KR100359556B1 - 티릴라자드의조용매비경구제 - Google Patents

티릴라자드의조용매비경구제 Download PDF

Info

Publication number
KR100359556B1
KR100359556B1 KR1019970701344A KR19970701344A KR100359556B1 KR 100359556 B1 KR100359556 B1 KR 100359556B1 KR 1019970701344 A KR1019970701344 A KR 1019970701344A KR 19970701344 A KR19970701344 A KR 19970701344A KR 100359556 B1 KR100359556 B1 KR 100359556B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lazaroid
composition
cosolvent
citrate
propylene glycol
Prior art date
Application number
KR1019970701344A
Other languages
English (en)
Inventor
칭치앙 수
데이비드 에스 베이커
수잔 엠 마크코베치
Original Assignee
파마시아 앤드 업존 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파마시아 앤드 업존 캄파니 filed Critical 파마시아 앤드 업존 캄파니
Application granted granted Critical
Publication of KR100359556B1 publication Critical patent/KR100359556B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 라자로이드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 조용매 비경구 약제에 관한 것이다.

Description

티릴라자드의 조용매 비경구제{COSOLVENT PARENTERAL FORMULATION OF TIRILAZAD}
국제 특허원 제 PCT/US86/01797 호에 기초한 국제 공개공보 제 WO87/01706 호 및 미국 특허 제 US 5,175,281 호는 티릴라자드로 공지된 21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온(실시예 83) 및 신경제로서 사용되는 티릴라자드 메실레이트로 공지된 메실레이트 염(실시예 109)을 개시하고 있다.
문헌[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, 145-50(1994), International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 32, 223-230(1994) 및 Pharmaceutical Research, 11(2) 341 (1994)]은 21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸-5α-프레그나-1,9(11)-디엔-3,20-디온(5α-티릴라자드)을 개시하고 있다.
미국 특허원 제 08/278,633 호는 21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸-5α-프레그나-1,9(11)-디엔-3,20-디온(5α-티릴라자드) 및 5β-이성질체(5β-티릴라자드) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 개시하고 있다.
미국 특허원 제 08/361,818 호는 6α-하이드록시-21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온(6α-하이드록시티릴라자드) 및 6β-하이드록시-21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온(6β-하이드록시티릴라자드) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 개시하고 있다.
미국 특허 제 4,968,675 호는 시트레이트 완충용액중의 티릴라자드 메실레이트의 비경구제를 개시하고 있다. 이 발명은 또한 의도한 바와 같이 사용할 때(희석시) 자극과 통증을 덜 유발하는 조용매를 사용한다.
조용매는 경구 및 비경구(정맥내 및 근육내 둘 모두) 투여에 대한 약물을 용해시키기위한 수단으로서 널리 사용되어 왔다. 효과는 용매(물) 및 조용매에 대한 약물의 극성에 주로 의존한다. 특정한 조용매에 대해 약물의 용해도가 증가될 수 있는 정도는 약물의 비극성 및 조용매의 비극성에 의존한다. 가장 흔하게 사용되는 조용매는 프로필렌 글리콜, 에탄올, 글리세린 및 폴리에틸렌 글리콜이다. 조용매 시스템중 다수의 약학적으로 중요한 용질의 용해도 곡선은 문헌[Techniques of Solubilization of Drugs, S.H. Yalkowsky, Marcel Dekker 편집, INC 1981]에 공지되어 있고, 보다 구체적으로는 문헌[Solubilization of Drugs by Cosolvents, p 91-134]을 참조할 수 있다.
미국 특허 제 4,794,117 호 및 국제 공개공보 제 WO85/04106 호는 소수성 약제, 예를 들면 스테로이드가 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액 및 제어된 pH 및 완충된 수용액의 첨가에 의해 용해될 수 있음을 개시하고 있다.
비경구제에서의 완충용액은 공지되어 있다.
문헌[Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 48, 86-91(1994)]에서는 특정한 약물의 경우, 보다 낮은 농도의 아세테이트 완충 용액이 보다 높은 농도의 아세테이트 완충용액보다 자극을 덜 일으키는 것으로 개시하고 있다. 또한 특정한 약물을 사용하는 경우 0.01M 농도의 시트레이트 완충용액이 0.005M 농도의 아세테이트 완충용액보다 자극을 덜 일으키는 것을 개시하고 있다.
