KR20220143685A

KR20220143685A - 안질환의 치료를 위한 조성물

Info

Publication number: KR20220143685A
Application number: KR1020227030697A
Authority: KR
Inventors: 세브기 구르칸; 중리 딩; 데이비드 플로이드
Original assignee: 퍼퓨즈 세라퓨틱스, 인크.
Priority date: 2020-02-06
Filing date: 2021-02-03
Publication date: 2022-10-25
Also published as: EP4100406A1; CA3168810A1; MX2022009677A; US20230120974A1; JP2023512763A; IL294873A; BR112022015579A2; CN115103842A; EP4100406A4; AU2021217358A1; WO2021158663A1; US11873279B2; US20240109876A1

Abstract

본 개시내용은 특정 안질환이 에도넨탄 결정질 형태를 사용하여 치료될 수 있다는 발견에 관한 것이다. 특정 에도넨탄 결정질 형태는 단독으로 또는 안압 (IOP) 감소제, 신경보호제, 또는 항-VEGF 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 단독의 또는 추가의 작용제와 조합된 에도넨탄 결정질 형태의 사용은, 특정 안질환에서 감소된 IOP 또는 망막으로의 증가된 관류를 제공하고 망막 세포에 대한 손상을 감소시킨다.

Description

안질환의 치료를 위한 조성물

관련 출원

본 출원은, 각각 2020년 2월 6일 및 2020년 4월 15일 출원된, 미국 가특허 출원 번호 62/971,002 및 63/010,212를 우선권 주장하며, 이들 가출원의 전체 내용은 모든 목적상 본원에 참조로 포함된다.

분야

본 개시내용은 의학 및 안질환의 치료 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 녹내장, 당뇨병성 망막병증 (DR), 망막 정맥 폐색 (RVO), 및 미숙아 망막병증 (ROP)의 치료 또는 개선에서의 에도넨탄(Edonentan) 결정질 형태를 포함하는 특정 조성물의 용도에 관한 것이다.

눈의 질환은 인간 삶의 질에 막대한 영향을 미치지만 효과적인 치료가 대체로 어려운 것으로 남아 있다. 미국에서 시력 상실, 눈 질환, 및 시력 장애로 인해 연간 1000억 달러 초과의 경제적 부담이 발생하는 것으로 추산된다. 쇠약화 안질환의 예는 녹내장, 당뇨병성 망막병증 (DR), 망막 정맥 폐색 (RVO), 및 미숙아 망막병증 (ROP)을 포함한다.

녹내장은 시야 결손 및 시신경 두부의 돌출을 특징으로 하는 눈 장애이다. 비정상적으로 높은 안압은 통상적으로 눈에 해로운 것으로 공지되어 있으며, 녹내장 환자에서 이것이 아마도 망막의 변성을 유발하는 가장 중요한 물리적 변화일 것이라는 명백한 징후가 있다. 궁극적으로, 치료되지 않으면, 시간이 지남에 따라 점진적인 시력 상실이 존재한다. 그러나, 녹내장의 병태생리학적 메커니즘은 아직 공지되어 있지 않다.

녹내장에는 세 가지 기본 유형이 있다: 원발성, 속발성, 및 선천성. 원발성 녹내장은 가장 통상적인 유형이며 개방각 및 폐쇄각 녹내장으로 나뉠 수 있다. 원발성 개방각 녹내장 ("POAG"; 예를 들어, 정상 안압 녹내장 (NTG))은 미국에서 관찰되는 가장 흔한 유형의 녹내장이다. POAG는 통상적으로 일상적인 눈 검사 동안 그의 조기 단계에 검출된다. 급성 녹내장이라고도 불리는 원발성 폐쇄각 녹내장은, 통상적으로 갑자기 발병하며 눈 통증 및 흐린 시야를 특징으로 한다. 속발성 녹내장은 가박리 증후군, 손상, 염증, 전신 혈관 질환, 및 당뇨병과 같은 다양한 다른 병태의 합병증으로서 발생한다. 선천성 녹내장은 눈의 배수 메커니즘에서의 발달 결손에 기인한다.

당뇨병성 망막병증 (DR)은 당뇨병의 가장 통상적인 합병증이며 선진국에서 취업-연령 인구의 시력 감소 및 실명의 주요 원인이다. DR의 발병률은 당뇨병의 발생 시간에 따라 증가한다. 따라서, 제1형 당뇨병을 갖는 환자의 90% 및 제2형 당뇨병을 갖는 환자의 60%가 당뇨병 발생 20년 후 어느 정도의 DR을 갖는다. 서구 국가에서 DR의 유병률은 매우 유사하며 약 30%이고 10%의 경우 DR이 시력을 심각하게 위협하는 진행 단계에 있다.

DR은 혈당 수준의 변화가 망막 혈관의 변화를 유발할 때 발생한다. 일부 경우에는, 이들 혈관이 팽윤되고 (황반 부종) 눈 뒤쪽으로 체액이 누출된다. 다른 경우에는, 망막의 표면 상에서 비정상적 혈관이 성장할 것이다. 치료하지 않으면, DR은 점차 더 심각해지고 '배경 망막병증'으로부터 심각한 시력 영향으로 진행되어 실명으로 이어질 수 있다.

망막 정맥 폐색 (RVO)은 망막의 혈관 장애이며 전 세계적으로 시력 상실의 가장 통상적인 원인 중 하나이다. 구체적으로, 이는 당뇨병성 망막병증에 이어 망막 혈관 질환으로 인한 실명의 두 번째로 통상적인 원인이다. RVO는 종종 근본적인 건강 문제 (예를 들어, 고혈압, 높은 콜레스테롤 수준, 당뇨병, 및 기타 건강 문제)의 결과이다. 망막 정맥 폐색에는 두 가지 유형이 있다: 중심 망막 정맥 폐색 (CRVO)은 주요 망막 정맥의 막힘이고, 분지 망막 정맥 폐색 (BRVO)은 보다 작은 분지 정맥 중 하나의 막힘이다.

현재, 망막 정맥을 차단해제할 수 있는 방법은 없으며, 허용되는 치료는 망막 정맥 폐색과 관련된 건강 문제를 해결하는 것으로 지향된다. 망막 정맥 폐색이 있었던 일부 눈에서는 시력이 되돌아 올 수 있다. 약 1/3은 일부 개선을 갖고, 약 1/3은 동일하게 유지되고, 약 1/3은 점진적으로 개선되지만, 최종 결과를 결정하는 데 1년 이상이 걸릴 수 있다. 일부 경우에는, 막힌 혈관으로 인해 망막에 체액이 축적될 것이다. 다른 경우에는, 허혈의 발생이 새로운 혈관의 형성을 유발한다. RVO는 현재 항-VEGF 약물의 유리체내 주사로 치료된다.

미숙아 망막병증 (ROP)은 조산으로 인해 발생할 수 있다. 망막에서 비정상적 누출성 혈관 성장 (혈관신생)은 미숙아에 대한 다른 치료에 대해 속발적으로 발생하며 종종 신생아 실명으로 이어질 수 있다. 임신 동안, 혈관은 산모의 임신 16주에 발달 중인 아기의 망막 중심으로부터 성장하며, 이어서 바깥쪽으로 분지화되고 임신 8개월에는 망막의 연부에 도달한다. 조산아에서, 정상적인 망막 혈관 성장은 불완전하고, 따라서 보다 쉽게 중단될 수 있다.

엔도텔린 ("ET")은 ET-1, ET-2, 및 ET-3으로 식별된 자연 발생 펩티드의 패밀리이다. 혈관 항상성에서 중요한 역할을 하는 내피 세포에서 주로 생성되는 ET는 혈관을 수축시키고 신장의 혈압을 상승시켜 사구체 혈액역학, 및 나트륨 및 물 항상성에 영향을 준다. 과발현시, ET는 높은 혈압 (고혈압), 심장 질환, 신장 장애 및 잠재적으로 다른 질환, 예컨대 안질환에 기여한다. 예를 들어, 하기 문헌 참조: Salvatore et al., J Ophthalmol. 2010, 2010: 354645.

엔도텔린 수용체 길항제는 엔도텔린 수용체(들)를 억제하는 약리학적 작용제이다. 일부 작용제는 엔도텔린 A 수용체 및 엔도텔린 B 수용체 둘 다를 억제하고, 다른 것들은 두 수용체 중 하나만 선택적으로 억제한다 (예를 들어, 엔도텔린 A 수용체 길항제). 엔도텔린 수용체 길항제는 실험 모델 (예를 들어, 심부전)에서 사망률을 감소시키고 혈액역학을 개선시키는 것으로 나타났다.

에도넨탄 (BMS-207940)은 고도로 선택적이고 매우 강력한 엔도텔린 A 수용체 길항제이다. 에도넨탄은 울혈성 심부전 (CHF)의 치료를 위해 개발 중이었던 1차 임상 후보물질인 BMS-193884의 중단 후 2세대 유사체로서 개발되었다. 에도넨탄은 2002년 4월까지 I상 시험에서 연구되었지만, 그의 개발이 중단되었다.

보다 효과적으로 녹내장, DR, RVO, 및 ROP의 발병률을 감소시키거나, 이들을 치료하거나 다른 방식으로 개선시킬 필요성이 남아 있다.

요약

본 발명은, 녹내장, 당뇨병성 망막병증 (DR), 망막 정맥 폐색 (RVO), 및 미숙아 망막병증 (ROP)으로부터 선택된 안질환의 치료를 위한, 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 특정 조성물의 사용 방법을 제공한다.

하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 고체 형태에 관한 것이며:

,

여기서 상기 고체 형태는, 2θ에 관하여, 5.6±0.2°, 11.4±0.2°, 17.7±0.2°, 19.3±0.2°, 21.1±0.2°, 및 21.9±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 무수 결정질 형태 (형태 4)이다.

고체 형태의 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 4는 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 X선 분말 회절 패턴을 갖는다: 5.6±0.2°, 11.4±0.2°, 17.7±0.2°, 19.3±0.2°, 및 21.9±0.2°.

고체 형태의 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 4는 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 X선 분말 회절 패턴을 갖는다: 11.4±0.2°, 17.7±0.2°, 및 19.3±0.2°.

