BR112020017988A2 - Composição oftálmica - Google Patents

Abstract

a presente invenção fornece uma composição oftálmica compreendendo um composto farmaceuticamente ativo não covalentemente ligado à albumina. a composição da presente invenção é útil para o tratamento de doenças e distúrbios oftálmicos.

Description

COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA Campo da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se a uma composição oftálmica compreendendo um composto farmaceuticamente ativo não- covalentemente ligado a albumina. A composição da presente invenção é útil para o tratamento de doenças e distúrbios oftálmicos. Antecedentes da Técnica

[0002] Muitas doenças oculares não apresentam sintomas iniciais. Eles podem ser indolores e nenhuma alteração na visão pode ser percebida até que a doença esteja bastante avançada.

[0003] A doença do olho seco ocorre quando há redução da produção de lágrimas ou quando as lágrimas evaporam muito rapidamente devido a uma diminuição na qualidade da lágrima. Sem lubrificação suficiente, os olhos ficam secos, com sintomas de arenosidade, secura, ardor, vermelhidão ou lágrimas excessivas.

[0004] Junto com seus efeitos necessários, o lubrificante oftálmico ocular pode causar alguns efeitos indesejados. Embora nem todos esses efeitos colaterais possam ocorrer, se o fizerem, eles podem precisar de atenção médica. Os efeitos colaterais mais ou menos comuns são visão turva, vermelhidão ou desconforto nos olhos ou outra irritação não presente antes do uso deste medicamento, aumento da sensibilidade dos olhos à luz, emaranhamento ou aderência dos cílios e olhos lacrimejantes.

[0005] Existem muitos medicamentos sem prescrição e controlados que podem ajudar com olhos secos. No momento presente, a fim de tratar o olho seco, uma solução de lágrima artificial com a finalidade de repor a lágrima, e sulfato de condroitina, glutationa, ácido hialurônico, fibronectina, fator de crescimento epidérmico (EGF) e similares com a finalidade de aliviar os sintomas de um indivíduo são administrados, mas os efeitos ainda não são suficientes.

[0006] O documento EP0834320A1 divulga uma composição farmacêutica para o tratamento de lesão da córnea e conjuntival e olho seco compreendendo albumina como ingrediente ativo único.

[0007] EP0981375A1 refere-se a composições farmacêuticas contendo compostos terapeuticamente ativos não covalentemente ligados a uma proteína plasmática para administração parenteral. De acordo com EP0981375A1, o composto terapeuticamente ativo é dissolvido em um solvente orgânico miscível em água, farmaceuticamente aceitável, em seguida, combinado com uma solução aquosa da proteína plasmática e, finalmente, o solvente orgânico é removido.

[0008] EP0179477 divulga uma preparação de fibronectina com solubilidade em água melhorada, em que pequenas quantidades de albumina são usadas como estabilizante.

[0009] No entanto, ainda existe a necessidade de uma medicação oftálmica eficaz e bem tolerada. Sumário da invenção

[0010] O objetivo da invenção é proporcionar uma formulação oftálmica que é eficaz e bem tolerada.

[0011] O objetivo é resolvido pela matéria conforme reivindicada e adicionalmente descrita aqui.

[0012] A presente invenção refere-se a uma formulação que compreende um composto farmaceuticamente ativo não- covalentemente ligado a albumina.

[0013] Uma concretização da invenção refere-se a uma composição oftálmica compreendendo um composto farmaceuticamente ativo e albumina, em que a solubilidade aquosa do composto farmaceuticamente ativo é aumentada em pelo menos 10% na presença de albumina quando comparada à solubilidade aquosa do composto farmaceuticamente ativo sozinho.

[0014] Uma concretização da invenção refere-se a uma composição oftálmica compreendendo um fármaco oftálmico e albumina.

[0015] Uma concretização da invenção refere-se a uma composição oftálmica compreendendo um composto farmaceuticamente ativo e albumina, em que a solubilidade aquosa do composto farmaceuticamente ativo é aumentada em pelo menos 10% na presença de albumina, quando comparada à solubilidade aquosa do composto farmaceuticamente ativo sozinho, e/ou a tolerabilidade do composto farmaceuticamente ativo é aumentada quando comparada com a tolerabilidade do composto farmaceuticamente ativo sozinho.

[0016] Uma outra concretização da invenção refere-se à composição oftálmica conforme descrita aqui, em que pelo menos 50% do composto farmaceuticamente ativo é ligado de forma não covalente à albumina.

[0017] Uma outra concretização da invenção refere-se à composição oftálmica, conforme descrita aqui, em que a albumina é albumina de soro humano, albumina de soro humano recombinante, albumina de soro que tem pelo menos um truncamento de aminoácido em sua extremidade N-terminal, ou pré-albumina.

[0018] Uma concretização da invenção refere-se à composição oftálmica, conforme descrita aqui, em que o composto farmaceuticamente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em fármacos para alergia ocular, agentes antibióticos, agentes de terapia de olho seco, fármacos não esteroides, fármacos corticosteroides, fármacos para cuidado do glaucoma, fármacos para terapia de herpes zóster, preferencialmente o composto ativo é lifitegrast, ciclosporina A, ou ácido 3- (2,3,5,6-tetrafluoro-3'-trifluorometoxi-bifenil-4- ilcarbamoil)-tiofeno-2-carboxílico (PP-001).

[0019] Uma concretização da invenção fornece uma composição oftálmica compreendendo um fármaco oftálmico selecionado de um dos seguintes grupos: agonistas alfa adrenérgicos, beta bloqueadores, inibidores da anidrase carbônica, análogos de prostaglandina, agonistas colinérgicos, fármacos anti- inflamatórios não esteroidais e fármacos anti-inflamatórios esteroidais, e albumina.

[0020] Uma outra concretização da invenção proporciona uma composição oftálmica compreendendo um inibidor da anidrase carbônica selecionado a partir de dorzolamida e brinzolamida, e albumina.

[0021] Outra concretização da invenção fornece uma composição oftálmica compreendendo um bloqueador beta selecionado de timolol, carteolol, betaxolol, levobunolol ou metipranolol, de preferência timolol e levobunolol, e albumina.

[0022] Outra concretização da invenção fornece uma composição oftálmica compreendendo um agonista alfa-adrenérgico selecionado de brimonidina, apraclonidina, epinefrina e dipivefrina, e albumina.

[0023] Uma outra concretização da invenção proporciona uma composição oftálmica compreendendo compostos redutores da pressão intraocular como netarsudil mesilato ou um análogo da prostaglandina selecionado a partir de bimatoprost, latanoprost, travoprost, unoprostona isopropil e tafluprost, e albumina.

[0024] Uma outra concretização da invenção proporciona uma composição oftálmica compreendendo um agonista colinérgico selecionado de pilocarpina, carbacol e ecotiofato, e albumina.

