RO118695B1 - Compozitii farmaceutice pe baza de proteina din plasma - Google Patents
Compozitii farmaceutice pe baza de proteina din plasma Download PDFInfo
- Publication number
- RO118695B1 RO118695B1 ROA200000315A RO200000315A RO118695B1 RO 118695 B1 RO118695 B1 RO 118695B1 RO A200000315 A ROA200000315 A RO A200000315A RO 200000315 A RO200000315 A RO 200000315A RO 118695 B1 RO118695 B1 RO 118695B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- plasma
- water
- pharmaceutical composition
- serum albumin
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 39
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 131
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 64
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 63
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 63
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 38
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 108010058237 plasma protein fraction Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 229940081857 plasma protein fraction Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000012265 solid product Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 58
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 58
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 57
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 51
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 35
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 27
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 27
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 26
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 26
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 26
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 26
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 25
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 24
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 23
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 23
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 22
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 22
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 22
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 22
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 claims description 22
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 21
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 21
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 21
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 21
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 20
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 19
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 19
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 19
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 19
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 18
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- -1 veterinary Substances 0.000 claims description 15
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 10
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 8
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 7
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 claims description 7
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 claims description 7
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 6
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N Bromazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 5
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960002729 bromazepam Drugs 0.000 claims description 5
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 5
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 claims description 5
- HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N dicumarol Natural products O=C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1CC1C(=O)C2=CC=CC=C2OC1=O HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 5
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 5
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 5
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 4
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 claims description 4
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 4
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 3
- NHYCGSASNAIGLD-UHFFFAOYSA-N Chlorine monoxide Chemical compound Cl[O] NHYCGSASNAIGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229940123635 Lipid peroxidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 3
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 claims description 3
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 claims description 3
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 claims description 3
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 3
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 3
- RBKASMJPSJDQKY-RBFSKHHSSA-N tirilazad Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@]2(C)CC=C3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)CN(CC1)CCN1C(N=1)=CC(N2CCCC2)=NC=1N1CCCC1 RBKASMJPSJDQKY-RBFSKHHSSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005155 tirilazad Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 claims description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 claims 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 9
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 5
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N N-acetyltryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 DZTHIGRZJZPRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- SYJPAKDNFZLSMV-HYXAFXHYSA-N (Z)-2-methylpropanal oxime Chemical compound CC(C)\C=N/O SYJPAKDNFZLSMV-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100235626 Caenorhabditis elegans hlb-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010030471 Histamine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000000752 ionisation method Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 229940124272 protein stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(O)=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000701 toxic element Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Inventia se refera la compozitii farmaceutice pe baza de proteina din plasma, la un procedeu de preparare a acestora si la o metoda de tratament. Compozitiile farmaceutice conform inventiei contin osubstanta activa terapeutic, cu solubilitate mica in apa, mare afinitate de legare la proteinele din plasma, o fractiune de proteina din plasma in stare de agregare controlata, in care substanta activa mentionata si fractiunea de proteina mentionata sunt legate una de alta prin legaturi covalente, si un aditiv sau aditivi acceptabil/i farmaceutic. Procedeul de preparare a acestora consta in aceea ca se dizolva compusul activ terapeutic intr-un solvent organic miscibil cu apa, se combina aceste solutii cu solutia apoasa a fractiunii de proteina din plasma, se combina cu inca un aditiv acceptabil farmaceutic, se indeparteaza solventul organic, eventual se dizolva produsul solid in apa si se formuleaza farmaceutic.
Description
Invenția se referă la compoziții farmaceutice pe bază de proteină din plasmă, la un procedeu pentru prepararea acestora și la o metodă de tratament.
Este bine cunoscut din stadiul tehnicii că unii compuși activi biologic posedă activitate terapeutică puternică, dar nu au putut niciodată să-și demonstreze utilitatea lor din cauza solubilității reduse în medii apoase. Unii dintre ei nu au fost introduși niciodată în formulări, în timp ce alți câțiva nu au ajuns decât în stadiul de cercetare clinică faza I.
Unii din ei apar în formulări foarte greu biocompatibile cu o toxicitate relativ ridicată din cauza materialelor utilizate pentru formulări. Un exemplu tipic în acest sens este reprezentat de grupul de taxone în mod special de paclitaxel, care este un citostatic puternic, utilizarea căruia este însă redusă din cauza toxicității formulării sale cunoscute în Klucektween 80 sau Klucel și diluant 12, un amestec 1:1 de Cremaphor EL:etanol (Cancer Chemotherapy and Pharmacology (1994) 34:465-471; Journal of the Național Cancer Institute (1990) 1247-1259). Cremaphor EL (ulei de ricin polioxietilat) are o toxicitate proprie, care provoacă vasodilatare, letargie, hipotensiune etc.
în scopul de a micșora efectul secundar toxic al solventului și al adjuvantului, au fost sugerate o serie de metode speciale:administrarea de doze foarte mici pe o perioadă lungă de timp, pre-medicație înainte de tratament etc.(brevetele US 5.665.761; US 5.621.001; US 5.670.537etc.).
O altă sugestie a constat în combinarea substanței active cu un agent dispersant conținut într-un înveliș cu pereții din proteină (US 5.560.933) care se formează prin reacția proteinei cu ulei, cum ar fi uleiul de soia, astfel de formulări fiind propuse pentru paclitaxel și amfotericină.
Cu toate acestea, chiar și ultimele date din literatură cuprind avertismente asupra cursului utilizării, de exemplu la paclitaxel (vezi de exemplu Guidance for Industry elaborată de Departamentul de Sănătate din SUA și Serviciul Uman CDER în septembrie 1997,(OGLL-8) unde, din cauza reacțiilor de hipersensibilitate, toți pacienții tratați cu paclitaxel au trebuit să fie premedicați cu corticosteroizi, difenhidramină și antagoniști H2.
De asemenea, s-a propus să se prepare formulări parenterale ale anumitor dihidropiridine insolubile în apă, prin dizolvarea lor într-un solvent organic sau într-un amestec de solvent organic cu apa și adăugarea unei soluții apoase de proteină serică umană la această soluție, pentru a reduce la minimum cristalizarea substanței active insolubile (HU 198.381; cerere de brevet DE 37 02105). Cu toate acestea lichidul rezultat nu a fost o soluție limpede.
Confom cu documentul JP 58216126, unii derivați de acid carboxilic care au o grupă funcțională aromatică foarte blocată și au o solubilitate în apă de aproximativ 0,1 mg/ml, au fost solubilizați prin adăugarea lor la o soluție apoasă diluată de albumină serică umană.
Este, de asemenea, cunoscut că s-au preparat compoziții farmaceutice orale, prin agitarea unui ingredient activ cu albumina din ou, cu o viteză mare de 5.000 până la 40.000 rpm într-un solvent apos și apoi scoaterea prin distilare a solventului (EP-A-326618). Ca rezultat, s-a obținut o suspensie apoasă de uz oral care are efectul de a reduce anumite efecte secundare ale ingredientului activ.
Se mai cunoaște, de asemenea, că unele dintre substanțele active insolubile în apă posedă o afinitate considerabilă la proteină sau la proteina serică. Se menționează aici unele date din literatură pentru paclitaxel (Cancer Chem, and Pharm. (1994) 34:465-471), pentru miconazol, fluconazol, amfotericină B (Infections, 23(5):292-297 (1995), septembrie), pentru carbamazepină (J.Chromatogr. B. Biomed. Appl. 669 (2):281-288 (1995) iulie 21), pentru azatioprina (Ann. N.Y. Acad. Sci. 685 (1993):175-192), pentru propofol (J. Chromatogr.
Sci.(1992): 164-166).
RO 118695 Β1 în conformitate cu literatura de specialitate, recentă (The Lancet, voi. 352 (1998):540542), medicamentul Taxol® a provocat formarea de rulouri de celule roșii și același lucru l-a făcut și uleiul de ricin polioxietilat care a fost folosit ca solvent pentru acest medicament. 50 Unele dintre medicamentele insolubile în apă au fost asociate în formulări (ciclosporina, teniposida, paclitaxel, amfotericina B) cu Chremaphor care este toxic. Din câte cunoaștem, o serie de medicamente foarte active, dar insolubile în apă, nu au fost disponibile deloc pe piață, în forme parenterale, de administrare intravenoasă, de exemplu, ritonavitul, carbamazepina, camfotetina, azatiopina, miconazolul, fluconazolul etc. 55
Astfel, apare necesitatea de a rezolva problema ca substanțele cu valoare terapeutică insolubile în apă să poată fi administrate în forme solubile în apă, de preferință parenteral, la un pacient care are nevoie să fie tratat cu ingredientele active menționate.
Scopul prezentei invenții este să soluționeze această cerință privitoare la substanțele medicamentoase practic insolubile în apă, care au o mare afinitate de legare la proteinele 60 din plasmă.
Compozițiile farmaceutice, pe bază de proteină din plasmă sub formă solidă sau lichidă, solubile în apă, lipsite de solvenți organici și soluțiile lor realmente apoase lipsite de solvenți organici, în special, pentru uz parenteral, conform invenției, constau în aceea că, conțin: 65
a) o substanță activă terapeutic care are o solubilitate mică în apă < 1.1 θ'4 M/Lit și o mare afinitate de legare la proteinele din plasmă;
b) o fracțiune de proteină din plasmă în stare de agregare controlată, în care sub- stanța activă menționată și fracțiunea de proteină menționată sunt legate una de alta prin legături necovalente și eventual mai conține 70
c) un aditiv sau aditivi acceptabil(i) farmaceutic și în principal acceptabil(i) în formulări parenterale cum sunt apa, stabilizator(i), substanța(e) care controlează agregarea proteinei.
Procedeul de preparare a acestor compoziții farmaceutice, pe bază de proteină din plasmă, solubilă în apă, sub formă solidă sau lichidă, precum și a soluțiilor lor apoase, lipsite de solvenți organici, constă în aceea că se prepară o soluție, cu adevărat, apoasă prin: 75
a) dizolvarea compusului activ terapeutic care are o solubilitate mică în apă < 1.10*4 M/Lit și o afinitate mare de legare de proteinele din plasmă, într-un solvent organic miscibil cu apa, acceptabil farmaceutic;
b) combinarea acestei soluții cu soluția apoasă a fracțiunii de proteină din plasmă, în stare de agregare controlată; 80
c) eventual combinarea cu încă un aditiv acceptabil farmaceutic, solubil în apă, cum este un agent de controlare a agregării proteinei și/sau un stabilizator când se obține o soluție reală, care conține substanța activă menționată și fracțiunea de proteină din plasmă menționată, legate între ele prin legături necovalente;
d) îndepărtarea solventului organic și eventual a apei, de preferință prin ultrafiltrare, 85 dializă, diafiltrare și/sau liofilizarea soluției sau a concentratului ei sau prin combinarea acestor tratamente, când se obține un produs farmaceutic lichid sau solid, omogen, solubil în apă, care conține substanța activă interconectată cu fracțiunea de proteină din plasmă;
e) eventuala dizolvare a produsului solid în apă sau dizolvarea produsului lichid cu apă, când se obține o soluție limpede, realmente apoasă, lipsită de orice solvent organic, 90 care este adecvată pentru administrarea terapeutică și
f) eventuala finisare a acestui produs într-o formulare farmaceutică, adică o formă de dozare, pentru utilizarea directă.
Metoda de tratament a pacienților umani sau veterinari cu o substanță activă terapeutic, ce are o solubilitate mică în apă < 1.10-4 M/Lit și o afinitate mare de legare la proteinele 95 din plasmă, constă în aceea că se administrează parenteral, unui pacient ce are nevoie de
RO 118695 Β1 substanța activă menționată, o doză eficientă din următoarele compoziții farmaceutice:70...280 mg/tratament paclitaxel/albumină; 6...10mg/kg/h propofol/albumină;
3...5mg/kg/zi camptotecină/albumină, gemfibrozil/albumină, ciclosporină A/albumină; până la 1,5 mg/kg/zi amfotericină B/albumină, iar pentru compozițiile care conțin recombinanții proteinelor respective se folosesc aceleași intervale de dozare.
Invenția prezintă următoarele avantaje:
- devine posibil să se evite utilizarea agenților vehicol incompatibili biologic, să se reducă sau să se evite complet efectele secundare care limitează dozarea, corelate cu componetele cum ar fi solvenții toxici, agenții activi de suprafață, emulgatorii și alții similari;
- utilizarea fracțiunilor de proteină din plasmă ca vehicul al medicamentului nu prezintă efecte toxice adiționale, ci dimpotrivă ele pot să îmbunătățească toleranța pacienților, de exemplu în cazul chemoterapiei;
- în cazuri în care se dorește, doza folosită poate fi mărită în comparație cu medicamentele existente pe piață, oferind astfel posibilitatea de a îmbunătăți rezultatul global al terapiei.
Prezenta invenție se bazează pe recunoașterea faptului că legarea substanțelor active la proteine adecvate cu legături necovalente înainte de administrare, reprezintă un sistem nou și cu un mare potențial de furnizare a acestor substanțe, pentru administrarea ingredientelor active cu solubilitate mică în apă.
Conform invenției, se produc produși solizi omogeni care sunt apoi dizolvați în apă, astfel că se obțin soluții apoase, biocompatibile, limpezi, care sunt corespunzătoare pentru administrarea parenterală. în acest fel invenția prezintă un mijloc de a administra ingredientele active dorite insolubile în apă, fără introducerea de elemente toxice și, în anumite cazuri, într-o doză mult mai eficientă decât înainte.
