KR102391198B1 - 리피테그라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수용액 형태의 점안액 조성물 - Google Patents

리피테그라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수용액 형태의 점안액 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 리피테그라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 안정화제로서 시트르산, 시트르산염, 또는 시트르산과 시트르산염의 조합을 포함하는 수용액 형태의 점안액 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 수용액 형태의 점안액 조성물은 가혹조건에서 보관시 변색을 나타내지 않고, 유연물질의 발생을 최소화할 수 있어, 우수한 물리화학적 안정성을 나타낸다.

Description

리피테그라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수용액 형태의 점안액 조성물{An eye drop composition comprising lifitegrast or a pharmaceutically acceptable salt thereof}
본 발명은 리피테그라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수용액 형태의 점안액 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 안정화제로 시트르산, 시트르산염, 또는 시트르산과 시트르산염의 조합을 포함하는 안정성이 개선된 수용성 형태의 점안액에 관한 것이다.
눈물은 안구 표면에 일정한 수준의 윤활성과 수분을 제공한다. 눈물이 부족하여 윤활성과 수분의 불균형이 발생할 경우, 시력감퇴 및 안구의 불쾌함을 느끼게 할 수 있으며, 이러한 증상을 건성안, 즉 안구 건조증이라 한다. 안구 건조증은 수성 눈물 결핍 안구 건조증 및 증발성 안구건조증을 포함한다. 수성 눈물 결핍 안구 건조증은 누선 눈물 분비의 불균형으로 인한 것으로, 그 증상은 쇼그렌트 증후군 안구 건조증 및 비쇼그렌트 증후군 안구 건조증으로 세분화될 수 있다. 증발성 안구 건조증은 눈물의 분비는 정상적으로 이루어지나 노출된 안구 표면에서의 과도한 수분 손실로 발생한다.
리피테그라스트(Lifitegrast)는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 테트라히드로이소퀴놀린 유도체로서, 건성안 증후군 및 이와 관련된 증상, 예를 들어 통증, 광자극감, 발적 및 시야 흐림 등과 같은 증상을 포함한 안질환의 치료제로서 사용된다.
<화학식 1>
Figure 112021099087538-pat00001
국제특허공개 제WO 2014/100135호는 항산화제로서 티오설페이트 염을 함유하는 안정성이 개선된 리피테그라스트-함유 안과용 조성물을 개시한 바 있다. 구체적으로, 국제특허공개 제WO 2014/100135호는 다양한 항산화제 또는 항산화제의 조합, 즉 소듐 바이설파이트와 소듐 티오설페이트; 소듐 바이설파이트; 소듐 티오설페이트; 아세틸시스테인; 티오글리세롤; 비타민 E TPGS; 또는 아스코르브산을 사용하여 제조된 리피테그라스트-함유 용액을 약 40℃의 온도에서 약 1개월간 저장하여 총 분해물의 함량을 측정한 결과를 개시하고 있다. 국제특허공개 제WO 2014/100135호는 다양한 항산화제 또는 항산화제의 조합 중 소듐 티오설페이트를 함유하는 용액만이 우수한 안정성을 나타냄을 개시하고 있다 (도 11 참조). 그러나 소듐 티오설페이트는 피하 경로로 투여시 중간 정도의 독성이 있고, 호흡기와 피부에 약간 자극성이 있는 것으로 보고되어 있어, 점안액으로 투여시 눈에 작열감을 줄 수 있다.
본 발명자들은, 티오설페이트 염을 사용하지 않으면서, 안정성이 개선된 리피테그라스트-함유 용액(즉, 수용액 형태의 점안액)을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 안정화제로서 시트르산, 시트르산염, 또는 시트르산과 시트르산염의 조합을 사용할 경우, 수용액 형태의 리피테그라스트-함유 점안액의 성상 변화 및 유연물질의 발생을 최소화할 수 있어 우수한 물리화학적 안정성을 확보할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 안정화제로서 시트르산, 시트르산염, 또는 시트르산과 시트르산염의 조합을 포함하는, 수용액 형태의 리피테그라스트-함유 점안액 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 리피테그라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 안정화제로서 시트르산, 시트르산염, 또는 시트르산과 시트르산염의 조합을 포함하는 수용액 형태의 점안액 조성물이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 안정화제는 시트르산 1수화물일 수 있다. 시트르산 1수화물은 바람직하게는 0.03 ∼ 0.075 %(w/v)의 농도, 더욱 바람직하게는 약 0.05 %(w/v)의 농도로 존재할 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 안정화제는 시트르산나트륨 2수화물일 수 있다. 시트르산나트륨 2수화물은 바람직하게는 0.30 ∼ 0.45 %(w/v)의 농도, 더욱 바람직하게는 약 0.45 %(w/v)의 농도로 존재할 수 있다.