[0025] Uma outra concretização da invenção proporciona uma composição oftálmica compreendendo um fármaco anti-inflamatório não-esteroide selecionado a partir de bromfenac, diclofenac, flurbiprofeno, cetorolac, nepafenac, naproxeno, cetoprofeno e lifitegrast, e albumina.

[0026] Uma outra concretização da invenção proporciona uma composição oftálmica compreendendo um fármaco anti-inflamatório não esteroide selecionado a partir de dexametasona, difluprednato, loteprednol, fluocinolona acetonida, triamcinolona acetonida, budesonida, rimexolona, prednisolona, e fluorometolona e albumina.

[0027] Uma outra concretização da invenção proporciona uma composição oftálmica compreendendo um fármaco antagonista de histamina selecionado a partir de azelastina, levocabastina, olopatadina e epinastina, e albumina.

[0028] Uma outra concretização da invenção proporciona uma composição oftálmica compreendendo um fármaco antibiótico selecionado a partir de cloranfenicol, ciprofloxacina, framicetina, ácido fusídico, gentamicina, gramicidina, lomefloxacina, neomicina, ofloxacina, polimixina B, propamidina isetionato, besifloxacino, gatifloxacina, moxifloxacina, azitromicina, eritromicina, tobramicina, vancomicina, cefazolina, ceftazidima, amicacina, bacitracina, cefuroxima,

doxiciclina, tetraciclina, metronidazol e trimetoprima, e albumina.

[0029] Uma outra concretização da invenção proporciona uma composição oftálmica compreendendo um fármaco imuno-supressor selecionado a partir de ciclosporina A e metotrexato, e albumina.

[0030] Uma outra concretização da invenção se refere à composição oftálmica como aqui descrita, compreendendo ainda um ou mais excipientes e/ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

[0031] Uma outra concretização da invenção se refere à composição oftálmica, conforme descrita aqui, em que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste em tensoativos, conservantes, reguladores de viscosidade, agentes de ajuste de pH, estabilizadores e reguladores de tonicidade.

[0032] Uma outra concretização da invenção refere-se à composição oftálmica como aqui descrita, em que o composto farmaceuticamente ativo está compreendido em 0,005% a 20%, ou 0,01% a 10%, ou 0,05% a 5% em peso. Em uma concretização da invenção, PP-001 está compreendido em 0,05% a 10%, ou de 0,05% a 5%, ou de 0,05% a 3%, ou de 0,05% a 2%, ou de 0,05% a 1% em peso.

[0033] Uma outra concretização da invenção refere-se à composição oftálmica conforme aqui descrita, em que a albumina está compreendida em cerca de 1% a cerca de 30% em peso.

[0034] Uma outra concretização da invenção se refere à composição oftálmica, conforme descrita aqui, em que a razão em peso de albumina para o composto farmaceuticamente ativo na composição oftálmica é de cerca de 1:5, ou 1:3, ou 1:2, ou 1:1,

ou 2:1, ou 3:1, ou 5:1, ou 20:1, ou 400:1, ou mais. Em uma concretização da invenção, a proporção de albumina para PP-001 na composição oftálmica é de cerca de 1:1, ou 20:1, ou 400:1, ou mais.

[0035] Uma outra concretização da invenção refere-se à composição oftálmica, conforme descrita aqui, que é para instilação ocular tópica.

[0036] Uma outra concretização da invenção refere-se à composição oftálmica tal como é aqui descrita, sob a forma de gotas para os olhos, gel, pomada ou spray.

[0037] Uma outra concretização da invenção se refere à composição oftálmica, conforme descrita aqui, para uso no tratamento de um paciente que sofre de síndrome do olho seco, cirurgia pós-catarata, glaucoma, conjuntivite, alergia, infecção bacteriana, blefarite, úlceras infecciosas da córnea, abrasões da córnea, inflamação ocular, transplantes da córnea e uveíte.

[0038] Uma outra concretização da invenção refere-se à composição oftálmica para uso como aqui descrita, em que a síndrome do olho seco é um olho seco com deficiência de lágrima aquosa ou olho seco por evaporação.

[0039] Uma outra concretização da invenção se refere à composição oftálmica para uso como aqui descrita, em que a síndrome do olho seco é selecionada a partir do grupo que consiste em alacrima, xeroftalmia, síndrome de Sjogren, ceratoconjuntivite seca, síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide ocular, olho seco após operação oftálmica, olho seco acompanhado de conjuntivite alérgica, condições similares a olho seco, incluindo diminuição da lágrima do trabalhador VDT (Terminal de

Exibição Visual) e diminuição da lágrima sem qualquer sintoma sistêmico causado por sala seca devido a ar condicionado.

[0040] Uma concretização da invenção se refere a uma composição oftálmica compreendendo ácido 3-(2,3,5,6- tetrafluoro-3'-trifluorometoxi-bifenil-4-ilcarbamoil)-tiofeno- 2-carboxílico (PP-001) como composto farmaceuticamente ativo não covalentemente ligado à albumina de soro humano. Breve descrição dos desenhos

[0041] A Figura 1 representa a avaliação da classificação de conforto ocular de diferentes formulações de PP-001.

[0042] A Figura 2 representa as concentrações conjuntivas médias (ng/g) para PP-001 após administração tópica em coelhos brancos da Nova Zelândia.

[0043] A Figura 3 representa as concentrações médias na córnea (ng/g) para PP-001 após administração tópica em coelhos brancos da Nova Zelândia.

[0044] A Figura 4 representa a coloração com fluoresceína no dia 20 (mediana com intervalo de confiança de 95%) em um modelo de olho seco de camundongo.

[0045] A Figura 5 representa a diferença nos valores médios de coloração da córnea dos grupos de tratamento para o grupo "não tratado" no dia 20 em um modelo de olho seco de camundongo. Escala de classificação 0-4.

[0046] A Figura 6 representa o aumento na solubilidade [%] de PBS para 5% de HSA em PBS.

[0047] A Figura 7 representa a redução de compostos ativos para HSA em formulações de colírio saturadas. Descrição das concretizações

[0048] A eficácia terapêutica de um medicamento é dependente da disponibilidade do medicamento no local alvo em uma concentração e frequência que maximiza a ação terapêutica e minimiza os efeitos colaterais para o paciente. A fim de maximizar o efeito terapêutico, pode ser usado um transportador de fármaco. Um transportador de fármaco pode ser qualquer substrato usado no processo de administração do fármaco que serve para melhorar a seletividade, eficácia e/ou segurança da administração de fármaco.

[0049] A função de transporte natural, múltiplos locais de ligação de ligantes e interações celulares da albumina fornecem racional para a exploração da albumina para administração de fármacos. A capacidade de ligar fármacos de forma covalente e não covalente ou expressão de fusões albumina-fármaco fornece uma gama de opções de projeto que foram levadas para ensaios clínicos ou mesmo ao mercado.

