HU227918B1

HU227918B1 - Injectable quinolone formulations

Info

Publication number: HU227918B1
Application number: HU9903726A
Authority: HU
Inventors: Wayne Alan Boettner; Peter Connor Canning
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-11-13
Publication date: 2012-06-28
Also published as: RS49523B; DK0868183T3; EP0868183A1; HUP9903726A3; BG102542A; PL186795B1; US5811130A; CZ293747B6; WO1997023217A1; CO4480098A1; ATE212551T1; NZ501160A; MA24035A1; PL328001A1; AP706A; AU709474B2; SK284412B6; MY117109A; DE69618987D1; UA56151C2

Description

A találmány tárgya injekciós célokra alkalmas vizes gyógyszer oldat állatok injektálására, mely antibaktehálls szerként danofloxacint valamely magnézium vagy cink vegyölettel együtt tartalmaz.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to an aqueous pharmaceutical solution for injection for animal injection comprising danofloxacin as an antibacterial agent together with a magnesium or zinc compound.

Általánosan ismert, hogy a kinolin karbonsavak injekcióban a gazdaállat injektálásakor az injekciós területen szövetkárositó tendenciát mutatnak. Az Ilyen problémák egyik megoldási módját ismerteti az 5,235,054 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amely arról tudósít, hogy a 3-karboxi-aidehid progyógyszer csoportokat 3-karboxí~csoportokkal helyettesítik bizonyos kinolin karbonsavakban.It is generally known that quinoline carboxylic acids show a tendency to tissue damage in the injection site when injected into a host animal. A solution to such problems is described in U.S. Patent No. 5,235,054, which reports that 3-carboxyaldehyde prodrug groups are replaced by 3-carboxy groups in certain quinoline carboxylic acids.

Φ» X « « «Φ »X« ««

A <018,888 számú amerikai egyesölt államokbeli szabadalmi leírás és a 4,128,880 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás Injektálható magas bázisú tefracikiln vizes oldatokról számol be, amelyekben a kiegészítő oldószerU.S. Patent No. <018,888 and U.S. Patent No. 4,128,880 disclose injectable high-basic aqueous solutions of tefracyclic in which an additional solvent is used.

2-plrrolidon és kaprolaktán vagy 2-piperidon. A szabadalmi leírások a vizes oldatokban magnézium ionok adását említik abból a célból, hogy az oldat fizikai stabilitását megnövelek és minimalizálják az oldatból történő kicsapódást oly módon, hogy mag nézi um-tetracl kiokeiátok képződnek.2-pyrrolidone and caprolactan or 2-piperidone. The patents mention the addition of magnesium ions in aqueous solutions to increase the physical stability of the solution and to minimize precipitation from the solution such that nucleus tetracl chelates are formed.

A jelen találmány tárgya az injekciós helyek toleranciáját megnövelő Injektábilis vizes danofioxaein oldatok, melyekbe bizonyos fém vegyületeket építünk be. Feltételezzük, hogy a fém vegyületek a danofloxaeinnal komplexeket képeznek és ily módon növelik azok víz oldékonyságát. Feltételezzük továbbá, hegy a megnövelt víz oldékonyság az injekciós területen megnövekedett toleranciát eredményez.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to injectable aqueous solutions of danofioxaein in which certain metal compounds are incorporated. The metal compounds are believed to form complexes with danofloxaine and thereby increase their water solubility. It is further assumed that increased water solubility results in increased tolerance in the injection area.

A találmány tárgya vizes gyógyszerészeti oldat, amely valamely gazdaszervezet injektálására alkalmas és amely danofloxaclnt vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a bakteriális fertőzések kezelésére kielégítő mennyiségben, továbbá (1 j valamely magnézium vegyületet vagy (2) valamely cink vegyületet valamely oldószer kiegészítővel együtt tartalmaz, ahol a fenti vegyületek és a fenti oldószer kiegészítők az injekciós terület toleranciája mennyiségben vannak jelen,The present invention relates to an aqueous pharmaceutical solution for injection by a host comprising danofloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount sufficient to treat bacterial infections, and (1) a magnesium compound or (2) a zinc compound together with a solvent supplement, wherein the above compounds and the aforementioned solvent supplements are present in an injection site tolerance amount,

A találmány szerinti előnyös megoldásnak megfelelően a magnézium vegyölet valamely oldószer kiegészítővel együtt van jelen. További, a találmány szerinti kiemelt megoldás során a magnézium vegyölet vagy a cink vegyölet kiegészítő oldószere 2-pirrolidon, propiién-gllkot polietilén-glikol vagy N-mefil-pirrolldon, kívánt esetben mindegyikük polivinil-pirroildonnal együtt.According to a preferred embodiment of the invention, the magnesium compound is present together with a solvent additive. In another preferred embodiment of the invention, the additional solvent for the magnesium compound or the zinc compound is 2-pyrrolidone, propylene glycol, polyethylene glycol or N-mephylpyrrolidone, optionally together with polyvinylpyrrolidone.

ü M/SXEü M / SXE

♦.♦ Μ ♦♦. ♦ Μ ♦

A vizes gyógyszerészeti oldat előnyösen valamely antioxidáns, így nátrium formaldemd-szulfoxnatox tartalmaz a stafeMas novelese cehabol, Az oldaí^emm»·' i >«. < r pH értékíOjS, előnyösen 6,9-9,0 közötti értélé bThe aqueous pharmaceutical solution preferably contains an antioxidant such as sodium formaldemd-sulfoxnatox containing stafeMas novelese cehabol. <r pH value, preferably 6.9-9.0 b

A találmány tárgya továbbá kezelési eljárás valamely gazdaszövetben a bakteriális fertőzések kezelésére injekció útján, ahol a vizes injekciós oldat danoíloxacint vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza a bakteriális fertőzések kezelésére kielégítő mennyiségben, továbbá (1) valamely magnézium vegyűletet vagy (2) valamely cink vegyűletet valamely oldószer kiegészítővel együtt tartalmaz, ahol a fenti vegyületek és fenti oldószer kiegészítők az Injekciós tefülef^SSe^^fflef^éveBtmehnyisegben vannak jelen.The invention further relates to a method of treating bacterial infections in a host tissue by injection, wherein the aqueous injection solution contains danoyloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount sufficient to treat bacterial infections, and (1) a magnesium compound or (2) a zinc compound. containing a solvent additive, wherein the above compounds and the above solvent additive are present in an amount of the Injection Tube.

A danoflcxacínt azaz az 1 -ciklopropll-8-5uor-7~{(1 S,3S}-5-metíl-2,5diazabíci\klo[2,2.1jhept-2-ll}-4-oxő-3-kinolin karbonsavat a 4,861,779 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás írja le.Danoflcxacin, i.e., 1-cyclopropyl-8-5-fluoro-7 - {(1S, 3S} -5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl} -4-oxo-3-quinoline carboxylic acid U.S. Patent No. 4,861,779.

A találmány szerinti megoldás során használt alkalmas- magnézium vegyületek a magnézium-oxid és a magnézíum-klond. A magnézium vegyületek olyan mennyiségben vannak jelen, hogy az injekciós hely toleranciáját növeljék. A magnézium molaránya a danoteacinra vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sójára (a továbbiakban „aktív vegyület”) áltálában 0,25-2, előnyösen 0,8-1,2, különösen előnyösen 1.Suitable magnesium compounds used in the present invention are magnesium oxide and magnesium clone. The magnesium compounds are present in amounts sufficient to increase injection site tolerance. The molar ratio of magnesium to danoteacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter "the active compound") is usually 0.25 to 2, preferably 0.8 to 1.2, especially 1.

A találmány szerint használt cink vegyületek egyebek között cink-oxíti és cinkacetál. A cink aránya az aktív vegyülethez 0, 3-0,7, előnyösen 0,5.The zinc compounds used in the present invention include zinc oxide and zinc acetal. The ratio of zinc to active compound is from 0 to 3 to 0.7, preferably 0.5.

Az oldószer kiegészítő alatt .valamely gyógyászatilag elfogadható folyadékot értünk, melyet az injekciós készítményhez adunk. Úgy találtuk, hogy a cink vegyületeket valamely kiegészítő oldószerrel célszerű együtt adni, hogy Ily módon biztosítsuk az injekciós hely toleranciának megnövelését. Az oldószer kiegészltö/maey65.9) 4/SZS tCA- ^iU&saíQ^AA·. _; Í5.^£í'< «.^w^.Solvent supplement means a pharmaceutically acceptable liquid that is added to the injection preparation. It has been found that it is advisable to co-administer the zinc compounds with an additional solvent in order to increase the injection site tolerance. Solvent Supplement / maey65.9) 4 / SZS tCA- ^ iU & saíQ ^ AA ·. _; Í5. ^ £ í '<«. ^ W ^.

^xí .^Awl<w*XXXXXXVV^VXXX>rtww»xxxHXFw<xX'exVWx^,**xxX^X'C<XXXXXX>*****^xv»xSwX*<****«**»VM<KXX ,»’ a cink vegyül v; hogy megnövelje az in jekcios hely toleranciáját. Kis mennyiségű, azaz 1-3 tőmeg% oldószer kiegészítő a cink vegyületre vonatkoztatva adott esetben növeli az injekciós hely toleranciáját Azonban magasabb mennyiségek, például 30-50 tőmeg% oldószer kiegészítő használandó az optimális Injekciós hely tolerancia elérése céljából. ^xí . ^ awl <w * XXXXXXVV ^ VXXX> rtww »xxxHXFw <xX'exVWx ^, ** xxX ^ X'C <XXXXXX> ***** ^ xv» xSwX * <**** «**» VM < KXX, »'the zinc compound v; to increase the tolerance of the site of injection. Small amounts, i.e. 1-3% by weight of solvent supplement, may increase injection site tolerance with respect to the zinc compound. However, higher amounts, such as 30-50% by weight of solvent supplement, should be used to achieve optimal injection site tolerance.