또다른 구현예에서, 상기 안정화제는 시트르산 1수화물과 시트르산나트륨 2수화물의 조합일 수 있다. 바람직하게는, 시트르산 1수화물은 0.03 ∼ 0.075 %(w/v)의 농도로 존재하고, 시트르산나트륨 2수화물은 0.30 ∼ 0.45 %(w/v)의 농도로 존재할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 시트르산 1수화물은 약 0.05 %(w/v)의 농도로 존재하고, 시트르산나트륨 2수화물은 약 0.45 %(w/v)의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 수용액 형태의 점안액 조성물은 7.0 ∼ 8.0의 범위의 pH를 가질 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 수용액 형태의 점안액 조성물은 킬레이트화제를 포함하지 않는다.
본 발명에 따른 수용액 형태의 리피테그라스트-함유 점안액은 안정화제로서 시트르산, 시트르산염, 또는 시트르산과 시트르산염의 조합을 함유함으로써, 성상 변화 및 유연물질의 발생을 최소화할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 수용액 형태의 리피테그라스트-함유 점안액은 우수한 물리화학적 안정성을 갖는다.
도 1은 다양한 안정화제를 사용하여 제조한 수용액 형태의 점안액(실시예 1 내지 8)을 60℃의 가혹조건에 4주간 보관하였때의 성상을 나타낸다.
도 2는 비교예 1 및 실시예 9 내지 12에서 제조한 수용액 형태의 점안액을 60℃의 가혹조건에 4주간 보관하면서, 최대 유연물질의 함량(도 2a) 및 총 유연물질의 함량(도 2b)을 각각 측정한 결과를 나타낸다.
본 발명은 리피테그라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 안정화제로서 시트르산, 시트르산염, 또는 시트르산과 시트르산염의 조합을 포함하는 수용액 형태의 점안액 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 수용액 형태의 점안액 조성물은, 60℃의 온도에서 4주간 저장시, 0.2 wt% 이하의 최대 유연물질 함량 및 1.0 wt% 이하의 총 유연물질 함량을 나타냄으로써, 우수한 물리화학적 안정성을 가진다.
본 발명에 따른 수용액 형태의 점안액 조성물에 있어서, 리피테그라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 치료학적으로 유효한 함량(therapeutically effective amounts)으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 수용액 형태의 점안액 조성물은 리피테그라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 5.0 %(w/v)의 농도로 함유할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 수용액 형태의 점안액 조성물은 안정화제로서 시트르산, 시트르산염, 또는 시트르산과 시트르산염의 조합을 포함한다. 본 명세서에서 '시트르산' 또는 '시트르산염'은 이의 무수물(anhydrate) 및 이의 수화물(hydrates)을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 수용액 형태의 점안액 조성물은 안정화제로서 시트르산 1수화물(C6H8O7·H2O)을 포함할 수 있다. 안정화제로서 시트르산 1수화물을 포함하는 경우, 시트르산 1수화물은 바람직하게는 0.03 ∼ 0.075 %(w/v)의 농도, 더욱 바람직하게는 약 0.05 %(w/v)의 농도로 존재할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 수용액 형태의 점안액 조성물은 안정화제로서 시트르산나트륨 2수화물((C6H5Na3O7·2H2O)을 포함할 수 있다. 안정화제로서 시트르산나트륨 2수화물을 포함하는 경우, 시트르산나트륨 2수화물은 바람직하게는 0.30 ∼ 0.45 %(w/v)의 농도, 더욱 바람직하게는 약 0.45 %(w/v)의 농도로 존재할 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명에 따른 수용액 형태의 점안액 조성물은 안정화제로서 시트르산 1수화물과 시트르산나트륨 2수화물의 조합을 포함할 수 있다. 안정화제로서 시트르산 1수화물과 시트르산나트륨 2수화물의 조합을 포함하는 경우, 바람직하게는 시트르산 1수화물은 0.03 ∼ 0.075 %(w/v)의 농도로 존재하고, 시트르산나트륨 2수화물은 0.30 ∼ 0.45 %(w/v)의 농도로 존재할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 시트르산 1수화물은 약 0.05 %(w/v)의 농도로 존재하고, 시트르산나트륨 2수화물은 약 0.45 %(w/v)의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 수용액 형태의 점안액 조성물은 바람직하게는 7.0 ∼ 8.0의 pH, 더욱 바람직하게는 7.3 ∼ 7.7 범위의 pH를 가질 수 있다.