[0050] Existem várias vantagens de usar albumina como transportador de fármacos: 1) Como uma proteína endógena, a albumina do soro humano (HSA) é nativa para o corpo. É biodegradável por natureza, não tóxica e não imunogênica; 2) A albumina é uma proteína robusta. É estável em uma ampla gama de pH de 4-9, pode ser aquecida a 60° C por até 10 h sem efeito deletério, não é alterada por agentes desnaturantes e solventes em concentrações moderadas.

[0051] A maioria dos colírios comercialmente disponíveis induz sensação de ardor e picada. Para superar os efeitos adversos do colírio, várias soluções já foram investigadas. Na literatura, é mencionado que a troca do tampão fosfato por tampão borato e/ou adição de cafeína pode aumentar a tolerabilidade do colírio. No entanto, em nossos testes, isso levou apenas a uma pequena melhora. Além disso, tentativas de usar ciclodextrinas ou excipientes formadores de micelas também não conseguiram resolver o problema de forma satisfatória.

[0052] Durante o desenvolvimento de fármacos para administração local, pode ser vantajoso possuir novas formas de tais materiais dos fármacos que possuam propriedades melhoradas, incluindo maior solubilidade aquosa e estabilidade. É também desejável, em geral, aumentar a taxa de dissolução de tais formas sólidas e potencialmente aumentar sua biodisponibilidade. Isso também se aplica ao desenvolvimento de novas formas de compostos de fármacos oftálmicos.

[0053] Os inventores surpreendentemente descobriram que uma composição oftálmica compreendendo um composto farmaceuticamente ativo e albumina aumenta a solubilidade aquosa do composto farmaceuticamente ativo e/ou a tolerabilidade do composto farmaceuticamente ativo em comparação com a solubilidade aquosa ou a tolerabilidade do composto farmaceuticamente ativo sozinho.

[0054] Uma concretização da invenção refere-se a uma composição oftálmica compreendendo um composto farmaceuticamente ativo e albumina, em que a solubilidade aquosa do composto farmaceuticamente ativo é aumentada em pelo menos 10% na presença de albumina quando comparada à solubilidade aquosa do composto farmaceuticamente ativo sozinho. Outras concretizações da invenção se referem a um aumento da solubilidade do composto farmaceuticamente ativo de pelo menos 20%, 25%, 50%, 75%, 100% ou até mais.

[0055] As soluções gerais oftálmicas podem conter, por exemplo, edetato de dissódio, metilsulfonilmetano (MSM), mitomicina, ou dexametasona. As preparações oftálmicas antifúngicas são, por exemplo, preparações oftálmicas compreendendo clotrimazol, anfotericina, fluconazol, voriconazol ou nitrato de miconazol como solução, pomada ou suspensão. Os medicamentos para olhos secos são, por exemplo, preparações oftálmicas compreendendo albumina como único ingrediente ativo, ciclosporina (nome comercial Restasis (nos EUA) e Ikervis (na UE)), tacrolimus, ácido retinóico ou carosina como solução ou pomada. As preparações oftálmicas antibióticas são, por exemplo, preparações que compreendem cloranfenicol, ciprofloxacina, framicetina, ácido fusídico, gentamicina, gramicidina, lomefloxacina, neomicina, ofloxacina, polimixina B, isetionato de propamidina, moxifloxacina, tobramicina, vancomicina, cefazolina, amicacina, ceurofoxima, doxiciclina, tetraciclina, metronidazol ou trimetoprima como ingrediente ativo.

[0056] Lifitegrast (nome comercial Xiidra) é um fármaco aprovado pela FDA indicado para o tratamento de sinais e sintomas de olho seco, uma síndrome chamada ceratoconjuntivite seca. Lifitegrast reduz a inflamação ao inibir a ligação de células inflamatórias. Os efeitos colaterais comuns em estudos clínicos foram irritação ocular, desconforto, visão turva e disgeusia (uma distorção do paladar).

[0057] O colírio Restasis contém ciclosporina, que é um imunossupressor. A ciclosporina pode aumentar a produção de lágrimas que foi reduzida pela inflamação no(s) olho(s). O colírio Restasis é usado para tratar o olho seco crônico que pode ser causado por inflamação. O efeito colateral mais comum de Restasis é uma sensação de queimação temporária no olho. Devido à baixa solubilidade aquosa da ciclosporina, Restasis é formulado como uma suspensão de ciclosporina. Pelo mesmo motivo, Ikervis contém ciclosporina como uma emulsão.

[0058] Alguns compostos ativos estão atualmente em desenvolvimento, que também podem ter efeitos benéficos no tratamento de doenças oftálmicas, por exemplo, ácido 3–(2,3,5,6– tetrafluoro–3'–trifluorometoxi–bifenil–4ilcarbamoil)-tiofeno- 2-carboxílico (PP-001) (WO2015/169944). No entanto, PP-001 tem uma baixa solubilidade aquosa (0,8 mg/mL em tampão fosfato pH 7,4).

[0059] PP-001 (ácido 3–(2,3,5,6–tetrafluoro–3'– trifluorometoxi–bifenil–4–ilcarbamoil)–tiofeno–2–carboxílico) possui atividade antiviral pronunciada. PP-001 mostrou eficácia in vivo para tratar uveíte. Em dois modelos de ratos diferentes para uveíte, o PP-001 melhora completamente os sintomas clínicos e histológicos da doença. Além disso, uma abordagem terapêutica com PP-001 evita recidivas de uveíte autoimune experimental.

[0060] Os inventores surpreendentemente descobriram que PP- 001 e outros compostos oftálmicos se ligam reversivelmente a albumina e eles previram que esta nova formulação pode reduzir efeitos de ardor e picada dos fármacos. Além disso, a ligação à albumina pode aumentar a fraca solubilidade aquosa dos referidos compostos. Além disso, a albumina sérica humana é uma proteína humana natural e componente do fluido lacrimal. Além disso, as soluções contendo albumina já eram usadas como lágrimas artificiais (de forma semelhante aos derivados de celulose HPMC ou CMC) para hidratar os olhos de pacientes com olho seco.

[0061] A albumina sérica humana, a qual é purificada à pureza adequada para a utilização em aplicações médicas, normalmente, pode ser preferencialmente utilizada na presente invenção sem qualquer problema particular. Ou seja, aquelas que contenham no mínimo 80% de albumina (no caso de análise com a eletroforese) são preferidas. A fim de inativar vírus, etc., aquelas obtidas por tratamento térmico são preferidos. Particularmente, a albumina de soro humano, que está comercialmente disponível como um fármaco, é preferencialmente usada. Alternativamente, a albumina produzida por microrganismos obtidos por recombinação de genes também pode ser usada.

[0062] A origem de albumina utilizada para a formulação da presente invenção não é especificamente limitada. A albumina de origem humana, por exemplo, albumina de soro humano, é preferencialmente usada.

[0063] A composição farmacêutica da presente invenção pode estar em uma forma de dosagem, como comprimidos, pílulas, pós, suspensões, cápsulas, supositórios, preparações para injeção, pomadas, colírios e similares. É particularmente preferido administrar localmente colírios. Dependendo da formulação, excipientes auxiliares podem estar presentes na composição farmacêutica.