Úgy találtuk, hogy ha az oldószer kiegészítőt valamely magnézium vegyüiettei együtt használjuk, akkor az Injekciós oldat, amely a magnézium vegyületet tartalmazza, fizikai stabilitása megnövekszik. A felhasznált oldószer kiegészítő mennyisége 0-50 tomeg%, rendszerint 15-45 tőmeg% a magnézium vegyületre vonatkoztatva.It has been found that the use of a solvent supplement with a magnesium compound increases the physical stability of the injection solution containing the magnesium compound. The additional amount of solvent used is 0-50% by weight, usually 15-45% by weight, based on the magnesium compound.

Kiegészítő oldószerek például a 2~pirridldon, a prcpilén-glikol, a poíietllénglikol és az N-metil-pirroiidon. A poliatilén-giikol molekulasúlya adott esetben 200400, előnyösen 300.Additional solvents include 2-pyridyldone, propylene glycol, polyethylene glycol and N-methylpyrrolidone. The molecular weight of the polyethylene glycol may be 200400, preferably 300.

A potivinil-pirrolidon (FVP) molekulatömege 5,000-100,000 (K-12 - K-30), adott esetben 1-10% koncentrációban, például 5 tőmeg% koncentrációban a szövet tolerancia megnövelése céljából.Potivinylpyrrolidone (FVP) has a molecular weight of 5,000-100,000 (K-12-K-30), optionally in a concentration of 1-10%, for example 5% by weight, to increase tissue tolerance.

A találmány szerinti vizes készítmény stabilitása antioxidánsokkal növelhető.The stability of the aqueous composition of the invention can be enhanced by antioxidants.

ahol az antíoxidáns szint a 0,01-1,0 tömeg%. Alkalmas antioxidánsok például a nátrium-metablszuifit, a náthum-szulfít, a nátrium-tormaldehid-szulfoxilát, a nátnumförmaldéhld-szulfoxilát etiíén-diamin tetraecetsavval (EÖTA), a nátnum-tíoszulfát az acetli-císztein, a tiogllcehn, a butöezett hídroxi-anlzol (BHA), butllezett hidroxMoiuoi (BHT), az α-tokoferol, a monoetanoí-amin, a fnetanoi-amln, a cítromsav, a borkősav, az EÖTA, az EÖTA cltromsavvai, az EDTA BKA-val, az EDTA nálnum-metaszulírttal és a thatanol-amln BKA-val.wherein the antioxidant level is 0.01 to 1.0% by weight. Suitable antioxidants include, for example, sodium metabisulfite, sodium sulfite, sodium tormaldehyde sulfoxylate, sodium formaldehyde sulfoxylate, ethylenediamine with tetraacetic acid (EÖTA), sodium thiosulfate, acetyl, BHA), Butylated HydroxyMolol (BHT), α-Tocopherol, Monoethanolamine, Phenolamine, Citric Acid, Tartaric Acid, EÖTA, EÖTA Cltromic Acid, EDTA BKA, EDTA Nasal Metasulul and thatanol-amln with BKA.

&S.9Í4/SZE& S.9Í4 / HF

A találmány szerinti vizes készítmény pH értéke általában 5-9,5, előnyösen 8,5-9,0, különösen előnyösen 7,5 érték a fizikailag stabil oldat biztosítására. Alkalmas komponensek a pH állítására a bázisok és a savak, így a nátrium-hidroxid vagy monoefanol-amin, továbbá a sósav vagy a tejsav.The pH of the aqueous composition of the present invention is generally from 5 to 9.5, preferably from 8.5 to 9.0, most preferably 7.5 to provide a physically stable solution. Suitable components for adjusting the pH are bases and acids such as sodium hydroxide or monoefanolamine, as well as hydrochloric or lactic acid.

A danofioxacin gyógyászatílag elfogadható savaódíciós sói egyebek között az alábbi gyógyászatílag elfogadható, savakból állíthatók elő, így az ecetsavból, a tejsavból. a borostyánkösavbóí, a maíelnsavbők a borkősavból,. a cítromsavból, a glukonsavóó!, az aszkorbinsavból a benzoesavbói, a metán-szulfonsavból, a fahéjsavból, a fumársavboí, a foszforsavból a sósavból, a bidrogén-bromidból, a hldrogén-jodidből, a szulfámsavból, a plvallk savból, a szterainsavből és a szuifonsavbol. Ezeket a sókat önmagában Ismert módon állítjuk elő oly módon, hogy a klnolon vegyület oldatát vagy szuszpenzióját egy kémiai ekvivalens gyógyászatílag elfogadható savval kezeljük.The pharmaceutically acceptable acid decomposition salts of danofioxacin include the following pharmaceutically acceptable acids, such as acetic acid, lactic acid. succinic acid, malic acid from tartaric acid. citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, cinnamic acid, fumaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfamic acid, sulfamic acid, sulfamic acid, sulfamic acid, . These salts are prepared in a manner known per se by treating the solution or suspension of the clnolone compound with a chemical equivalent of a pharmaceutically acceptable acid.

A találmány szerinti oldatokat oly módon állítjuk elő, hogy az oldószer kiegészítőt, amennyiben jelen van PVP-vel és vízzel keverjük, amíg a PVP fel nem oldódik. Az oldatot a szokásos módon mintegy 50*C értéken melegítjük és a magnézium vagy cink vegyületet ezután adjuk hozzá. Az aktív vegyület hozzáadása után folyamatosan keverünk, amíg az oldat teljes mértékben ki nem alakul. A kompozíciót ezután adott esetben enyhén emelt hőmérsékleten tartjuk keverés közben, Kívánt esetben akár az aktív vegyület adagolása előtt akár az aktív vegyület adagolása után a ρΗ-t bázis vagy sav adagolásával állítjuk és a maradék vizet az oldat képződése után adjuk, Általában az oldatot oly módon állítjuk elő, hogy az oxigént kizárjuk a hatóanyag minimális kémiai öegradáoiójának redukálása céljából.The solutions of the invention are prepared by mixing the solvent additive, if present, with PVP and water until the PVP is dissolved. The solution is heated to about 50 ° C in the usual manner and the magnesium or zinc compound is then added. After the addition of the active compound, stirring is continued until the solution is completely formed. The composition is then optionally maintained at a slightly elevated temperature with stirring. If desired, either before or after the active compound is added, ρΗ is adjusted by addition of a base or acid, and the remaining water is added after the solution has formed. prepared by eliminating oxygen to reduce the minimum chemical degradation of the active ingredient.

Az találtuk, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmények bioavailabllitása és aníbakterlálls aktivitása in vívó a technika állásában leírt készítményekkel azonos.It has now been found that the bioavailability and antifungal activity of the pharmaceutical compositions of the invention are in vivo identical to those of the prior art.

65.914SZE65.914SZE

A találmány szerinti gyógyszerészeti oldatokat a cazdaáliatba, igy a szarvasmarhába szubkután Injekciós módon injektáljuk.The pharmaceutical solutions of the present invention are injected subcutaneously into the caudal gland such as cattle by injection.

Az aktív vegyület dózisa adott, esetben, az adagolás módjától, a kezelendő állat korától és tömegétől,, a fertőzés súlyosságától függően, rendszerint 1.0-1 öp mg/kg/nap közötti érték között változik. A találmány szerinti vizes oldatok aktív vegyület tartalma 25-300 mg/ml, előnyösen 60-200, így 180 mg/mí.The dosage of the active compound will vary, depending on the route of administration, the age and weight of the animal to be treated, and the severity of the infection, and is usually from 1.0 to 1 mg / kg / day. The aqueous solutions of the present invention have an active compound content of 25-300 mg / ml, preferably 60-200, such as 180 mg / ml.

Az alábbi standard eljárásokat használjuk az injekciós hely toleranciájának kiértékelésére, melyet a találmány szerinti gyógyszerészeti oldattal váltottunk ki. 200-300 kg tömegű teheneket szubkután a találmány szerinti gyógyszerészeti oldattal injektáltunk akár rog/kg. akár térfogatfüggo dózisban. Mindén egyes készítményt minimum három: helyen adagoltunk. A szukbután injekciókat a nyaki területen adtuk be. A teheneket közvetlenül az Injekció utáni intolerancia jel szempontjából figyeltük meg (például fájdalom). Az injekciós helyek dagadtak és kiterjedtek voltak.. 24 órával az Injekció után pöffedést detektáltunk, egyszer egy héten 28 napos tanulmányozás alatt. A 28, napi pest-injekció után a teheneket eutanizáltuk. Az injekciós helyeket eitávolítottuk és 1 napon keresztül a vizsgálatok céljára hútöttük, A szubkután helyeket eitávolítottuk és nyúztuk ez Izom íntaktus alatt elfekvő részt. Az injekciós helyeket a dagadt régiókra vizsgáltuk és a daganat kiterjedését és karakterét standard vizsgálatoknak megfelelően értékeltük.The following standard procedures are used to evaluate injection site tolerance induced by the pharmaceutical solution of the invention. Cows weighing 200-300 kg are injected subcutaneously with the pharmaceutical solution of the invention up to rog / kg. even in a volume-dependent dose. Each formulation was administered at a minimum of three sites. Sucbutan injections were given in the cervical region. Cows were observed directly for the intolerance signal after injection (e.g., pain). The injection sites were swollen and extensive. Twenty-four hours after injection, bloating was observed, once a week, over a 28-day study. Cows were euthanized after 28 daily injections of pest. Injection sites were removed and pulled for one day for testing. Subcutaneous sites were removed and slipped under the muscle tendon. Injection sites were examined for swollen regions and tumor size and character were assessed according to standard assays.