에데트산나트륨 또는 이의 수화물과 같은 킬레이트화제가 함유될 경우, 점안액 조성물의 물리화학적 안정성이 유의성 있게 감소한다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 수용액 형태의 점안액 조성물은 킬레이트화제를 포함하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 수용액 형태의 점안액 조성물은 담체로서 수성 매질, 예를 들어 주사용수, pH 조절제(예를 들어, 수산화나트륨, 염산, 또는 이의 수용액) 등을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 수용액 형태의 점안액 조성물은 점안제 분야에서 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어 염화나트륨 등의 등장화제; 인산수소이나트륨(Na2HPO4) 등의 완충제; 및/또는 수산화나트륨, 염산 등의 pH 조절제를 포함할 수 있다. 상기 등장화제, 완충제, 및 pH 조절제는 점안제 분야에서 통상적으로 사용되는 양으로 사용될 수 있으며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, pH 조절제는 바람직하게는 7.0 ∼ 8.0의 pH, 더욱 바람직하게는 7.3 ∼ 7.7 범위의 pH로 조절하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1 ∼ 8: 점안액의 제조
하기 표 1 및 2에 기재된 성분 및 함량에 따라 리피테그라스트를 함유하는 수용액 형태의 점안액을 제조하였다. 표 1 및 표 2에 기재된 함량은 단위 점안제당 각 성분의 농도[%(w/v)]를 나타낸다. 구체적으로, 주사용수(약 80 mL)에 리피테그라스트, 안정화제[시트르산 1수화물, 아스코르브산, 피루브산나트륨, 아황산수소나트륨, 또는 피로아황산나트륨, 건조아황산나트륨], 등장화제(염화나트륨), 완충제(무수인산수소이나트륨), 및 소량의 pH 조절제(수산화나트륨)를 실온에서 투입하고, 교반하여 용액을 얻었다. 얻어진 용액의 pH를, pH 조절제(수산화나트륨 및 염산)를 사용하여, 약 pH 7.5±0.2로 조정하고, 주사용수를 추가로 투입하여 총 부피를 100 mL이 되도록 한 후, 0.2 ㎛의 멤브레인 필터로 여과하여 수용액 형태의 점안액을 제조하였다.
성분명 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
주성분 리피테그라스트 5.0 5.0 5.0 5.0
안정화제 시트르산 1수화물 0.05 - - -
아스코르브산 - - 0.1 -
피루브산나트륨 - - - 0.1
킬레이트화제 에데트산나트륨수화물 - 0.5 - -
등장화제 염화나트륨 0.305 0.305 0.305 0.305
완충제 무수인산수소이나트륨 0.355 0.355 0.355 0.355
pH조절제 수산화나트륨 적량 적량 적량 적량
pH조절제 염산 적량 적량 적량 적량
용제 주사용수(총 부피) 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL
성분명 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
주성분 리피테그라스트 5.0 5.0 5.0 5.0
안정화제 시트르산 1수화물 0.05 - - -
아황산수소나트륨 - 0.1 - -
피로아황산나트륨 - - 0.2 -
건조아황산나트륨 - - - 0.2
킬레이트화제 에데트산나트륨수화물 0.5 - - -
등장화제 염화나트륨 0.305 0.305 0.305 0.305
완충제 무수인산수소이나트륨 0.355 0.355 0.355 0.355
pH조절제 수산화나트륨 적량 적량 적량 적량
pH조절제 염산 적량 적량 적량 적량
용제 주사용수(총 부피) 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL
시험예 1: 안정성 평가
실시예 1 내지 8에서 제조된 수용액 형태의 점안액을 60℃의 가혹조건에 4주간 보관하면서 성상변화 및 유연물질의 함량[최대 유연물질 함량(wt%) 및 총 유연물질 함량(wt%)]을 측정하였다. 성상변화는 육안으로 관찰하였으며, 유연물질의 함량은 하기 조건하에서 HPLC로 측정하였다.