[0064] A frase “farmaceuticamente aceitável” como aqui utilizada refere-se aos ligantes, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do juízo médico sensato, adequadas para utilização em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma relação risco/benefício razoável.

[0065] Um "sal farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizado, inclui um sal com uma base inorgânica, base orgânica, ácido inorgânico, ácido orgânico ou aminoácido básico ou ácido. Sais de bases inorgânicas incluem, por exemplo, metais alcalinos como sódio ou potássio; metais alcalino-terrosos, como cálcio e magnésio ou alumínio; e amônia. Os sais de bases orgânicas incluem, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina. Os sais de ácidos inorgânicos incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Sais de ácidos orgânicos incluem, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido p-toluenossulfônico. Os sais de aminoácidos básicos incluem, por exemplo, arginina, lisina e ornitina. Os aminoácidos ácidos incluem, por exemplo, ácido aspártico e ácido glutâmico.

[0066] O termo "transportador farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizado, significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um enchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante. Conforme usado aqui, a linguagem "transportador farmaceuticamente aceitável" inclui tampão, água estéril para injeção, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardantes de absorção e similares, compatíveis com a administração farmacêutica. Cada transportador deve ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente.

[0067] Conforme usado aqui, os termos "doença ocular", "condição ocular", "doença do olho" e "condição do olho" referem- se a doenças/condições do(s) olho(s) que podem ameaçar a visão, levando a desconforto ocular, e podem sinalizar problemas de saúde sistêmicos.

[0068] A superfície do olho é composta da córnea, conjuntiva, pálpebras, glândulas lacrimais e meibomianas, e os nervos de interconexão. Tal como aqui utilizado, o termo "doença do segmento anterior" refere-se a todas as doenças que afetam a superfície do olho, pálpebra ocular, conjuntiva, câmara anterior, íris e corpo ciliar e lente do olho.

[0069] Conforme usados aqui, os termos "doença do segmento posterior do olho" e "doença da parte de trás do olho" referem- se a todos os distúrbios que afetam o segmento posterior do olho. Uma doença ocular posterior é uma doença que afeta principalmente um segmento posterior do olho, como coroide ou esclera, vítreo, câmara vítrea, retina, nervo ótico e vasos sanguíneos e nervos que vascularizam ou inervam um local ocular posterior.

[0070] Por conseguinte, em um aspecto, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição ocular que inclui a administração local de uma formulação como aqui descrita. Em algumas concretizações, a doença ocular é uma doença do segmento anterior. Em algumas concretizações, a doença ocular é uma ou mais selecionadas do grupo que consiste em síndrome do olho seco, síndrome de Sjogren, uveíte, uveíte anterior (irite), corioretinite, conjuntivite, conjuntivite alérgica, ceratite, ceratoconjuntivite, ceratoconjuntivite vernal (VKC),

ceratoconjuntivite atópica, doenças imunomediadas sistêmicas, como conjuntivite cicatrizante e outros distúrbios autoimunes da superfície ocular, blefarite, esclerite, infecção bacteriana, úlceras infecciosas da córnea, abrasões da córnea, inflamação ocular, transplantes da córnea e uveíte.

[0071] Em uma concretização, a doença ocular é o olho seco. Em uma concretização, a doença ocular é a conjuntivite alérgica. Em uma concretização, a doença ocular é a conjuntivite viral.

[0072] Tal como aqui utilizado, o termo "olho seco" inclui não apenas olho seco simples (diminuição da lágrima) definido como "uma condição com diminuição ou alteração na qualidade da lágrima, independentemente da presença ou ausência de lesão da córnea e conjuntival", mas também várias doenças de olho seco, como alacrima, xeroftalmia, síndrome de Sjogren, ceratoconjuntivite seca, síndrome de Stevens Johnson e penfigoide ocular, blefarite.

[0073] Além disso, o termo "olho seco" inclui olho seco após cirurgia de catarata e que é acompanhado de conjuntivite alérgica, bem como olho seco como condição, tal como uma diminuição de lágrima do trabalhador VDT (terminal de exibição visual) e uma diminuição de lágrima sem qualquer sintoma sistêmico causado por, por exemplo, sala seca devido ao ar condicionado.

[0074] Conforme usado aqui, o termo "tratamento" ou "tratar" refere-se a qualquer meio de controle das condições, incluindo prevenção, cura e alívio das condições e interrupção ou alívio do desenvolvimento da condição.

[0075] Um aspecto da presente divulgação é direcionado a complexos não covalentemente ligados de um composto como aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e albumina sérica.

[0076] Em algumas concretizações, o complexo não covalentemente ligado de um composto como aqui descrito e albumina sérica tem uma razão em peso de albumina para composto de cerca de 1:1 a cerca de 400:1. Em algumas concretizações, a razão de peso tem uma faixa de cerca de 1:1 a cerca de 300:1, de cerca de 1:1 a cerca de 200:1, de cerca de 1:1 a cerca de 100:1, cerca de 1:1 a cerca de 50:1, de cerca de 1:1 a cerca de 45:1, de cerca de 1:1 a cerca de 40:1, de cerca de 1:1 a cerca de 35:1, de cerca de 1:1 a cerca de 30:1, de cerca de 1 :1 a cerca de 25:1, de cerca de 1:1 a cerca de 20:1, de cerca de 1:1 a cerca de 15:1, de cerca de 1:1 a cerca de 10:1, de cerca de 1:1 a cerca de 9:1, de cerca de 1:1 a cerca de 8:1, de cerca de 1:1 a cerca de 7:1, de cerca de 1:1 a cerca de 6:1, de cerca de 1:1 a cerca de 5:1, de cerca de 1:1 a cerca de 4:1, de cerca de 1:1 a cerca de 3:1, ou de cerca de 1:1 a cerca de 2:1. Em algumas concretizações, a proporção de peso é inferior a cerca de 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15 ou 1:20.

[0077] Em algumas concretizações, o complexo não covalentemente ligado de um composto farmaceuticamente ativo e albumina sérica, conforme descrito aqui, está em uma formulação sólida. A formulação sólida tipicamente foi produzida de uma maneira uniforme por liofilização. Um versado na técnica reconheceria outros métodos, como evaporação rotativa, que também pode produzir formulações sólidas.

[0078] Em algumas concretizações, o complexo não covalentemente ligado de um composto farmaceuticamente ativo e albumina sérica, conforme descrito aqui, está em uma formulação aquosa. Em algumas concretizações, o complexo não covalentemente ligado do composto farmaceuticamente ativo e albumina do soro está em uma formulação aquosa substancialmente isenta de solventes diferentes de água. Em algumas concretizações, o complexo não covalentemente ligado do composto farmaceuticamente ativo e albumina sérica está em uma solução aquosa que contém menos de cerca de 0,5%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,075%, 0,05%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,0075%, 0,005%, 0,003%, 0,002% ou 0,001% em peso, de qualquer solvente não aquoso. Em algumas concretizações, o complexo não covalentemente ligado do composto e albumina sérica está em uma formulação aquosa isenta de solventes diferentes de água.