A szubkután Injekciós helyeket akkor értékeltük elfogadhatónak, ha nem volt nekrózis vagy csak olyan kis mértékű nekrózist figyelhettünk meg, mely nekrózist: az. injekciós helyről könnyen el tudtunk távolítani. Az értékelést elfogadhatónak minősítettük ha jellegzetes izomburok és/vagy izom nekrózist figyeltünk meg.Subcutaneous injection sites were considered acceptable if there was no necrosis or only a small amount of necrosis was observed: necrosis. we could easily remove it from the injection site. The evaluation was considered acceptable if typical muscular and / or muscle necrosis was observed.

A következő példákkal találmányunkat bemutatjuk anélkül, hogy Igényünket a példákra korlátoznánk. Általában a példa szerinti készítmények gyártása során azThe following examples illustrate the invention without limiting its scope to the examples. Generally, in the preparation of the exemplary formulations,

65.9 LÖSZE oxigént eltávoh'tottuk az oldatból például nitrogén buborékoltsfás és/vagy a felületen nitrogén atmoszféra fenntartásával a használt edényben. A készítményeket ampullába csomagoltuk, melyeket légterében nitrogén gázzal töltöttünk meg.65.9 LYOX oxygen was removed from the solution, for example, by bubbling nitrogen and / or maintaining a nitrogen atmosphere on the surface of the vessel used. The formulations were packaged in ampoules filled with nitrogen gas in the atmosphere.

Az alábbi készítményt állítjuk elő:The following preparation is prepared:

danorioxacsndanorioxacsn

2-os trolidon poilvinii-pírrolldon (PVP) nátriumaldehid-szulfoxilát (SFS)Trolidone 2 Polyvinyl Pyrrolidone (PVP) Sodium Aldehyde Sulfoxylate (SFS)

6,006.00

40,0240.02

5,015.01

0,680.68

A OA V<jS/V· qs pH 7, víz 100 mí-re kiegészítveThe OA V <jS / V · qs pH 7, supplemented with 100 ml water

A 2-pírrolídont, a PVP-t és a vizet 200 ml térfogatba visszük, elegyítjük és addig keverjük, míg a PVP fel nem oldódik. Az oldat hőmérsékletét 50^eC értékre álltjuk. majd nátríum-formaídebid-szuifoxiiátot adagolunk. Ezután a magnézium-oxidot adagoljuk, A kapott zagyot kát részre osztjuk, A daneíloxacint a zagy egyik részéhez íjuk, melynek tömege 94,04 g, A készítményt 50*0 hőmérsékleti értéken tartjuk ésThe 2-pyrrolidone, PVP and water were brought to 200 mL, mixed and stirred until the PVP dissolved. The temperature of the solution stood at 50 ^e C. followed by the addition of sodium formaldebid sulfoxylate. Magnesium oxide is then added, the resulting slurry is divided into portions, daneiloxacin is added to one portion of the slurry, weighing 94.04 g, and the preparation is kept at 50 x 0 and

A.THE.

kqzel 1 órán át keverjük. Zavaros arany színű elegyet kapunk, amely kevés szuszpendált anyagot tartalmaz. A készítményt szobahőmérsékletre hűljük és a pH-t sósavas oldattal 7,8 értékre állítva tiszta oldatot kapunk. További 2 órán keresztül keverünk és a pH értéket 8,0 értékre állítjuk.stir for 1 hour. A cloudy gold mixture was obtained which contained little suspended matter. The preparation was cooled to room temperature and the pH adjusted to 7.8 with hydrochloric acid to give a clear solution. After stirring for a further 2 hours, the pH was adjusted to 8.0.

A 60 mg/ml dánofloxadnt tartalmazó oldat potenciálisan 1000 mg/g d anof loxaoint ta ría I mez.A solution containing 60 mg / ml danofloxadn has a potential of 1000 mg / g d anofloxadine titer.

65AI4/SZE q/50Ö mg danoteadn mezilát65AI4 / SZ q / 50µg danoteadn mesylate

2-pírroliöon pölivinί 1 - pirroi időn (PVP)2-pyrroloone pölivinί 1 - pyrrole time (PVP)

24.8 nátríum-förmaldehid-szulfoxHát (SFS) 1,024.8 Sodium formaldehyde sulfoxate (SFS) 1.0

HCi 1.6 víz 500 ml-re kiegészítveHCl 1.6 water made up to 500 ml

A 2Ö0Ö mí végtérfogatú 2~pírrolldont, PVP-t és a víz legtöbbjét tartalmazó készítményt keverjük, amíg a PVP fel nem oldódik. Az oldat hőmérsékletét ezután 58’C értékre állítjuk, Nátnum-formaidehld-szulfoxiláfot adagolunk és az oldódás után a magnézíum-oxídot adjuk a reakcióelegyhez A kapott zagyot szobahőmérsékletre hűtjük és a elkövetkezendőkben történő felhasználás céljára félretesszük. A zagyot reszuszpendáljuk és 500 g-os részletekre osztjuk. Az 500 g-os részletet 50°C hőmérsékleti értékre állítjuk és danöfloxacín-mezilátöt adagolunk. A készítmeny hőmérsékletét 5Q»C értéken tartjuk és kö^l 1 órán át keverjük, besárgulás után kis szuszpendált részecskéket tartalmazó szuszpenziót kapunk. A reakcióeiegyet ezután szobahőmérsékletre hűljük, a pH-Ι sósavval 8,3 értékre állítjuk, majd 22 órán ál a reakcióeiegyet keverjük. A keverés után oldat készítményt kapunk. Elegendő mennyiségű vizet adunk, hogy a végső kívánt térfogatot 500 ml értékre állítsuk be. A kapott készítmény pH értéke 8,3 és 60 mg/ml öanoííoxaeint tartalmaz a felhasznált 748 mg/g danoííoxaein-mezílátra vonatkoztatva.The formulation containing 2,000 pyridone final volume, PVP and most water is stirred until the PVP dissolves. The temperature of the solution was then adjusted to 58'C, sodium formaldehyde sulfoxylate was added and after dissolution, magnesium oxide was added to the reaction mixture. The resulting slurry was cooled to room temperature and stored for future use. The slurry was resuspended and divided into 500 g portions. The 500 g aliquot was adjusted to 50 ° C and danofloxacin mesylate was added. The temperature of the preparation is maintained at 50 ° C and stirred for about 1 hour to give a suspension of small suspended particles after yellowing. The reaction mixture was then cooled to room temperature, adjusted to pH 8.3 with hydrochloric acid, and stirred for 22 hours. After mixing, a solution formulation is obtained. Sufficient water was added to bring the final desired volume to 500 ml. The resulting formulation has a pH of 8.3 and contains 60 mg / ml of anhydrous oxolein based on the 748 mg / g of dannoyloxein mesylate used.

ó'5.9U'/S2Eó'5.9U '/ S2E

5'5 '

3. pete a danofioxadn-mezitót3. egg the danofioxadn mesitol

2-plrrolídon polívíniépírrplldön (PVP.)2-Pyrrolidone on Polyvinyl Epiride (PVP.)

búi z, s víz 60G mí-rs kiegészítveboil z, water supplemented with 60G mRs

2-pirrolidont és PVP-t vízben, elegyítünk és· a PVP feloldódásáig keverünk. .Az óidat hőmérsékletét 5G°C értékre állítjuk és a magnézium-oxídot az oldathoz adjuk. A danofiovacin-meziíátot ezután adjuk a kapott zagyhoz. A készítmény hőmérsékletét 50^öC értéken tartjuk és k^xel 1 órán keresztül keverjük, amig aranyszínű szuszpenziót szuszpenziót szobanem kapunk, amely számos finom részecskét foglal hőmérsékletre hütjük és 1 napon át ezen ajiómérsékletí értéken tartjuk. A pH-t ezután sósavval 8,2 értékre állítjuk, a készítményt^órán keresztül keverve tiszta oldathoz jutunk. Ezután elegendő mennyiségű vizet adunk abból a szempontból, hogy a 800 rnl kívánt légtérfogatot megkapjuk. A készítmény pH értéke 8,4.2-pyrrolidone and PVP in water are mixed and stirred until the PVP is dissolved. The temperature of the brine is adjusted to 5G and the magnesium oxide is added to the solution. The danofiovacin mesylate is then added to the resulting slurry. The temperature of the composition at 50 ^o is C and stirred for 1 h ^ k xel until golden suspension room suspension is obtained, which includes a number of fine particles were cooled and maintained for 1 day at this value ajiómérsékletí. The pH was then adjusted to 8.2 with hydrochloric acid, and the mixture was stirred for 1 hour to obtain a clear solution. Sufficient water is then added to obtain the desired air volume of 800 µl. The pH of the preparation is 8.4.