<HPLC 조건>
- 컬럼: Inertsil ODS 3V(250×4.6mm, 5μm)
- 파장: 210 nm
- 컬럼온도: 30℃
- 샘플온도: 실온
- 유속: 1.0 mL/min
- 주입량: 20 uL
- 희석액 : 60% MeOH
- 이동상:
이동상 A: 인산 1.0 mL에 물(탈이온수)을 첨가하여 최종 부피 1000 mL로 제조
이동상 B: 아세토니트릴
Figure 112021099087538-pat00002
상기와 같이 안정성을 평가한 결과는 하기 표 3 및 도 1과 같다. 초기 분석 이후 성상이 노란색/갈색으로 변한 경우 유연물질 분석은 진행하지 않았다.
보관조건 항목 초기 2주 4주
실시예 1 가혹
(60℃)		 성상 무색 투명 무색 투명 무색 투명
최대유연물질 0.08 wt% 0.17 wt% 0.19 wt%
총유연물질 0.08 wt% 0.27 wt% 0.35 wt%
실시예 2 가혹
(60℃)		 성상 무색 투명 연한 노란색 노란색
최대유연물질 0.08 wt%
총유연물질 0.08 wt%
실시예 3 가혹
(60℃)		 성상 무색 투명 무색 투명 갈색
최대유연물질 0.09 wt% 0.20 wt%
총유연물질 0.14 wt% 0.42 wt%
실시예 4 가혹
(60℃)		 성상 무색 투명 노란색 갈색
최대유연물질 0.09 wt% 0.62
총유연물질 0.09 wt% 1.30
실시예 5 가혹
(60℃)		 성상 무색 투명 노란색 노란색
최대유연물질 0.09 wt%
총유연물질 0.17 wt%
실시예 6 가혹
(60℃)		 성상 연한 노란색 연한 노란색 갈색
최대유연물질 0.21 wt%
총유연물질 0.47 wt%
실시예 7 가혹
(60℃)		 성상 연한 노란색 연한 노란색 노란색
최대유연물질 0.71 wt%
총유연물질 1.38 wt%
실시예 8 가혹
(60℃)		 성상 연한 노란색 연한 노란색 노란색
최대유연물질 0.42 wt%
총유연물질 0.82 wt%
상기 표 3의 결과로부터, 시트르산 1수화물을 안정화제로서 함유하는 실시예 1의 점안액은 60℃ 가혹조건에서 4주관 보관하였을 때 성상 변화가 없었으며, 최대유연물질의 양은 0.19 wt%, 총유연물질의 양은 0.35 wt%로 우수한 안정성을 나타냄을 확인할 수 있다. 이에 반하여, 시트르산 1수화물을 이외에 다른 안정화제(항산화제)를 함유하는 실시예 3, 4, 6, 7, 및 8의 점안액은 성상이 연한 노란색 또는 갈색으로 변하거나, 가혹조건 2주차부터 유연물질이 크게 증가하였다. 또한, 안정화제 대신 킬레이트화제를 함유하는 실시예 2의 점안액도 성상이 연한 노란색 또는 갈색으로 변하거나, 가혹조건 2주차부터 유연물질이 크게 증가하였다. 또한, 안정화제로서 시트르산 1수화물 및 킬레이트화제로서 에데트산나트륨수화물을 함유하는 실시예 5의 조성물 또한 성상이 노란색으로 변하였으며, 가혹조건 2주차부터 총 유연물질이 크게 증가하였다. 따라서, 상기 표 3의 결과로부터, 안정화제로서 시트르산 1수화물을 함유하고, 에데트산나트륨수화물 등의 킬레이트화제를 함유하지 않는 점안액이 우수한 안정성을 나타냄을 확인할 수 있다.
실시예 9 ∼ 12: 점안액의 제조
하기 표 4에 기재된 성분 및 함량에 따라, 리피테그라스트를 함유하는 수용액 형태의 점안액을 제조하였다. 비교를 위하여 안정화제를 함유하지 않는 점안액을 제조하였다(비교예 1). 표 4에 기재된 함량은 단위 점안제당 각 성분의 농도[%(w/v)]를 나타낸다. 구체적으로, 주사용수(약 80 mL)에 리피테그라스트, 안정화제[시트르산 1수화물 및/또는 시트르산나트륨 2수화물], 등장화제(염화나트륨), 완충제(무수인산수소이나트륨), 및 소량의 pH 조절제(수산화나트륨)를 실온에서 투입하고, 교반하여 용액을 얻었다. 얻어진 용액의 pH를, pH 조절제(수산화나트륨 및 염산)를 사용하여, 약 pH 7.5±0.2로 조정하고, 주사용수를 추가로 투입하여 총 부피를 100 mL이 되도록 한 후, 0.2 ㎛의 멤브레인 필터로 여과하여 수용액 형태의 점안액을 제조하였다.