본 발명은 라자로이드 화합물의 조용매 비경구제에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은
(1) 약 0.9 내지 약 90㎎/㎖의 라자로이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
(2) 약 0.002 내지 약 2.0M의 시트레이트,
(3) 약 80%이하의, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아미드(DMAC), 디메틸이소소바이드(DMI) 및 N-메틸-2-피롤리돈(M-PYROL)으로 구성된 군에서 선택되는 조용매,
(4) pH가 약 2.4 내지 약 3.5인 물을 포함하는, 비경구 투여용 멸균 수성 약학 조성물을 개시한다.
또한 본 발명은
(1) 25㎎/㎖의 21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온 메실레이트,
(2) 0.25M 시트레이트,
(3) 40% 프로필렌 글리콜,
(4) pH가 약 2.7 내지 약 3.1인 물을 포함하는, 비경구 투여용 멸균 수성 약학 조성물을 개시한다.
발명의 상세한 설명
약제 티릴라자드, 5α-티릴라자드, 5β-티릴라자드, 6α-하이드록시티릴라자드, 6β-하이드록시티릴라자드 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 집합적으로 "라자로이드"로 명명한다. 바람직하게는 라자로이드는 티릴라자드이고, 보다 바람직하게는 라자로이드는 티릴라자드 메실레이트이다.
라자로이드는 척수 손상, 약하고/약하거나 중간 내지 심한 두부 손상, 지주막하 출혈(SAH; subarachnoid hemorrhage) 및 후속적인 허혈성 발작, 천식 및 폐에서의 점액 형성/분비 감소, 근위축증, 아드리아마이신 심장 독성, 파킨슨 병, 다른 퇴행성 신경 질병, 다중 경화, 조직이식후의 재관류동안의 기관 손상, 기증자의 처리에 의한 이식체의 보존, 피부 이식 거부, 출혈성, 외상성 및 패혈성 쇼크, 및 심한 화상, ARDS, 신장의 화학적 산화에 의한 손상(예를 들면 대조 염료 신장병증의 억제 및 사이클로소프린 독성의 억제) 신증 증후군(면역적), 전신 홍반성 루푸스,앨러지 반응, 아테롬성경화증, 염증(피부 염증 치료제 및 건선 치료제), 폐기종, 암종(한계 전이, 한계 종양 성장), (스트레스성)궤양, 궤양성 대장염 및 크론 병(Crohn's disease)과 같은 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 라자로이드는 또한 라자로이드가 부종을 감소시키는 둔부 및 턱 수술과 같은 외과 수술전의 예방 치료에 유용하다. 이들은 외과 수술 및 신경 수술동안 신경 손상을 예방하고, 심근 경색의 치료, 추이, 특히 심폐소생술후의 신경의 추이를 개선시키기위한 심폐소생술후의 치료, 약물 앨러지 반응 및 편두통에 유용하다. 상기 화합물은 당뇨병성 망막증, 노화성 근육 퇴화, 백내장 및 녹내장, 광유도성 망막 손상의 치료 및 눈 수술에 사용되는 세정 혼합물과 같은 안과계통, 성인 및 유아의 산소과잉 손상의 예방, 경구/안면 수술과 같은 수술후의 안면 부종 또는 사고로부터의 외상의 감소에 사용된다. 라자로이드는 복합 약물 내성의 효과적인 억제제이므로, 암종 또는 세포주가 내성을 갖게되면, 또한 라자로이드를 아드리아마이신, 탁솔 또는 빈블라스틴과 같은 항암제와 함께 투여할 수 있다. 라자로이드는 또한 특히 뇌 및 장을 방사능 손상으로부터 보호하는데 유용하다. 장의 경우에, 라자로이드는 국소적으로(예를 들면 좌약으로) 투여되거나 또는 다른 보다 보편적인 경로로 투여될 수 있다. 이는 전립선 방사능 요법동안의 장 손상을 예방하는데 특히 도움이 된다.