고체 형태의 일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 4는 DSC 분석에 의해 약 163℃의 T_m을 나타낸다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 특징으로 하며:

,

여기서 상기 화합물은, 2θ에 관하여, 5.6±0.2°, 11.4±0.2°, 17.7±0.2°, 19.3±0.2°, 21.1±0.2°, 및 21.9±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 무수 결정질 형태 (형태 4)이고;

상기 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이상이 결정질 형태 4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 95 중량% 이상이 결정질 형태 4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 96 중량% 이상이 결정질 형태 4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 97 중량% 이상이 결정질 형태 4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 98 중량% 이상이 결정질 형태 4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 99 중량% 이상이 결정질 형태 4이다.

대상체에서의 눈 조직을 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 안질환의 치료 방법이며:

,

여기서 상기 안질환은 녹내장, 당뇨병성 망막병증 (DR), 망막 정맥 폐색 (RVO), 및 미숙아 망막병증 (ROP)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 화합물은 결정질 형태 (형태 4)이고, 여기서 결정질 형태 4는, 2θ에 관하여, 5.6±0.2°, 11.4±0.2°, 17.7±0.2°, 19.3±0.2°, 21.1±0.2°, 및 21.9±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고; 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이상이 결정질 형태 4인 방법이 또한 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명은 추가로, 하기 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태 (형태 4)의 제조 방법을 포함하며:

,

(a) 화학식 I의 화합물을 약 40℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서 수용액, 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 교반하는 단계;

(b) 생성된 용액을 약 0℃ 내지 실온 (예를 들어, 약 25℃) 범위의 온도로 냉각시키고, 화합물이 염기성 수용액 중에 있는 경우, pH 값을 (예를 들어, HCl의 첨가에 의해) 약 3 내지 약 7의 범위로 조정하는 단계; 및

(c) 이와 같이 얻어진 샘플을 여과하여 결정질 형태 4를 수득하는 단계,

여기서 상기 결정질 형태 4는, 2θ에 관하여, 5.6±0.2°, 11.4±0.2°, 17.7±0.2°, 19.3±0.2°, 21.1±0.2°, 및 21.9±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

제조 방법의 일부 실시양태에서, 수용액은 물이다.

제조 방법의 일부 실시양태에서, 수용액은 염기성 수용액이다. 일부 실시양태에서, 염기성 수용액의 pH 값은 8 이상이다.

제조 방법의 일부 실시양태에서, 염기성 수용액은 수성 수산화칼륨 또는 탄산칼륨 용액이다.

제조 방법의 일부 실시양태에서, 유기 용매는 수용성 유기 용매이다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 테트라히드로푸란 또는 이소프로판올이다.

제조 방법의 일부 실시양태에서, 교반을 위한 온도는 약 80℃ 내지 약 120℃ (예를 들어, 약 80℃ 내지 약 90℃, 약 90℃ 내지 약 100℃, 약 100℃ 내지 약 110℃, 또는 약 110℃ 내지 약 120℃)의 범위이다.

제조 방법의 일부 실시양태에서, 교반을 위한 온도는 약 40℃ 내지 약 80℃ (예를 들어, 약 40℃ 내지 약 50℃, 약 50℃ 내지 약 60℃, 약 60℃ 내지 약 70℃, 또는 약 70℃ 내지 약 80℃)의 범위이다.

제조 방법의 일부 실시양태에서, 교반은 약 20시간 내지 약 50시간 (예를 들어, 약 20시간 내지 약 30시간, 약 30시간 내지 약 40시간, 또는 약 40시간 내지 약 50시간) 동안 수행된다.

제조 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 슬러리가 교반 단계에서 형성된다.

제조 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 소정량의 결정질 형태 4를 시딩하고 생성된 용액을 약 2시간 동안 유지하는 것을 추가로 포함한다.

제조 방법의 일부 실시양태에서, 냉각은 약 5℃에서 약 15시간 동안 일어난다.

제조 방법의 일부 실시양태에서, 염기성 수용액의 pH 값은 약 3 내지 약 4의 범위로 조정된다. 제조 방법의 일부 실시양태에서, 염기성 수용액의 pH 값은 약 3 내지 약 5의 범위로 조정된다. 제조 방법의 일부 실시양태에서, 염기성 수용액의 pH 값은 약 3 내지 약 6의 범위로 조정된다. 제조 방법의 일부 실시양태에서, 염기성 수용액의 pH 값은 약 5 내지 약 6의 범위로 조정된다. 제조 방법의 일부 실시양태에서, 염기성 수용액의 pH 값은 약 5.5 내지 약 6으로 조정된다. 제조 방법의 일부 실시양태에서, 염기성 수용액의 pH 값은 약 6 내지 약 7로 조정된다.

대상체에서의 눈 조직을 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 즉, 에도넨탄을 함유하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 안질환의 치료 방법이며:

,

여기서 상기 안질환은 녹내장, 당뇨병성 망막병증 (DR), 망막 정맥 폐색 (RVO), 및 미숙아 망막병증 (ROP)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 화합물은 무수 결정질 형태 (형태 1); 일수화물 결정질 형태 (형태 2); 및 무수 결정질 형태 (형태 3)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:

(i) 무수 결정질 형태 1은, 2θ에 관하여, 6.3±0.2°, 7.5±0.2°, 11.7±0.2°, 15.1±0.2°, 및 17.3±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고; 상기 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이상이 결정질 형태 1이고;

(ii) 일수화물 결정질 형태 2는, 2θ에 관하여, 9.6±0.2°, 10.4±0.2°, 19.6±0.2°, 19.7±0.2°, 22.0±0.2°, 22.9±0.2°, 및 23.7±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고; 상기 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이상이 결정질 형태 2이고;

(iii) 무수 결정질 형태 3은, 2θ에 관하여, 7.8±0.2°, 9.0±0.2°, 11.6±0.2°, 15.8±0.2°, 및 19.1±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고; 상기 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이상이 결정질 형태 3인

방법이 또한 본 발명의 범위 내에 있다.

일부 실시양태에서, 접촉은 국소용 조성물을 눈 또는 그의 일부의 표면에 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 접촉은 에도넨탄 결정질 형태를 함유하는 조성물을 눈에 일반적으로 또는 그의 특정 영역에 주사하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 안질환은 녹내장이다. 추가의 실시양태에서, 녹내장 치료에 있어 치료적 효능은 안압의 감소, 또는 시신경 손상/망막 신경 섬유 층 박화(thinning)의 속도, 대비 민감도 또는 시야의 손실, 시신경 손상을 완화시키거나 방지하기에 충분한 양의 감소를 검출함으로써 결정된다. 다른 실시양태에서, 녹내장 치료의 치료적 효능은 망막, 시신경 두부 또는 조직 관류에서의 개선을 측정함으로써 결정된다.

녹내장의 치료에 대한 일부 실시양태에서, 투여요법은 치료 유효량의 안압 (IOP) 감소제 또는 신경보호제, 또는 임의의 이들의 제약상 허용되는 염의 첨가를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, IOP 감소제는 프로스타글란딘 (예컨대 라타노프로스트 또는 트라보프로스트), 베타-차단제 (예컨대 티몰롤 또는 베탁솔롤), 알파 아드레날린 효능제 (예컨대 브리모니딘, 아프라클로니딘), 탄산 안하이드라제 억제제 (예컨대 도르졸라미드 또는 브린졸라미드), Rho 키나제 억제제 (예컨대 네타르수딜) 및 동공축소 또는 콜린성 작용제 (예컨대 필로카르핀)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 신경보호제는 항-아팝토시스 작용제 (예컨대 카스파제-2 억제제) 및 신경영양 인자 (예컨대 섬모 신경영양 인자)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 안질환은 당뇨병성 망막병증 (DR)이다. 추가의 실시양태에서, DR 치료의 치료적 효능은 망막 혈관신생, 당뇨병성 망막병증 중증도 스코어 및 당뇨병에 의해 유도된 신경변성의 감소에 의해 결정된다. 다른 실시양태에서, DR 치료의 치료적 효능은 망막 또는 맥락막 관류의 개선을 측정함으로써 결정된다.

일부 실시양태에서, 질환은 망막 정맥 폐색 (RVO)이다. 추가의 실시양태에서, RVO 치료의 치료적 효능은 조직 관류의 개선, 염증 감소, 또는 이들의 조합을 측정함으로써 결정된다.

일부 실시양태에서, 안질환은 미숙아 망막병증 (ROP)이다. 추가의 실시양태에서, ROP 치료의 치료적 효능은 망막 관류의 개선 및 비정상적 혈관신생의 감소를 측정함으로써 결정된다.

일부 실시양태에서, 투여 조성물은 에도넨탄 결정질 형태를 약 1 μg 내지 약 5 mg (예를 들어, 약 1 μg 내지 약 10 μg, 약 10 μg 내지 약 50 μg, 약 50 μg 내지 약 100 μg, 약 100 μg 내지 약 500 μg, 약 500 μg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 1.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2 mg, 약 2 mg 내지 2.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3 mg, 약 3 mg 내지 3.5 mg, 약 3.5 mg 내지 4 mg, 약 4 mg 내지 4.5 mg, 및 약 4.5 mg 내지 5 mg)의 투여량으로 함유한다. 일부 실시양태에서, 투여 조성물은 에도넨탄 결정질 형태를 약 10 μg 내지 약 3 mg (예를 들어 약 10 μg 내지 약 100 μg, 약 10 μg 내지 약 500 μg, 약 10 μg 내지 약 1 mg, 약 10 μg 내지 약 2 mg, 약 10 μg, 약 25 μg, 약 50 μg, 약 75 μg, 약 100 μg, 약 125 μg, 약 150 μg, 약 175 μg, 약 200 μg, 약 250 μg, 약 300 μg, 약 350 μg, 약 400 μg, 약 450 μg, 약 500 μg, 약 550 μg, 약 600 μg, 약 650 μg, 약 700 μg, 약 750 μg, 약 800 μg, 약 850 μg, 약 900 μg, 약 950 μg, 약 1 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 2.75 mg, 약 3 mg)의 투여량으로 함유한다. 일부 실시양태에서, 투여 조성물은 에도넨탄 결정질 형태를 약 10 μg 내지 약 1 mg의 투여량으로 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 단일 투여량 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 다중 투여량 형태로 투여된다.

본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 일수화물 결정질 형태 (형태 2)의 제조 방법을 포함하며:

,

(a) 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 비정질 형태)의 슬러리를 수성 매질 (예를 들어, 물) 중에서 약 15℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도에서 미리 정해진 시간 길이 (예를 들어, 약 15시간) 동안 제조하여 샘플을 얻는 단계; 및

(b) 이와 같이 얻어진 샘플을 여과하여 결정질 형태 2를 수득하는 단계,

여기서 상기 결정질 형태 2는, 2θ에 관하여, 9.6±0.2°, 10.4±0.2°, 19.6±0.2°, 19.7±0.2°, 22.0±0.2°, 22.9±0.2°, 및 23.7±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다.