Az oldat 80 mg/ml danoíloxacint tartalmaz 742 mg/g felhasznált danofloxaolnmszílátra vonatkoztatva.The solution contains 80 mg / ml of danoyloxacin based on 742 mg / g of danofloxacinnamil used.

miwe

danofioxacín-mezílát danofioxacín mesylate 16,11 16.11 2-plfrrolidon 2 plfrrolidon 16,99 16.99 polsvinlhpirrolidon (PVP) polyvinylpyrrolidone (PVP) 2,51 2.51 MgO MgO 1,35 1.35 nátrium-formaidehíd-szulfc sodium formaldehyde szulfc >xílat (SFS) > xilata (SFS) A * A v\ ív A * The v \ arc HCI HCI 1,49 1.49 víz water 50 mi-re kiegészítve 50 mi complete

4SVS4/SZE )öA 2-pírrolídont, a PVP-í a lehető legtöbb mennyiségű vízben oldjuk fel, hogy 100- ml végtérfogatú készítményt kapjunk, melyet addig keverünk, amíg a PVP fel nem oldódik. Az oldat hőmérsékletét ezután 50^cC értékre állítjuk. A magnéziumoxidot ezután adagoljuk, majd a nátrium-formaldehíd-szulfoxátot és a danofloxacín mezilátot adjuk, sz oldathoz, A kapott zagyot SG*C hőmérsékleti értéken tartjuk és közei 1 órán keresztül keverjük, amíg világos- barna készítményt nem kapunk, amely bizonyos mennyiségű szuszpendált anyagot foglal magába. A készítményt ezután kettéosztjuk, az egyik részletet szobahőmérsékletre hűtjük. A pH értéket 8,2-re állítjuk sósavval és a készítményt 1 napon keresztül keverve tiszta sárga oldatot kajául púnk, Az oldat térfogata kos^l 50 ml és a pH értéke 8,2.4SVS4 / SZE) 2-Pyrrolidone, PVP, is dissolved in as much water as possible to give a final volume of 100 ml, which is stirred until the PVP is dissolved. The solution temperature was adjusted to 50 ^° C. The magnesium oxide was then added and sodium formaldehyde sulfoxate and danofloxacin mesylate were added to the solution. The resulting slurry was maintained at SG * C and stirred for approximately 1 hour until a light brown suspension was obtained which contained a certain amount of suspended material. includes. The composition is then divided in half, one portion being cooled to room temperature. The pH was adjusted to 8.2 with hydrochloric acid and the mixture was stirred for 1 day to give a clear yellow solution, which was cooked in 50 ml volume and pH 8.2.

A 240 mg/ml danoffoxa-cint tartalmazó oldat előállítása során 745 mg/g •danotaadn mezilátot használtunk.A solution containing 240 mg / ml danoffoxacin was prepared using 745 mg / g danotaadn mesylate.

íoxacin-mezliátgatifloxacin-mezliát

2-pírroíidon pofivínii-pírroiidon (PVP)2-pyrrolidone pofivinyl pyrrolidone (PVP)

20,120.1

14,5314.53

2,512.51

1.63 nátrium-fofmaidehid-szulíoxiiát (SFS) 0,101.63 Sodium Formaldehyde Suloxylate (SFS) 0.10

HCI 0,76 víz 50 ml-re kiegészítveHCl 0.76 water made up to 50 ml

A 2-pirroíidom a PVP és a víz mennyiségének túlnyomó része szükséges 106 ml végtérfogatú oldat előállításához, melyet addig keverünk, amíg a PVP fel nem oldódik. Az oldat hőmérsékletét -50^eC értékre állítjuk. A magnézium-oxidot ezutánMost of the amount of PVP and water is required for the 2-pyrrolidone to make a final volume of 106 ml, which is stirred until the PVP dissolves. The temperature of the solution was adjusted to -50 ^e C. The magnesium oxide was then added

6-S.9-I4ZSZS * X adagoljuk, majd a nábíum-formaídehid-szuífoxilátot és a danolfoxacín-mezilátot adjuk az oldathoz. A kapott zagyot 5ö^aC hőmérsékleten tartjuk és közel 1 órán történő keverés után világos barna készítményt kapunk, mely bizonyos mennyiségű szuszpendált anyagot foglal magába. A készítményt kettéosztjuk, az egyik részletet szobahőmérsékletre hütjük, és a pH értékét 8,3 értékre állítjuk sósav adagolásával. Az oldatot 1 napon keresztül keverve sárga opálos· szuszpenziót kapunk. Megfelelő mennyiségű vízzel a kívánt végtérfogatot, azaz 50 mM. állítunk be. A pH értéke 8,3.6-S.9-I4ZSZS * X is added, followed by addition of nabium formaldehyde sulfoxylate and danolfoxacin mesylate. The resulting slurry was kept ^{at 5} ° C and after stirring for approximately 1 hour, a light brown formulation containing a certain amount of suspended material was obtained. The preparation was divided in half, one portion was cooled to room temperature and the pH was adjusted to 8.3 by addition of hydrochloric acid. The solution is stirred for 1 day to give a yellow opaque suspension. With an appropriate amount of water, the desired final volume, i.e. 50 mM. set it up. The pH is 8.3.

A készítményt centrifugáljuk, a szupernatánst szűrjük 0,22 mikro szűrőt alkalmazva. A szűrlet oldat SBtngW danofíoxacint tartalmaz.The preparation was centrifuged and the supernatant was filtered using a 0.22 micro filter. The filtrate solution contains SBtngW danofloxacin.

δ. oélda g/1000 mí danoifoxa cl n-mezilátδ. Example g / 1000 ml danoifoxa cl n-mesylate

2-pirrolidon poíivinil-pirroli2-pyrrolidone polyvinylpyrrole

242.0242.0

50.050.0

50,1 >0.250.1> 0.2

HCI vízHCl water

18,018.0

1000 rnl-re1000 rnl

A 2-pirrölídont a PMP~t és a víz egy részletét elegyítjük és addig keverünk, amíg a PVP fel nem oldódik. Az oldat hőmérsékletét ezután 50^aC értékre állítjuk, A magnézium-oxídot ezután adagoljuk, majd danofloxacin-mezilátot adagolunk és zagyot kapunk. A készítmény hőmérsékletét 50^eC értéken tartjuk, keverjük és £ö^el 1 óra múlva sötétbarna készítményt kapunk, amely kis mennyiségű szuszpendált anyagot foglal magába. A készítményt szobahőmérsékletre hütjük és a pH értekét 3,2~re álíiíjuk sósav adagolásával.. Ezután 1 napon keresztül keverünk, amíg sötét barna oldat nem képződik. Megfelelő mennyiségű vizet adunk ezután, hogy a kívántThe 2-pyrrolidone, PMP, and a portion of the water are mixed and stirred until the PVP is dissolved. The solution temperature was adjusted to 50 ^C, the magnesium oxide was added, and the danofloxacin mesylate was added to slurry. The temperature of the composition maintained at ^this value of 50 C, and stirred at £ ö ^ After 1 hour, a dark brown product is obtained which occupies a small amount of suspended material itself. The preparation was cooled to room temperature and adjusted to pH 3.2 by addition of hydrochloric acid. The mixture was stirred for 1 day until a dark brown solution formed. Sufficient water is then added to give the desired amount

65.9S4/SZE 65.9S4 / HF

1000 ml végtérfegatot beállítsuk. Az oldat pH-ját 3,4 értékre állítjuk és az oldat 130 mg/ml danoOoxacínt tartalmaz a 745 mg/g felhasznált danofloxacln-mezilátra vonatkoztatva.Adjust to a final volume of 1000 ml. The pH of the solution is adjusted to 3.4 and the solution contains 130 mg / ml danoOoxacin based on 745 mg / g danofloxacin mesylate used.

/. ŐSf q/300 m;/. SSf q / 300 m;

OS oxaom-mezHátOS oxaom jerseyWell

-pirrolidonpyrrolidone

120.0 polmnii-pirrolldon (PVP) m n • 0w? _s náthum-formaldehid-szulfoxilát (120.0 polmnii-pirrolldon (PVP) mn • 0w? _s sodium formaldehyde sulfoxylate (

0,60.6

2,42.4

Vb mí-re kié ülveVb by who's sitting

A 2~pífföháont a PVP~t és a víz egy részletét elegyítjük és addig keverünk, amíg a PVP fel nem oldódik. Az oldat hőmérsékletét ezután 50°C értékre állítjuk. A magnézlum-oxidot ezután az oldathoz adjuk, majd danofioxacin-mezilátöt.adagotanl és a kapott zagyot50’C hőmérsékleti értéken keverjük közel 1 órán keresztül. Ezután nátnum-fermaídehid-szulfexáfet adagolunk és az oldat hőmérsékletét 50*0· ér·>.L· £ ··<.<· téken tartjuk ésJse&esekfemsfet 20 percig keverünk. Ezután a készítményt szobahőmérsékletre hütjűk és a pH~t sósavval 8,1 értékre állítjuk. Ezután 1 napon keresztül keverünk és arany színű készítményt kapunk, amely kis mennyiségű szuszpendált anyagot tartalmaz. Ezután megfelelő mennyiségű vizet adagolunk, hogy a kívánt 300 mi végtérfegatot beállítsuk és a pH értékét 8.,4~re állítjuk, A készítményt szűrőpapíron keresztül szűrjük, a kis mennyiségű szuszpendált anyag eltávolítása céljából.PVP and a portion of the water are mixed and stirred until the PVP is dissolved. The temperature of the solution was then adjusted to 50 ° C. The magnesium oxide was then added to the solution, and danofoxacin mesylate was added thereto and the resulting slurry was stirred at 50 ° C for approximately 1 hour. Sodium ferdehyde sulfexaphane was then added and the temperature of the solution was kept at 50 * 0 · L · £ ···. The composition was then cooled to room temperature and the pH adjusted to 8.1 with hydrochloric acid. After stirring for 1 day, a gold composition containing a small amount of suspended material was obtained. A sufficient amount of water was then added to adjust the desired final volume of 300 mL and the pH was adjusted to 8.4. The composition was filtered through filter paper to remove a small amount of suspended material.