[0079] O complexo não covalentemente ligado de um composto farmaceuticamente ativo como aqui descrito e albumina sérica tem solubilidade bastante aumentada em comparação com o referido composto sozinho.

[0080] Tal como aqui utilizado, "solubilidade em solução aquosa de pelo menos X mg/mL" refere-se à solubilidade termodinâmica de um composto em um tampão fosfato 50 mM aquoso ou solução salina de tampão fosfato (PBS) a pH 7,4 de pelo menos X mg/mL. PP-001 tem uma solubilidade de 0,8 mg/mL em uma solução aquosa de tampão de fosfato a pH 7,4. No entanto, se a solução tampão aquosa compreender 5% de albumina, o PP-001 tem solubilidade de pelo menos 5 mg/mL.

[0081] Uma composição farmacêutica também pode conter adjuvantes, tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microrganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno,

clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Também pode ser desejável incluir agentes de ajuste de tonicidade, tais como açúcares e similares nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

[0082] No caso da composição da presente invenção ser formulada como colírio, a composição pode conter o composto farmacêutico ativo em uma quantidade de cerca de 0,5 mg/mL, ou 3,0 mg/mL, ou 5,0 mg/mL, ou 10,0 mg/mL.

[0083] Fármacos oftálmicos são fármacos usados para tratar, prevenir ou diagnosticar uma doença ou distúrbio dos olhos. Exemplos não limitativos de fármacos oftálmicos incluem fármacos para alergia ocular, agentes antibióticos, terapia de olho seco, fármacos não esteroidais, fármacos corticosteroides, fármacos para tratamento de glaucoma, fármacos para terapia de herpes zóster, agonistas alfa adrenérgicos, beta bloqueadores, inibidores de anidrase carbônica, análogos de prostaglandina, agonistas colinérgicos e suas combinações.

[0084] Agentes de alergia ocular representativos incluem, mas não estão limitados a, cetorolac, cetotifeno, loteprednol, bepotastine, epinastina, emedastina, alcaftadina, azelastina, olopatadina, olopatadina, nedocromil, lodoxamida, cromolina, levocabastina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e/ou combinações dos mesmos.

[0085] Agentes antibióticos oculares representativos incluem, mas não estão limitados a, cloranfenicol, ciprofloxacina, framicetina, ácido fusídico, gentamicina, gramicidina, lomefloxacina, neomicina, ofloxacina, polimixina B, propamidina isetionato, besifloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, azitromicina, eritromicina, tobramicina, vancomicina, cefazolina, ceftazidima, amicacina, bacitracina, cefuroxima, doxiciclina, tetraciclina, metronidazol e trimetoprima, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou suas combinações.

[0086] Uma terapia do olho seco representativa inclui lágrimas artificiais, tais como, por exemplo óleo de rícino, glicerol, óleo mineral, e óleo mineral leve.

[0087] Agentes não-esteroidais oculares representativos incluem, mas não estão limitados a, bromfenac, diclofenac, flurbiprofeno, cetorolac, nepafenac, naproxeno, cetoprofeno e lifitegrast, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e/ou suas combinações.

[0088] Agentes corticosteroides oculares representativos incluem, mas não estão limitados a, dexametasona, difluprednato, loteprednol, fluocinolona acetonida, triamcinolona acetonida, budesonida, rimexolona, prednisolona, e fluorometolona, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e/ou suas combinações.

[0089] Agentes de glaucoma tópicos oculares representativos incluem, mas não estão limitados a, levobunolol, timolol, betaxolol, bimatoprost, travoprost, latanoprost, tafluprost, brimonidina, brinzolamida, dorzolamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou combinações dos mesmos.

[0090] Em uma concretização, o composto farmacêutico ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em fármacos para alergia ocular, agentes antibióticos, agentes de terapia de olho seco, medicamentos não esteroides, medicamentos corticosteroides, medicamentos para tratamento de glaucoma, medicamentos para terapia de herpes zóster. Uma outra concretização da invenção refere-se a PP-001, lifitegrast, ciclosporina A, HCl de azelastina, bimatoprost, brinzolamida, HCl de dipivefrin, ácido fusídico, levocabastina, nepafenac, mesilato de netarsudil, acetato de prednisolona como composto farmacêutico ativo.

[0091] No caso da composição da presente invenção ser formulada como colírio, a composição pode conter albumina em uma quantidade de cerca de 1 a 300 mg/mL, ou de cerca de 10 a 200 mg/mL, ou de cerca de 50 a 100 mg/mL. A composição pode ainda conter um diluente farmaceuticamente aceitável.

[0092] Conforme usado aqui, o "diluente farmaceuticamente aceitável" pode ser qualquer diluente que é usado para composição oftálmica conhecida por pessoas versadas na técnica, por exemplo, água, soro fisiológico, solução de lágrima artificial ou similares.

[0093] A composição farmacêutica da presente invenção pode compreender ainda vários componentes que são usados em uma composição oftálmica normal, como estabilizadores, esterilizadores, agentes tamponantes, modificadores de tonicidade, agentes quelantes, ajustadores de pH, tensoativos ou similares.

[0094] As composições farmacêuticas tipicamente incluem um transportador farmaceuticamente aceitável. Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho, amido de batata e β-ciclodextrina substituída ou não substituída; (3) celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanta em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propilenoglicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água apirogênica; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas. Em certas concretizações, as composições farmacêuticas fornecidas aqui são não pirogênicas, isto é, não induzem elevações de temperatura significativas quando administradas a um paciente.

[0095] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propila, alfa-tocoferol e similares; e (3) agentes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e similares.

[0096] Exemplos de estabilizantes incluem aminoácidos normais do tipo L, como glicina e alanina e similares, monossacarídeos,

como glicose e manose e similares, dissacarídeos, como sacarose e maltose e similares, álcoois de açúcar, como manitol e xilitol e similares, e polissacarídeos como dextrano e similares.

[0097] Exemplos de esterilizadores incluem sal de benzalcônio, sal de clorexidina e éster de paraoxibenzoato, ou similares.

[0098] Exemplos de agentes tamponantes incluem ácido bórico, ácido fosfórico, ácido acético e ácido cítrico ou um sal destes.

[0099] Exemplos de agente isotônico incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio e sacarídeos ou similares.

[0100] Exemplos de agente quelante incluem edetato de sódio e ácido cítrico ou similares.

[0101] Uma vez que é uma formulação oftálmica, o pH está preferencialmente na faixa de 5 a 8. O pH da formulação oftálmica é, por exemplo, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9 ou 8,0.

[0102] Em uma concretização da presente invenção, a formulação oftálmica que compreende o composto farmaceuticamente ativo e albumina pode ser administrada como a composição farmacêutica da presente invenção. A via de administração não é limitada, mas a administração tópica no olho é mais preferível.