제조 방법의 일부 실시양태에서, 수성 매질은 물이다.

제조 방법의 일부 실시양태에서, 미리 정해진 시간 길이는 약 15시간이다.

본 발명의 기술의 추가의 특징 및 이점이 하기 설명에서 기재될 것이며, 이는 부분적으로 설명으로부터 명백할 것이거나, 또는 본 발명의 기술의 실행에 의해 학습될 수 있다. 본 발명의 기술의 이점은 기재된 설명 및 그의 실시양태에 특별히 지시된 구조에 의해 실현되고 달성될 것이다.

본 개시내용의 하나 이상의 실시양태의 상세사항이 하기 설명에 기재된다. 본 개시내용의 다른 특징, 목적, 및 이점은 하기 도면, 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.

도 1은 형태 1-4의 예시적 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 형태 1의 예시적 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 3은 형태 2의 예시적 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 4는 형태 3의 예시적 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 5는 형태 4의 예시적 XRPD 패턴을 도시한 것이다.
도 6은 형태 1의 예시적 DSC 곡선을 도시한 것이다.
도 7은 형태 2의 예시적 DSC 곡선을 도시한 것이다.
도 8은 형태 3의 예시적 DSC 곡선을 도시한 것이다.
도 9는 형태 4의 예시적 DSC 곡선을 도시한 것이다.

상세한 설명

본 발명은, 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 특정 조성물이 녹내장, 당뇨병성 망막병증 (DR), 망막 정맥 폐색 (RVO), 및 미숙아 망막병증 (ROP)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 안질환을 방지하거나, 치료하거나, 또는 다른 방식으로 개선시키기 위해 사용될 수 있다는 발견으로부터 비롯된 것이다. 본 발명이 추가로 하기에 기재된다.

요약 섹션에 제공된 바와 같이, 본 발명은, 대상체에서의 눈 조직을 치료 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 안질환의 치료 방법이며, 여기서 상기 안질환은 녹내장, 당뇨병성 망막병증 (DR), 망막 정맥 폐색 (RVO), 및 미숙아 망막병증 (ROP)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 화합물은 무수 결정질 형태 (형태 1)이며, 여기서 무수 결정질 형태 1은, 2θ에 관하여, 6.3±0.2°, 7.5±0.2°, 11.7±0.2°, 15.1±0.2°, 및 17.3±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고; 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이상이 결정질 형태 1인 방법을 포함한다.

일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 1은 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 X선 분말 회절 패턴을 갖는다: 6.3±0.2°, 7.5±0.2°, 11.7±0.2°, 및 15.1±0.2°.

일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 1은 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 X선 분말 회절 패턴을 갖는다: 7.5±0.2°, 11.7±0.2°, 및 15.1±0.2°.

일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 1은 DSC 분석에 의해 약 151℃의 T_m을 갖는다.

일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 1은 인산염 완충제 중에서 약 pH 7에서 약 264 μg/mL의 용해도를 갖는다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 95 중량% 이상이 결정질 형태 1이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 96 중량% 이상이 결정질 형태 1이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 97 중량% 이상이 결정질 형태 1이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 98 중량% 이상이 결정질 형태 1이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 99 중량% 이상이 결정질 형태 1이다.

본 발명은 또한, 대상체에서의 눈 조직을 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 안질환의 치료 방법이며, 여기서 상기 안질환은 녹내장, 당뇨병성 망막병증 (DR), 망막 정맥 폐색 (RVO), 및 미숙아 망막병증 (ROP)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 화합물은 일수화물 결정질 형태 (형태 2)이며, 여기서 일수화물 결정질 형태 2는, 2θ에 관하여, 9.6±0.2°, 10.4±0.2°, 19.6±0.2°, 19.7±0.2°, 22.0±0.2°, 22.9±0.2°, 및 23.7±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고; 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이상이 결정질 형태 2인 방법을 포함한다.

일부 실시양태에서, 일수화물 결정질 형태 2는 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 X선 분말 회절 패턴을 갖는다: 19.6±0.2°, 19.7±0.2°, 및 9.6±0.2°.

일부 실시양태에서, 일수화물 결정질 형태 2는 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 X선 분말 회절 패턴을 갖는다: 19.6±0.2°, 19.7±0.2°, 9.6±0.2°, 10.4±0.2°, 22.0±0.2°, 및 22.9±0.2°.

일부 실시양태에서, 일수화물 결정질 형태 2는 DSC 분석에 의해 약 122℃의 T_m을 갖는다.

일부 실시양태에서, 일수화물 결정질 형태 2는 인산염 완충제 중에서 약 pH 7에서 약 35 μg/mL의 용해도를 갖는다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 95 중량% 이상이 결정질 형태 2이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 96 중량% 이상이 결정질 형태 2이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 97 중량% 이상이 결정질 형태 2이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 98 중량% 이상이 결정질 형태 2이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 99 중량% 이상이 결정질 형태 2이다.

본 발명은 추가로, 대상체에서의 눈 조직을 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 안질환의 치료 방법이며, 여기서 상기 안질환은 녹내장, 당뇨병성 망막병증 (DR), 망막 정맥 폐색 (RVO), 및 미숙아 망막병증 (ROP)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 화합물은 무수 결정질 형태 (형태 3)이며, 무수 결정질 형태 3은, 2θ에 관하여, 7.8±0.2°, 9.0±0.2°, 11.6±0.2°, 15.8±0.2°, 및 19.1±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고; 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이상이 결정질 형태 3인 방법을 포함한다.

일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 3은 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 X선 분말 회절 패턴을 갖는다: 9.0±0.2°, 15.8±0.2°, 7.8±0.2°, 및 19.1±0.2°.

일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 3은 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 X선 분말 회절 패턴을 갖는다: 9.0±0.2°, 15.8±0.2°, 및 7.8±0.2°.

일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 3은 DSC 분석에 의해 약 162℃의 T_m을 갖는다.

일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 3은 인산염 완충제 중에서 약 pH 7에서 약 251 μg/mL의 용해도를 갖는다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 95 중량% 이상이 결정질 형태 3이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 96 중량% 이상이 결정질 형태 3이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 97 중량% 이상이 결정질 형태 3이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 98 중량% 이상이 결정질 형태 3이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 99 중량% 이상이 결정질 형태 3이다.

대상체에서의 눈 조직을 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 안질환의 치료 방법이며, 여기서 상기 안질환은 녹내장, 당뇨병성 망막병증 (DR), 망막 정맥 폐색 (RVO), 및 미숙아 망막병증 (ROP)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 화합물은 결정질 형태 (형태 4)이며, 여기서 결정질 형태 4는, 2θ에 관하여, 5.6±0.2°, 11.4±0.2°, 17.7±0.2°, 19.3±0.2°, 21.1±0.2°, 및 21.9±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고; 화학식 I의 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이상이 결정질 형태 4인 방법이 또한 본 발명에 포함된다.

일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 4는 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 X선 분말 회절 패턴을 갖는다: 5.6±0.2°, 11.4±0.2°, 17.7±0.2°, 19.3±0.2°, 및 21.9±0.2°.

일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 4는 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 X선 분말 회절 패턴을 갖는다: 11.4±0.2°, 17.7±0.2°, 및 19.3±0.2°.

일부 실시양태에서, 결정질 형태 4는 회절각 2θ로 표현되는 하기 X선 분말 회절 패턴을 갖는다:

일부 실시양태에서, 무수 결정질 형태 4는 DSC 분석에 의해 약 163℃의 T_m을 갖는다.

일부 실시양태에서, 상기에 기재된 치료의 치료적 효능은 (i) 안압의 감소, 또는 시신경 손상의 속도, 시신경 손상을 완화시키거나 방지하기에 충분한 양의 감소를 검출하거나; (ii) 시력 또는 시야의 개선 정도를 평가하거나; (iii) 당뇨병에 의해 유도된 망막 신경변성의 감소를 측정하거나; (iv) 조직 또는 망막 관류에서의 개선을 측정하거나; 또는 (v) 조직 또는 망막 관류에서의 개선, 염증의 감소, 또는 이들의 조합을 측정함으로써 결정된다.

본 발명의 방법은 눈 조직을 (국소적으로 또는 안내로) 치료 유효량의, 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물과 접촉시키는 것 또는 그의 투여를 포함한다.

에도넨탄 (예를 들어, 비정질 에도넨탄)의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 적합한 방법은, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,043,265, 및 국제 공개 번호 2002/32884에 개시되어 있다. 에도넨탄은 N-[[2'-[[(4,5-디메틸-3-이속사졸릴)아미노]술포닐]-4-(2-옥사졸릴)[1,1'-비페닐]-2-일]메틸]-N,3,3-트리메틸부탄아미드 (536.6 g/mol의 분자량)의 화학명 및 상기에 나타낸 화학식 I의 구조를 갖는다.