인간에서, 라자로이드는 지주막하 출혈 및 후속적인 대뇌 혈관경련, 심폐소생술 후의 구상 대뇌 허혈(CPR)을 치료하여 허혈후 뇌 손상을 예방하고, 뇌 종양(신경보호성), 벨-팔시, 다른 퇴행성 신경 질병, 간 괴사(예를 들면 바이러스성 간염으로 인한), 일부 형태의 방사능 손상(예를 들면 방사능 치료동안 또는 방사능에우연히 피폭됨), 심근 허혈후의 심근 손상, 출산전 태아의 교색 및 유아 저산소증, 포도막염 및 안구 신경염과 같은 안과 질병 및 허혈성 대장 증후군을 예방하는데 유용하다.
인간에서, 라자로이드는 심폐소생술, 신경 또는 심혈관 수술후에 뒤따르는 손상, 심근 경색으로 인한 손상, 안과 수술(예를 들면 백내장 수술)후의 안구 손상을 예방하는데 사용된다.
바람직하게는 라자로이드는 부종 및 신경 손상 및 신장 손상과 같은 외상 또는 수술의 합병증을 치료하는데 유용하다. 일반적으로 라자로이드는 하기 열거될 동물의 질병뿐만 아니라 상기 인간의 질병 치료를 위한 글루코코티코이드 약제와 유사하게 사용된다. 라자로이드는 인간 및 동물 둘 모두에서 동일한 많은 질병의 치료, 및 글루코코티코이드와 동일한 문제로부터의 합병증 및 손상을 예방하는데 유용한 반면, 라자로이드는 다수의 질병을 치료하고 글루코코티코이드가 유용하지 않은 질병으로부터 손상을 예방하는데 유용하다. 라자로이드는 글루코코티코이드 활성이 없으므로, 글루코코티코이드와는 달리, 글루코코티코이드와 결부된 부작용없이 보다 장기간동안 매일 투여될 수 있다. 이것이 특징적인 이점이다. 이들은 혈액중 글루코즈에 영향을 미치지 않는데, 이것 또한 이점이다.
라자로이드가 다른것들보다 이들 질병의 일부를 상이한 정도로 치료하는데 보다 유용함을 인식해야만 할 것이다.
치료의 표준 조건은 라자로이드를 경구 또는 비경구, 예를 들면 정맥내(즉, 주사, 침출 또는 연속 적하) 또는 근육내 투여하는 것이고, 표준 투여량은 20일 이하동안(일부 질병에 대해서는 10일이면 충분하다) 정맥내로 약 5 내지 약 20㎎/㎏/일 또는 약 5 내지 약 30㎎/㎏/일이고, 경구로는 매일 1 내지 4회 투여한다. 평균적으로 여성이 남성보다 라자로이드를 보다 신속하게 대사할 수 있으므로 남성보다 더 높은 투여량을 여성에게 투여한다. 여성의 경우, 표준 투여량은 정맥내 약 7 내지 약 30㎎/㎏/일 또는 경구로는 약 7 내지 약 50㎎/㎏/일(매일 1 내지 4회)이다. 예를 들면 SAH의 치료에서 남성에게는 10㎎/㎏/일을, 여성에게는 15㎎/㎏/일이 처방된다. 투여량은 단일 주입 또는 보다 전형적으로는 분할 투여(통상적으로 매일 3 또는 4회)할 수 있다.
SAH의 치료에서, 약 6㎎/㎏/일 내지 약 20㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 10 내지 약 15㎎/㎏/일로 환자를 치료하여야만 한다.
약하거나 중간 내지 심한 두부 손상의 치료에서, 약 10 내지 약 20㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 10 내지 약 15㎎/㎏/일로 환자를 치료하여야만 한다.
허혈성(혈전색전성) 발작의 치료에서, 첫날은 약 10 내지 약 25㎎/㎏, 바람직하게는 약 12.5(남성) 및 15(여성) 내지 약 20㎎/㎏의 초기 투여량으로, 이어서 다음 약 3일동안은 약 10(남성) 및 약 12.5(여성) 내지 약 20㎎/㎏으로 환자를 치료하여야만 한다.
척수 손상의 치료에서, 하루 내지 수일동안 약 5 내지 약 20㎎/㎏/일로 환자를 치료한다. 척수가 손상된 이들은 하루동안 약 10 내지 약 20㎎/㎏/일로 치료하는것이 바람직하다. 척수 손상된 환자를 치료할 경우, 라자로이드를 투여하기전에 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트와 같은 스테로이드를 1회 다량 투여하는 것도또한 바람직하다.