fö.m’sze «X «φφφ φ φ » * φ Φ ΦΧΦ Φ φfö.m'sze «X« φφφ φ φ »* φ Φ ΦΧΦ Φ φ

Φ Φ X Φ φ Φ φφ φ X φφ# Λ ♦ χΦ Φ X Φ φ Φ φ X φφ # Λ ♦ χ

Α 180 mg/ml koncentráció dsnofloxadn oldatban a danofloxacin mennyisé 745 mg/g danoHoxacin-mezilátra vonatkozik.Α Concentration of danofloxacin at 180 mg / ml in dsnofloxadn solution refers to 745 mg / g danoHoxacin mesylate.

•8. példa dano8oxaeín~meziíát pohvinil-pirrohdon (FVF) a/300 m• 8th example dano8oxaea mesicate vinvinylpyrrohdone (FVF) a / 300 m

15,015.0

3,0 víz3.0 water

1,61.6

300 mi~re kiegészítve300 mi complete

A PVP~t és a víz egy részét elegyítjük és addig keverünk, amíg a PVP fel nem oldódik. A kapott oldatot 5CTC hőmérsékleten melegítjük. A magnézium-oxidot ezután adjuk, majd a danofloxacln-mezílátof adagolva a reakcióelegyhez zagyot kapunk. A készítmény hőmérsékletét ezután 5Q*C értéken tartjuk és ksh/el 1 órán keresztül keverünk, amíg sötétbarna színű oldatot nem kapunk. Ezután a készítményt szobahőmérsékletre hütjük, a pH értéket nátnum-hldroxiddal 8,0 értékre állítjuk. 1 napon át tartő keverés után sötétbarna oldatot kapunk. Ezután megfelelő mennyiségű vizet adagolunk a kívánt 300 ml térfogat beállítása céljából és a pH~í 8,0 értékreThe PVP and some of the water are mixed and stirred until the PVP dissolves. The resulting solution was heated to 5CTC. The magnesium oxide is then added and danofloxacin mesylate is added to give a slurry. The temperature of the preparation was then maintained at 5 ° C and stirred at rpm for 1 hour until a dark brown solution was obtained. The preparation was then cooled to room temperature and the pH was adjusted to 8.0 with sodium hydroxide. After stirring for 1 day, a dark brown solution was obtained. An appropriate amount of water is then added to adjust the desired volume to 300 ml and to pH = 8.0

Az oldat 180 mg/ml danofloxaclnt tartalmaz a 745 mg/g donafíoxaolnmozi látra vonatkoztatva.The solution contains 180 mg / ml of danofloxacin based on 745 mg / g of donafloxanol mole.

6S.SI4/S2E ♦» ♦ φ φα χ y φ * * φ φ Φ*Φ .·*» » κ φ φ φ * φ φ « «φφ» *φφ ** φ ** ?, oeíoa dsnoőoxaeín-meziiái poljvWPpirrolidon (PVP)6S.SI4 / S2E ♦ »♦ φ φ χ χ · * φ * * φ · · · · φ« ««??????? Φ??????????????????????????? **,?????? ** φ φ φ????? **? (PVP)

15,0 laktam sav15.0 per lact

8,08.0

6.86.8

VÍZ mí~re joeoeszdveWATER is on the water

A PVP-t és a víz egy részét egyesítjük ás addig keverünk, amíg a PVP fel nem oldódik. A magnézium-oxidot ezután adagoljuk, majd dano8oxaoin-mezllatot adunk és zagyot kapunk. A készítményt ezután -egy-ad&tUdöíg keverjük és a pH-t d 8,1 értékre állítjuk. Ezután elegendő mennyiségű vizet .adagolunk, hogy a ) ml végtérfogatot megkapjuk. Egy napon keresztül keverünk és a kapott készítmény tiszta világosbarna oldat, melynek pH értéke 8,1.The PVP and some of the water are combined and stirred until the PVP dissolves. The magnesium oxide was then added and dano8oxaoin mesh was added to give a slurry. The composition was then mixed one at a time and the pH was adjusted to 8.1. Sufficient water is then added to give (a) a final volume. After stirring for one day, the resulting preparation is a clear light brown solution having a pH of 8.1.

Az oldat 188 mg/ml danofloxaclnt tartalmaz a felhasznált 742. mg/g danofloxacimmezilátra vonatkoztatva.The solution contains 188 mg / ml of danofloxacim, relative to the 742 mg / g of danofloxacim mesylate used.

danofíoxacin-meziiátdanofíoxacin mesylate

2-pir poii ví níl-pltrolidon (PVP)2-pyrpolyvinyl pltrolidone (PVP)

ZnO g/300 rnlZnO g / 300 rnl

71.971.9

118,5118.5

14.914.9

6.96.9

NaOH víz 300 rnl-re kiegészítveNaOH water supplemented to 300 rnl

A 2~pirroiídont, a PVP-t és a víz egy részletét 400 mi térfogatra állítjuk és addig keverünk, amíg a PVP fel nem oldódik. Az oldat hőmérsékletét ezután 5ÖX érő$.S!4/SZEThe 2-pyrrolidone, PVP and a portion of the water were adjusted to 400 mL and stirred until the PVP dissolved. The temperature of the solution is then 5ÖX $ .S! 4 / SZ

X*X *

4*4 * * * »«* 4 4 * 4 X » 4 4 »«*« X < 4 4 4 * X » tékre állítjuk. Ezután cink-oxidot adagolunk és a danofloxacin-mezHátot adva zagyot kapunk. A készítmény hőmérsékletét ezután 5CFC értékre állítjuk és kő^eí 1 órán keresztül keverjük, kettéosztjuk és az egyik részletet szobahőmérsékletre hütjük. A pH értékét 8,0 értékre állítjuk nátrlurn-hídroxid adagolásával Ezután elegendő mennyiségű vizet adagolunk, hogy a kívánt végtédogatot 300 ml-re állítsuk és a pH értékét 8,0-ra korrigáljuk.. A készítményt ezután szűrőpapíron vezetjük keresztül a kis szuszpendált részecskék eltávolítása céljából és ily módon tiszta barna oldatot kapunk.4 * 4 * * * »« * 4 4 * 4 X »4 4» «*« X <4 4 4 * X ». Zinc oxide is then added and danofloxacin mesHate is added to give a slurry. The temperature of the composition was then adjusted to 5CFC and stirred for 1 hour in stone, divided in half and cooled to room temperature. The pH is adjusted to 8.0 by addition of sodium hydroxide solution. Sufficient water is then added to bring the desired final batch to 300 mL and the pH is adjusted to 8.0. to give a clear brown solution.

A 178 mg/mí danofioxacin oldatban a danofioxacin mennyisége 742 mg/g felhasznált danofioxacin-mezilátra vonatkozik.The amount of danofioxacin in the 178 mg / ml solution of danofioxacin is based on 742 mg / g of danofioxacin mesylate used.

moxacín-mezHmoxacín-mezH

2-osrroHdon2 osrroHdon

72,872.8

120,1120.1

13,713.7

7,3 víz 300 ml-re kiegészítve7.3 water made up to 300 ml

A 2-pítíöiidont és a viz egy részét elegyítjük és a kapott oldatot 5OC hőmérsékleti értékre állítjuk. Ezután cink-aceiátot és danoftoxaoínt adunk az oldathoz és a készítményt 80^cC hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk és keveríük kokéi 1 órán keresztül. A képződött.készítménvt amely világosbarna kis részöcskéket tartalmazó szuszpenzió, szobahőmérsékletre hütjük és a szuszpendált részecskék mennyisége megnövekszik. A pH értéket ezután nátríum-hidroxiddaíThe 2-pithiolidone and a portion of the water are mixed and the resulting solution is brought to 5 ° C. Then, zinc and aceiátot danoftoxaoínt added and the preparation was heated at 80 ^c C and kept at this temperature for 1 hour and keveríük Koken. The resulting composition, which is a suspension of light brown small particles, is cooled to room temperature and the amount of suspended particles is increased. The pH was then adjusted with sodium hydroxide

7._:7-re állítjuk. Elegendő mennyiségű vizet adunk,, hogy a kívánt 3öö mi végtéríogatot beállítsuk. Ezután 1 napon keresztül keverünk és 7,7 pH-jú oldatot kapunk, m/m; sz e « « * « 0 » * * X7 _: 7. Sufficient water is added to adjust to the desired final volume of 3 mi. After stirring for 1 day, the solution was pH 7.7, w / w; sz e «« * «0» * * X

4 » 0 « 0 « λ 0 0 «4 »0« 0 «λ 0 0«

00 0Í* *♦ Λ 0*00 0Í * * ♦ Λ 0 *

Az oldat 180 mg/mí danoíloxacint tartalmaz 742 mg/g fai danoíloxaeín-mezilátra vonatkoztatva.The solution contains 180 mg / ml danoyloxacin based on 742 mg / g danalloxacin mesylate.