에도넨탄 결정질 형태

본원에 개시된 에도넨탄의 결정질 형태는 에도넨탄의 비정질 형태에 비해 실질적으로 더 안정적일 수 있다. 예를 들어, 개시된 결정질 형태 (예를 들어, 형태 4)는, 이것이 투여량 형태로 제조될 수 있도록 하는 물리적 특성을 보유하면서, 실용적 및 경제적 저장 조건 하에 저장될 수 있다. 또 다른 예의 세트에서, 개시된 결정질 형태 (예를 들어, 형태 1, 형태 2, 형태 3)는 개시된 결정질 형태 (예를 들어, 형태 4)로 전환된다. 예를 들어, 결정질 형태 1의 슬러리를 약 20 mL의 이소프로판올 및 물의 혼합물 (1:2) 중에서 80℃에서 24시간 동안 가열하고, 이어서 용액으로부터 얻어진 샘플을 냉각시키고 여과하여 결정질 형태 4를 수득한다. 또 다른 예에서는, 화학식 I의 화합물의 비정질 형태를 20 mL의 물 중에서 25℃에서 15시간 동안 교반하여 결정질 형태 2를 수득하고, 이어서 결정질 형태 2를 100℃에서 40시간 동안 후속 가열한 후 여과하여 결정질 형태 4를 수득한다. 또한 또 다른 예에서는, 무수 결정질 형태 3의 슬러리를 30 mL의 물 중에서 80℃에서 40시간 동안 가열하고, 이어서 용액으로부터 얻어진 샘플을 냉각시키고 여과하여 결정질 형태 4를 수득한다. 실시양태에서, 결정질 형태 4는 특정 다른 결정질 형태보다 더 안정적이다 (예를 들어, 열역학적으로). 실시양태에서, 결정질 형태 4는 결정질 형태 1, 결정질 형태 2 및 결정질 형태 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 결정질 형태보다 더 안정적이다 (예를 들어, 열역학적으로). 실시양태에서, 개시된 결정질 형태는, 예를 들어, 비정질 형태에 비해, 예를 들어, 제약 제제 중에 배합시, 개선된 화학적 및/또는 물리적 안정성을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 결정질 형태 4이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비정질"은 그의 분자의 위치에서 장거리 질서를 갖지 않는 고체 물질을 지칭한다. 비정질 고체는 일반적으로, 분자가 잘 정의된 배열, 예를 들어, 분자 패킹, 및 장거리 질서가 존재하지 않도록 랜덤 방식으로 배열되어 있는 과냉각 액체이다. 비정질 고체는 일반적으로 등방성이고, 즉, 모든 방향으로 유사한 특성을 나타내고 명확한 융점을 갖지 않는다. 예를 들어, 비정질 물질은 그의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴에서 예리한 특징적 결정질 피크(들)를 갖지 않는 고체 물질이다 (즉, XRPD에 의해 결정시 결정질이 아님). 대신에, 하나의 또는 여러 폭넓은 피크 (예를 들어, 할로)가 그의 XRPD 패턴에서 나타난다.

결정질 에도넨탄의 수화물 형태, 예를 들어, 에도넨탄 · (H₂O)_m (여기서 m은 약 0 내지 약 4 (포함적)의 분수 또는 정수임)이 고려된다. 예를 들어, 결정질 에도넨탄의 무수물 또는 일수화물 형태가 본원에서 고려된다. 실시양태에서, 에도넨탄의 개시된 결정질 형태는 약 1 내지 10 중량% (예를 들어, 3 내지 9% 또는 5 내지 8 중량%)의 물 수준을 가질 수 있다.

결정질 형태 1 또는 결정질 형태 2의 일반적 제조 방법이 하기에 제공된다: 비정질 (미정제) 에도넨탄을 이소프로필 알콜 (IPA) 중에 용해시킨다. 용액을 여과하고, 필터를 소량의 IPA로 세척한다. 생성된 용액을 60℃로 가열하고, 온수를 격렬히 교반하며 적가하고, 용액을 동일한 온도에서 1-2 h 동안 교반한다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시켜 IPA 대 물의 비율에 따라 결정질 형태 1 또는 형태 2를 제공한다. 대안적으로, 바람직한 방법에서, 비정질 (미정제) 에도넨탄을 20 mL의 물 중에서 25℃에서 15시간 동안 슬러리화하고, 이어서 여과하여 결정질 형태 2를 수득한다.

결정질 형태 3의 일반적 제조 방법이 하기에 제공된다: 비정질 (미정제) 에도넨탄을 에틸 아세테이트 (EA) 중에 용해시킨다. 생성된 용액을 여과하고, 50-60℃로 가열한다. 헥산을 격렬히 교반하며 적가한다. 추가의 EA를 첨가하여 용액을 정화시킨 후 동일한 온도에서 1-2 h 동안 교반한다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시켜 결정질 형태 3을 제공한다.

결정질 형태 4의 일반적 제조 방법이 하기에 제공된다: 비정질 (미정제) 에도넨탄을 유기 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란) 및 물의 혼합물 용매에 첨가한다. 생성된 혼합물을 승온에서 교반하고, 냉각시키고, 여과하여 형태 4를 얻는다. 대안적으로, 비정질 에도넨탄을 염기성 수용액 (예를 들어, 수성 수산화칼륨 또는 탄산칼륨 용액) 중에 용해시킨다. 생성된 용액을 50-60℃로 가열하고, 가온 여과하고, 산 (예를 들어, HCl)으로 산성화시킨다. 이어서, 생성된 혼합물을 교반하고, 냉각시키고, 여과하여 형태 4를 얻는다. 대안적으로, 바람직한 방법에서, 비정질 (미정제) 에도넨탄을 60℃에서 8 mL의 이소프로판올 중에 용해시킨다. 생성된 용액을 57℃로 냉각시키고, 이어서 결정질 형태 4의 작은 결정을 첨가한다. 2시간 후, 용액을 5℃로 냉각시키고, 15시간 동안 유지하고, 여과하여 결정질 형태 4를 수득한다.

안질환

본 개시내용의 방법은, 하기에 기재되는, 녹내장, 당뇨병성 망막병증 (DR), 망막 정맥 폐색 (RVO), 및 미숙아 망막병증 (ROP)으로부터 선택된 안질환의 치료 및 개선에서의 상기에 기재된 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물의 용도를 포함한다.

녹내장

본원에 기재된 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물을 사용한 녹내장의 치료에서, "치료 유효량"은 관리 표준에 의해 달성될 수 있는 것 초과의 망막 혈류 (RBF)에서의 개선 (안압 (IOP)의 감소)을 평가함으로써 결정될 수 있다. 녹내장 징후의 경우, 건강한 토끼 안구 모델에서의 혈류 개선이 인간에서의 약력학적 반응 (PD)의 예측으로서 사용될 수 있다. 토끼 및 인간 눈의 해부학적 및 기능적 유사성으로 인해 인간 안질환을 표적화하는 화합물에 대한 안구 PK/PD 관계를 평가하기 위해 토끼가 통상적으로 사용된다. 이전에, 토끼 눈으로의 ET-1의 유리체내 투여는 현저한 혈관수축 및 시신경 손상을 유도하는 것으로 나타났다 (Sasaoka M. et al., Exp Eye Res 2006; Sugiyama T. et al., Arch Ophthalmol 2009). 유리체내 ET-1 투여에 의해 유도된 관류 손상의 역전을 기반으로 한 이 모델에서의 약력학적 반응은, ET-1 수준이 혈장 및 수양액에서 상승된 것으로 관찰되는 인간 녹내장 환자에서의 약력학적 반응을 표적화하기 위해 모델링될 수 있다 (Li S. et al., Journal of Ophthalmology 2016).

관련 동물 녹내장 모델의 다른 예는 임상적으로 상승된 IOP의 모리슨 래트(Morrison's rat) 모델 및 레이저-유도된 비-인간 영장류 (NHP) 녹내장 모델이다. 모리슨 래트 모델에서의 녹내장은 상공막 정맥을 통한 고장성 식염수 투여를 통한 IOP의 지속적인 상승에 의해 유도된다. 레이저-유도된 NHP 녹내장 모델에서는, IOP의 지속적인 상승 후, 시신경 두부 혈류가 감소되는 것으로 나타났다 (Wang L. et al., Invest Ophthalmol Vis Sci 2012). 또한, 시신경 두부 혈류의 감소는 시신경의 장기간 구조 변화와 상관되는 것으로 나타났다 (Cull G. et al., Invest Ophthalmol Vis Sci 2013). 에도넨탄은 레이저-유도된 NHP 녹내장 모델에서 용량-의존적 방식으로 시신경 두부 혈류를 개선시킬 수 있다.

상기에 기재된 녹내장 모델에서의 효능은, 에도넨탄 결정질 형태를 함유하는 조성물로의 치료 후, IOP의 감소, 베이스라인으로부터의 시신경 두부 또는 망막 혈류의 개선, 광 간섭 단층촬영 (OCT) 또는 편평 마운트 상의 망막 신경절 세포 카운트에 의해 측정된 망막 신경 섬유 층 두께 등의 구조적 신경변성 변화 뿐만 아니라 망막전위도검사 (ERG) 또는 대비 민감도 등의 기능적 변화의 진행의 방지 또는 둔화로서 정의된다.

망막 혈류에 대한 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물의 효과는 푸아죄유의 법칙(Poiseuille's Law)에서 혈관 반경 (r)에 의해 평가될 수 있다고 믿어진다. 엔도텔린 길항제에 따른 (r)의 증가는 IOP 감소를 통한 관류 압력 증가에 의해 달성될 수 있는 것보다 혈류의 더 뚜렷한 증가를 유도할 것이다:

혈류 = (관류 압력 x πr ⁴)/(8ηl)

여기서

l: 혈관 길이

r: 혈관 반경

η: 혈액 점도

관류 압력: 평균 동맥 압력 - IOP

또한, 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물은 망막/시신경 두부 조직 관류에서의 개선과 관계 없는 메커니즘을 통해 IOP를 감소시키고/거나 RGC 사망을 방지할 수 있다. 따라서, 어떤 특정 에도넨탄 결정질 형태 (예를 들어, 형태 4)를 함유하는 조성물을 사용함으로써, 상기 파라미터 중 하나 (r) 및/또는 그 초과 (IOP)가 변경되어 RBF를 개선시키고, 이에 의해 녹내장 치료에서 치료적 효능을 달성할 수 있다.

일부 실시양태에서, 녹내장 환자는 이들이 진단되자마자 치료 개시된다. 일부 실시양태에서, 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물은 3 내지 12개월마다 (예를 들어, 3 내지 6개월마다 또는 4 내지 6개월마다)의 빈도로 유리체내, 맥락막위, 또는 임플란트 전달 플랫폼을 사용하여 눈의 뒷쪽으로 국소 투여된다. 녹내장 치료의 일부 실시양태에서, 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물은 국소 형태 (예를 들어, 점안제)로 투여된다.

당뇨병성 망막병증 (DR)

당뇨병은 미세혈관병증 (망막병증, 신경병증 및 당뇨병성 신장병증) 및 거대혈관병증 (심혈관 질환)으로 분류되는 심각한 후기 합병증을 유발할 수 있다. 당뇨병성 망막병증은 망막의 작은 혈관 및 뉴런의 손상의 결과이다. 당뇨병성 망막병증으로 이어지는 가장 조기의 변화는 감소된 망막 혈류와 관련된 망막 동맥의 협착; 내부 망막의 뉴런의 기능장애, 그 후 이후 단계에서는 시각 기능의 미묘한 변화와 관련된, 외부 망막의 기능 변화; 혈액 중의 많은 물질 (독소 및 면역 세포 포함)로부터 망막을 보호하는 혈액-망막 장벽의 기능장애가 초래하는 망막 신경돌기로의 혈액 구성성분의 누출을 포함한다. 이후에, 망막 혈관의 기저막이 두꺼워지고, 모세관이 변성되어 세포, 특히 혈관주위세포 및 혈관 평활근 세포가 손실된다. 이는 혈류의 손실 및 진행성 허혈, 및 염증성 세포를 모집하는 모세관 벽으로부터 튀어나온 풍선-유사 구조로서 나타나는 미세 동맥류로 이어지고; 이는 또한 망막의 뉴런 및 신경교세포의 진행성 기능장애 및 변성으로 이어진다.