[0103] Em uma concretização da presente invenção, a composição farmacêutica pode ser administrada em uma dosagem de cerca de 1 a 100 µL/olho, de preferência cerca de 10 a 50 µL/olho e mais preferencialmente cerca de 20 a 40 µL/olho. As composições farmacêuticas podem ser administradas cerca de 1 a 20 vezes por dia, preferencialmente cerca de 1 a 5 vezes por dia e mais preferencialmente uma vez por dia. Exemplos

[0104] Os Exemplos a seguir são apresentados para ajudar na compreensão da invenção, mas não se destinam, e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção de nenhuma forma. Os Exemplos não incluem descrições detalhadas de métodos convencionais. Tais métodos são bem conhecidos pelos versados na técnica. Exemplo 1 - Ligação de PP-001 à albumina

[0105] Para a análise da ligação de PP-001 a HSA (albumina de soro humano), um ensaio de diálise de equilíbrio rápido (RED) da Thermo ScientificTM foi conduzido. Diferentes formulações de PP- 001 foram aplicadas ao lado doador do dispositivo e tampão fosfato 50 mM pH 7,4 foi usado como meio aceptor. O tempo necessário para atingir o equilíbrio na diálise foi determinada a 5 horas. As formulações foram incubadas a 23° C a 300 rpm. A fração não ligada foi deixada permear através da membrana de diálise para a câmara de tampão aceptora. Após 5 horas, o tempo de equilíbrio da fração não ligada foi determinado pela análise da quantidade de PP-001 em cada compartimento através de HPLC/DAD.

[0106] Para investigar a ligação não específica de PP-001 às Inserções de Dispositivo RED, uma solução de 0,05 mg/mL de PP- 001 em tampão de fosfato 50 mM pH 7,4 foi usada como amostra de controle. A concentração de PP-001 no compartimento aceptor foi >82% da concentração no compartimento doador. Apenas uma ligação não específica menor de PP-001 ao dispositivo RED foi determinada.

[0107] Materiais: RED: Inserções de dispositivo RED, 50/pacote, Prod # 89809 (lote # 1897071)

Placa de base reutilizável (Prod # 89811, Lote # NJ1617201) feita de material Teflon® Fita de vedação para placas de 96 poços (Prod # 15036, Lote # NE171995) Dispositivo de incubação: Eppendorf Thermomixer Recipientes de amostra: frascos Eppendorf PP (1,5 e 2 mL) Recipientes de HPLC (G1), vidro, 1,5 mL Centrífuga Hettich Mikro 220 R, máx. 14000 rpm

[0108] Resultados:

[0109] A quantidade de PP-001 livre foi calculada de acordo com a equação: 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎çã𝑜 𝑑𝑒 𝑃𝑃 − 001 𝑛𝑎 𝑐â𝑚𝑎𝑟𝑎 𝑎𝑐𝑒𝑝𝑡𝑜𝑟𝑎 %𝑙𝑖𝑣𝑟𝑒 = ∗ 100 % 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎çã𝑜 𝑑𝑒 𝑃𝑃 − 001 𝑛𝑎 𝑐â𝑚𝑎𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑎𝑑𝑜𝑟𝑎

[0110] A quantidade de PP-001 ligado é calculada como %𝑙𝑖𝑔𝑎𝑑𝑜 = 100 − %𝑙𝑖𝑣𝑟𝑒 Formulação %livre %limite 0,5 mg/mL PP-001 em <0,2 > 99,8 albumina a 5 % 3 mg/mL PP-001 em albumina 0,26 99,74 a 5 % 5 mg/mL PP-001 em albumina 0,48 99,52 a 5 % 10 mg/m L PP-001 em 5 % de 0,58 99,42 albumina Mesmo em altas concentrações de PP-001, PP-001 está quase completamente ligado à albumina neste ensaio. Exemplo 2 - Formulação de PP-001/colírio de albumina

[0111] A substância medicamentosa PP-001 (150 mg) foi suspensa em uma mistura de água (21,0 g) e NaOH aquoso 1 M (482 µL) e a mistura foi agitada a 700 rpm durante 0,5 - 3 horas à temperatura ambiente (20 - 25° C), antes da adição de solução aquosa de albumina a 20% (7,5 mL). A agitação continuou por mais 1-2 horas à temperatura ambiente. O pH e a osmolalidade da solução foram ajustados para aproximadamente 7,4 e 270-330 mOsm/kg, respectivamente, por uma adição lenta (gota a gota) de HCl aquoso 1 M e solução aquosa de NaCl a 26% (575 µL). A mistura amarelada quase límpida foi agitada durante 15 minutos adicionais antes de ser filtrada usando filtros estéreis de 0,2 µm.

[0112] Como mostrado na Fig. 1, a formulação compreendendo 3 mg/mL de PP-001 e 50 mg/mL de albumina é atribuída com excelente classificação de conforto do grupo de pacientes testados. Exemplo 3 - Caracterização físico-química de colírio de PP- 001/albumina como preparado no Exemplo 2

[0113] pH 7,39

[0114] 276 mOsm/kg

[0115] > 98 % PP-001 se ligando à albumina Exemplo 4 - Teste de irritação/conforto ocular de colírio de PP- 001/albumina

[0116] As formulações de colírio contendo albumina de PP-001 foram comparadas com colírios de PP-001 que contêm HPMC, PVP e glicerol como excipientes e com colírios de ciclosporina comercialmente disponíveis (Ikervis®). Uma gota foi aplicada em um olho. Todas as formulações continham 3 mg/mL de PP-001. Ikervis® contém 0,1% de ciclosporina e em uma formulação de emulsão. O conforto de diferentes formulações foi avaliado de acordo com a seguinte pontuação de conforto: 1: Confortável (como solução salina isotônica) 2: Sensação temporária muito leve

3: Ardor leve ou sensação estranha 4: Sensação de queimação ou ardência 5: Forte sensação de queimação ou ardência ou vermelhidão

[0117] Enquanto a formulação de PP-001 em HPMC, PVP e glicerol foi classificada como ardente e com queimação pelos voluntários, as formulações que continham 5% ou 20% de albumina foram classificadas como confortáveis e não irritantes para os olhos. A mesma classificação de conforto (pontuação 1) obteve todas as formulações de placebo testadas (dados não mostrados). Foi verificado que Ikervis® foi considerado semelhantemente queimante em relação à formulação de PP-001 que incluiu HPMC, PVP e glicerol. Exemplo 5 - Estudo de PK em coelhos

[0118] Para confirmar que as formulações de PP-001/albumina entregam PP-001 suficiente aos tecidos alvo (ou seja, conjuntiva e córnea), um estudo farmacocinético foi realizado em coelhos brancos da Nova Zelândia.