Definițiile utilizate în întreaga descriere care nu se vor mai repeta de aici înainte sunt:
- R1 reprezintă amida acidului tert-butil-oxi-carboxilic sau benzoilamida;
- R2 reprezintă hidrogen sau orice gruăa acil, de preferință acetil;
- solubilitate mică în apă înseamnă că solubilitatea în apă la temperatura camerei este < UO^M;
- afinitate de legare mare la proteinele din plasmă înseamnă că > 90% din substanță este legată de proteine în mediul apos, în echilibru spontan la temperatura camerei;
- HSA înseamnă albumină serică umană;
- WFI înseamnă apă pentru injecții.
Un obiect al prezentei invenții este o formulare farmaceutică umană solubilă în apă, în special, pentru utilizare parenterală, care conține un compus activ din punct de vedere terapeutic, ce are solubilitate mică în apă și o mare afinitate de legare la poteinele din plasmă sau o fracțiune de proteină din plasma umană în stare de agregare controlată.
Alte obiecte ale prezentei invenții sunt formulări farmaceutice veterinare, solubile în apă, în special, pentru utilizare parenterală, care conțin un compus activ din punct de vedere terapeutic, ce are solubilitate mică în apă și o mare afinitate de legare la proteinele din plasmă animală în stare de agregare controlată.
Plasma umană sau animală care poate fi prezentă în produșii și în formulările farmaceutice, conform prezentei invenții și, în consecință, utilizată în metodele de preparare a produșilor și a compozițiilor, poate fi oricare dintre proteinele existente în natură sau fracțiunile de proteine cum sunt albumina serică, o imunoglobulină, glicoproteina, interferonul și /sau interleucina precum și analogii recombinanți ai acestora. Se pot întrebuința proteine umane și animale. în compușii și în compozițiile care au ca scop tratamentul oamenilor sunt preferate serul uman natural și proteinele recombinante din serul uman.
RO 118695 Β1
Ingredientele active practic insolubile în apă, conform cu această invenție, cuprind 145 o gamă largă de compuși pentru care singura limitare este că trebuie să manifeste o mare afinitate la proteina din plasmă, care este selectată spre a fi utilizată. Ca exemple de astfel de ingrediente active sunt următoarele grupe de agenți terapeuticirun citostatic cum ar fi o taxonoida, un antibiotic, o vitamină, un antiinflamator, un analgezic, un anticonvulsivant, un imunosupresor, un antiepileptic, un anxiolitic, un hipnotic, un agent antifungic, un anticoagu- 150 lanț, un inhibitor de lipid-peroxidază, un vasodilatator coronarian, un agent antiaritmic, un cardiotonic, un uricosuric, un antitrombotic, un hormon steroid (progestogen, androgen, testogen) și/sau un fotosensibilizator.
Se pot întrebuința, în același timp, câteva ingrediente active după aprecierea cu grijă, adaptarea dozelor terapeutice și analizarea afinităților de legare la proteinele selectate, care 155 trebuie să fie capabile să îndeplinească asemenea cerințe schimbate.
Conform cu una din realizările prezentei invenții, se asigură produși și formulări farmaceutice, în conformitate cu cele de mai sus, care conțin cel puțin una din următoarele substanțe active:amfotericina B, un analog de adriamicină, apazona, azatioprina, bromazepam, camptotecina, carbamazepina, clonazepam, ciclosporina A, diazepam, dicumarol, digi- 160 toxina, dipiridamol, disopiramida, flunitrazepam, gemfibrozil, cetoclorin, cetoconazol, miconazol, acid niflumic, oxazepam, fenobarbital, fenitoina, progesteron, propofol, ritonavir, sulfinpirazona, suprofen, tacrolimus, tamoxifen, taxonoida, testosteron, tirilazad, trioxsalen, acid valproic și /sau varfarina.
O realizare preferată a prezentei invenții constă într-un produs sau o formulare așa 165 cum s-a descris mai sus, care conține o taxonoidă cu formula generală I.
O alta realizare preferată a prezentei invenții conține sau constă din paclitaxel și albumina serică umană, imunoglobulină, glicoproteină, interferon și/sau interleucină, sau o altă fracțiune de proteină din plasma umană.
Alți reprezentanți deosebit de importanți ai prezentei invenții sunt produșii omogeni, 170 solizi, solubili în apă care constau din cel puțin una din substanțele active din grupul format din amfotericina B, un analog de adriamicină, apazonă, azatioprină, bromazepam, camptotecină, carbamazepină, clonazepam, ciclosporina A, diazepam, dicumarol, digitoxina, dipiridamol, disopiramida, flunitrazepam, gemfibrozil, cetoclorin, cetoconazol, miconazol, acid niflumic, oxazepam, fenobarbital, fenitoina, progesteron, propofol, ritonavir, sulfinpirazona, 175 suprofen, tacrolimus, tamoxifen, taxonoida, testosteron, tirilazad, trioxsalen, acid valproic și sau varfarină și mai constau din cel puțin o proteină din grupul format din albumină serică umană, imunoglobulină, glicoproteină, interferon și sau interleucină sau altă fracțiune de proteină naturală sau recombinantă din plasmă umană, în care substanța activă menționată și fracțiunea de proteină menționată sunt legate una de alta prin legături necovalente și în care 180 raportul molar dintre substanța activă menționată și fracțiunea de proteină menționată este în intervalul de la 1:0,05 până la 1:100, de preferință de la 1:0,1 până la 1:50.
Ca reprezentanți preferați ai produșilor de mai sus, sunt următorii produși omogeni, solizi, solubili în apă, formați din următoarele perechi de substanță activă și proteine:
- o taxonoidă cu formula generala I, în care R1 reprezintă amida acidului tert-butil-oxi- 185 carboxilic sau benzoilamida, R2 reprezintă hidrogen sau orice grupă acil, de preferință acetil și o fracțiune de proteină din plasmă;
- paclitaxel și albumina serică umană, albumina recombinantă din plasmă umană și/sau y-globulina;
- amfotericina B și albumina serică umană, albumina recombinantă din plasma 190 umană și/sau y-globulina;
- camptotecina și albumina serică umană, albumina recombinantă din plasma umană și sau y-globulina;
RO 118695 Β1
- carbamazepina și albumina serică umană, albumina recombinantă din plasma umană și/sau y-globulina;
- ciclosporina A și albumina serică umană, albumina recombinantă din plasma umană și/sau y-globulina;
- propofol și albumina serică umană, albumina recombinantă din plasma umană și /sau y-globulina.
Din explicațiile de mai sus, reiese clar ca invenția cuprinde formulările farmaceutice, de mai sus, atât în stare solidă, cât și sub formă de soluții apoase.
Având în vedere că se corelează cu structura lor naturală, mai precis cu compoziția lor chimică, moleculele de proteină tind să se aglomereze prin siturile lor specifice de legare. Gradul de agregare depinde de parametrii soluției în care este prezentă proteina (temperatură, compoziție, concentrația relativă și absolută a componenților, ca urmare pH-ul, tensiunea ionică).
Proteinele din plasmă întrebuințate conform prezentei invenții sunt de preferință într-o stare stabilizată sau controlată de agregare. Scopul este să se evite o astfel de agregare a proteinelor care ar inhiba legarea optimă a ingredientului activ ce se utilizează. Agregarea nedorită a proteinelor poate fi controlată prin prezența altor molecule capabile să ocupe unele sau toate siturile de legare pe macromoleculele implicate în agregare, în așa fel încât să se evite multipla asociere proteină - proteină. Unele proteine sunt disponibile pe piață, într-o stare de agregare controlată’.conținând stabilizatori pentru a evita agregarea. Această stare însă nu este totdeauna starea optimă pentru începerea legării cu substanța activă care se folosește conform cu invenția.
în conformitate cu invenția, termenul de “stare de agregare controlată reprezintă starea de legare cea mai bună, când proteina este capabilă să lege substanța activă, exact în maniera dorită, pentru scopul prestabilit. Nu este neapărat necesară starea în care se leagă maximum de molecule de substanță activă la proteină, dar sunt cazuri când este de dorit proporția cea mai mare de legături.
Aceasta înseamnă că în unele cazuri trebuie să se îndepărteze ceilalți excipienți, de exemplu, dintr-o fracțiune de albumina serică existentă în comerț, cum ar fi stabilizatorii, componentele ionice etc. Aceasta ar putea fi etapa inițială necesară a procedeului când se efectuează metoda conform invenției. Condițiile cerute pentru stabilirea stării de agregare corespunzătoare depind strict de substanța activă folosită și de fracțiunea de proteină folosită.
Exemplele care sunt prezentate mai jos demonstrează (de exemplu, la paclitaxel și la ciclosporina A) că ele prezintă o legare mai mare la o fracțiune de proteină din plasmă în absența altor excipienți (cum sunt stabilizatori, componenți ionici, săruri etc.). însă există alte substanțe active (de exemplu, amfotericina B și propofol) care nu au manifestat nici o interferență cu legarea, de exemplu, a stabilizatorilor proteinei.
Astfel, starea de agregare propice a proteinei utilizate trebuie să fie stabilită pentru fiecare și oricare pereche de substanță activă/proteină, care se întrebuințează conform cu prezenta invenție.
Când se utilizează perechea paclitaxel și HSA, este important să se elimine toți stabilizatorii care însoțesc HSA existentă în comerț, cum sunt N-acetil-D,L-triptofanul, caprilații alcalini care s-au întrebuințat pentru a stabiliza proteina în timpul pasteurizării la 60°C.
Amfotericina B sau propofolul pot fi legate de HSA și în prezența acestor stabilizatori. în anumite împrejurări, când starea de agregare dorită poate fi realizată de apă, celelalte componente trebuie să fie îndepărtate, urmând, de exemplu, procedura detaliată mai jos în unul din exemple.
RO 118695 Β1
Pentru combinarea optimă a substanțelor specifice cu fracțiunile specifice de proteină din plasmă, trebuie să se țină cont de următoarele aspecte conform cu invenția:
a) caracteristicile locului de legare ocupat de substanță pe proteină;
b) alte componente ce pot fi prezente în soluție ocupând același loc de legare sau chiar concurând pentru el;
c) condițiile fizico-chimice pentru conformația locului efectiv de legare și consecința asupra legării;
d) aspecte terapeutice cunoscute;
e) paclitaxel pe HSA care are caracteristici unice de transport;
f) paclitaxel pe interleucine cu activitatea terapeutică dovedită a suportului;
g) ciclosporina A pe gamma imunoglobulină cu activitatea terapeutică dovedită a suportului;
h) ritonavir pe gamma imunoglobulină cu activitatea terapeutică dovedită a suportului;
i) stabilitatea formulării.
Unul din cei mai simpli agenți de controlare a agregării este apa. Prin utilizarea unei cantități corespunzătoare de apă, agregarea nedorită poate fi inhibată și proteina este gata să fie întrebuințată conform invenției, adică este în forma controlată de agregare.
Conform cu o realizare a prezentei invenții, compușii și compozițiile pot conține ca aditiv, un agent de control al agregării proteinei sau un stabilizator și/sau aditiv auxiliar de stabilizare a soluției. Exemple de astfel de aditivi sunt următorii:apa, clorură de sodiu, un agent tampon, un polialcool cum este glicerina, un derivat de zahăr solubil în apă, de preferință manitol, sorbitol și sau dulcitol și alții.
Un alt obiect al prezentei invenții este reprezentat de procedeul de preparare a noilor produși și al noilor formulări farmaceutice conform invenției.
Procedeul cuprinde următoarele etape:
a) dizolvarea compusului terapeutic activ, care are o solubilitate mică în apă și o mare afinitate de legare la proteinele din plasmă (substanța activă) într-un solvent organic miscibil cu apa, acceptabil farmaceutic;
b) combinarea acestei soluții cu soluția apoasă a unei fracțiuni de proteină din plasmă, aflată în stare controlată de agregare și, eventual,
c) cu încă un aditiv auxiliar acceptabil farmaceutic, cum este un agent de controlare a agregării proteinei și /sau un stabilizator, când se obține o soluție reală care conține substanța activă menționată și fracțiunea de proteină menționată, legate între ele prin legaturi necovalente;
d) îndepărtarea solventului organic de preferință prin ultrafiltrare,dializare, diafîltrare și/sau liofilizarea soluției sau a concentratului ei, sau prin combinarea acestor tratamente, când se obține un produs omogen, lichid sau solid, solubil în apă, sau o formulare farmaceutică omogenă, solidă sau lichidă, solubilă în apă conținând substanța activă și fracțiunea de proteină din plasmă;
e) eventuala dizolvare sau diluare a solidului sau a lichidului cu apa, când se obține o compoziție lichidă limpede, care este adecvată pentru administrare terapeutică;
f) eventuala definitivare a acestui produs într-o formulare parenterală (forma de dozare) pentru uz direct.
Când se prepară noii produși omogeni solizi constând din substanțe active și proteine legate prin legături necovalente, conform cu invenția, este preferabil să se utilizeze procedeul care cuprinde următoarele etape conform prezentei invenții:
a) dizolvarea compusului terapeutic activ într-un solvent organic miscibil cu apa, acceptabil farmaceutic;
245
250
255
260
265
270
275
280
285
RO 118695 Β1
b) combinarea soluției menționate cu soluția apoasă a fracțiunii de proteină din plasma selectată, aflată în stare de agregare controlată, când se obține o soluție reală conținând substanța activă menționată și fracțiunea de proteină menționată, legate între ele prin legături necovalente;
c) îndepărtarea solventului organic și liofilizarea soluției sau a concentratului ei.