DR에서 관찰된 허혈 및 산화제 손상은 혈류를 손상시키고, 본 발명자들이 발견한 조직 허혈은 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물에 의해 역전될 수 있다. DR 징후의 경우, 망막 관류의 개선은 저산소증을 감소시키고 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 상향조절을 억제하여 결과적으로 혈관 증식성 변화, 혈관신생 및/또는 황반 부종 합병증을 둔화시키는 이점이 있을 것으로 예상된다.

DR에서 관찰된 허혈성 망막병증 변화에 대한 대리(surrogate) 모델로서, 미숙아 망막병증 (ROP)의 전임상 마우스 모델이 사용될 수 있다. 마우스에서 산소-유도된 망막병증은 ROP 및 DR을 포함한 다른 혈관병리학에서 망막 혈관신생에 대한 병인 및 치료적 개입을 검사하는 데 적합한 재현가능하고 정량화가능한 증식성 망막 혈관신생 모델이다. 모델은 이전에 기재된 바와 같이 (Smith LEH et al., Invest Ophthalmol Vis Sci 1994) 1주령 C57BL/6J 마우스를 5일 동안 75% 산소에, 또한 이어서 실내 공기에 노출시킴으로써 유도된다. ROP의 이 전임상 모델에서의 효능은 망막 저산소증 및 혈관신생을 연구함으로써 평가될 수 있다. DR의 현재의 관리 표준은 질환의 진행성 혈관 합병증만 다루는 항-VEGF 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, DR을 갖는 환자는 질환의 비-증식성 단계 동안 이 치료를 개시한다. 일부 실시양태에서, 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물은 3 내지 12개월마다 (예를 들어, 3 내지 6개월마다 또는 4 내지 6개월마다)의 빈도로 유리체내, 맥락막위, 또는 임플란트 전달 플랫폼을 사용하여 눈의 뒷쪽으로 국소 투여된다. DR 치료의 일부 실시양태에서, 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물은 국소 형태 (예를 들어, 점안제)로 투여된다.

망막 정맥 폐색 (RVO)

망막의 혈관 장애인 망막 정맥 폐색 (RVO)은 현재 부종으로 이어지는 염증성 성분과 싸우기 위한 코르티코스테로이드 및 황반 부종을 유발하는 성장 인자를 억제하는 항-VEGF 약물의 유리체내 주사로 치료된다. 조직 관류를 개선시키고 염증을 감소시키면서 전신 면역억제의 원치 않는 효과 및/또는 스테로이드의 국소 부작용을 피함으로써 RVO를 치료하기 위해 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물을 사용하는 것이 매우 바람직하다.

RVO는 현재 유리체내 스테로이드 및 항-VEGF 작용제로 치료된다. 본 발명자들은 기존 혈관의 관류 개선이 황반 부종 및 VEGF 상향조절 및 RVO로서 나타나는 하류 부적응 변화의 정도를 감소시킬 것이라고 가정한다. 효능을 시험하기 위해, 허혈성 망막병증의 전임상 마우스 모델이 사용될 수 있다. 마우스에서 산소-유도된 망막병증은 RVO를 포함한 많은 허혈성 망막병증에서 망막 혈관신생에 대한 병인 및 치료적 개입을 검사하는 데 적합한 재현가능하고 정량화가능한 증식성 망막 혈관신생 모델이다. 모델은 이전에 기재된 바와 같이 (Smith LEH et al., Invest Ophthalmol Vis Sci 1994) 1주령 C57BL/6J 마우스를 5일 동안 75% 산소에, 또한 이어서 실내 공기에 노출시킴으로써 유도된다. 허혈성 망막병증의 이 전임상 모델에서의 효능은 망막 저산소증 및 혈관신생을 연구함으로써 평가될 수 있다. "치료 유효량"의, 본원에 기재된 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물은 국소 스테로이드의 원치 않는 효과를 피하면서 조직 관류를 개선시키고 ET-1에 의해 매개되는 염증을 감소시킴으로써 현재의 관리 표준에 부가적이 될 수 있다. RVO 치료의 일부 실시양태에서, 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물은 유리체내, 맥락막위, 또는 임플란트 전달 플랫폼을 사용하여 눈의 뒷쪽으로 국소 투여된다. 투여 빈도는 환자의 질환 과정 및 요법에 대한 반응에 기초하여 달라질 것이다. RVO 치료의 일부 실시양태에서, 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물은 국소 형태 (예를 들어, 점안제)로 투여된다.

미숙아 망막병증 (ROP)

미숙아 망막병증 (ROP)은 미숙아에게 영향을 미치는 망막 혈관증식성 질환이다. ROP는 계속해서 전 세계적으로 실명 및 시각 장애의 예방가능한 주요 원인이다. 개선된 주산기 관리, 중간 정도의 조산아의 개선된 생존율, 및 산소 전달 및 모니터링을 위한 제한된 자원으로, 보다 성숙한 조산아는 개발도상국에서 심각한 ROP를 발생시키고 있다.

ROP의 병태생리는 2개 상으로 특징화된다. I상 ROP는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 인슐린-유사 성장 인자-1 (IGF-1)의 현저한 감소에 대해 속발적인 출생 직후 시작되는 혈관-소멸에 기인한다. II상은 대략 33주의 월경-후 연령 (PMA)에 시작된다. 이 상에서, 특히 비정상적인 혈관증식으로 이어지는 산소에 대한 요구 및 망막 대사 증가를 갖는 망막 저산소증이 있는 경우, VEGF 수준이 증가한다. ROP의 진행된 단계의 경우, 무혈성 망막의 레이저 절제, ROP의 조기 치료 (ETROP) 프로토콜, 항-VEGF 항체 (예를 들어, 베바시주맙)의 유리체내 주사 및 유리체절제술을 사용하여 중심 시력을 보호하고 망막 박리를 방지한다. 불응성(refractory) 오류, ROP의 재발 및 망막 박리의 위험과 같은 장기적인 합병증은 청소년기 및 그 이후에 안과 의사의 지속적인 추적 관찰을 필요로 한다.

ROP는 조산에 대해 속발적인 망막 혈관의 저발달로 인한 심각한 허혈에 의해 유도된다. 따라서, 본 발명의 측면으로서, 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물을 사용한 기존 혈관의 관류 개선은 허혈 및 VEGF 상향조절 및 ROP로서 나타나는 하류 부적응 변화의 정도를 감소시킬 것이라고 믿어진다. 효능을 시험하기 위해, ROP의 전임상 마우스 모델이 사용될 수 있다. 마우스에서 산소-유도된 망막병증은 ROP에서 망막 혈관신생에 대한 병인 및 치료적 개입을 검사하는 데 적합한 재현가능하고 정량화가능한 증식성 망막 혈관신생 모델이다. 모델은 이전에 기재된 바와 같이 (Smith LEH et al., Invest Ophthalmol Vis Sci 1994) 1주령 C57BL/6J 마우스를 5일 동안 75% 산소에, 또한 이어서 실내 공기에 노출시킴으로써 유도된다. ROP의 이 전임상 모델에서의 효능은 망막 저산소증 및 혈관신생을 연구함으로써 평가될 수 있다. "치료 유효량"의, 본원에 기재된 바와 같은 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물은 조직 관류를 개선시키고 VEGF에 의해 유도된 병리학적 혈관신생을 감소시킴으로써 현재의 관리 표준에 부가적이 될 것이다. 일부 실시양태에서, 의약은 환자의 질환 과정 및 요법에 대한 반응에 기초하여 필요에 따라 4 내지 6주마다의 빈도로 유리체내, 맥락막위, 또는 임플란트 전달 플랫폼을 사용하여 눈의 뒷쪽으로 국소 투여된다. 예를 들어, 의약은 환자의 질환 과정 및 요법에 대한 반응에 기초하여 필요에 따라 5주마다의 빈도로 유리체내 주사를 사용하여 눈의 뒷쪽으로 국소 투여된다. ROP 치료의 일부 실시양태에서, 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물은 국소 형태 (예를 들어, 점안제)로 투여된다.

제약 조성물

본원에 기재된 일부 실시양태는, 치료 유효량의 본원에 기재된 에도넨탄 결정질 형태, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 (예를 들어, 그로부터 제조된) 제약 조성물에 관한 것이다.

용어 "제약 조성물"은 본원에 개시된 화합물 중 하나 또는 둘 다와 다른 화학 성분, 예컨대 희석제 또는 담체의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 제약 조성물은 일반적으로 특정 의도된 투여 경로에 맞춤화될 것이다.

용어 "제약상 허용되는"은 그의 의도된 용도를 위해 안전하고 효과적이며 요망되는 생물학적 및 약리학적 활성을 갖는 담체, 희석제, 부형제, 염 또는 조성물을 정의한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "담체"는 세포 또는 조직으로의 화합물의 혼입을 용이하게 하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 디메틸 술폭시드 (DMSO)는 대상체의 세포 또는 조직으로의 많은 유기 화합물의 흡수를 용이하게 하는 통상적으로 활용되는 담체이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "희석제"는 약리학적 활성이 없지만 제약상 필수적이거나 바람직할 수 있는 제약 조성물 중의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는 질량이 제조 및/또는 투여하기에 지나치게 작은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한, 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여될 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 관련 기술분야에서의 희석제의 통상적 형태는 완충 수용액, 예컨대, 제한 없이, 인간 혈액의 조성을 모방하는 인산염 완충 식염수이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "부형제"는, 제한 없이, 벌크, 컨시스턴시(consistency), 안정성, 결합능, 윤활, 붕해능, 지연 용해 등을 조성물에 제공하기 위해 제약 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 지칭한다. "희석제"는 부형제의 하나의 유형이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이며, 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하지 않은 용어의 사용이 있는 경우, 이것이 사용되는 문맥을 감안하여, "약"은 특정 용어의 플러스 또는 마이너스 10%까지를 의미할 것이다.