I2. példa danofloxacín-mezilát z-oírroiioon polívlnlí-pírrolidon (PVP)I2. Example danofloxacin mesylate z-lithrolion ion polyvinyl pyrrolidone (PVP)

Hl nátnum-formaidéhid-szulfoxHát ÍSFS't q/564 miHl Sodium Formide Aldehyde Sulfoxate ISFS't q / 564 mL

133,8133.8

PQ~ 7PQ ~ 7

28.328.3

11.411.4

S,1S, 1

HCI vszHCI vsz

28,528.5

564 mí-re kieaészítve564 mi

A 2-pirrolidont. a PVP-t és a víz egy részét elkeverve 1000 ml tér sí állítunk be és addig keverünk, amíg a PVP fel nem oldódik. Ezután az oldat hőmérsékletét 60^cC értékre állítjuk és a magnézíum-oxldot adagoljuk. A dano-floxacinmeziiát adagolása után zagyot kapunk és ennek hőmérsékletét SírtC értéken tartji és 1 órán keresztül történő keverés után szuszpenzióhoz jutunk. Szobahőmérsékleten történő hűtés után az elegy pH-ját 5,9 értékre állítjuk sósav adagolásával. Ezután 1 órán át keverünk és világosbarna oldatot kapunk. Megfelelő mennyiségű víz adagolásával kívánt végtérfogatot 1000 ml értékben beállítjuk és a pH-t 5,8-ra korrigáljuk. Korhűéiül 563 ml készítményt 5Q°C értékre melegítünk, nátrium-formaldehidszeifoxliátoi adagolunk és keveréssel a szuszpemtáit részecskéket oldjuk. A készítményt 5ö*C értéken tartjuk, 1 órán keresztül keverjük és szobahőmérsékletre hütjük, A kapott készítmény tiszta sárga oldat, melynek pH értéke 5,8.2-pyrrolidone. stirring the PVP and a portion of the water is made up to 1000 ml volume and stirred until the PVP is dissolved. The temperature of the solution was adjusted to 60 ^° C and the magnesium oxldot added. After the addition of the danofloxacin mesylate, a slurry is obtained and the temperature is maintained at a tincture of C and stirred for 1 hour to give a suspension. After cooling to room temperature, the pH of the mixture was adjusted to 5.9 by addition of hydrochloric acid. After stirring for 1 hour, a light brown solution was obtained. The desired final volume is adjusted to 1000 ml by the addition of an appropriate amount of water and the pH is adjusted to 5.8. 563 ml of the composition were heated to 5 ° C, added with sodium formaldehyde sulfoxylate, and the suspended particles were dissolved by stirring. The preparation was kept at 5 ° C, stirred for 1 hour and cooled to room temperature. The resulting preparation was a clear yellow solution having a pH of 5.8.

Az oldat 180 mg/mí danofloxacínt tartalmaz a felhasznált 759 ml/g danolfoxacin-mezOátra vonatkoztatva.The solution contains 180 mg / ml danofloxacin based on the 759 ml / g danolfoxacin mesOate used.

£5.714.SZE£ 5.714.SZE

13, példa danofloxacín-meziiátExample 13 danofloxacin mesylate

2~pirrolidon polivmil-pirrolidon. (PVP)2-pyrrolidone polyvmylpyrrolidone. (PVP)

MgO nátrlum-formaldehid-szoifoxilát (SFS)MgO Sodium Formaldehyde Sulfoxylate (SFS)

184,3184.3

277,1277.1

34,734.7

14,014.0

1,4 φ ί- V ν > V « < « » φ Φ X ·Χ χ1,4 φ ί- V ν> V «<« »φ Φ X · Χ χ

Φ « 04* **»' ♦’ » φ :« ·* Φ- « * Φ φ X ΦΦ φΧΦ φφ - Φ·*Φ «04 * **» '♦' »φ:« · * Φ- «* Φ φ X ΦΦ φΧΦ φφ - Φ · *

0,70.7

0.30.3

NsöH víz 894 mke kiegészítveNsöH water 894 mke completed

Á 2-pimolidon, a PVP és a víz egy részét, amely 1000 ml térfogat kialakításéhoz szükséges· elkeverjük és addig keverünk, amíg a PVP fel nem oldódik. Az oldat hőmérsékletét ezután 50’C értékre állítjuk, a magnézlum-oxidot adagoljuk, majd a danoflöxacln-mezHét oldathoz történő hozzáadás után zagyot kapunk. A készítményt 5Ö°C hőmérsékleti értéken tartjuk, 1 órán keresztül keverjük és így szuszpenziót kapunk, melyet szobahőmérsékletre hűljük. A pH értéke 8,0. Ezután egy napon keresztül keverünk, a pH értékét 8,8-ra állítva néhány szuszpendáit részecske marad. Ezután elegendő mennyiségű vizet, adunk, hogy íööö ml végtérfogatot állítsunk be es a pH értékét 8,2-ra korrigáljuk. Közel 693 mi térfogatú készítményt kapunk,Mix some of the 2-pimolidone, PVP, and water needed to make a volume of 1000 ml and stir until the PVP dissolves. The temperature of the solution was then adjusted to 50'C, magnesium oxide was added and slurry was added to the danofloxacln-mesh solution. The preparation was maintained at 5 ° C, stirred for 1 hour to give a slurry which was cooled to room temperature. The pH is 8.0. After stirring for one day, some suspended particles remain to adjust the pH to 8.8. Sufficient water is then added to adjust the final volume to a final ml and the pH is adjusted to 8.2. We get about 693 volumes of the preparation,

C 0 melynek hőmérsékletét ezután,,8£fC értékre emeljük, nátrium-formaldehidszulíoxílátot adagolunk és a szuszpendáit részecskéket keveréssel feloldjuk, A készítményt 5Ö°C hőmérsékleten tartjuk 1 órán keresztül, szobahőmérsékletre hűtve tiszta sárga oldatot kapunk, melynek pH értéke 8,3.The temperature of the C0 is then raised to 8 ° C, sodium formaldehyde sulfoxylate is added and the suspended particles are dissolved with stirring.

Az oldat 180 mg/mí danoíioxacmt tartalmaz a felhasznált 759 mg/g dáoofloxacln-mezilátra vonatkoztatva.The solution contains 180 mg / ml of danoyloxacin based on the 759 mg / g of dofofloxacin mesylate used.

65.9I4/SZE ·> ♦ * < > V * ψ « »φφ 4 # 4 * $ » 4 Φ < X Φ ν* ' ·- χΦ4 * * V *'· da η of ίο xa ο ί η- m e zi lát:65.9I4 / SZE ·> ♦ * <> V * ψ «» φφ 4 # 4 * $ »4 Φ <X Φ ν * '· - χΦ4 * * V *' · da η of ίο xa ο ί η- me zi see:

2-oirrolldon pol iv íní l-p írről időn (P VP)2-oirrolldon pol iv íní l-p Irish from time to time (P VP)

MgO nátríum-formaídehid-szulfoxilát (SFS)MgO Sodium Formaldehyde Sulphoxylate (SFS)

HCIHCI

0/704 ml0/704 ml

186,8186.8

176.2176.2

52,952.9

14,214.2

1.41.4

17,0 víz 704 rnl-re kegészítve17.0 water up to 704 rnl

A 2-pirrolidont, a PVP~t és a víz egy részét, amely 1000 ml készítmény előállításához szükséges., elkeverjük és addig keverünk,, amíg a PVP fel nem oldódik.. Az oldat, hőmérsékletét ezután 5ö*C értékre állítjuk és a magnézium-oxidot adagoljuk.The 2-pyrrolidone, PVP, and a portion of the water needed to make 1000 ml of the preparation are mixed and stirred until the PVP dissolves. The solution is then brought to a temperature of 5 ° C and the magnesium oxide is added.

A danofíoxa.cin-meziiátot ezután adagolva- zagyot kapunk.. A készítményt 5£AC hőmérsékleten tartjuk és kc^eí 1 -órán keresztül történő keverés után szuszpenzió képzödik. Miután a szuszpenzió hőmérsékletét szobahőmérsékletre állítjuk, a készítmény pH értékét sósavval .8,0 értékre állítjuk. Egy napon keresztül keverünk, a pH értéke 8,5, melyet további sósav adagolásával 8.0 értékre állítunk. A készítményt kb^el 2 órán keresztül keverve tiszta barna oldatot kapunk. Ezután elegendő menynyiségü vizet adunk a kívánt 1000 ml végtérfogat beállítására és a pH értékét 8,2-reThe danofloxa.c.-mesylate is then added in a slurry. The composition is kept at 5 ° C and after stirring for 1 hour, a suspension is formed. After adjusting the temperature of the suspension to room temperature, the pH of the composition was adjusted to pH 8.0 with hydrochloric acid. After stirring for one day, the pH was 8.5, which was adjusted to 8.0 with additional hydrochloric acid. The mixture was stirred for about 2 hours to give a clear brown solution. Sufficient water is then added to adjust to the desired final volume of 1000 ml and the pH to 8.2

A/’*' /§ korrigáljuk. Közel 703 ml térfogatú készítményt kapunk, melynek hőmérsékletét 5CTC értékre állítjuk, majd nátnum-formaídehid-szulfoxilátot adunk és keveréssel a szuszpendáit részecskéket oldjuk, A készítményt 8Ö^ÖC hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtve világossárga oldatot kapunk, mely 180 mg/mi danofloxacint tartalmaz a felhasznált 759 mg/g danoíioxacin-meziláfra vonatkoztatva.The / '*' / § is corrected. Nearly 703 ml composition having the temperature adjusted to 5CTC and sodium alkylnaphthalene formaldehyde sulfoxylate was added and dissolved by stirring the suspended particles, the composition was stirred at 8O ^° C for 1 hour, then cooled to room temperature, a light yellow solution, which is 180 mg / ml It contains danofloxacin based on 759 mg / g of danoyloxacin mesylaph used.