Calea adecvată pentru a îndepărta cel mai bine solventul organic depinde de substanța activă și de proteina întrebuințată. Din natura produsului activ (perechea ce include substanța activă și proteina) rezultă că metodele aplicate trebuie să asigure condiții blânde. Liofilizarea conduce la produși omogeni, în stare solidă, solubili în apă care, prin redizolvare în apă pot fi administrați intraperitoneal. S-ar putea să fie avantajos să se combine etapele de mai sus, de exemplu, procedeul să devină mai economic prin prepararea mai întâi a unui concentrat al unei perechi substanța activă/proteină și după aceea supunerea acestui concentrat la liofilizare. Unele din perechile substanța activă/proteină (de exemplu, perechea amfotericină B/albumină serică) pot fi concentrate cu succes prin ultrafiltrare sau dializă. Alte perechi (de exemplu, paclitaxel/HSA) sunt tratate de preferință pe calea liofilizarii. Unele perechi trebuie mai întâi să fie ultrafiltrate și concentratul obținut trebuie să fie apoi supus liofilizării.
Pentru specialiștii în acest domeniu este evident că în decursul preparării formulărilor farmaceutice parenterale, diluarea cu apă include și diluarea cu soluții apoase, care conțin alți adiviti acceptabili parenteral, cum este de exemplu clorură de sodiu.
Solventul corespunzător spre a fi utilizat conform prezentei invenții pentru a dizolva ingredientul activ în etapa a) a procedeului trebuie sa aibă următoarele proprietăți:
- trebuie să fie capabil să dizolve complet ingredientul activ în amestecul său cu apă Și
- amestecul sau cu > 50% apă nu trebuie să denaturalizeze proteina întrebuințată, înainte de a se începe realizarea procedeului conform invenției, cu utilizarea ingredientului activ și a proteinei selectate, trebuie să se determine solventul corespunzător pe baza celor de mai sus. Este adecvat să se întrebuințeze solvenți acolo unde amestecurile care conțin > 50% apă, mai sunt încă capabile să dizolve ingredientul activ. Solvenții preferați care se pot întrebuința pentru etapa a) a procedeului de mai sus, sunt de exemplu, oricare din grupul constituit dintr-un mono-alcool sau un polialcool alifatic C2 - C4, etanol 70 - 100%, dimetilformamidă, metilformamida.
Când se prepară soluția care conține proteina, se poate adaugă un agent de control al agregării și/sau un stabilizator al soluției. Acești aditivi includ ocantitate în plus sau o cantitate optimă de apă. Ei includ, de asemenea, agenți capabili să ocupe, parțial, unele din locurile de legare ale proteinei, pentru a se evita agregarea, cum ar fi unul din următorii agenți:clorura de sodiu, un agent tampon, un polialcool cum este glicerina și/ sau un derivat de zahăr solubil în apă, de preferință manitol, sorbitol, dulcitol.
Când se aleg condițiile optime, în cazul oricărui ingredient activ, trebuie să se determine afinitățile optime de legare și proprietățile corespunzătoare de agregare, prin măsurători preliminare. în exemplele de mai jos este descrisă întreaga metodă a acestor determinări.
Conform cu o realizare preferată a prezentei invenții, compușii întrebuințați în etapa
a) sunt paclitaxel și o componentă din plasma naturală cum este albumina serică, o imunoglobulină, glicoproteina, interferon și/sau interleucină,sau se utilizează recombinante ale acestora. Alte realizări conform cu invenția, includ utilizarea ca substanță activă, a unui citostatic insolubil în apă, cum este o taxonoidă, un antibiotic, o vitamină, un antiinflamator, un analgezic, un anticonvulsivant, un imunosupresor, un antiepileptic, un anxiolitic, un hipnotic, un agent antifungic, un agent anticoagulant, un inhibitor de lipid-peroxidază, un vasodilatator
RO 118695 Β1 coronarian, un agent antiaritmic, un cardiotonic, un uricosuric, un antitrombotic, un hormon steroid (progestogen, androgen, testogen) și/sau un fotosensibilizator. Substanțele active preferate, care pot fi întrebuințate pentru procedeul conform prezentei invenții, sunt următoarele:amfotericina B, un analog de adriamicină, apazona, azatioprina, bromazepam, camptotecina, carbamazapina, donazepam, ciclosporina A, diazepam, dicumarol, digitoxina, dipiridamol, disopiramida, flunitrazepam, gemfibrozil.cetoclorina, cetoconazol, miconazol, acid niflumic, oxazepam, fenobarbital, fenitoina, progesteron, propofol, ritonavir, sulfinpirazona, suprofen, tacrolimus, tamoxifen, taxonoida, testosteron, tirilazad, trioxsalen, acid valproic și/sau varfarina.
O realizare preferată a invenției constă în prepararea unui produs omogen, solid, solubil în apă, care constă din paclitaxel și albumină serică umană, în care ingredientul activ și fracțiunea de proteină din plasmă se pot afla într-o legătură necovalentă. O altă realizare preferată a invenției constă în prepararea unui produs omogen, solid, solubil în apă, constituit dintr-o taxonoidă cu formula generală I și o fracțiune de proteină din plasmă, în care ingredientul activ și fracțiunea de proteină din plasmă sunt într-o legătură necovalentă.
Din explicațiile de mai sus, reiese clar că prezenta invenție nu se limitează la nici una din substanțele active și la nici una din proteinele enumerate mai sus.
Un alt obiect al prezentei invenții se referă la metoda de utilizare a produșilor și a formulărilor conform invenției, pentru tratamentul pacienților umani sau veterinari. Metoda constă în administrarea la un pacient care are nevoie, a unui tratament cu ingredientul activ, într-o doză eficientă de compoziție conform invenției sau preparată conform invenției. Dozele care trebuie aplicate depind de ingredientul activ precum și de proteina utilizată. Dozele pot fi administrate astfel ca să asigure cel puțin aceleași nivele în sânge, care sunt cunoscute ca fiind eficiente când substanțele active specifice cunoscute sunt utilizate pe alte căi de administrare.
Este prevăzută o metodă preferată de tratament parenteral a pacienților umani sau veterinari cu o substanță insolubilă în apă, activă din punct de vedere terapeutic, care are o mare afinitate pentru a se lega de proteina din plasmă, pe calea administrării parenterale la un pacient, ce are nevoie de un tratament cu substanța activă menționată, a unei doze eficiente din următorii produși, de preferință, folosind următoarele intervale de doze (calculate raportat la substanța activă):paclitaxel/albumină 70-280 mg/tratament; propofol/albumină 6-10 mg/kg/h; camptotecină/albumină, gemfibrozil/albumină, ciclosporina A/albumină 3-5 mg/kg/zi; amfotericina B/albumină până la 1,5 mg/kg/zi, aceleași intervale de doze fiind utilizate pentru compușii care conțin proteinele recombinante respective.
Se dau în continuare exemple care ilustrează mai detaliat invenția, fără a o limita. Exemplul I. Metode preparative, analize
Metodele care urmează au fost aplicate pentru a determina legarea unui anumit ingredient activ (substanța) la o proteină.
a) Ultrafiltrarea
O probă de 1 ml de soluție limpede, formată prin amestecarea unei soluții apoase, care conține proteina în stare de agregare controlată cu soluția ingredientului activ într-un solvent corespunzător, se filtrează printr-o membrană de ultrafiltrare (limita de separare > 30000 Da) și se determină ingredientul activ în fracțiunea ultrafiltrată. Când se măsoară concentrația ingredientului activ în soluția nefiltrată, cantitatea totală (> 90%) este recuperată în formă neschimbată.
b) Liofilizarea ml din soluția de mai sus se liofilizează. După liofilizare, reziduul solid se dizolvă în aproximativ 1,00 ml apă distilată, rezultând o soluție limpede. La măsurarea concentrației ingredientului activ în această soluție nu se găsește deloc ingredient activ în faza apoasă, ci 100% este recuperabil din fracțiunea de proteină.
340
345
350
355
360
365
370
375
380
385
RO 118695 Β1
c) Analiza ingredientului activ
Analizele pentru determinarea ingredientului activ sunt făcute prin cromatografie în strat de înaltă performanță HPLC cu detectare prin spectroscopie în ultraviolet.
Analiza HPLC poate fi efectuată, de exemplu, pe un sistem Waters Millennium (Waters, MA, SUA). Componentele sale suntpompa Waters 616; aparat de control Waters 600S:injector automat al probei Waters 717 plus, cu termostat fixat la +5°C; detector cu diodă in spectrul UV/vizibil Waters 996. Sistemul este acționat și datele sunt înregistrate de Waters Millennium v.2.02.0 pe un calculator personal Digital P486/166 (Digital Equipments, Irvin, UK). Condițiile trebuie să fie optimizate individual pentru fiecare compus, așa cum se exemplifică mai jos pentru câțiva produși.
d) Proba de structură chimică
Se întrebuințează metoda LC/MS (cromatografie în strat/structură moleculară) pentru a dovedi că structura chimică a substanței recuperate din fracțiunea legată a rămas neschimbată. Analizele LC/MS se efectuează pe un spectrometru de masă unic cu adripol LC/MS Finnigan Navigator (Finnigan.Manchester, UK) utilizând metoda ES sau APCI + ionizare, cu un sistem de achiziție de date MassLab v.2.0 introdus pe un calculator personal Digital Venturis FX/166 (Digital Equipments, Irvin, UK). Condițiile aplicate trebuie sa fie optimizate individual, pentru fiecare substanță specifică, bazată pe referințe - așa cum se exemplifică în câteva din exemplele următoare.
e) Prepararea probelor
Ceea ce urmează este o metodă tipică de preparare a unei probe, utilizată pentru a determina concentrația totală/cantitatea unei substanțe dintr-o probă, prin analiza HPLC și /sau LC/MS.
Conținutul de solid din fiola de liofilizare este reconstituit cu apă, soluția este amestecată cu alcool absolut într-un raport de 1:1 în volum, precipitând proteinele din plasmă, în timp ce substanțele se dizolvă. După o centrifugare rapidă, soluția este adecvată pentru analiza HPLC sau LC/MS. în cazul LC/MS aceasta se analizează prin introducerea directă a probei, iar în cazul HPLC prin separarea componentelor una de alta. Ambele metode dau informații valoroase asupra structurii chimice a compusului de bază și/sau a produșilor de degradare posibili, așa cum se exemplifică mai detaliat mai jos, pentru câțiva produși.
Datele cromatografice și de spectroscopie de masă rezultate din studiile HPLC și LC/MS pot confirma echivalența chimică dintre substanța cunoscută, activă biologic, utilizată ca material de pornire și compusul recuperat după ce a fost legat de o fracțiune de proteină conform invenției.
f) Materialele utilizate
Toate substanțele active utilizate au fost de calitate USP XXIII.
în experimentări, s-au folosit următoarele fracțiuni de proteine din plasmă:
(* = calitate farmaceutică europeană)
Albumină umană 20% soluție * Recombumin™ 25%
Albumină umană 20%*
Albumeon USP
Albumină umană 20% Behring* Gammaglobulina umană 16%*
- HUMAN Rt., Godollo, Ungaria;
- DELTA Biot. Ltd, Nottingham, UK;
- Biotest Ph., Dreieich, Germania;
- Centeon Bio-Services, Little Rock, A
- Centeon Ph. GmbH, Viena, Austria
- Human Rt Godollo, Ungaria.
Exemplul II. Prepararea și analiza chimică sau fizică în exemplele care urmează, rapoartele proteină din plasmă:substrat de legare sunt în intervalul mediu, care se situează între 1:0,1...100. Rapoartele substanță:HSA de legare au fost calculate pe baza atribuirii pentru HSA mw - 66500 și pentru gammaglobulina mw = 150000 (vezi 11 Science, Voi. 244, p.1195-1198,1989; Vox Sang, 70:p. 203-209,1996)
RO 118695 Β1
Exemplul II. 1. Soluția 20% (3,08x10'3 M) de albumină serică umană, în stare de agregare controlată și 1 mg/ml ( 1,17x10'3 M) soluție de paclitaxel, în etanol absolut, se amestecă în raport de 4:1 și se agită pentru a se obține o soluție limpede.
Soluția este liofilizată; reziduul solid este redizolvat într-o cantitate suficientă de apă, pentru a se obține o soluție limpede care are concentrația de 20% pentru albumina serică umană. Legarea este determinată din filtratul de la ultrafiltrare și din fracțiunile reținute, obținându-se 99% legarea paditaxelului de albumina serică umană. Aceasta reprezintă un raport 1:0,1 albumină serică umană :paclitaxel.
Exemplul II. 2. Soluția 4,44% (6,67 x W4 M) de albumină serică umană în stare de agregare controlată și soluția de 2,0 mg/ml (2,34 x 10'3 M) de paclitaxel (greutate moleculară 853,92) în etanol absolut se amestecă într-un raport de 9:1 și se agită până când se obține o soluție limpede. Soluția este apoi tratată așa cum s-a descris în exemplul 11.1.
Legarea este determinată din filtratul de la ultrafiltrare și din fracțiunile reținute, realizându-se 99% legarea paditaxelului de albumină serică umană. Aceasta reprezintă un raport de 1:0,39 albumină serică umană:paclitaxel.