본원에 기재된 제약 조성물은 인간 환자에게 그 자체로, 또는 조합 요법에서와 같이, 이들이 다른 활성 성분과, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 혼합되어 있는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 본원에 기재된 화합물의 제제화 및 투여를 위한 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.

본원에 개시된 제약 조성물은 자체 공지된 방식으로, 예를 들어, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 레비게이팅(levigating), 유화, 캡슐화 또는 포획 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 문헌 참조: Encapsulation Processes, in: Food Powders, 2005, 199-299. 추가로, 활성 성분은 그의 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유된다. 본원에 개시된 제약 조성물에 사용되는 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 국소 방식으로 국소 안과용 제제로서, 또는 화합물 또는 제약 조성물의 주사를 통해 안조직에 직접 (종종 데포(depot) 또는 지속 방출 제제 중에서) 투여하는 것이 바람직하다. 국소 투여 방식은 제제의 유리체내, 맥락막위, 안구주위, 또는 결막하 주사, 또는 임플란트 기술 또는 국소 적용의 사용일 수 있다. 예를 들어, 화합물은 요망되는 약리학적 효과를 유지하면서 화합물을 서서히 방출시키는 리포솜 조제물 중에서 투여된다. 대안적으로, 국소 또는 안내 적용을 위해 지속 또는 연장 방출-제제를 제공하도록 널리 공지된 방법에 의해 폴리비닐 알콜 나노입자가 제조될 수 있다.

일부 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 치료 유효량의 조성물을 포함하는 안과용 조제물이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "안과용 조제물"은 눈의 외부 표면 상에 점적주입되도록 (국소), 눈 내부에 (안내) 또는 눈에 인접하여 (안구주위) 투여되도록 또는 안과용 장치와 함께 사용되도록 디자인된 특수화된 투여량 형태를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 안과용 조제물은 용액, 현탁액, 또는 연고의 형태이다. 다른 실시양태에서, 안과용 조제물은 겔, 겔-형성 용액, 안과용 삽입물, 마이크로/나노입자 조제물 (국소 또는 바람직하게는 유리체내 주사용), 또는 임플란트의 형태이다.

일부 실시양태에서, 안과용 조제물은 보존제를 포함한다. 적합한 보존제의 예는, 양이온성 습윤제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드), 유기 수은제 (예를 들어, 페닐제2수은 니트레이트, 페닐제2수은 아세테이트), 유기 산 또는 그의 에스테르 (예를 들어, 소르브산, p-히드록시벤조산의 에스테르, 예컨대 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트), 및 알콜 치환체 (예를 들어, 클로로부탄올, 페닐에탄올)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보존제는 안과용 조제물 중에 약 0.002 % w/v 내지 약 0.5 % w/v (예를 들어, 0.01 - 0.25 % w/v) 범위의 양으로 존재할 수 있다. 안과용 조제물은 보존 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 보존 보조제의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 안과용 조제물은 점도 또는 윤활을 부여하기 위한, 활성 성분을 분해에 대하여 안정화시키기 위한, 활성 또는 비활성 성분의 용해도를 증가시키기 위한, 장성을 조정하기 위한, 또는 용매로서 작용하기 위한 하나 이상의 추가의 부형제 또는 작용제를 포함한다. 점도 또는 윤활을 부여하기 위한 부형제 또는 작용제의 예는 하이프로멜로스, 카르보머 974P, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 폴리비닐 알콜, 나트륨 히알루로네이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 카르보폴(Carbopol) 940, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 폴록사머, 크실로글루칸, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 겔란 검, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 및 크산탄 검을 포함한다. 안정화제로서의 부형제 또는 작용제의 예는 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 나트륨 티오술페이트, 및 나트륨 술페이트/황산 (이는 항산화제로서 작용할 수 있음)을 포함한다. 가용화제로서의 부형제 또는 작용제의 예는 프로비돈, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), PEG-스테아레이트, 폴록사머 407, 틸록사폴, 폴리소르베이트 80, 크레아티닌, 시클로덱스트린, 및 피마자유를 포함한다. 장성 조정을 위한 부형제 또는 작용제의 예는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 이수화물, 염화마그네슘 육수화물, 당 (예를 들어, 수크로스, 말토스, 덱스트로스 등), 글리세린, 프로피렌 글리콜, 만니톨, 아스코르브산, 및 아세틸시스테인을 포함한다.

일부 실시양태에서, 안과용 조제물은 pH 조정을 위한 하나 이상의 완충제를 포함한다. pH 조정을 위한 완충제의 예는 시트르산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 붕산, 칠수화물, 아세트산나트륨 삼수화물, 시트르산나트륨 이수화물, 히스티딘, 및 인산염 완충제 식염수 (PBS)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 생성된 조성물은 5.0-8.5 (예를 들어, 5.0-6.0, 5.2-5.8, 6.0-8.0, 6.6-7.8, 6.2-8.2, 및 6.2-7.5)의 pH 값을 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 안과용 조제물은 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 계면활성제의 예는 올레산의 소르비탄 에테르 에스테르 (예를 들어, 폴리소르베이트 또는 트윈(Tween) 20 및 80) 및 틸록사폴을 포함한다.

인간 눈에 한 번에 주사될 수 있는 부피는 유리체내 경로를 통해서는 약 50-90 μL, 망막하 경로를 통해서는 최대 450 μL, 또한 맥락막위 경로를 통해서는 최대 200 μL이다. 이들 경로에서 사용되는 니들은 전형적으로 27 내지 30 G의 크기이다. 용량은 각 징후에 대하여 이 부피에 맞추기 위해 제제화될 수 있는 농도, 효력, 표적 효능 및 약동학적 프로파일에 따라 달라진다. 일반적으로, 눈으로의 주사는 한 눈에 월 1회 초과의 빈도로 투여되지 않을 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물이 국소 형태 (즉, 점안제)로 투여되는 경우, 인간 눈에 한 번에 투여되는 부피는 약 50 μL일 수 있다 (점안제의 농도는 약 5 mg/mL일 수 있음).

일부 실시양태에서, 유리체내 제제는 약 1 μg 내지 약 1 mg 범위의 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물의 용량을 포함할 것이다. 제1 예시 제제는 약 1 μg 내지 약 1 mg의, 상기에 기재된 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물, 약 10 mM 히스티딘 HCl, 약 10% α,α-트레할로스 이수화물, 및 약 0.01% 폴리소르베이트 20을 포함한다. 제2 예시 제제는 약 1 μg 내지 약 1 mg의, 에도넨탄 결정질 형태를 포함하는 조성물, 약 10 mM 인산나트륨, 약 40 mM 염화나트륨, 약 0.03% 폴리소르베이트 20, 및 약 5% 수크로스를 포함한다.

추가 설명 없이, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 설명에 기초하여 본 발명을 최대한으로 활용할 수 있다고 믿어진다. 따라서, 하기 구체적 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로든 본 개시내용의 나머지 부분을 제한하는 것이 아니다.

실시예

본원에 기재된 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 기재된다. 본 출원에 기재된 실시예는 본원에 제공된 본 발명의 측면 및 이들의 실시양태를 예시하기 위해 제공되는 것이며, 어떠한 방식으로든 이들의 범위를 제한하는 것으로 해석되어선 안된다.

본원에 제공된 결정화 대상 화합물은 공지된 절차를 사용하여 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 화합물은 본원에 기재된 절차를 사용하여 결정화될 수 있다.

약어

실시예 1: 결정질 형태 1의 예시적 제조 방법

비정질 에도넨탄 (840 mg)을 12 mL의 IPA 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 여과하고, 필터를 추가의 2.5 mL의 IPA로 세척하였다. 여액을 건조물로 농축시키고, 11.8 mL의 IPA 중에 용해시키고, 교반하며 60℃로 가열하였다. 이어서, 18 mL의 온수를 격렬히 교반하며 60℃에서 적가하고, 용액을 60℃에서 1 h 동안 교반하였다. 용액을 25℃로 서서히 냉각시키고, 여과하고, 25℃에서 진공 하에 건조시켜 660 mg의 결정질 형태 1을 제공하였다 (각각 도 2 및 도 6에 XRPD 및 DSC).

실시예 2: 결정질 형태 2의 예시적 제조 방법

비정질 에도넨탄 (250 mg)을 3.5 mL의 IPA 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 여과하고, 필터를 추가의 0.25 mL의 IPA로 세척하였다. 이어서, 용액을 60℃로 가열하고, 여기에 7.5 mL의 온수를 격렬히 교반하며 60℃에서 적가하고, 이어서 60℃에서 1 h 동안 교반하였다. 25℃로 서서히 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하여 결정질 형태 2를 제공하였다 (각각 도 3 및 도 7에 XRPD 및 DSC).

대안적으로, 결정질 형태 2의 바람직한 제조 방법은 하기와 같다. 비정질 에도넨탄 (1 g)을 20 mL의 물 중에서 25℃에서 15시간 동안 슬러리화하였다. 이어서, 용액을 여과하여 결정질 형태 2를 얻었다 (각각 도 3 및 도 7에 XRPD 및 DSC).

실시예 3: 결정질 형태 3의 예시적 제조 방법

비정질 에도넨탄 (250 mg)을 0.5 mL의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 여과하고, 60℃로 가열하고, 1.5 mL의 헥산을 격렬히 교반하며 60℃에서 적가하였다. 생성된 약간 탁한 용액에, 0.1 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하여 투명한 용액을 얻었고, 이어서 이를 60℃에서 1 h 동안 교반하였다. 용액을 25℃로 서서히 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과하여 결정질 형태 3을 제공하였다 (각각 도 4 및 도 8에 XRPD 및 DSC).

실시예 4: 결정질 형태 4의 예시적 제조 방법

비정질 에도넨탄 (100 mg)을 0.2 mL의 테트라히드로푸란 (THF)을 함유하는 2 mL의 물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과하여 형태 4를 제공하였고, 이는 XRPD (도 5) 및 DSC (도 9)에 의해 형태 1, 2 및 3과 구분되는 것으로 확인되었다.

대안적 방법에서, 107 mg의 비정질 에도넨탄을 1 mL의 물에 첨가한 후 1 mL의 물 중의 등가의 KOH를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃로 20분 동안 가열하고, 가온 여과하고, 1 mL의 0.2 N HCl로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과하여 형태 4를 얻었고, 이는 XRPD에 의해 확인되었다.

대안적 방법에서, 150 mg의 에도넨탄 (형태 3)을 이소프로판올 및 물 (각각 1 mL 및 2 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 15℃에서 48시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 샘플은 XRPD 분석에 의해 형태 4인 것으로 확인되었고, 이는 이들 조건 하에, 형태 4가 형태 3보다 더 열역학적으로 안정적임을 입증한다.