65.9.14SZE65.9.14SZE

15. példa q/WUU ml danoioxaeln-mezilátExample 15 q / WUU ml of danoioxaeln mesylate

2-plrrol2-pyrrole

237,6237.6

5,0 pollvlnll-pirrolidon_: (PVP) 50,1 cink-acélát 40,3 nátnum-rormaldehld-szulfoxilát (SFS) 2,05.0 Pollenyl pyrrolidone _: (PVP) 50.1 Zinc steel 40.3 Sodium rormaldehyde sulfoxylate (SFS) 2.0

NaOH 23,3 víz 1000 mkre kiegészítveNaOH 23.3 water added to 1000 ml

A 2-pirroildont, a PVP~t és a víz egy részét elegyítjük és a PVP feloldódásáig keverünk. Ezután SPS-t adunk az oldathoz és a szilárd részecskéket keveréssel feloldjuk. Az oldat hőmérsékletét ezután S0°C értékre állítjuk. Ezután a cink-acetát egy részletét és danofloxacin-mezilátot adagolunk. A készítmény hőmérsékletét 5CPÜ értéken tartjuk, 1 őrén át keverünk, majd szobahőmérsékletre hütjük, Nátriumhldroxidot adunk ezután a szuszpenzióhoz több részletben, A végső adagolás után a pH értéke 8,0, A cink másik részét ezután adjuk a készítményhez, melynek hőmérsékletét 5Ö°C értéken tartjuk, ezen a hőmérsékleten 1 órán keresztül keverünk, majd szobahőmérsékletre hűtünk. Ezután elegendő mennyiségű vizet adunk, hogy az TOÖÖ ml~es végtérfogatot beállítsuk és ílv módon tiszta sárga oldatot kapunk, melynek pH értéke 3,0. Az oldat 130 mg/ml danofioxaeiont tartalmaz a 7S9 mg/g felhasznált danofioxacín-mezilátra vonatkoztatva.The 2-pyrrolidone, PVP and a portion of the water are mixed and stirred until the PVP is dissolved. SPS is then added to the solution and the solids are dissolved by stirring. The temperature of the solution was then adjusted to S0 ° C. A portion of the zinc acetate and danofloxacin mesylate are then added. The temperature of the preparation is kept at 5 CPU, stirred for 1 hour and then cooled to room temperature. Sodium hydroxide is then added in several portions. After stirring at this temperature for 1 hour, it was cooled to room temperature. Sufficient water was then added to adjust the final volume of TOO mL to give a clear yellow solution at pH 3.0. The solution contains 130 mg / ml danofioxacin ion based on 7S9 mg / g danofioxacin mesylate used.

•65,9I4/S2B• 65,9I4 / S2B

16. példa danoftaxacín-mezllátExample 16 danoftaxacin mesylate

2-pírroíidon pöllvln ihpirroi id on (PVP) magnézium-klohd néfrium-formaldehíd-szuifoxíiát (SFS)2-Pyrrolidone Pyridine Pyrrolidone (PVP) Magnesium Clohydrate Formaldehyde Sulfoxylate (SFS)

NaOH vízNaOH water

56.356.3

100,2100.2

12,512.5

11.911.9

0,50.5

6,56.5

259 mke kiegészítve259 mke completed

A 2-pi.rrolidont, a PVP-t és a víz egy részét elegyítjük és addig keverünk amíg a PVP fel nem oldódik. Ezután SES-t adunk az oldathoz és oldódásig keverünk. Ezután magnézíum-klóhdot és danoíioxacín-meziJátet adagolunk.. A pH értékét nátrium-hídroxlddal 8,1-re állítjuk, Egy napon történő keverés után elegendő mennyiségű vizet adunk, hogy 250 ml végtérfogatot állítsunk be és ily módon sötét sárga oldatot kapunk, melynek pH értéke 7,8.2-Pyrrolidone, PVP and a portion of the water are mixed and stirred until the PVP dissolves. SES was then added to the solution and stirred until dissolved. The pH was adjusted to 8.1 with sodium hydroxide. After stirring for one day, enough water was added to make a final volume of 250 ml, thereby obtaining a dark yellow solution with a pH of is 7.8.

Az oldat 160 mg/ml denofloxecínt tartalmaz a 759 mg/g felhasznált d anöflöxaoí n~m ezílátra von stkozf atva,The solution contains 160 mg / ml of denofloxecin and is added to 759 mg / g of d-anflofloxacin used as a solution.

17, példaExample 17

νιοθθνι νιοθθνι danofl danofl Gxaxin-mezíiát Gxaxin mesylate ZOi ₍OZOi ₍ O propilí propylene sn-gíikol sn-glycolide 250,0 250.0 poíívín poíívín íhpirrolldon (PVP) íhpirrolldon (PVP) 50,1 50.1 MoO ’m’ MoO 'M' 20,1 20.1 nátríur sodium •n-form a í deh id-szu líox • n-form is a dehyde sulfoxy Hát (SFS) Well (SFS) 3,1 3.1 HCI HCI 17,7 17.7 V ÍZ Taste 1000 ml-re kiegészí Make up to 1000 ml

«55?? 14/SZE"55 ?? 14 / HF

A pröpiíén-gilkoí, a PVP és a víz egy részét elegy ítjük és addig keverünk, amíg a PVP fel nem oldódik. Ezután az oldat hőmérsékletét 50^eC értékre állítjuk, maid magnézíum-propoxídot adagolunk. A danofíoxacin-rnezHátüt adagolva zagyot kapunk, 50*0 hőmérsékleten 1 órán. át keverünk és barna színű szuszpenziót kapunk. A készítményt szobahőmérsékletre hötjük és a pH-t sósavval 7,9 értékre állítjuk, A készítményt egy napon keresztül keverjük, majd további keverés után szuszpenziót kapunk. Megfelelő mennyiségű vizet adagolva 1000 ml oldat térfogatot állítunk be, melynek pH értéke 8,0,Part of the propylene glycol, PVP and water are mixed and stirred until the PVP is dissolved. The temperature of the solution was adjusted to 50 ^e C, maid magnesium propoxide is added. Addition of danofloxacin rnezH resulted in a slurry at 50 x 0 for 1 hour. stirring to give a brown suspension. The preparation is cooled to room temperature and the pH is adjusted to 7.9 with hydrochloric acid. The mixture is stirred for one day and then, after further stirring, a suspension is obtained. Add a sufficient volume of water to make up a volume of 1000 ml of solution having a pH of 8.0,

Az oldat 100 mg/rol danofloxacínt tartalmaz a 759 rog/g felhasznált danofloxaoin-meziíátra vonatkoztatva.The solution contains 100 mg / rol of danofloxacin based on 759 rg / g of danofloxacin mediate used.

18, példaExample 18

p/150 p / 150 danofl? danofl? sxacin-meziiát sxacin mesylate 237,2 237.2 polietil po én-gllkol 300 (PEG) me-gllkol 300 (PEG) 251,5 251.5 polivin polivin kpírrotídon (PVP) cirrhotite (PVP) 50,1 50.1 MgO MgO 20,2 20.2 nátrlur nátrlur Mormalde h id- szültoxlíát (SFS) Mormalde's H Thermogenicity (SFS) 3,1 3.1 HCI HCI 51,9 51.9 víz water 1500 1500

A PEG-et, a PVP-t és a víz egy részét elegyítve 1000 mi készítménytérfogatot k be, amely 25% PEG-et és 5% PVP-t tartalmaz és a PVP oldódásáig keverünk. Az óidét hőmérsékletét ezután 50^cC értékre állítjuk be, majd alumlnium-oxldot adagolunk. A danotioxadn-mezllátot adagolva zagyot kapunk, melyet közel 1 órán keresztül 50°C hőmérsékleten keverünk. A készítmény világosbarna és bizonyos mennyiségű szuszpendáit anyagot tartalmaz.. Szobahőmérsékletre történő hűtésThe PEG, PVP, and a portion of the water are mixed together in a 1000 mL formulation volume containing 25% PEG and 5% PVP and mixed until the PVP is dissolved. Óidét The temperature was then adjusted to 50 ^° C and alumlnium-oxldot added. Addition of danothioxadn mesylate gives a slurry which is stirred for about 1 hour at 50 ° C. The preparation is light brown and contains some suspended material. Cooling to room temperature