Exemplul II. 3. Soluția 4,44% (6,67 x 10-4 M) de recombinant de albumină serică umană în stare de agregare controlată și soluția de 2,0 mg/ml (1,40 x 10‘3 M) de paclitaxel în etanol absolut se amestecă într-un raport de 9:1 și se amestecă până se obține o soluție limpede.
Soluția se liofilizează; reziduul solid se redizolvă într-o cantitate suficientă de apă pentru a se obține o soluție limpede care are o concentrație de 20% recombinant de albumină serică, umană. Legarea este determinată din filtratul de la ultrafiltrare și din fracțiunile reținute, realizându-se 99% legare a paditaxelului de recombinantul de albumină serică, umană. Aceasta reprezintă un raport de 1:0,24 recombinant de albumină serică umană:paclitaxel.
Exemplul II. 4. O soluție 2,25% (1,5 x 10-4 M) de gammaglobulină umană, în stare de agregare controlată și o soluție de 0,1 mg/ml (1,171 x 10^ M) paclitaxel în etanol absolut se amestecă într-un raport de 9:1 și se agită până când se obține o soluție limpede.
Soluția este liofilizată; reziduul solid se redizolvă într-o cantitate suficientă de apă pentru a se obține o soluție de concentrație 16% gammalobulină umană, soluție care este limpede.
Legarea este determinată din filtratul de la ultrafiltrare și din fracțiunile reținute, realizându-se 98% legare a paditaxelului de gammaglobulină umană. Aceasta reprezintă un raport de 1:0,71 între gammaglobulină umană și paclitaxel.
în exemplele de mai sus, 11.1...II.3, cantitatea de paclitaxel s-a măsurat prin HPLC
440
445
450
455
460
465
470 după următoarea metodă:
- coloana
- faza mobilă
- viteza de curgere
- temperatura
- detecția
- timp de retenție tipic
- MN Nucleosil C18 5pm 250 x 2 mm;
- acetonitril:apă = 73:27;
- 0,30 ml/min;
- ambiantă;
- la 273 nm;
- 5,9 min; k' - 2,93.
475
480
Substanța a fost determinată și s-a găsit că este neschimbată prin LC/MS (vezi
Rapid Communications în Mass Spectrometry, Vol.11, p. 1025-1032,1997 și Rapid
Communications în Mass Spectrometry, Voi. 9, p. 495-502,1995). Rezultatele comparative sunt prezentate în fig. 6; fig. 6A prezintă spectrul de masă al etalonului, fig, 6B prezintă curba probei redizolvate; fig. 6C prezintă fragmentarea paditaxelului.
485
RO 118695 Β1
Tabelul 1
| Exemplul | MT(mM) | [HSAJ(mM) | n(TB)/n(HSA) | n(TB)/nTT/x100% |
| II.5 | 0,2342 | 2,410 | 0,093 | 97,4 |
| II.6 | 0,2342 | 1,205 | 0,177 | 93,2 |
| II.7 | 0,2342 | 0,602 | 0,346 | 91,0 |
| II.8 | 0,2342 | 0,301 | 0,648 | 85,2 |
| II .9 | 0,2342 | 0,121 | 1,545 | 81,2 |
| 11.10 | 0,2342 | 0,0602 | 3,125 | 82,1 |
| 11.11 | 0,2342 | 0,0241 | 5,662 | 59,5 |
| 11.12 | 0,2342 | 0,0121 | 4,948 | 26,0 |
Parametrii LC/MS:ionizare:APCI + interfața; viteza de curgere a azotului gazos:300 l/h:solvent:acetonitril:agerit tampon = 60:40 în care tamponul este formiat de amoniu 10 mM cu pH 5,0 modificat cu 10% acid formic; viteza de curgere:0,300 ml/min.
Analiza pentru determinarea paclitaxelului.
S-a utilizat o metoda HPLC cu fază inversă C -18 pentru determinarea cantitativă a paclitaxelului din diferite soluții, din exemplele 11.1 până la II.27. Probele au fost injectate în sistemul HPLC în > 50% soluție de etanol, pentru prevenirea oricărei precipitări a substanței.
Legarea
Legarea substanței de proteinele din plasmă este determinată după 15 min de echilibrare la 8 ± 2°C.
Distribuția substanței este măsurabilă după ultrafiltrarea printr-o membrană corespunzătoare (separarea trebuie să fie > decât greutatea moleculară a proteinei), determinându-se concentrația substanței în soluția ultrafiltrată (ceea ce reprezintă ce nu s-a legat) și în soluția prefiltrată, eliberând partea legată prin denaturarea proteinei (ceea ce reprezintă totalul). Pentru a denatura proteina și a elibera fracțiunea legată prerăcită (8 + 2°C), se utilizează etanol absolut, în raport 1:1. Valorile concentrației și cantitățile exacte se calculează ținând cont de factorul de diluție.
Exemplele II. 5...21. Soluția de albumină serică umană în concentrație variind de la 20% (3,08 x 10’3 M) până la 0,02% (3,08 x 10 ^M) este combinată cu soluția de paclitaxel în etanol absolut în concentrație variind de la 20 mg/ml (2,34 x 10 2 M) până la 0,01 mg/ml (1,17 x 10'5M), obtinându-se întotdeauna soluții clare. Detaliile sunt prezentate în tabelul I. Toate măsurătorile sunt efectuate de trei ori și rezultatele calculate sunt prezentate ca medie.
Tabelul 2
| Exemplul | MT(mM) | [HSA] (mM) | n(TB)/n(HSA) | n(TB)/nTT/x100% |
| II.5 | 0,2342 | 2,410 | 0,093 | 97,4 |
| II.6 | 0,2342 | 1,205 | 0,177 | 93,2 |
| II.7 | 0,2342 | 0,602 | 0,346 | 91,0 |
| II.8 | 0,2342 | 0,301 | 0,648 | 85,2 |
| II.9 | 0,2342 | 0,121 | 1,545 | 81,2 |
RO 118695 Β1
Tabelul 2 (continuare)
| Exemplul | MT(mM) | [HSA] (mM) | n(TB)/n(HSA) | η(ΤΒ)/ηΤτ/χ100% |
| 11.10 | 0,2342 | 0,0602 | 3,125 | 82,1 |
| 11.11 | 0,2342 | 0,0241 | 5,662 | 59,5 |
| 11.12 | 0,2342 | 0,0121 | 4,948 | 26,0 |
| 11.13 | 0,2342 | 0,00602 | 5,823 | 15,3 |
| 11.14 | 0,2342 | 0,00241 | 10,419 | 11,0 |
| 11.15 | 0,2342 | 0,00121 | 14,367 | 7,6 |
| 11.16 | 0,2342 | 0,000602 | 12,370 | 3,3 |
| 11.17 | 4,6843 | 0,121 | 4,135 | 10,9 |
| 11.18 | 2,3421 | 0,121 | 8,401 | 44,2 |
| 11.19 | 1,1711 | 0,121 | 4,585 | 48,2 |
| II.20 | 0,4648 | 0,121 | 2,864 | 75,3 |
| 11.21 | 0,1171 | 0,121 | 0,765 | 80,4 |
Legenda:
-ΠΊ
- [HSA]
- n (TB) /n (HSA)
- η (TB)/n/TȚ/x100%
- concentrația totală a paclitaxelului după adăugarea albuminei serice umane;
- concentrația albuminei serice umane;
- numărul de moli de paclitaxel legați per mol de albumină serică umană;
- procentajul de paclitaxel legat.
530
535
540
545
Variația concentrației de paclitaxel (cu 0,08% HSA, 10% etanol 0,002 mg/ml paclitaxel) este prezentată în fig. 7; variația concentrației de albumină (cu 0,004 -16% HSA, 20% etanol, 0,2 mg/ml paclitaxel) este prezentată în fig. 8. Variația legării paclitaxelului de HSA (cu 0,8% HSA, 10% etanol, 0,1 până la 2,0 mg/ml paclitaxel) în funcție de pH la valori ale pH-ului de 4,0 până la 8,5 este prezentată în fig. 9. Semnele de pe grafice corespund cu
550
| următoarele exemple: | |
| exemplul II. 18 | -♦ - ♦ - |
| exemplul II. 19 | -O -O - |
| exemplul II. 20 | - X - X - |
| exemplul II. 15 | |
| exemplul II. 21 |
555
Exemplul II. 22. Se întrebuințează metode similare cu cele din exemplele II.2 până la 11.21 de mai sus, cu albumină serică animală, imunoglobulină, glicoproteide, interferoni și interleucine.
Exemplul II. 23. Tratamentul aplicat albuminei serice umane sau al recombinantului albuminei serice umane existente în comerț (numite în cele ce urmează albumină), pentru a realiza starea de agregare controlată cu cele mai bune condiții de legare a moleculei cuprinde îndepărtarea stabilizatorilor, cum sunt caprilatul de sodiu, N-acetil-D,L-triptofanul și alte componente ionice și săruri.
a) Metoda ultrafiltrării
Se modifică pH-ul soluției care conține 10% albumină la 3,0 cu acid clorhidric și se diluează la 5% conținut de proteină cu apă bidistilată. Se concentrează soluția până la 10% conținut de proteină, utilizând ultrafiltrarea (limita de separare a membranei 30.000 kD).
560
565
570
RO 118695 Β1
Se diluează, din nou, soluția până la 5% conținut de proteină cu acid clorhidric
1,0 mM. Se concentrează soluția până la 10% conținut de proteină, utilizând ultrafiltrarea (limita de separare a membranei 30.000 kD).
Se repetă procedeul de 12 ori, apoi se ajustează pH-ul la 6,9 cu o soluție apoasă 2,0 M de hidroxid de sodiu și se diluează soluția până la 5% concentrație în conținutul de proteină cu apă bidistilată. Se concentreză soluția până la 10% conținut de proteină utilizând din nou ultrafiltrarea (limita de separare a membranei 30.000 kD).
Se diluează soluția din nou la 5% conținut de proteină cu apă bidistilată. Se concentrează soluția până la 10% conținut de proteină, utilizând ultrafiltrarea (limita de separare a membranei 30.000 kD). Se repetă procedeul de 10 ori, obținându-se o fracțiune de proteină pură, suficient de lipsită de alți excipienți. în acest moment, conductibilitatea ultrafiltratului este aproape de aceea a apei bidistilate, utilizate pentru diluare. Această proteină este adecvată pentru utilizarea la legarea, de exemplu, a paclitaxelului sau a ciclosporinei.
b) Dializa în locul ultrafiltrării, întrebuințarea dializei conduce la rezultate similare. Tratamentul necesită aproximativ 48 h.
Exemplul II. 24. Soluția 0,8% de HSA (1,203 x104M) și soluția de 4,0 mg/ml (4,33 x 10'3 M) de amfotericină B (greutate moleculară = 924,09) în dimetilformamidă se amestecă într-un raport de 9:1 și se agită pentru a se obține o soluție limpede.
Soluția se liofilizează; reziduul solid se redizolvă, utilizând apă suficientă pentru a se asigura o concentrație de 20% de HSA, realizându-se o soluție limpede. Legarea este determinată din filtratul de la ultrafiltrare și din fracțiunile reținute, când se obține 99,7% legare a amfotericinei B la HSA. Aceasta reprezintă un raport de 1:4 între HSA și amfotericina B.
Exemplul II. 25. Soluția 0,8% (1,203 x 10 4 M) de recombinant de albumină serică umană și soluția de 40,0 mg/ml (4,33 x 10’2 M) de amfotericină B în dimetilformamidă + acid clorhidric se amestecă într-un raport de 9:1 și se agită, până se obține o soluție limpede.
Soluția se liofilizează; reziduul solid este redizolvat într-o cantitate suficientă de apă, pentru a se obține concentrația finală de 20% pentru recombinatul HSA, obținând o soluție limpede. Legarea este determinată din filtratul de la ultrafiltrare și din fracțiunile reținute, când se obține 99,5% legare a amfotericinei B de HSA. Aceasta reprezintă un raport de 1:4 între recombinantul HSA și amfotericina B.
Amfotericina B este măsurată prin HPLC folosind metoda următoare:
| - coloana - faza mobilă | - MN Nucleosil C18 5 pm 250 x 2 mm; - acetonitrikagent tampon =1:1 (tampon:0,2%; acid formic cu pH-ul ajustat la 4,0 cu trietilamină); |
| - viteza de curgere - temperatura - detecția - timp de retenție tipic | - 0,30 ml/min; - ambiantă; - la 365 nm; - 5,3 min, k' = 1,41. |
Substanța este determinată și este găsită neschimbată, utilizând LC/MS. Rezultatele comparative sunt prezentate în fig. 2:fig. 2A prezintă spectrul de masă al etalonului, fig. 2B prezintă curba probei redizolvate, fig. 2C prezintă fragmentarea amfotericinei B.
Parametrii LC/MS:ionizare:ESI + interfața;
Viteza de curgere a azotului gazos:300 l/h; solvent:formiat de amoniu 20 mM cu pH
4,0 ajustat cu acid formic10%; viteza de curgere:0,300ml/min.