대안적 방법에서, 200 mg의 에도넨탄 (형태 1)을 이소프로판올 및 물 (각각 1.3 mL 및 2.6 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃로 가열하고, 24 h 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고 여과하였다. 이와 같이 얻어진 샘플은 XRPD 분석에 의해 형태 4인 것으로 확인되었고, 이는 이들 조건 하에, 형태 4가 형태 1보다 더 열역학적으로 안정적임을 입증한다.

대안적 방법에서, 100 mg의 에도넨탄 (비정질)을 10 mL의 물 중에서 슬러리화하고, 40시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성된 용액을 주변 온도로 냉각시키고, 여과하여 형태 4를 수득하였다.

대안적 방법에서, 비정질 (미정제) 에도넨탄을 60℃에서 8 부피의 이소프로판올 중에 용해시킨다. 생성된 용액을 57℃로 냉각시키고, 이어서 결정질 형태 4의 작은 결정을 첨가한다. 2시간 후, 용액을 5℃로 냉각시키고, 15시간 동안 유지하고, 여과하여 결정질 형태 4를 수득한다.

실시예 5: 결정질 형태의 XRPD 패턴

결정질 형태 1-4의 XRPD 패턴이 도 1-5에 나타나 있다. 본원에 기재된 결정질 형태의 XRPD 패턴을 다결정질 X선 회절계 (브루커(Bruker), D8 ADVANCE)를 사용하여 기록하였다. CuKa 방사선은 1.0 mm의 투과 슬릿 및 0.4°의 케이블-지지(cable-stayed) 슬릿으로 40 kv의 전압 및 40 mA의 전류에서 작동되었다. 샘플을 샘플 홀더 홈의 중심에 배치하고, 샘플 홀더의 표면을 샘플 홀더의 표면과 평준화하였다. 데이터를 링스아이(lynxeye) 검출기를 사용하여 0.02 °의 단계 크기 및 8°/min의 속도로 연속 스캐닝에 걸쳐 수집하였다.

하기 표 1-4는 각각 결정질 형태 1-4에 대한 특정 XRPD 특징적 피크를 기재한 것이다.

표 1. 결정질 형태 1의 예시적 XRPD 패턴

표 2. 결정질 형태 2의 예시적 XRPD 패턴

표 3. 결정질 형태 3의 예시적 XRPD 패턴

표 4. 결정질 형태 4의 예시적 XRPD 패턴

하기 표 5는 도 5에 나타낸 결정질 형태 4에 대한 XRPD 특징적 피크를 기재한 것이다.

표 5. 결정질 형태 4에 대한 XRPD 특징적 피크

실시예 6: 결정질 형태의 물리화학적 특성

결정질 형태의 예시적 물리화학적 특성이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 융점은 하기 절차를 사용하여 측정될 수 있다:

융점 프로토콜

각각의 결정질 형태의 최대 융점 피크 (T_m)를 DSC를 사용하여 결정하였다. 본원에 기재된 결정질 형태의 DSC를 TA 기기 DSC Q2000을 사용하여 측정하였다. 샘플 (1.3010 mg)을 알루미늄 도가니 내에서 칭량하고, 30℃로부터 300℃까지 10℃/min의 가열 속도로 가열하였다. 결정질 용융 피크 시작, 피크 개시, 피크 max, 및 피크 종료에서의 온도를 수집하였다.

본원에 기재된 용해도는 하기 절차를 사용하여 측정될 수 있다:

용해도 분석 프로토콜

1. 2.0 mg 이상의 샘플을 와트만(whatman) 미니유니프렙(miniuniprep) 바이알 (지이 헬스케어(GE Healthcare))의 하부 챔버 내로 칭량한다. 450 μL의 완충제를 각각의 챔버에 첨가하였다.

2. 미니유니프렙 바이알의 필터 피스톤을 배치하고, 인큐베이션 동안 필터와 완충제 및 화합물의 접촉을 가능하게 하도록 액체 수준의 위치로 압축시킨다.

3. 샘플을 2분 동안 와류시킨 후 500 rpm으로 진탕시키며 실온 (약 25±2℃)에서 24시간 동안 인큐베이션한다.

4. 미니유니프렙을 압축시켜 HPLC 시스템으로의 주입을 위한 여액을 제조한다. 모든 바이알을, 여과 전의 눈에 보이는 용해되지 않은 물질에 대해, 또한 여과 후의 누출에 대해 검사한다.

5. 상청액을 완충제로 100배 희석하여 희석액을 제조하고, 이를 HPLC로 분석한다.

하기 표 6에 결정질 형태 1-4의 예시적 물리화학적 특성이 제공되어 있다. 물리화학적 특성은 상기에 기재된 방법을 사용하여 얻어질 수 있다.

표 6. 결정질 형태 1-4의 예시적 물리화학적 특성

4개의 결정질 형태 중, 형태 4가 형태 1 및 형태 2보다 더 높은 융점 (T_m)을 나타내었다. 형태 4는 형태 1 및 형태 3보다 더 낮은 용해도를 나타내었다. 형태 4는, 상기에 나타낸 바와 같이, 형태 1, 형태 2 및 형태 3에 비해 더 높은 열역학적 안정성을 나타내었다. 바람직한 실시양태에서, 형태 4가 제약 개발을 위해 바람직하다.

다른 실시양태

본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 동일한, 등가의, 또는 유사한 목적을 제공하는 대안적 특징에 의해 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 개시된 각각의 특징은 단지 등가의 또는 유사한 특징의 일반적 시리즈의 예이다.

또한, 상기 설명으로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 필수적 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 그의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합화시키도록 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 수행할 수 있다. 따라서, 다른 실시양태 또한 청구범위 내에 포함된다.

Claims

2θ에 관하여, 5.6±0.2°, 11.4±0.2°, 17.7±0.2°, 19.3±0.2°, 21.1±0.2°, 및 21.9±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 무수 결정질 형태 (형태 4)인, 화학식 I의 화합물의 고체 형태:

.
제1항에 있어서, 무수 결정질 형태 4가 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 특징적 피크를 갖는 것인 고체 형태: 5.6±0.2°, 11.4±0.2°, 17.7±0.2°, 및 19.3±0.2°.
제1항에 있어서, 무수 결정질 형태 4가 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 특징적 피크를 갖는 것인 고체 형태: 11.4±0.2°, 17.7±0.2°, 및 19.3±0.2°.
제1항에 있어서, 결정질 형태 4가 회절각 2θ로 표현되는 하기 특징적 피크를 갖는 것인 고체 형태:

.
제1항에 있어서, 무수 결정질 형태 4가 DSC 분석에 의해 약 163℃의 T_m을 갖는 것인 고체 형태.
화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이며:

여기서
상기 화합물은, 2θ에 관하여, 5.6±0.2°, 11.4±0.2°, 17.7±0.2°, 19.3±0.2°, 21.1±0.2°, 및 21.9±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 무수 결정질 형태 (형태 4)이고;
상기 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이상이 결정질 형태 4인
조성물.
제6항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 96 중량% 이상이 결정질 형태 4인 조성물.
제6항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 97 중량% 이상이 결정질 형태 4인 조성물.
제6항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 98 중량% 이상이 결정질 형태 4인 조성물.
제6항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 99 중량% 이상이 결정질 형태 4인 조성물.
대상체에서의 눈 조직을 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 안질환의 치료 방법이며:

여기서 상기 안질환은 녹내장, 당뇨병성 망막병증 (DR), 망막 정맥 폐색 (RVO), 및 미숙아 망막병증 (ROP)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 화합물은 무수 결정질 형태 (형태 4)이고, 여기서 결정질 형태 4는, 2θ에 관하여, 5.6±0.2°, 11.4±0.2°, 17.7±0.2°, 19.3±0.2°, 21.1±0.2°, 및 21.9±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고;
상기 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이상이 결정질 형태 4인
방법.
제11항에 있어서, 무수 결정질 형태 4가 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 특징적 피크를 갖는 것인 방법: 5.6±0.2°, 11.4±0.2°, 17.7±0.2°, 및 19.3±0.2°.
제11항에 있어서, 무수 결정질 형태 4가 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 특징적 피크를 갖는 것인 방법: 11.4±0.2°, 17.7±0.2°, 및 19.3±0.2°.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 무수 결정질 형태 4가 DSC 분석에 의해 약 163℃의 T_m을 갖는 것인 방법.
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 무수 결정질 형태 4가 인산염 완충제 중에서 약 pH 7에서 약 138 μg/mL의 용해도를 갖는 것인 방법.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 96 중량% 이상이 결정질 형태 4인 방법.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 97 중량% 이상이 결정질 형태 4인 방법.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 98 중량% 이상이 결정질 형태 4인 방법.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 99 중량% 이상이 결정질 형태 4인 방법.
제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 안질환이 녹내장인 방법.
제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 안질환이 당뇨병성 망막병증 (DR)인 방법.
제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 안질환이 망막 정맥 폐색 (RVO)인 방법.
제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 안질환이 미숙아 망막병증 (ROP)인 방법.
제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 치료의 치료적 효능을 (i) 안압의 감소, 또는 시신경 손상의 속도, 시신경 손상을 완화시키거나 방지하기에 충분한 양의 감소를 검출하거나; (ii) 시력 또는 시야의 개선 정도를 평가하거나; (iii) 당뇨병에 의해 유도된 망막 신경변성의 감소를 측정하거나; (iv) 조직 또는 망막 관류에서의 개선을 측정하거나; 또는 (v) 조직 또는 망막 관류에서의 개선, 염증의 감소, 또는 이들의 조합을 측정함으로써 결정하는 것인 방법.
제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 치료 유효량의 안압 (IOP) 감소제 또는 신경보호제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것인 방법.
제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 치료 유효량의 안압 (IOP) 감소제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하며, 여기서 IOP 감소제는 프로스타글란딘 (예컨대 라타노프로스트 또는 트라보프로스트), 베타-차단제 (예컨대 티몰롤 또는 베탁솔롤), 알파 아드레날린 효능제 (예컨대 브리모니딘, 아프라클로니딘), 탄산 안하이드라제 억제제 (예컨대 도르졸라미드 또는 브린졸라미드), Rho 키나제 억제제 (예컨대 네타르수딜) 및 동공축소 또는 콜린성 작용제 (예컨대 필로카르핀)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제26항에 있어서, 조성물이 치료 유효량의 신경보호제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하며, 여기서 신경보호제는 항-아팝토시스 작용제 (예컨대 카스파제-2 억제제) 및 신경영양 인자 (예컨대 섬모 신경영양 인자)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제11항에 있어서, 조성물을 1 μg 내지 5 mg의 투여량으로 투여하는 것인 방법.
제11항에 있어서, 접촉이 조성물을 눈 또는 그의 일부의 표면에 국소 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
제11항에 있어서, 접촉이 조성물을 눈 또는 그의 구성요소에 주사하는 것을 포함하는 것인 방법.
제11항에 있어서, 조성물이 하나 이상의 보존제, 보존 보조제, 점도 또는 윤활 조정제, 장성 조정제, 가용화제, 완충제, 계면활성제, 안정화제, 또는 이들의 조합을 함유하는 안과용 조제물을 포함하는 것인 방법.
화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태 (형태 4)의 제조 방법이며:

(a) 화학식 I의 화합물을 약 40℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서 수용액, 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 교반하는 단계:
(b) 생성된 용액을 약 0℃ 내지 약 실온 범위의 온도로 냉각시키고, 화합물이 염기성 수용액 중에 있는 경우, pH 값을 약 3 내지 약 7의 범위로 조정하는 단계; 및
(c) 이와 같이 얻어진 샘플을 여과하여 결정질 형태 4를 수득하는 단계
를 포함하고, 여기서 상기 결정질 형태 4는, 2θ에 관하여, 5.6±0.2°, 11.4±0.2°, 17.7±0.2°, 19.3±0.2°, 21.1±0.2°, 및 21.9±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 방법.
제32항에 있어서, 수용액이 물인 방법.
제32항에 있어서, 수용액이 염기성 수용액인 방법.
제34항에 있어서, 염기성 수용액이 8 이상의 pH를 갖는 것인 방법.
제34항에 있어서, 염기성 수용액이 수산화칼륨 및 탄산칼륨 용액으로부터 선택되는 것인 방법.
제32항에 있어서, 유기 용매가 수용성 유기 용매인 방법.
제32항에 있어서, 유기 용매가 테트라히드로푸란 및 이소프로판올로부터 선택되는 것인 방법.
제32항에 있어서, 교반을 위한 온도가 약 80℃ 내지 약 120℃의 범위인 방법.
제32항에 있어서, 교반을 위한 온도가 약 40℃ 내지 약 80℃의 범위인 방법.
제32항에 있어서, 교반을 약 20시간 내지 약 50시간 동안 수행하는 것인 방법.
제32항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 슬러리가 교반 단계에서 형성되는 것인 방법.
제32항에 있어서, 소정량의 결정질 형태 4를 시딩하고, 생성된 용액을 약 2시간 동안 유지하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제32항에 있어서, 냉각이 약 5℃에서 약 15시간 동안 일어나는 것인 방법.
대상체에서의 눈 조직을 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 안질환의 치료 방법이며:

여기서:
상기 안질환은 녹내장, 당뇨병성 망막병증 (DR), 망막 정맥 폐색 (RVO), 및 미숙아 망막병증 (ROP)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 화합물은 무수 결정질 형태 (형태 1); 일수화물 결정질 형태 (형태 2); 및 무수 결정질 형태 (형태 3)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서:
무수 결정질 형태 1은, 2θ에 관하여, 6.3±0.2°, 7.5±0.2°, 11.7±0.2°, 15.1±0.2°, 및 17.3±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고;
일수화물 결정질 형태 2는, 2θ에 관하여, 9.6±0.2°, 10.4±0.2°, 19.6±0.2°, 19.7±0.2°, 22.0±0.2°, 22.9±0.2°, 및 23.7±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖고;
무수 결정질 형태 3은, 2θ에 관하여, 7.8±0.2°, 9.0±0.2°, 11.6±0.2°, 15.8±0.2°, 및 19.1±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가지며,
여기서:
상기 화합물이 무수 결정질 형태 1인 경우, 상기 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이상이 결정질 형태 1이고;
상기 화합물이 일수화물 결정질 형태 2인 경우, 상기 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이상이 결정질 형태 2이고;
상기 화합물이 무수 결정질 형태 3인 경우, 상기 화합물은 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 이상이 결정질 형태 3인
방법.
제45항에 있어서, 무수 결정질 형태 1이 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 특징적 피크를 갖는 것인 방법: 6.3±0.2°, 7.5±0.2°, 11.7±0.2°, 및 15.1±0.2°.
제45항에 있어서, 무수 결정질 형태 1이 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 특징적 피크를 갖는 것인 방법: 7.5±0.2°, 11.7±0.2°, 및 15.1±0.2°.
제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 무수 결정질 형태 1이 DSC 분석에 의해 약 151℃의 T_m을 갖는 것인 방법.
제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 무수 결정질 형태 1이 인산염 완충제 중에서 약 pH 7에서 약 264 μg/mL의 용해도를 갖는 것인 방법.
제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 96 중량% 이상이 결정질 형태 1인 방법.
제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 97 중량% 이상이 결정질 형태 1인 방법.
제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 98 중량% 이상이 결정질 형태 1인 방법.
제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 99 중량% 이상이 결정질 형태 1인 방법.
제45항에 있어서, 일수화물 결정질 형태 2가 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 특징적 피크를 갖는 것인 방법: 19.6±0.2°, 19.7±0.2°, 및 9.6±0.2°.
제45항에 있어서, 일수화물 결정질 형태 2가 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 특징적 피크를 갖는 것인 방법: 19.6±0.2°, 19.7±0.2°, 9.6±0.2°, 10.4±0.2°, 22.0±0.2°, 및 22.9±0.2°.
제45항, 제54항 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 일수화물 결정질 형태 2가 DSC 분석에 의해 약 122℃의 T_m을 갖는 것인 방법.
제45항 및 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 일수화물 결정질 형태 2가 인산염 완충제 중에서 약 pH 7에서 약 35 μg/mL의 용해도를 갖는 것인 방법.
제45항 및 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 96 중량% 이상이 결정질 형태 2인 방법.
제45항 및 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 97 중량% 이상이 결정질 형태 2인 방법.
제45항 및 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 98 중량% 이상이 결정질 형태 2인 방법.
제45항 및 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 99 중량% 이상이 결정질 형태 2인 방법.
제45항에 있어서, 무수 결정질 형태 3이 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 특징적 피크를 갖는 것인 방법: 9.0±0.2°, 15.8±0.2°, 7.8±0.2°, 및 19.1±0.2°.
제45항에 있어서, 무수 결정질 형태 3이 회절각 (2θ)으로 표현되는 하기 특징적 피크를 갖는 것인 방법: 9.0±0.2°, 15.8±0.2°, 및 7.8±0.2°.
제45항, 제62항 및 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 무수 결정질 형태 3이 DSC 분석에 의해 약 162℃의 T_m을 갖는 것인 방법.
제45항 및 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 무수 결정질 형태 3이 인산염 완충제 중에서 약 pH 7에서 약 251 μg/mL의 용해도를 갖는 것인 방법.
제45항 및 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 96 중량% 이상이 결정질 형태 3인 방법.
제45항 및 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 97 중량% 이상이 결정질 형태 3인 방법.
제45항 및 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 98 중량% 이상이 결정질 형태 3인 방법.
제45항 및 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 중에 존재하는 화합물의 총 중량을 기준으로 하여 99 중량% 이상이 결정질 형태 3인 방법.
제45항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 안질환이 녹내장인 방법.
제45항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 안질환이 당뇨병성 망막병증 (DR)인 방법.
제45항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 안질환이 망막 정맥 폐색 (RVO)인 방법.
제45항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 안질환이 미숙아 망막병증 (ROP)인 방법.
제45항에 있어서, 치료의 치료적 효능을 (i) 안압의 감소, 또는 시신경 손상의 속도, 시신경 손상을 완화시키거나 방지하기에 충분한 양의 감소를 검출하거나; (ii) 시력 또는 시야의 개선 정도를 평가하거나; (iii) 당뇨병에 의해 유도된 망막 신경변성의 감소를 측정하거나; (iv) 조직 또는 망막 관류에서의 개선을 측정하거나; 또는 (v) 조직 또는 망막 관류에서의 개선, 염증의 감소, 또는 이들의 조합을 측정함으로써 결정하는 것인 방법.
제45항에 있어서, 조성물이 치료 유효량의 안압 (IOP) 감소제 또는 신경보호제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 것인 방법.
제45항에 있어서, 조성물이 치료 유효량의 안압 (IOP) 감소제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하며, 여기서 IOP 감소제는 프로스타글란딘 (예컨대 라타노프로스트 또는 트라보프로스트), 베타-차단제 (예컨대 티몰롤 또는 베탁솔롤), 알파 아드레날린 효능제 (예컨대 브리모니딘, 아프라클로니딘), 탄산 안하이드라제 억제제 (예컨대 도르졸라미드 또는 브린졸라미드), Rho 키나제 억제제 (예컨대 네타르수딜) 및 동공축소 또는 콜린성 작용제 (예컨대 필로카르핀)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제45항에 있어서, 조성물을 1 μg 내지 5 mg의 투여량으로 투여하는 것인 방법.
제45항에 있어서, 접촉이 조성물을 눈 또는 그의 일부의 표면에 국소 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
제45항에 있어서, 접촉이 조성물을 눈 또는 그의 구성요소에 주사하는 것을 포함하는 것인 방법.
제45항에 있어서, 조성물이 하나 이상의 보존제, 보존 보조제, 점도 또는 윤활 조정제, 장성 조정제, 가용화제, 완충제, 계면활성제, 안정화제, 또는 이들의 조합을 함유하는 안과용 조제물을 포함하는 것인 방법.
화학식 I의 화합물의 일수화물 결정질 형태 (형태 2)의 제조 방법이며:

(a) 화학식 I의 화합물의 슬러리를 수성 매질 중에서 약 15℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도에서 미리 정해진 시간 길이 동안 제조하여 샘플을 얻는 단계; 및
(b) 이와 같이 얻어진 샘플을 여과하여 결정질 형태 2를 수득하는 단계
를 포함하고, 여기서 상기 결정질 형태 2는, 2θ에 관하여, 9.6±0.2°, 10.4±0.2°, 19.6±0.2°, 19.7±0.2°, 22.0±0.2°, 22.9±0.2°, 및 23.7±0.2°에서의 피크로부터 선택된 적어도 3개의 특징화 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 방법.