성분명 비교예 1 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
주성분 리피테그라스트 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
안정화제 시트르산 1수화물 - 0.075 - 0.075 0.05
시트르산나트륨 2수화물 - - 0.45 0.45 0.45
등장화제 염화나트륨 0.305 0.305 0.305 0.305 0.305
완충제 무수인산수소이나트륨 0.355 0.355 0.355 0.355 0.355
pH조절제 수산화나트륨 적량 적량 적량 적량 적량
pH조절제 염산 적량 적량 적량 적량 적량
용제 주사용수(총 부피) 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL
시험예 2: 안정성 평가
비교예 1 및 실시예 9 내지 12에서 제조된 수용액 형태의 점안액을 60℃의 가혹조건에 4주간 보관하면서 성상변화 및 유연물질의 함량[최대 유연물질 함량(wt%) 및 총 유연물질 함량(wt%)]을 측정하였다. 성상변화 및 유연물질의 함량은 시험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다. 상기와 같이 안정성을 평가한 결과는 하기 표 5 및 도 2와 같다.
보관조건 항목 초기 2주 4주
비교예 1 가혹
(60℃)		 성상 변화없음 변화없음 연한 노란색
최대유연물질 0.10 wt% 0.21 wt% 0.35 wt%
총유연물질 0.12 wt% 0.62 wt 0.96 wt%
실시예 9 가혹
(60℃)		 성상 변화없음 변화없음 변화없음
최대유연물질 0.10 wt% 0.12 wt% 0.20 wt%
총유연물질 0.10 wt% 0.34 wt% 0.56 wt%
실시예 10 가혹
(60℃)		 성상 변화없음 변화없음 변화없음
최대유연물질 0.09 wt% 0.08 wt% 0.16 wt%
총유연물질 0.09 wt% 0.18 wt% 0.42 wt%
실시예 11 가혹
(60℃)		 성상 변화없음 변화없음 변화없음
최대유연물질 0.10 wt% 0.09 wt% 0.16 wt%
총유연물질 0.10 wt% 0.14 wt% 0.65 wt%
실시예 12 가혹
(60℃)		 성상 변화없음 변화없음 변화없음
최대유연물질 0.08 wt% 0.09 wt% 0.17 wt%
총유연물질 0.08 wt% 0.17 wt% 0.62 wt%
상기 표 5의 결과로부터, 안정화제로서 시트르산 1수화물 또는 시트르산나트륨 2수화물을 각각 함유하는 실시예 9 및 실시예 10의 점안액은 가혹조건(60℃)에서 4주관 보관하였을 때 성상 변화가 없었으며, 최대유연물질 0.2 wt% 이하, 총유연물질 1.0 wt% 이하로 우수한 안정성을 나타냄을 확인할 수 있다. 또한, 안정화제로서 시트르산 1수화물과 시트르산나트륨 2수화물의 조합을 함유하는 실시예 11 및 12의 점안액도 가혹조건 4주간 성상 변화가 없었으며, 최대유연물질 0.2 wt% 이하, 총유연물질 1.0 wt% 이하로 우수한 안정성을 나타냄을 확인할 수 있었다. 이에 반하여, 안정화제를 함유하지 않는 비교예 1의 점안제는 4주 동안 보관하였을 때 성상이 연한 노란색으로 변하였으며, 최대 유연물질이 0.35 wt%로서 기준을 초과하였다.

Claims (12)

  1. 리피테그라스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
    안정화제로서 시트르산 1수화물 0.03 ∼ 0.075 %(w/v); 시트르산나트륨 2수화물 0.30 ∼ 0.45 %(w/v); 또는 시트르산 1수화물 0.03 ∼ 0.075 %(w/v)과 시트르산나트륨 2수화물 0.30 ∼ 0.45 %(w/v)의 조합,
    등장화제; 완충제; 및 pH 조절제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제, 및
    수성 매질로 구성된 수용액 형태의 점안액 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 시트르산 1수화물이 0.05 %(w/v)의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 점안액 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 시트르산나트륨 2수화물이 0.45 %(w/v)의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 점안액 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 시트르산 1수화물이 0.05 %(w/v)의 농도로 존재하고, 시트르산나트륨 2수화물이 0.45 %(w/v)의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 점안액 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 조성물의 pH가 7.0 ∼ 8.0의 범위인 것을 특징으로 하는 점안액 조성물.
  12. 삭제
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