Exemplul II. 26. Soluția 0,4% (6,015 x 105 M) de HSA în stare de agregare controlată și soluția de 0,14 mg/ml (4,02 x 10^M) de camptotecină (greutate moleculară = 348,36) în alcool etilic absolut se amestecă într-un raport de 4:1 și se agită, pentru a se obține o soluție limpede. Soluția se liofilizează; reziduul solid se redizolvă în suficientă apă pentru a se
R0118695 Β1 realiza o concentrație finală a HSA de 20%, când se obține o soluție limpede. Legarea se determină din filtratul de la ultrafiltrare și din fracțiunile reținute, rezultând 98% legare a camptotecinei la HSA. Aceasta reprezintă un raport de 1:5,34 între HSA și camptotecină.
Exemplul II. 27. Soluția 0,4% (6,015 x 10'5 M) de recombinant de HSA în stare de agregare controlată și soluția de 0,14 mg/ml (4,02 x 104M) de camptotecină în alcool etilic absolut se amestecă în raport de 4:1 și se agită pentru a se obține o soluție limpede. Soluția se liofilizează; reziduul solid se redizolvă în apă suficient de multă pentru a rezulta o concentrație finală de 20% pentru recombinantul HSA și a se obține o soluție limpede. Legarea se determină din filtratul de la ultrafiltrare și din fracțiunile reținute, rezultând 98% legare a camptotecinei de HSA. Aceasta reprezintă un raport de 1:5,34 între recombinantul HSA și camptotecină.
620
625
630
- MN Nucleosil C18 5 μτη 250 x 2 mm;
- acetonitrikagent tampon = 33:67;
- 0,33 ml/min;
- ambiantă;
- la 356 nm;
- 6,9 min, k' = 2,45.
635
Camptotecină se măsoară prin HPLC după cum urmează:
- coloana
- faza mobilă
- viteza de curgere
- temperatura
- detecția
- timp de retenție tipic
Substanța este determinată și este găsită neschimbată, prin LC/MS (Cancer Research, Voi. 56, p. 3689 -3694,1996).
Exemplul II. 29. Soluția 4,0% (6,015 x 10-4 M) de HSA în stare de agregare controlată și soluția de 8,0 mg/ml (3,39 x 102 M) carbamazepină (greutate moleculară 236,27) în alcool etilic absolut se amestecă în raport de 19:1 și se agită, pentru a se obține o soluție limpede. Soluția se liofilizează; reziduul solid se redizolvă într-o cantitate suficientă de apă pentru a obține concentrația finala de 20% a HSA, sub forma unei soluții limpezi. Legarea se determină din filtratul de la ultrafiltrare și din fracțiunile reținute, realizându-se 98% legare a carbamazepinei de HSA. Aceasta reprezintă un raport de 1:2,8 între HSA și carbamazepină.
640
645
Carbamazepina se determină prin HPLC urmând metoda de mai jos:
- coloana
- faza mobilă
- viteza de curgere
- temperatura
- MN Nucleosil C18 5 μτη 250 x 2 mm;
- acetonitrikagent tampon = 1:1(tampon:0,2% acid formic cu pH ajustat la 7,0 cu trietilamină);
- 0,25 ml/min;
- ambiantă;
650
- detecția - la 285 nm;
- timp de retenție tipic - 5,3 min, k' = 1,12
Substanța este determinată și este găsită neschimbată prin LC/MS (Eur. J. Clin. Chem. CLIN, biochem., Voi. 35 (10), p.755-759,1997). Rezultatele comparative sunt prezentate în fig. 3:fig. 3 A prezintă spectrul de masă al etalonului, fig. 3B prezintă curba probei redizolvate. Fig. 3C prezintă fragmentarea carbamazepinei.
Parametrii LC/MS:ionizare:ESI + interfață; viteza de curgere a azotului gazos:300 l/h; solvent.formiat de amoniu 2 mM; viteza de curgere:0,250 ml/min.
Exemplul II. 30. Soluția 4,0% (6,015x1 O^M) de HSA în stare de agregare controlată și soluția de 1,0 mg/ml (8,33 x W4 M) ciclosporină A (greutate moleculară 1202,63) în alcool etilic absolut se amestecă în raport de 9:1 și se agită pentru a se obține o soluție limpede.
Soluția este liofilizată; reziduul solid este redizolvat într-o cantitate de apă suficientă pentru a realiza concentrația finala de 20% a HSA, obținându-se o soluție limpede. Legarea este determinată din filtratul de la ultrafiltrare și din fracțiunile reținute, realizându-se 97% legare a ciclosporinei A de HSA. Aceasta reprezintă un raport de 1:0,14 între HSA și ciclosporină A.
655
660
665
RO 118695 Β1
Exemplul II. 31. Soluția 2,0% (3,008 x 104M) de recombinant HSA în stare de agregare controlată și soluția de 1,0 mg/ml (8,33 x W4 M) ciclosporină A în alcool etilic absolut se amestecă în raport de 9:1 și se agită pentru a se obține o soluție limpede.
Soluția este liofilizată; reziduul solid este redizolvat într-o cantitate suficientă de apă, pentru a se realiza o concentrație finala de 20% pentru recombinantul HSA, obtinându-se o soluție limpede. Legarea este determinată din filtratul de la ultrafiltrare și din fracțiunile reținute, realizându-se 98% legare a ciclosporinei A de recombinantul HSA. Aceasta reprezintă un raport de 1:0,29 între recombinantul HSA și ciclosporină A.
Exemplul II. 32. Soluția 2,25% (1,50 x 104 M) de gammaglobulină umană și soluția de 1,0 mg/ml (8,33 x lO^M) ciclosporină A în alcool etilic absolut se amestecă într-un raport de 9:1 și se agită pentru a se obține o soluție limpede.
Soluția este liofilizată; reziduul solid este redizolvat într-o cantitate suficientă de apă pentru a se realiza o concentrație finala de 16% a gammaglobulinei umane, obținând astfel o soluție limpede. Legarea este determinată din filtratul de la ultrafiltrare și din fracțiunile reținute, realizându-se 98% legare a ciclosporinei A de gammaglobulină umană. Aceasta reprezintă un raport de 1:0,56 între gammaglobulină umană și ciclosporină A.
Ciclosporină A s-a măsurat prin HPLC conform următoarei metode:
| - coloana - faza mobilă - viteza de curgere - temperatura - detecție - timp de retentie tipic | - MN Nucleosil C18 5 pm 250 x 2 mm; - acetonitril:apă:metanol:acid fosforic = 700:260:40:0,05; - 0,350 ml/min; - 80° C termostat; - la 205 nm; - 7,5 min; k' = 2,95. |
Substanța este determinată și este găsită neschimbată prin LC/MS așa cum arată rezultatele. Rezultatele comparative sunt prezentate în fig.4:fig. 4A prezintă spectrul de masă al etalonului, fig. 4B prezintă curba probei redizolvate, fig. 4C prezintă fragmentarea ciclosporinei A.
Parametrii LC/MS:ionizare:ESI + interfața, viteza de curgere aazotului gazos:300 l/h; solvent:acetonitril/apă = 60/40; viteza de curgere a solventului:0,350 ml/min.
Exemplul II. 33. Soluția 0,4% (6,015 x 10'5 M) de HSA și soluția de 2,0 mg/ml (1,12 x 10 2M) propofol (greutate moleculară 178,27) în alcool etilic absolut se amestecă într-un raport de 9:1 și se agită pentru a se obține o soluție limpede.
Soluția se liofilizează; reziduul solid se redizolvă într-o cantitate suficientă de apă pentru a se realiza o concentrație finală de 20% HSA, obținându-se o soluție limpede. Legarea este determinată din filtratul de la ultrafiltrare și din fracțiunile reținute, realizându-se 99% legare a propofolului de HSA. Aceasta reprezintă un raport de 1:18,3 între HSA și propofol.
Exemplul II. 34. Soluția 0,4% (6,015 x 10'5 M) de recombinant HSA și soluția de 2,0 mg/ml (1,12 x 10’2 M) propofol în alcool etilic absolut se amestecă într-un raport de 9:1 și se agită, pentru a se obține o soluție limpede.
Soluția este liofilizată; reziduul solid se redizolvă într-o cantitate suficientă de apă pentru a se realiza o concentrație finală de 20% pentru recombinantul HSA, obținându-se o soluție limpede. Legarea este determinată din filtratul de la ultrafiltrare și din fracțiunile reținute, realizându-se 99% legare a propofolului de recombinantul HSA. Aceasta reprezintă un raport de 1:18,3 între recombinantul HSA și propofol.
Propofolul se măsoară prin HPLC după cum urmează:
- coloana
- faza mobila
- MN Nucleosil C18 5 pm 250 x 2 mm;
- acetonitrikapa = 73:27;
RO 118695 Β1
- viteza de curgere
- temperatura
- 0,30 ml/min;
- ambiantă;
- detecția - la 273 nm;
- timp de retenție tipic - 6,1 min, k‘ = 1,77.
Substanța este determinată și este găsită neschimbată prin LC/MS [J. of Chromatography B, 669, p. 358-365,1995]. Rezultatele comparative sunt prezentate în fig.5:fig. 5 A prezintă spectrul de masă al etalonului, fig. 5B prezintă curba probei redizolvate, fig. 5C prezintă fragmentarea propofolului.
Parametrii LC/MS:ionizare:APCI + interfața; viteza de curgere a azotului:300 l/h; solvent:acetonitril /apă = 73/23; viteza de curgere.0,300 ml/min.
Exemplul II. 35.9,0 ml de soluție 0,8% (1,213 x 10^ M) HSA și 1,0 ml de soluție din 4,0 mg/ml (4,33 x 10'3M) amfotericină B în dimetilformamidă se amestecă, pentru a rezulta o soluție limpede. Această soluție se dializează față de 2,0 I apă (WFI) la 4° C, pe o perioadă de 20 h, protejată de lumină.
Folosind metoda de determinare din exemplul II. 24, se constată că legarea este de 99,6%, reprezentând un raport de 1:3,5 între HSA și amfotericina B. Repetând procedura de dializă de cinci ori, concentrația dimetilformamidei în soluție este redusă sub limita detectării sale (2 x 10’9M).
720
725
730
735
Exemplul III. Forme de dozare
Exemplele III. I... 6.
Folosind procedeul de preparare cu liofilizare, descris mai sus, se obține o formulare farmaceutică corespunzătoare. Redizolvând solidul într-un volum adecvat de WFI, astfel încât să se ajungă la concentrația de 20% pentru HSA, soluția ajunge la o concentrație corespunzătoare pentru aplicarea farmaceutică, așa cum se prezintă mai jos pentru câteva substanțe active:
740
Exemplul Substanța
Concentrația mg/ml
III. I amfotericina B
11,09
III. 2 camptotecina
6,8
745
III. 3 carbamazepina
1,98
III. 4 ciclosporina A
0,50
III. 5 paclitaxel
1,0
III. 6 propofol
10,0
Formele de dozare de mai sus pot fi apoi finisate sub formă de fiole pentru injecții și infuzii.
Exemplul IV. Exemple biologice
Studii asupra echivalenței biologice
Echivalența biologică a fost determinată, comparând noile formulări conform cu invenția, cu formulări cunoscute, utilizate în terapie, care conțin aceeași substanță activă cu solubilitate mică în apă. Aceste formulări cunoscute au fost preparate în ulei de ricin polioxietilat (Cremophor EL) și etanol absolut.
Materialele utilizate
Paclitaxel dizolvat într-un amestec de ulei de ricin polioxietilat (Cremophor EL):etanol absolut =1:1 a fost comparat cu soluția apoasă de paclitaxel/HSA conform invenției, preparată conform cu exemplul II. 2.
Exemplul IV. I. Studii in vitro
Studiile comparative s-au efectuat in vitro, pentru a determina activitatea antiproliferativă și citotoxică pe linii de celule de tumoare umană.
Formularea Cremophor EL/etanol absolut și HSA a paclitaxelului au fost comparate pe linii de celule de leucemie mieloidă umană K 562, de carcinom de piept MCF-7 și MDA231 și carcinom de ovar OVCAR-5 [Anticancer Research, Voi. 16:p. 2469-2478, 1996]
750
755
760
765
RO 118695 Β1
Metoda
Analiza inhibării creșterii coloniei:culturi monostrat de linii de celule au fost tratate cu opt concentrații diferite de medicament, în cele două formulări de mai sus, plus în dimetilsulfoxid/soluție salină ca etalon. Culturile au fost inhibate timp de 24, 48, 72, 96 și 120 de ore respectiv. Coloniile au fost pătate cu cristal violet și supraviețuirea celulelor tratate a fost calculată ca procent din coloniile formate de celulele netratate.
Tabelele 2 A până la 4 B prezintă rezultatele obținute pe diferitele linii de celule. în fiecare studiu, este prezentată supraviețuirea celulelor tratate, calculată ca procentaj din coloniile formate de celulele netratate. Toate valorile sunt medii a trei experimentări.