[0119] Método: 10 fêmeas de ca. com 3 meses de idade foram doseados com uma gota (35 μL de tamanho de gota) da formulação 1 (3 mg/mL de PP- 001) em ambos os olhos no ponto temporal 0. Os animais foram sacrificados 5 ou 30 minutos, ou 2, 4 ou 12 horas após a dosagem e os tecidos oculares e plasma foram coletados. A concentração de PP-001 no plasma e tecidos foi determinada por um método analítico HPLC-MS validado.

[0120] Resultados: Os resultados são mostrados nas Figuras 2 e 3 para conjuntiva e córnea, respectivamente. Apesar da alta fração de PP-001 ligada à albumina na formulação (>95%), quantidades substanciais de PP-

001 são absorvidas pelos tecidos oculares após a administração de tais colírios.

[0121] PP-001 foi altamente persistente na córnea, onde as concentrações não diminuíram muito a partir da Cmax em 12 horas após a dosagem. No plasma, Cmax foi <9ng/m L. Consequentemente, nenhum efeito sistêmico é esperado com o colírio PP- 001/albumina. Exemplo 6 - Estudo de eficácia:

[0122] O objetivo do estudo de eficácia foi determinar os efeitos anti-inflamatórios e citoprotetores de PP-001 formulado em 5% de HSA em um modelo de doença de olho seco em camundongos. A eficácia foi comparada com o composto de referência Restasis®.

[0123] Método: Camundongos machos C57BL/6 foram expostos a um ambiente de dessecação controlada com a administração transdérmica de escopolamina. Nos dias 10 e 20, a coloração com fluoresceína da córnea foi avaliada. Quatro grupos (n = 8 camundongos) foram avaliados no estudo. Os grupos incluíram animais não tratados e tratados com veículo, animais recebendo 5 mg/mL de formulação de PP-001/albumina ou o composto de referência Restasis®. A avaliação histológica incluiu a quantificação das células caliciformes conjuntivais, pontuação da gravidade da patologia da glândula lacrimal e medições da espessura da córnea.

[0124] Resultados: 5 mg/mL de PP-001 formulado em 5% de HSA mostrou um efeito de tratamento estatisticamente significativo na alteração da coloração com fluoresceína da córnea, que foi comparável ao efeito de Restasis® (ver Fig. 4 e Fig. 5). Uma tendência para menos patologia da glândula lacrimal foi observada no grupo de tratamento com PP-001/albumina. Exemplo 7 - Solubilidade termodinâmica de diferentes compostos farmaceuticamente ativos

[0125] A solubilidade termodinâmica de diferentes compostos farmaceuticamente ativos foi determinada em PBS (solução salina tamponada com fosfato) pH 7,4 e 5% de albumina de soro humano (HSA) em PBS. O processo foi iniciado adicionando 1 mL de tampão definido para cerca de 1 mg do composto sólido. As soluções foram misturadas durante pelo menos 15 horas. Se não houvesse nenhuma substância não dissolvida na solução visível, uma porção adicional do composto sólido seria adicionada e a solução seria ainda misturada durante pelo menos 15 horas. Esta etapa foi repetida até que uma solução saturada em equilíbrio fosse alcançada; o sólido em excesso era claramente visível. O tempo total de mistura até o equilíbrio deve exceder 40 horas. Após atingir o equilíbrio, as soluções foram centrifugadas por 10 minutos a 14.000 rpm. O sobrenadante foi usado para análise LC/MS para definir o teor de compostos ativos na solução saturada.

[0126] Materiais: Balança Analítica: Radwag AS60/220/C/2 (precisão: 0,1 mg) Recipientes de amostra, frascos de vidro, 20 mL, Bionovo, (Prod # L-0323) Recipientes de HPLC, vidro, 2 mL, Prod # VT009M-1232 Centrífuga Eppendorf 5804 R Diversos: pontas Eppendorf, pipetas Eppendorf, IKA KS 501 digital Sistema LC-MS: Degaseificador Ultimate 3000

Bomba Ultimate 3000 Pump Amostrador automático Ultimate 3000 RS Compartimento de coluna Ultimate 3000 RS de forno de coluna Detector de Matriz Ultimate 3000 Photodiode Espectrômetro de massa Bruker Daltonics amaZon SL Coluna: Agilent Technologies, Eclipse XDB-C18, 3,0 x 75 mm, 3,5 µM, com pré-coluna

[0127] Resultados: Solubilidade Composto Solubilidade Termodinâmica Aumento da farmaceuticamente Termodinâmica em 5% de HSA solubilidade ativo em PBS pH 7,4 em PBS pH 7,4 Azelastina HCl 0,421 mg/mL 0,827 mg/mL 96% Bimatoprost 1,234 mg/mL 3,006 mg/mL 144% Brinzolamida 0,273 mg/mL 0,387 mg/mL 42% Dipivefrina HCl 2,342 mg/mL 7,441 mg/mL 218% Ácido Fusídico 0,483 mg/mL 1,421 mg/mL 195% Levocabastina HCl 0,003 mg/mL 0,083 mg/mL 2.333% Nepafenac 0,009 mg/mL 0,064 mg/mL 619% Mesilato de <0,000051 0,140 mg/mL > 10.000% Netarsudil mg/mL PP-001 0,048 mg/mL 2,909 mg/mL 5.978% Acetato de 0,007 mg/mL 0,019 mg/mL 176% Prednisolona

[0128] A solubilidade aquosa em apenas PBS pH 7,4 foi definida como 100% (ver Fig. 6). O aumento percentual da solubilidade termodinâmica (eixo y no gráfico), ao usar 5% de HSA em PBS como tampão, foi calculado de acordo com a seguinte equação:

𝑠𝑜𝑙𝑢𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 𝑒𝑚 5 % de 𝐻𝑆𝐴 𝑒𝑚 𝑃𝐵𝑆 %𝑎𝑢𝑚𝑒𝑛𝑡𝑜 = ∗ 100 % − 100 % 𝑠𝑜𝑙𝑢𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑𝑒 𝑒𝑚 𝑃𝐵𝑆

[0129] Um aumento de pelo menos 10% (linha desenhada no gráfico) na presença de albumina quando comparado com a solubilidade aquosa do composto farmaceuticamente ativo sozinho foi alcançado para todos os compostos testados. O maior aumento na solubilidade pôde ser mostrado para mesilato de netarsudil (>274.763%), PP-001 (5.978%) e Levocabastina HCl (2.333%). Exemplo 8 - Ligação de diferentes compostos farmaceuticamente ativos à albumina

[0130] Para a análise da ligação de diferentes compostos farmaceuticamente ativos a HSA (albumina de soro humano), um ensaio de diálise de equilíbrio rápido (RED) da Thermo ScientificTM foi conduzido. Diferentes compostos farmaceuticamente ativos (em soluções saturadas tais como preparadas no Exemplo 1) foram aplicados ao lado doador do dispositivo. PBS pH 7,4 foi usado como meio aceptor. O tempo necessário para atingir o equilíbrio na diálise foi determinado a 5 horas. As formulações foram incubadas a 23° C a 300 rpm. A fração não ligada foi deixada permear através da membrana de diálise para a câmara tampão aceptora. Após o tempo de equilíbrio de 5 horas, a fração não ligada foi determinada pela análise da quantidade de composto ativo em cada compartimento através de LC/MS.