65.9 LÖSZE65.9 SHOW

XX»XX »

Λ után félszilárd terméket kapunk, melynek pH értéke 7,3. Ezután körülbelül 500 mi vizet adagolunk, a pH értékéi 8,2-re állítjuk sósav adagolásával és a készítményt egy napon keresztül keverjük. További keverés után tiszta oldat képződik, melynek pH értéke 5,5 és az oldat csak néhány nagyobb szuszpendált részecskét foglal magába Miután a pH értékét náínum-hidroxiddaí 6,1-re állítjuk,, a kapott oldat már csak néhány szuszpendált részecskét tartalmaz. Megfelelő- mennyiségű vizet adva 1500 mikre végtérfogatot állítunk be, melynek pH értéke 8,2,After Λ, a semi-solid product having a pH of 7.3 is obtained. Water (about 500 mL) is then added, the pH is adjusted to 8.2 by the addition of hydrochloric acid, and the mixture is stirred overnight. After further stirring, a clear solution is formed which has a pH of 5.5 and contains only a few larger suspended particles. After adjusting the pH to 6.1 with sodium hydroxide, the resulting solution contains only a few suspended particles. Adding a sufficient volume of water to a final volume of 1500 micrometers, pH 8.2

Az oldat 120 mg/ml danofloxaclnt tartalmaz a 759 mg/g danofioxacin-The solution contains 120 mg / ml danofloxacin in 759 mg / g danofloxacin.

mezliátra vonatkoztatva. 19. példa per mesylate. Example 19 danofloxacin-meziiát danofloxacin mesylate 949 949 2-pirrolidon 2-pyrrolidone 800 800 poliviníl-pirrolldon (PVP) polyvinyl pyrrolidone (PVP) 200 200 MgO MgO 81 81 nvi nvi Ϊ í 11 Ϊ í 11 5U> Y^rkÜr i y 1^00’ nátrium-formaldehid-szulfo 5U> Y ^ rkÜr i y 1 ^ 00 ' sodium formaldehyde sulfoxylate xilát (SFS) xylate (SFS) 1 f 10 1 f 10 víz water 7000 ml-re kiegészítve Make up to 7000 ml

A 2lldínt, a PVP-t és a víz egy részét elheverve 4000 ml-es készítmény térfogatot állítunk be és addig keverünk, amíg a FVP fel nem oldódik. A sósav legnagyobb részét ekkor adjuk az oldathoz, majd a magnézium-oxldol adagoljuk. A danofloxaoln-mezilátot adagolva zagyot kapunk és sötétbarna oldat képződik szuszpendált részecskéket magába foglalva. Ezután a készítményt egy napon keresztül keverjük és a pH értékét. 7,5 értékre állítjuk a maradék sósavval, sötétbarnaStir 2lldin, PVP and a portion of the water to a volume of 4000 ml and mix until FVP dissolves. Most of the hydrochloric acid was then added to the solution, followed by the addition of magnesium oxldol. Danofloxaoln mesylate is added to give a slurry and a dark brown solution is formed with suspended particles. The formulation was then stirred for one day and the pH was adjusted. Adjust to 7.5 with the remaining hydrochloric acid, dark brown

65.9M/SZ£65.9 / W £

- 23meny, mely kis mennyiségű szuszpendált anyagot foglal magába, A folyékony fenolt ezután adagoljuk, SFS-t és megfelelő mennyiségű vizet adunk, hogy a 4000 ml-es oldat végtérfogatát beállítsuk A pH értéke 7,5,- 23 volumes containing a small amount of suspended material. The liquid phenol is then added, SFS and a sufficient quantity of water are added to adjust the final volume of the 4000 ml solution to pH 7.5,

Az oldat 180 mg/ml danofloxacint tartalmaz a 759 mg/g felhasznált:The solution contains 180 mg / ml danofloxacin at 759 mg / g used:

danofloxacln-meziíátra vonatkoztatva.with respect to danofloxacln mesylate.

20. öéldaExample 20

q/205 m q / 205 yrs danofloxaeín-mezilál danofloxaeín mesylate 59,53 59.53 N-metil -pírról Időn About N-methyl paper 70,19 70.19 propflén-gliköl propflén glycol 30,06 30.06 MgO MgO 9,9? 9.9? HCI HCI 4,13 4.13 víz water 206 mér 206 meters

A víz egy részét, az N-metil-pírrolidon egy részét elkeverjük és a PVP~vel elegyítjük és addig keverünk, amíg a PVP fel nem oldódik. A sósav egy részét ezután adagoljuk és ezután adjuk a magnézíum-oxidot az oldathoz. A danoííoxacln-rnezílál adagolása után zagyot kapunk, melyet egy napon keresztül keverünk Az aranyszínű oldatot., mely néhány szuszpendált részecskét foglal magába, további 36 érán keresztül keverjük. Ezután a pH értékéi 8,0 értékre állítjuk. A maradék savval és vízzel a pH értékét 7,5~re korrigáljuk.A portion of the water, a portion of the N-methylpyrrolidone, is mixed and mixed with PVP until the PVP is dissolved. A portion of the hydrochloric acid is then added and the magnesium oxide is then added to the solution. After the addition of the diacyloxacin, the slurry was stirred for one day. The golden solution containing some suspended particles was stirred for a further 36 hours. The pH is then adjusted to 8.0. Adjust the pH to 7.5 with the remaining acid and water.

Az oldat 175 mg/ml danofloxacint tartalmaz a felhasznált 759 mg/g danofíoxacln-mezlíátra vonatkoztatva.The solution contains 175 mg / ml danofloxacin based on the 759 mg / g danofloxacin mesylate used.

6S.9H/SZE6S.9H / HF

2.421. példa danoíloxaoin-mezílát2421. example danoyloxaoin mesylate

M-metli-pirroíidon propílén-glikol poliviníí-pírrolídon (PVP)M-methylpyrrolidone propylene glycol polyvinylpyrrolidone (PVP)

47,4947.49

20,0120.01

30,0130.01

10,0310.03

4,094.09

HCI 7,44 víz 200 ml-re kiegészítveHCl 7.44 water to 200 ml

A víz egy részét, az N-metil-pírrolidont és a PVP-t elegyítjük és addig keverjük, amíg a PVP fel nem oldódik. Ezután a sósav egy részét adagoljuk, majd a magnézium-oxidot adagoljuk az oldathoz. Ezután a danofíoxaln-mezilátot adva zagyot kapunk, melyet egy napon keresztül keverünk. Tiszta arany színű oldatot kapunk, ely néhány szuszpendáli részecskét tartalmaz és ezt 36 órán keresztül keverjük.A portion of the water, N-methylpyrrolidone and PVP, is mixed and stirred until the PVP is dissolved. A portion of the hydrochloric acid is then added and the magnesium oxide is added to the solution. The danofloxaln mesylate is then added to give a slurry which is stirred overnight. A clear gold solution is obtained, containing a few suspended particles and stirring for 36 hours.

Ezután propilén-glikol| adagolunk és a pR~t 7₍S~re korrigáljuk. A maradék sósavat és r Műkőre vizet ezután adjuklés ily módon pH ~ 7,6 értéket áliitunk he.Then, propylene glycol is added and the pR is adjusted to 7 ₍ S). The remaining hydrochloric acid and water are then added to adjust pH to 7.6.

Az oldat 180 mg/ml danöSoxaoiht tartalmaz a 759 mg/g felhasznált danoíloxacln-meziíátra vonatkoztatva.The solution contains 180 mg / ml danöSoxaol based on 759 mg / g danoyloxacin mesylate used.

65.9H/SZE65.9H / HF

OOSfoOOSfo

Claims

PATENT CLAIMS

An aqueous pharmaceutical solution for injection of a host animal comprising danofloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof at a concentration of 60-200 mg / ml; and (1) magnesium oxide or magnesium clondylate, wherein the molar ratio of magnesium to danofloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is from 0.25 to 2.0, or (2) zinc oxide or zinc acetate, wherein the zinc is it has a molar ratio of 0.3 ~ 0.7 to its pharmaceutically acceptable salt, together with an additional solvent, wherein said additional solvent is present in an amount of 1 ~ 50% by weight,

The solution of claim 1, wherein the magnesium oxide or magnesium clohm is present together with an additional solvent,

A solution according to any one of claims 1 or 2, wherein the additional solvent is at least one of the following; 2-pyrrolidone, propylene glycol, polyethylene glycol or N-methylpyrrolidone or, if desired, any of them together with polyvinylpyrrolidone

A solution according to any one of claims L, 2 or 3, wherein the solution further comprises an anthloxidant.

0054b

-2h ·

5. A solution according to any one of claims 1 to 3, further comprising components to maintain the pH between 5 and 9.5.

The solution according to any one of claims 6, wherein the pH of the solution is between 8.5 and 9.0.

An aqueous pharmaceutical solution for injection of a host animal, comprising danofloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof at a concentration of 180 mg / ml; further comprising magnesium oxide in an amount close to equimolar with danofloxacin or said salt thereof; and approx. It contains 20% by weight of 2-pyrrolidone, 5% by weight of a solution of pollinylpyrrole in solution and an anthloxidant and has a pH of 7.5.

1-8. Use of a solution according to any one of claims 1 to 6 for the preparation of a medicament for the treatment of bacterial infection in a host animal.

Use according to claim 8, characterized in that the route is subcutaneous injection and the host organism has a trachea.

ess