Tabelul 2 A Linia de celule:carcinom de piept MCF7, formularea:paclitaxel/Cremophor EL + etanol absolut
| Ptx cc[uM]\timp[h] | 24h | 48h | 72h | 96h | 120h |
| 0,005 | 92* | 86 | 76 | 42 | 30 |
| 0,01 | 90 | 81 | 72 | 33 | 26 |
| 0,02 | 86 | 71 | 67 | 29 | 23 |
| 0,025 | 84 | 64 | 60 | 24 | 18 |
| 0,05 | 82 | 60 | 52 | 23 | 16 |
| 0,1 | 80 | 57 | 38 | 18 | 15 |
| 1,0 | 68 | 46 | 28 | 15 | 6,5 |
| 10,0 | 62 | 33 | 21 | 10 | 4,6 |
Tabelul 2 B
Linia de celule:carcinom de piept MCF7, formularea:paclitaxel/HSA
| Ptx cc[uM]\timp[h] | 24h | 48h | 72h | 96h | 120h |
| 0,005 | 91 | 84 | 75 | 41 | 27 |
| 0,01 | 88 | 81 | 69 | 35 | 23 |
| 0,02 | 84 | 76 | 64 | 31 | 20 |
| 0,025 | 80 | 70 | 59 | 28 | 16 |
| 0,05 | 77 | 66 | 53 | 25 | 12 |
| 0,1 | 75 | 59 | 46 | 20 | 9,5 |
| 1,0 | 67 | 42 | 30 | 17 | 6,2 |
| 10,0 | 58 | 31 | 21 | 9,0 | 3,0 |
RO 118695 Β1
Tabelul 3 A 805
Linia de celule:carcinom de piept MDA-231, formularea.paclitaxel Cremophor EL + etanol absolut
| Ptx cc[uM]\timp[h] | 24h | 48h | 72h | 96h | 120h | |
| 0,005 | 97 | 89 | 80 | 47 | 34 | 810 |
| 0,01 | 94 | 87 | 75 | 41 | 30 | |
| 0,02 | 89 | 82 | 69 | 37 | 28 | |
| 0,025 | 86 | 76 | 65 | 34 | 23 | |
| 0,05 | 84 | 72 | 59 | 29 | 21 | |
| 0,1 | 83 | 66 | 53 | 26 | 18 | 815 |
| 1,0 | 73 | 49 | 34 | 21 | 9,5 | |
| 10,0 | 65 | 37 | 24 | 14 | 8,2 |
Linia de celule:carcinom de piept MDA-231, formularea:paclitaxel/HSA
Tabelul 3 B
820
| Ptx cc[uM]\timp[h] | 24h | 48h | 72h | 96h | 120h | |
| 0,005 | 92 | 78 | 51 | 30 | 10 | |
| 0,01 | 86 | 65 | 38 | 24 | 8,3 | 825 |
| 0,02 | 75 | 51 | 33 | 22 | 7,0 | |
| 0,025 | 64 | 47 | 28 | 19 | 6,4 | |
| 0,05 | 60 | 42 | 26 | 18 | 5,3 | |
| 0,1 | 55 | 36 | 24 | 16 | 4,0 | |
| 1,0 | 49 | 33 | 22 | 15 | 3,2 | 830 |
| 10,0 | 45 | 26 | 20 | 10 | 2,6 |
Linia de celule:leucemie mieloidă umană, formularea.paclitaxel/Cremophor EL + etanol absolut
Tabelul 4 A
835
| Ptx cc[uM]\timp[h] | 24h | 48h | 72h | 96h | 120h |
| 0,005 | 88 | 59 | 30 | 21 | 10 |
| 0,01 | 79 | 40 | 21 | 15 | 8,7 |
| 0,02 | 66 | 31 | 19 | 12 | 7,2 |
| 0,025 | 62 | 29 | 17 | 10 | 6,0 |
| 0,05 | 56 | 25 | 14 | 9,4 | 5,4 |
| 0,1 | 51 | 23 | 12 | 7,7 | 4,6 |
| 1,0 | 47 | 20 | 10,5 | 6,0 | 3,0 |
| 10,0 | 39 | 16 | 9,5 | 4,2 | 2,0 |
RO 118695 Β1
Tabelul 4 B
Linie de celule:leucemie mieloidă umană K562, proba:paclitaxel/HSA
| Ptx cc[uM]\timp h] | 24h | 48h | 72h | 96h | 120h |
| 0,005 | 89 | 53 | 31 | 18 | 5,4 |
| 0,01 | 75 | 40 | 22 | 11 | 4,7 |
| 0,02 | 69 | 32 | 18 | 9,0 | 4,0 |
| 0,025 | 65 | 30 | 14 | 7,6 | 3,5 |
| 0,05 | 58 | 25 | 11 | 7,0 | 3,0 |
| 0,1 | 53 | 21 | 9,5 | 5,6 | 2,4 |
| 1,0 | 47 | 18 | 8,0 | 5,0 | 1,7 |
| 10,0 | 41 | 16 | 7,1 | 4,7 | 1,0 |
Exemplul IV, 2:Testul farmacocinetic in vitro
Din punct de vedere terapeutic, bioechivalența poate fi considerată prin demonstrarea unor caracteristici farmacocinetice egale, cum este AUC (aria de sub curbă), constantele de eliminare, înjumătățirea vieții plasmei, după administrarea aceleiași doze la aceleași specii. Un astfel de experiment s-a efectuat pe șobolani pentru cele două formulări ca în exemplul IV. I [Semin Oncol, Vol.21 (5 supl.8):p. 53-62,1994].
AUC înseamnă suprafața de sub curbă pe o diagramă a concentrației plasmei raportată la timp. Ea poate fi trasată prin măsurarea concentrației plasmei compusului administrat la diferite momente în timp.
Studiul farmacocinetic pe șobolani
Metoda:se administrează doza de 2,5 mg/kg corp paclitaxel în 1,0 ml volum intravenos la șobolani CR.(Wi) BR (greutatea corpului între 380 și 420 g) și 1,0 ml, proba de sânge se introduce într-un tub de testare heparinizat de la trei animale la fiecare timp, așa cum se indică mai jos:
Fracțiunea de plasmă s-a separat prin centrifugare rapidă la +5° C și a fost ținută înghețată la -70° C, până când s-a prelucrat pentru măsurătorile analitice.
RO 118695 Β1
Prepararea probei: probele de plasmă înghețate au fost încălzite până la +8°C și centrifugate, timp de 5 min, cu 5.000 rpm. S-au scos 0,300 - 0,500 ml de soluție limpede de plasmă și s-au încărcat într-un cartuș de extracție Oasis HLB 1 cc SPE (faza solidă). înainte de a încărca cartușul cu proba de plasmă, acesta a fost clătit cu 1 ml metanol, urmat de 1 ml apă pentru precondiționare.
Conținutul de paclitaxel a fost absorbit pe cartușul SPE, în timp ce restul componentelor din probă au fost îndepărtate prin clătire cu 1 ml apă și cu 1 ml soluție 30% de acetonitril în apă. Cartușul a fost suflat cu aer pentru uscare. Paclitaxelul a fost eluat din cartușul SPE cu 1 ml etanol absolut. Proba a fost evaporată până la uscare cu azot și depozitată la -20° C pentru analiză. Reziduul s-a dizolvat în 0,200 ml etanol absolut și s-a injectat pentru analiza HPLC. Condițiile HPLC au fost aceleași cu cele aplicate pentru identificarea substanței.
Rezultate:
Punctele obținute au fost media a trei măsurători din probele de la trei animale individuale. Ca rezultat, diferența dintre cele două curbe obținute din studiul farmacocinetic pentru doze egale a două formulări diferite a rămas în interiorul deviației probelor individuale. Aceeași curbă se formează prin trasarea ei pe toate datele individuale, indicând că nu există diferență sau este o diferență minoră între caracteristicile farmacocinetice ale celor două formulări.
Exemplul IV. 3. Evaluarea in vivo a investigațiilor activității antiproliferative și citotoxice arată că noile formulări prezintă un efect pozitiv împotriva xenograftelor CH1 și Chl^ ale tumorii umane în șoareci depilați.
Exemplul IV. 4. Testele de hipersensibilitate.
Aproape 45% din pacienții tratați cu paclitaxel au prezentat reacții de hipersensibilitate. S-a dovedit că aceste reacții secundare sunt legate de unul din excipienții din formulare, Cremophor EL, așa cum s-a constatat și la alți produși farmaceutici, care conțin același component. Această reacție de hipersensibilitate este determinată ca toxicitate anafilactică exprimată prin inducția histaminei eliberată de Cremophor EL.
Studiul a fost efectuat pe șobolani masculi CRL (Wl) BR cântărind 130 -150 g. Doza administrată a fost calculată în jurul a 7,0 mg/kg corp pentru paclitaxel, introdusă intravenos, în volum total de 1 ml. O grupă studiată pentru fiecare punct de timp și fiecare doză a conținut 5 animale. Probele de sânge au fost colectate în tuburi care conțin heparină după 2,5 și 10 min de tratament. Plasma a fost separată prin centrifugare rapidă. Probele au fost depozitate la -70°C.
Conținutul de histamină al probei a fost metilat cu carbon radioactiv C14 cu ajutorul enzimei specifice histamin-N-metil-transferaza. Cantitatea de histamină a fost determinată în probele de plasmă prin măsurarea radioactivității C14 în probe.
Datele obținute au indicat ca Cremophor EL și formularea care îi conține pezintă o foarte mare inducție a eliberării histaminei, în timp ce HSA, formularea care conține HSA și paclitaxelul însuși nu prezintă nici un astfel de efect.
Exemplul I V. 5. S-a constatat același fenomen ca și în exemplul IV. 4, folosind experimente umane in vitro din probele de sânge uman bazat pe analiza cantitativă a activării cromatinei limfocitelor din sânge metoda:Analytical and Quantitative Cytology and Histology, voi. 8:p.1, 1986.
Claims (37)
1. Compoziții farmaceutice pe bază de proteină din plasmă, sub formă solidă sau lichidă, solubile în apă, lipsite de solvenți organici și soluțiile lor realmente apoase lipsite de solvenți organici, în special, pentru uz parenteral, caracterizate prin aceea că acestea conțin:
a) o substanță activă terapeutic, ce are o solubilitate mică în apă < 1.10 4 M/Lit și o mare afinitate de legare la proteinele din plasmă;
895
900
905
910
915
920
925
930
935
940
RO 118695 Β1
b) o fracțiune de proteină din plasmă în stare de agregare controlată, în care substanța activă menționată și fracțiunea de proteină menționată sunt legate una de alta prin legături necovalente și eventual mai conține;
c) un aditiv sau aditivi acceptabil (i) farmaceutic și, în principal, acceptabil(i) în formulări parenterale, cum sunt apa, stabilizator(i), substanța(e) care controlează agregarea proteinei.
2. Compoziție farmaceutică, de uz uman, solubilă în apă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că fracțiunea de proteină este din plasmă umană, în stare de agregare controlată.
3. Compoziție farmaceutică, de uz veterinar, solubilă în apă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că fracțiunea de proteină este din plasmă animală, în stare de agregare controlată.
4. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1 ...3, caracterizată prin aceea că, în calitate de fracțiune de proteină din plasmă, conține o componentă a plasmei naturale cum este albumina serică sau un recombinant al albuminei serice.
5. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1 ...4, caracterizată prin aceea că aceasta conține ca fracțiune de proteină din plasmă o imunoglobulină naturală, o glicoproteină naturală, interferon și/sau interleucină naturală sau un recombinant al imunoglobulinei, glicoproteinei, interferonului și/sau interleucinei.
6. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1...5, caracterizată prin aceea că aceasta conține, ca substanță activă insolubilă în apă, un citostatic, cum este o taxonoidă, un antibiotic, o vitamină, un antiinflamator, un analgezic, un antiviral, un anticonvulsivant, un imunosupresor, un antiepileptic, un anxiolitic, un hipnotic, un agent antifungic, un anticoagulant, un inhibitor de lipid-peroxidază, un vasodilatator coronarian, un agent antiaritmic, un cardiotonic, un uricosuric, un antitrombotic, un hormon steroid progestogen, androgen, testogen și/sau un fotosensibilizator.
7. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1 ...6, caracterizată prin aceea că aceasta conține cel puțin una din următoarele substanțe activeiamfotericina B, un analog de adriamicină, apazonă, azatioprină, bromazepam, camptotecină, carbamazepină, clonazepam, ciclosporină A, diazepam, dicumarol, digitoxină, dipiridamol, disopiramidă, flunitrazepam, gemfibrozil, cetoclorin, cetoconazol, miconazol, acid niflumic, oxazepam, fenobarbital, fenitoină, progesteron, propofol, ritonavir, sulfinpirazonă, suprofen, tacrolimus, tamoxifen, taxonoidă, testosteron, tirilazad, trioxsalen, acid valproic, varfarină și în care raportul molar între ingredientul activ și proteină este în intervalul 1/0,05...1/100, de preferință 1/0,1...1/50.
8. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1 ...7, caracterizată prin aceea că aceasta conține o taxonoidă cu formula generală I:
(I)
RO 118695 Β1 în care R1 reprezintă o grupă te/ț-butil-oxi-carbonilamino sau benzoilamino și R2 reprezintă hidrogen sau o grupă acil, de preferință, acetil.
9. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1...8, caracterizată prin aceea că aceasta conține, ca taxonoidă, paclitaxel și albumină serică umană, imunoglobulină, glicoproteină, interferon și/sau interleucină sau o altă fracțiune de proteină din plasma umană, naturală sau recombinantă în raport molar de 1:0,05...1:100, de preferință, 1/:0,1...1:50.
10. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1....8, caracterizată prin aceea că aceasta conține azatiopirină și albumină serică umană, imunoglobulină, glicoproteină, interferon, și/sau interleucină sau o altă fracțiune din plasma umană naturală sau recombinantă în raport molar de 1:0,05...1:100, de preferință 1:0,1...1:50.
11. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1...8, caracterizată prin aceea că aceasta conține camptotecină și albumină serică umană, imunoglobulină, glicoproteină, interferon, și/sau interleucină sau o altă fracțiune din plasma umană naturală sau recombinantă în raport molar de 1:0,05...1:100, de preferință 1:0,1...1:50.
12. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1 la 8, caracterizată prin aceea că aceasta conține gemfibrozil și albumină serică umană, imunoglobulină, glicoproteină, interferon, și/sau interleucină sau o altă fracțiune din plasma umană naturală sau recombinantă în raport molar de 1:0,05...1:100, de preferință 1:0,1...1:50.
13. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1 la 8, caracterizată prin aceea că aceasta conține miconazol și albumină serică umană, imunoglobulină, glicoproteină, interferon, și/sau interleucină sau o altă fracțiune din plasma umană naturală sau recombinantă în raport molar de 1:0,05...1:100, de preferință 1:0,1...1:50.
14. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1 ...8, caracterizată prin aceea că aceasta conține propofol și albumină serică umană, imunoglobulină, glicoproteină, interferon, și/sau interleucină sau o altă fracțiune din plasma umană naturală sau recombinantă în raport molar de 1:0,05...1:100, de preferință 1:0,1 ...1:50.
15. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1...8, caracterizată prin aceea că aceasta conține tamoxifen și albumină serică umană, imunoglobulină, glicoproteină, interferon, și/sau interleucină sau o altă fracțiune din plasma umană naturală sau recombinantă în raport molar de 1:0,05...1:100, de preferință 1:0,1...1:50.
16. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1 ...8, caracterizată prin aceea că aceasta conține ritonavir și albumină serică umană, imunoglobulină, glicoproteină, interferon, și/sau interleucină sau o altă fracțiune din plasma umană naturală sau recombinantă în raport molar de 1:0,05...1:100, de preferință 1:0,1...1:50.
17. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1 la 8, caracterizată prin aceea că aceasta conține tacrolimus și albumină serică umană, imunoglobulină, glicoproteină, interferon, și/sau interleucină sau o altă fracțiune din plasma umană naturală sau recombinantă în raport molar de 1:0,05...1:100, de preferință 1:0,1...1:50.
18. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1...8, caracterizată prin aceea că aceasta conține tirilazad și albumină serică umană, imunoglobulină, glicoproteină, interferon, și/sau interleucină sau o altă fracțiune din plasma umană naturală sau recombinantă în raport molar de 1:0,05...1:100, de preferință 1:0,1...1:50.
19. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1... 8, caracterizată prin aceea că aceasta conține trioxsalen și albumină serică umană, imunoglobulină, glicoproteină, interferon, și/sau interleucină sau o altă fracțiune din plasma umană naturală sau recombinantă în raport molar de 1:0,05...1:100, de preferință 1:0,1...1:50.
20. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1...19, caracterizată prin aceeea că este în stare solidă sau are forma unei soluții apoase.
995
1000
1005
1010
1015
1020
1025
1030
1035
1040
RO 118695 Β1
21. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare din revendicările 1...20, caracterizată prin aceeea că aceasta conține, ca aditiv, un agent de stabilizare a soluției și/sau a proteinei. '
22. Compoziție farmaceutică, conform cu revendicarea 21, caracterizată prin aceea că agentul de stabilizare a soluției și/sau proteinei este unul din următorii: clorura de sodiu, un agent tampon, un alcool cum este glicerina și/sau un derivat de zahar solubil în apă, de preferință manitol, sorbitol, dulcitol.
23. Compoziție farmaceutică, conform cu revendicările 1...7, caracterizată prin aceea că este omogenă, solidă, solubilă în apă și conține cel puțin o substanță activă cu solubilitate mică în apă < 1. 1CT4 M/Lit din grupul format din amfotericină B, un analog de adriamicină, apazonă, azatioprină, bromazepam, camptotecină, carbamazepină, clonazepam, ciclosporină A, diazepam, dicumarol, digitoxină, dipiridamol, disopiramidă, flunitrazepam, gemfibrozil, cetoclorin, cetoconazol, miconazol, acid niflumic, oxazepam, fenobarbital, fenitoină, progesteron, propofol, ritonavir, sulfinpirazonă, suprofen, tacrolimus, tamoxifen, o taxonoidă, testosteron, tirilazad, trioxsalen, acid valproic și/sau varfarină și, de asemenea, este constituită din cel puțin o fracțiune de proteină din plasmă aleasă dintre albumină serică umană, imunoglobulină, glicoproteină, interferon și/sau interleucină, sau o altă fracțiune de proteină din plasma naturală sau recombinantă, în care substanța activă menționată și fracțiunea de proteină menționată sunt legate una de alta prin legături necovalente și în care raportul molar între substanța activă menționată și fracțiunea de proteină menționată este în intervalul 1:0,05...1:100, de preferință 1:0,1...1:50.
24. Compoziție farmaceutică, conform cu revendicarea 8, caracterizată prin aceea că este omogenă, solidă, solubilă în apă și constă dintr-o taxonoidă cu formula generală I:
în care R1 reprezintă o grupă ferț-butiloxicarbonilamino sau benzoilamino și R2 reprezintă hidrogen sau o grupă acil, de preferință acetil, precum și dintr-o fracțiune de proteină din plasmă.
25. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 23, caracterizată prin aceea că aceasta constă din paclitaxel și albumină serică umană, recombinant de albumină serică umană și/sau gamaglobulină.
26. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 23, caracterizată prin aceea că aceasta constă din amfotericină B și albumină serică umană, recombinant de albumină serică umană și/sau gamaglobulină.
27. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 23, caracterizată prin aceea că aceasta constă din camptotecină și albumină serică umană, recombinant de albumină serică umană și/sau gamaglobulină.
RO 118695 Β1
28. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 23, caracterizată prin aceea că aceasta constă din carbamazepină și albumină serică umană, recombinant de albumină serică umpnă și/sau gamaglobulină.
29. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 23, caracterizată prin aceea că aceasta constă din ciclosporină A și albumină serică umană, recombinant de albumină serică umană și/sau gamaglobulină.
30. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 23, caracterizată prin aceea că aceasta constă din propofol și albumină serică umană, recombinant de albumină serică umană și/sau gamaglobulină.
31. Procedeu de preparare a unor compoziții farmaceutice, pe bază de proteină din plasmă, solubile în apă, sub formă solidă sau lichidă, definite în revendicările 1... 22, sau a unei compoziții farmaceutice, definită în revendicările 23...30, precum și a soluțiilor lor realmente apoase, lipsite de solvenți organici, caracterizat prin aceea că se prepară o soluție cu adevărat apoasă prin
a) dizolvarea compusului activ terapeutic care are o solubilitate mică în apă < 1.10 4 M/Lit și o afinitate mare de legare de proteinele din plasmă, într-un solvent organic miscibil cu apa, acceptabil farmaceutic;
b) combinarea acestei soluții cu soluția apoasă a fracțiunii de proteină din plasmă în stare de agregare controlată și
c) eventual combinarea cu încă un aditiv acceptabil farmaceutic, solubil în apă, cum este un agent de controlare a agregării proteinei și/sau un stabilizator când se obține o soluție reală, care conține substanța activă menționată și fracțiunea de proteină din plasmă menționată, legate între ele prin legături necovalente;
d) îndepărtarea solventului organic și eventual a apei, de preferință prin ultrafiltrare, dializă, diafiltrare și/sau liofilizarea soluției sau a concentratului ei sau prin combinarea acestor tratamente, când se obține un produs farmaceutic lichid sau solid, omogen, solubil în apă, care conține substanța activă interconectată cu fracțiunea de proteină din plasmă;
e) eventuala dizolvare a produsului solid în apă sau dizolvarea produsului lichid cu apă, când se obține o soluție limpede, realmente apoasă, lipsită de orice solvent organic, care este adecvată pentru administrarea terapeutică și
f) eventuala finisare a acestui produs într-o formulare farmaceutică, adică o formă de dozare, pentru utilizarea directă.
32. Procedeu de preparare a unor compoziții farmaceutice, solubile în apă, în formă solidă sau lichidă sau a soluțiilor apoase, lipsite de solvent organic, conform cu oricare din revendicările 1... 30, caracterizat prin aceea că:
a) se dizolvă compusul activ terapeutic într-un solvent organic miscibil cu apa, acceptabil farmaceutic;
b) se combină soluția menționată cu soluția apoasă a fracțiunii de proteină din plasma selectată, aflată în stare de agregare controlată;
c) această soluție se combină eventual cu încă un aditiv auxiliar acceptabil farmaceutic, solubil în apă, cum este un agent de controlare a agregării proteinei și/sau un stabilizator, când se obține o soluție reală care conține substanța activă menționată și fracțiunea de proteină din plasmă menționată, legate între ele prin legături necovalente;
d) se îndepărtează solventul organic și se liofilizează soluția sau concentratul acesteia.
33. Procedeu conform cu oricare din revendicările 31 și 32, caracterizat prin aceea că, în etapa a), pentru dizolvarea substanței active, se utilizează un solvent care are următoarele proprietăți:
1095
1100
1105
1110
1115
1120
1125
1130
1135
1140
RO 118695 Β1
-este capabil să dizolve complet substanța activă în amestecul lui cu apa și
-amestecul lui cu < 50% apă nu denaturează fracțiunea de proteină din plasmă întrebuințată.
34. Procedeu conform revendicării 33, caracterizat prin aceea că se utilizează, ca 1145 solvent, oricare substanță din grupul constituit dintr-un monoalcool sau un polialcool alifatic cu 2-4 atomi de carbon, etanol 70...100%, dimetilformamidă, metilformamidă.
35. Procedeu conform cu revendicările 31 ...34, caracterizat prin aceea că, în etapa b), se utilizează ca agent de controlare a agregării proteinei sau ca stabilizator și/sau ca aditiv auxiliar, stabilizator al soluției, oricare din următorii agenți:apă, clorură de sodiu, un tam-
1150 pon, un polialcool cum este glicerina și/sau un derivat de zahar solubil în apă, de preferință manitol, sorbitol și/sau dulcitol.
36. Procedeu conform cu oricare din revendicările 31...35, caracterizat prin aceeea că, în etapa a), se utilizează paclitaxel și o componentă a plasmei umane cum este albumina serică, o imunoglobulină, o glicoproteină, interferon și/sau interleucină sau un recombinant
1155 de albumină serică, de imunoglobulină, glicoproteină, interferon și/sau interleucină.