[0131] Materiais: RED: inserções de dispositivos RED, 50/pacote, Prod # 89809 (lote # Tl2635252) Placa de base reutilizável (Prod # 89811) feita de material Teflon® Fita de vedação PerkinElmer (Prod # 1450-461, Lote # 875-15081)

Dispositivo de incubação: Eppendorf Thermomixer Recipientes de amostra, frascos de vidro, 20 mL, Bionovo, (Prod # L-0323) Recipientes de HPLC, vidro, 2 mL, Prod # VT009M-1232 Centrífuga Eppendorf 5804 R Sistema LC-MS: Degaseificador Ultimate 3000 Bomba Ultimate 3000 Pump Amostrador automático Ultimate 3000 RS Compartimento de coluna do forno de coluna Ultimate 3000 RS Detector Ultimate 3000 Detector de matriz de Fotodiodo Espectrômetro de massa Bruker Daltonics amaZon SL Coluna: Agilent Technologies, Eclipse XDB-C18, 3,0 x 75 mm, 3,5 µM, com pré-coluna

[0132] Resultados:

[0133] A quantidade de composto livre foi calculada de acordo com a equação: 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎çã𝑜 𝑑𝑜 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜 𝑛𝑎 𝑐â𝑚𝑎𝑟𝑎 𝑎𝑐𝑒𝑝𝑡𝑜𝑟𝑎 %𝑙𝑖𝑣𝑟𝑒 = ∗ 100 % 𝑐𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎çã𝑜 𝑑𝑜 𝑐𝑜𝑚𝑝𝑜𝑠𝑡𝑜 𝑛𝑎 𝑐â𝑚𝑎𝑟𝑎 𝑑𝑜𝑎𝑑𝑜𝑟𝑎

[0134] A quantidade de composto ligado é calculada como %𝑙𝑖𝑔𝑎𝑑𝑜 = 100 − %𝑙𝑖𝑣𝑟𝑒 Composto farmaceuticamente %livre %limite ativo Azelastina HCl 19,1 80,9 Bimatoprost 22,4 77,6 Brinzolamida 29,7 70,3 Dipivefrina HCl 35,2 64,8 Ácido fusídico 4,3 95,7 Levocabastina HCl 24,6 75,4

Nepafenac 7,9 92,1 Netarsudil mesilato 0,0 100,0 PP-001 0,1 99,9 Acetato de prednisolona 5,7 94,3

[0135] O gráfico mostra a percentagem de cada composto que é não-covalentemente ligada albumina do soro humano em soluções saturadas de 5% de HSA (ver Fig. 7). Todos os compostos testados são ligados não covalentemente a HSA em mais de 65%.

[0136] Mesilato de netarsudil e PP-001 estão quase 100% ligados a HSA em soluções saturadas. A linha desenhada indica claramente que mais de 50% dos compostos farmaceuticamente ativos estão ligados à albumina.

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição oftálmica caracterizada pelo fato de que compreende um composto oftálmico farmaceuticamente ativo e albumina, em que a solubilidade aquosa do composto oftálmico farmaceuticamente ativo é aumentada em pelo menos 10% na presença de albumina em comparação com a solubilidade aquosa do composto farmaceuticamente ativo.

2. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a solubilidade aquosa é aumentada em pelo menos 25%.

3. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que pelo menos 50% do composto farmaceuticamente ativo é ligado não covalentemente à albumina.

4. Composição oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a referida albumina é albumina de soro humano, albumina de soro humano recombinante, albumina de soro que tem pelo menos um truncamento de aminoácido em sua extremidade N-terminal, ou pré-albumina.

5. Composição oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o composto oftálmico farmaceuticamente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em fármacos para alergia ocular, agentes antibióticos, agentes de terapia de olho seco, fármacos não esteroides, fármacos corticosteroides, fármacos para o tratamento do glaucoma e fármacos para terapia de herpes zóster.

6. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o composto oftálmico farmaceuticamente ativo é selecionado a partir de um dos seguintes grupos: agonistas alfa adrenérgicos, beta bloqueadores, inibidores da anidrase carbônica, análogos de prostaglandina, agonistas colinérgicos, fármacos anti- inflamatórios não esteroidais e fármacos anti-inflamatórios esteroidais, antibióticos e um inibidor de DHODH.

7. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o composto oftálmico farmaceuticamente ativo é lifitegrast, ciclosporina A, azelastina HCl, bimatoprost, brinzolamida, dipivefrina HCl, ácido fusídico, levocabastina, nepafenac, netarsudil mesilato, acetato de prednisolona, ou ácido 3–(2,3,5,6-tetrafluoro-3'- trifluorometoxi-bifenil-4-ilcarbamoil)-tiofeno-2-carboxílico (PP-001).

8. Composição oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais excipientes e/ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

9. Composição oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste em tensoativos, conservantes, reguladores de viscosidade, agentes de ajuste de pH, estabilizadores e reguladores de tonicidade.

10. Composição oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o composto farmaceuticamente ativo está compreendido em cerca de 0,005% a cerca de 20% em peso.

11. Composição oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a albumina está compreendida em cerca de 1% a cerca de 30% em peso.

12. Composição oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a razão em peso de albumina para o composto farmaceuticamente ativo na composição oftálmica é de cerca de 1:5, ou 1:1, ou 20:1, ou 400:1, ou mais.

13. Composição oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que é para instilação ocular tópica.

14. Composição oftálmica de acordo com as reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que está na forma de colírio, gel, pomada ou spray.

15. Composição oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um paciente que sofre de síndrome do olho seco, cirurgia pós-catarata, glaucoma, conjuntivite, alergia, infecção bacteriana, blefarite, úlceras infecciosas da córnea, abrasões da córnea, inflamação ocular, transplantes de córnea ou uveíte.

16. Composição oftálmica para uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a síndrome do olho seco é olho seco com deficiência de lágrima aquosa ou olho seco por evaporação.

17. Composição oftálmica para uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a síndrome do olho seco é selecionada a partir do grupo que consiste em alacrima, xeroftalmia, síndrome de Sjogren, ceratoconjuntivite seca, síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide ocular, olho seco após operação oftálmica, olho seco acompanhado de conjuntivite alérgica, condições semelhantes a olho seco, incluindo diminuição da lágrima do trabalhador VDT (Terminal de Exibição

Visual) e diminuição da lágrima sem qualquer sintoma sistêmico causado por sala seca devido a ar condicionado.

18. Composição oftálmica caracterizada pelo fato de que compreende ácido 3–(2,3,5,6–tetrafluoro–3'–trifluorometoxi– bifenil–4–ilcarbamoil)–tiofeno–2–carboxílico (PP-001) como composto farmaceuticamente ativo e albumina de soro humano.