37. Metodă de tratament a pacienților umani sau veterinari cu o substanță activă terapeutic, ce are o solubilitate mică în apă < 1. 10-4 M/Lit și o afinitate mare de legare la proteinele din plasmă, caracterizată prin aceeea că se administrează parenteral, unui pacient ce are nevoie de substanța activă menționată, o doză eficientă din următoarele compoziții farmaceutice, conform cu oricare din revendicările 1 la 29, astfel: 70—280 mg/tratament paclitaxel/albumină; 6...10mg/kg/h propofol/albumină; 3...5mg/kg/zi camptotecină/albumină, gemfibrozil/albumină, ciclosporină A/albumină; până la 1,5 mg/kg/zi amfotericină B/albumină, iar pentru compozițiile care conțin recombinanții proteinelor respective se folosesc aceleași intervale de dozare.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9701554A HUP9701554D0 (en) | 1997-09-18 | 1997-09-18 | Pharmaceutical composition containing plazma proteins |
| PCT/HU1998/000086 WO1999013914A1 (en) | 1997-09-18 | 1998-09-17 | Pharmaceutical compositions containing plasma protein |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO118695B1 true RO118695B1 (ro) | 2003-09-30 |
Family
ID=90014222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200000315A RO118695B1 (ro) | 1997-09-18 | 1998-09-17 | Compozitii farmaceutice pe baza de proteina din plasma |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6743826B1 (ro) |
| EP (1) | EP0981375B1 (ro) |
| JP (1) | JP2001508806A (ro) |
| KR (1) | KR100587962B1 (ro) |
| CN (1) | CN1189216C (ro) |
| AR (1) | AR017120A1 (ro) |
| AT (1) | ATE230611T1 (ro) |
| AU (1) | AU734695B2 (ro) |
| BG (1) | BG64749B1 (ro) |
| BR (1) | BR9812469A (ro) |
| CA (1) | CA2269923C (ro) |
| CZ (1) | CZ301326B6 (ro) |
| DE (1) | DE69810612T2 (ro) |
| DK (1) | DK0981375T3 (ro) |
| EA (1) | EA004700B1 (ro) |
| ES (1) | ES2187062T3 (ro) |
| HR (1) | HRP980499A2 (ro) |
| HU (1) | HUP9701554D0 (ro) |
| IL (1) | IL135055A (ro) |
| LT (1) | LT4736B (ro) |
| LV (1) | LV12493B (ro) |
| NO (1) | NO325294B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ503302A (ro) |
| PL (1) | PL193067B1 (ro) |
| PT (1) | PT981375E (ro) |
| RO (1) | RO118695B1 (ro) |
| RS (1) | RS50102B (ro) |
| SI (1) | SI20189B (ro) |
| SK (1) | SK284683B6 (ro) |
| TR (1) | TR200001545T2 (ro) |
| TW (1) | TWI222365B (ro) |
| WO (1) | WO1999013914A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA988585B (ro) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
| US8137684B2 (en) * | 1996-10-01 | 2012-03-20 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| HUP9701554D0 (en) * | 1997-09-18 | 1997-11-28 | Human Oltoanyagtermeloe Gyogys | Pharmaceutical composition containing plazma proteins |
| WO2000047187A1 (en) * | 1999-02-11 | 2000-08-17 | Kinetana Inc. | Serum albumin-based parenteral formulations of polyene macrolides |
| MXPA02002439A (es) | 1999-09-16 | 2002-07-30 | Novo Nordisk As | Composicion para fertilizacion in vitro. |
| WO2001076559A1 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method 0f administration of paclitaxel-plasma protein formulation |
| HUP0302296A2 (hu) * | 2000-04-10 | 2003-10-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Eljárás és készítmény rák kezelésére, apoptosist indukáló kemoterápiás szerek adagolásával |
| EP1387676A2 (en) * | 2001-05-01 | 2004-02-11 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising an anti-microtubule agent and a polypeptide or a polysaccharide and the use thereof for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory conditions |
| EP2990417A1 (en) | 2001-12-21 | 2016-03-02 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin insulin fusion protein |
| GR1004274B (el) | 2002-07-16 | 2003-06-23 | Medexis ���� | Συμπλοκα στεροειδων ορμονων με πρωτεινες: νεες ουσιες για την ειδικη ανιχνευση και καταστροφη καρκινικων κυτταρων προερχομενων απο στερεους ογκους και αιματολογικες κακοηθειες |
| BR0312690A (pt) | 2002-07-16 | 2005-05-03 | Medexis S A | Conjugados esteróides, sua preparação e seu uso |
| WO2004024188A1 (ja) * | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | 薬物の血漿蛋白質結合を制御するための製剤 |
| EP3470084A1 (en) * | 2002-12-09 | 2019-04-17 | Abraxis BioScience, LLC | Compositions and methods of delivery of pharmacological agents |
| US20050079546A1 (en) * | 2003-05-01 | 2005-04-14 | Dasa Lipovsek | Serum albumin scaffold-based proteins and uses thereof |
| US20040225022A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Desai Neil P. | Propofol formulation containing reduced oil and surfactants |
| US7345093B2 (en) | 2004-04-27 | 2008-03-18 | Formatech, Inc. | Methods of enhancing solubility of compounds |
| US7659310B2 (en) | 2004-04-27 | 2010-02-09 | Formatech, Inc. | Methods of enhancing solubility of agents |
| US20050277584A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-15 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| EP1804609A2 (en) * | 2004-09-29 | 2007-07-11 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure and Services Ltd. | Monitoring of convection enhanced drug delivery |
| US20060198891A1 (en) * | 2004-11-29 | 2006-09-07 | Francois Ravenelle | Solid formulations of liquid biologically active agents |
| US7507842B2 (en) | 2005-08-12 | 2009-03-24 | Radiorx, Inc. | Cyclic nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof |
| PT2079456E (pt) | 2007-04-04 | 2013-03-13 | Sigmoid Pharma Ltd | Composições farmacêuticas de ciclosporina |
| JP2010527285A (ja) | 2007-04-26 | 2010-08-12 | シグモイド・ファーマ・リミテッド | 複数のミニカプセルの製造 |
| JPWO2009116557A1 (ja) * | 2008-03-21 | 2011-07-21 | 富士フイルム株式会社 | 薬剤含有組成物 |
| CN101658516B (zh) * | 2008-08-26 | 2011-10-05 | 齐鲁制药有限公司 | 紫杉醇类药物组合物及其制备方法 |
| JP5640079B2 (ja) | 2009-05-18 | 2014-12-10 | シグモイド・ファーマ・リミテッドＳｉｇｍｏｉｄ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 油滴含有組成物 |
| IN2012DN00781A (ro) | 2009-08-12 | 2015-06-26 | Sigmoid Pharma Ltd | |
| US10143652B2 (en) | 2009-09-23 | 2018-12-04 | Curirx Inc. | Methods for the preparation of liposomes |
| CA2781529C (en) | 2009-09-23 | 2017-10-24 | Indu Javeri | Methods for the preparation of liposomes comprising docetaxel |
| BR112012014962A2 (pt) | 2009-12-18 | 2016-04-05 | Exodos Life Sciences Ltd Partnership | métodos e composições para formulações líquidas e estáveis de fármacos |
| ES2702400T3 (es) * | 2010-02-03 | 2019-02-28 | Oncbiomune Inc | Composiciones que contienen un taxano o un taxoide y una proteína |
| AR093275A1 (es) | 2010-03-17 | 2015-05-27 | Centro De Excelencia En Productos Y Procesos De Cordoba (Ceprocor) | Una composicion farmaceutica soluble en agua que comprende al menos una sustancia terapeuticamente activa de caracteristicas hidrofobicas y al menos un compuesto seleccionado entre los sialoglicoesfingolipidos, los glicoesfingolipidos o una mezcla de sialoglicoesfingolipidos y glicoesfingolipidos |
| GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
| GB201212010D0 (en) | 2012-07-05 | 2012-08-22 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| GB201319791D0 (en) | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| AU2015232994B2 (en) | 2014-03-18 | 2020-05-28 | Izun Pharmaceuticals Corp. | Protein-bound cannabinoid compositions |
| KR20170102223A (ko) | 2014-11-07 | 2017-09-08 | 시그모이드 파마 리미티드 | 사이클로스포린을 포함하는 조성물 |
| AR100034A1 (es) | 2015-01-30 | 2016-09-07 | Consejo Nac De Investig Científicas Y Técnicas (Conicet) | Una composición farmacéutica soluble en agua que comprende, al menos, una sustancia terapéuticamente activa y, al menos, una sustancia con capacidad para formar micelas |
| MX2017014197A (es) * | 2015-05-08 | 2018-08-15 | Spectral Platforms Inc | Complejos no covalentes basados en albumina y metodos de uso de los mismos. |
| CN112807299B (zh) | 2015-05-15 | 2022-06-24 | 珠海贝海生物技术有限公司 | 包含多西他赛和人血清白蛋白的固体组合物及其制备方法和应用 |
| WO2016205654A1 (en) * | 2015-06-18 | 2016-12-22 | Aquarius Biotechnologies, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory disease or conditions |
| US20170128480A1 (en) * | 2015-11-09 | 2017-05-11 | Max A. Cayo | Cardiac Glycosides for the Treatment of Hypercholesterolemia |
| CN109789154B (zh) * | 2016-08-03 | 2021-05-14 | 珠海贝海生物技术有限公司 | 福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂 |
| US11419842B2 (en) | 2016-10-27 | 2022-08-23 | Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. | Neutral pH compositions of Docetaxel and human serum albumin |
| BR112019018638A2 (pt) | 2017-03-09 | 2020-04-07 | Izun Pharmaceuticals Corp | composições canabinoides ligadas à proteína estabilizada |
| US11105747B2 (en) | 2017-03-20 | 2021-08-31 | Spectral Platforms, Inc. | Spectroscopic methods to detect and characterize microorganisms |
| BR112020000196A2 (pt) | 2017-07-07 | 2020-07-07 | Epicentrx, Inc. | composições para administração parenteral de agentes terapêuticos |
| US20210052737A1 (en) * | 2018-03-09 | 2021-02-25 | Panoptes Pharma Ges.M.B.H. | Ophthalmic formulation |
| EP3811982A1 (en) * | 2019-10-25 | 2021-04-28 | Université de Strasbourg | Protein-based biomaterial with viscoelastic behaviour, process for obtaining it and uses thereof |
| CN111529506B (zh) * | 2020-05-18 | 2021-09-03 | 同济大学 | 一种两性霉素b白蛋白纳米制剂及其制备方法和应用 |
| US11739166B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-08-29 | Davol Inc. | Reactive polysaccharide-based hemostatic agent |
| US20240199721A1 (en) * | 2021-06-29 | 2024-06-20 | Genecell Biotech Inc. | Plant cell line for producing albumin at high efficiency and use thereof |
| CN114544926A (zh) * | 2021-12-02 | 2022-05-27 | 浙江鑫科医疗科技有限公司 | 一种血清蛋白稳定剂 |
| CN115236216B (zh) * | 2022-06-07 | 2024-03-01 | 合肥和合医疗科技有限公司 | 高效液相色谱串联质谱检测全血中免疫抑制剂的试剂盒，其制备方法和检测方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4833013A (ro) * | 1971-08-30 | 1973-05-07 | ||
| DE2653534C2 (de) * | 1975-12-22 | 1986-08-28 | Baxter Travenol Laboratories, Inc., Deerfield, Ill. | Feste Antihämophilen-Faktor-Präparation und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPS58216126A (ja) * | 1982-06-11 | 1983-12-15 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 可容化製剤 |
| DE3702105A1 (de) * | 1987-01-24 | 1988-08-04 | Bayer Ag | Parenterale loesung |
| JPS63215640A (ja) * | 1987-03-04 | 1988-09-08 | Nippon Hai Potsukusu:Kk | 易吸収性抗炎症剤及びその製造方法 |
| WO1988006457A1 (en) * | 1987-03-04 | 1988-09-07 | Nippon Hypox Laboratories Incorporated | Medicinal composition containing albumin as carrier and process for its preparation |
| CA2086874E (en) | 1992-08-03 | 2000-01-04 | Renzo Mauro Canetta | Methods for administration of taxol |
| US5356927A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-18 | Thomas Jefferson University | Methods of treating plasmodium and babesia parasitic infections |
| US5916596A (en) * | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| US5439686A (en) | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
| GB9510716D0 (en) * | 1995-05-26 | 1995-07-19 | Pharmacia Spa | Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation |
| TR199600775A2 (tr) | 1996-09-27 | 1997-09-21 | Tureks Turunc Madencilik Ic Ve | Taslara eskitilmis görüntü kazandirilmasi icin bir yöntem. |
| US5776912A (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-07 | Schering Corporation | Lipophilic oligosaccharide antibiotic compositions |
| HUP9701554D0 (en) * | 1997-09-18 | 1997-11-28 | Human Oltoanyagtermeloe Gyogys | Pharmaceutical composition containing plazma proteins |
| ITMI20001107A1 (it) * | 2000-05-18 | 2001-11-18 | Acs Dobfar Spa | Metodo per il trattamento di tumori solici mediante microparticelle di albumina incorporanti paclitaxel |
-
1997
- 1997-09-18 HU HU9701554A patent/HUP9701554D0/hu unknown
-
1998
- 1998-09-10 HR HRP9701554A patent/HRP980499A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-09-17 PT PT98946629T patent/PT981375E/pt unknown
- 1998-09-17 SI SI9820067A patent/SI20189B/sl active Search and Examination
- 1998-09-17 EP EP98946629A patent/EP0981375B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 BR BR9812469-2A patent/BR9812469A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-17 CN CNB988092514A patent/CN1189216C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-17 RO ROA200000315A patent/RO118695B1/ro unknown
- 1998-09-17 PL PL339369A patent/PL193067B1/pl unknown
- 1998-09-17 NZ NZ503302A patent/NZ503302A/en unknown
- 1998-09-17 AT AT98946629T patent/ATE230611T1/de active
- 1998-09-17 WO PCT/HU1998/000086 patent/WO1999013914A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-17 IL IL13505598A patent/IL135055A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 DK DK98946629T patent/DK0981375T3/da active
- 1998-09-17 RS YUP-166/00A patent/RS50102B/sr unknown
- 1998-09-17 KR KR1020007002810A patent/KR100587962B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 EA EA200000331A patent/EA004700B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 CZ CZ20000952A patent/CZ301326B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 SK SK329-2000A patent/SK284683B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-17 DE DE69810612T patent/DE69810612T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 CA CA002269923A patent/CA2269923C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 JP JP51757699A patent/JP2001508806A/ja not_active Withdrawn
- 1998-09-17 AU AU93623/98A patent/AU734695B2/en not_active Ceased
- 1998-09-17 ES ES98946629T patent/ES2187062T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-17 TR TR2000/01545T patent/TR200001545T2/xx unknown
- 1998-09-18 AR ARP980104659A patent/AR017120A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-18 TW TW087115619A patent/TWI222365B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 ZA ZA9808585A patent/ZA988585B/xx unknown
-
1999
- 1999-04-27 US US09/299,562 patent/US6743826B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-14 LV LVP-00-38A patent/LV12493B/en unknown
- 2000-03-16 BG BG104245A patent/BG64749B1/bg unknown
- 2000-03-16 NO NO20001371A patent/NO325294B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 LT LT2000018A patent/LT4736B/lt not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-21 US US10/349,492 patent/US7119124B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-17 US US10/802,528 patent/US7501455B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-10-10 US US11/546,518 patent/US20070232536A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-02-09 US US12/322,997 patent/US8946167B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO118695B1 (ro) | Compozitii farmaceutice pe baza de proteina din plasma | |
| Alkan-Onyuksel et al. | A mixed micellar formulation suitable for the parenteral administration of taxol | |
| Dorr et al. | Phase I clinical and pharmacokinetic investigation of didemnin B, a cyclic depsipeptide | |
| JP7164233B2 (ja) | 高分子化薬物含有医薬組成物 | |
| US20030082229A1 (en) | Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use | |
| HU223974B1 (hu) | Plazma protein tartalmú gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| MXPA00002561A (en) | Pharmaceutical compositions containing plasma protein | |
| Pokorski et al. | Accumulation of radiolabeled N-oleoyl-dopamine in the rat carotid body | |
| AU2002353951A1 (en) | Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use | |
| MXPA00004456A (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclodextrins and taxoids |