심폐소생술후의 손상, 심근 경색, 조직이식후의 재관류동안의 기관 손상, 출혈성, 외상성 및 패혈성 쇼크, 심한 화상, ARDS 및 신증 증후군의 치료 및 피부 이식 거부를 예방하기위한 표준 조건을 사용한다. 전형적인 치료는 0.05 내지 4㎎/㎏의 정맥내 투여량과 같은 초기 부하 투여량과 이어서 환자의 특정 질병 및 사용되는 특정 화합물에 의존하여 1 내지 10일동안 정맥내 식괴 침출에 의해 일반적으로 매일 4회 투여하는 것을 유지함을 포함할 수 있다. 이는 며칠, 몇주 또는 몇달동안 근육내 또는 경구 투여로 보충될 수 있다.
천식과 같은 염증성 폐 질병의 치료에서, 라자로이드는 표준 투여량으로 경구, 정맥내 및 흡입에 의해 투여된다. 과다한 점액 분비의 치료에서, 라자로이드의 경구 투여량은 약 5 내지 약 30㎎/㎏/일이다. 투여의 빈도는 매일 1 내지 4회이다. 과다한 점액 분비를 치료하기위한 라자로이드의 경구 투여는 몇달 또는 심지어 몇년동안 진행될 수 있다. 병에 걸리기 쉬운 사람을 문제가 예상되는 수시간전에 예비치료할 수 있다. 정맥내 투여량은 약 5 내지 약 20㎎/㎏/일이다. 약 0.01 내지 약 1.0%의 라자로이드를 함유하는 에어로졸 제제를 투여하거나 필요한 만큼 매일 약 4회 사용한다. 근위축증, 파킨슨 병 및 다른 퇴행성 신경 질병(근위축성 측삭경화증; 다중 경화)의 치료에서, 라자로이드는 약 5 내지 약 30㎎/㎏/일의 투여량을 사용하여 경구 투여하고, 매일 1 내지 4회로 투여하거나 사용한다. 치료는 수년간 계속될 수 있다.
아드리아마이신-유도된 심근 독성의 치료에서, 라자로이드는 약 1.0 내지 약50㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 5 내지 약 20㎎/㎏/일의 투여량을 사용하여 경구 또는 정맥내 투여한다. 라자로이드는 바람직하게는 정맥내 아드리아마이신과 동시에 투여되거나 또는 개인은 라자로이드로 예비 치료된다.
손상전의 예방조치 및 신경 또는 심혈관 수술후의 손상을 예방하기위해, 라자로이드를 표준 조건에 따라 사용한다. 환자를 수술 바로 직전 및 후에 단일 정맥내 또는 근육내 또는 수술 전후에 경구 투여하여 예비 치료할 수 있다.
약물 앨러지 반응의 치료에서, 라자로이드를 약 5 내지 20㎎/㎏/일의 투여량으로 매일 1 내지 4회 정맥내로 투여하고 약 5 내지 약 30㎎/㎏/일을 경구 투여한다. 전형적인 치료는 초기의 정맥 부하 투여한 후 수일 이상동안 경구 투여하는 것이다.
아테롬성 경화 및 기종의 치료에서, 라자로이드는 몇달 또는 몇년동안 약 5 내지 약 30㎎/㎏/일의 투여량으로 매일 1 내지 4회 경구 투여한다. 라자로이드는 고산소 환경에서 견딜 수 있는 조숙아의 치료에 유용하다. 라자로이드는 특히 두개골내 출혈 및 기관지폐 형성장애에 걸리기쉬운 경우에 이병율 및 사망율을 개선시킨다. 이런 경우에 표준 치료는 정맥내 또는 경구 투여이다.
건선을 포함하는 피부 감염 질환의 치료에서, 라자로이드는 약 5 내지 약 30㎎/㎏/일의 투여량을 한 번에 또는 분할 투여량으로 매일 2 내지 4회 경구 투여하거나 또는 필요한 만큼의 약 0.05 내지 약 5%의 농도의 크림, 연고 또는 로션 또는 동등한 투여 형태로서 국소 도포할 수 있다. 이들 질병의 치료에서, 라자로이드는 스테로이드제와 함께 사용될 수 있다.
라자로이드는 스트레스성 궤양 및 비스테로이드성 항염증 화합물(NOSAC; nonsteroidal anti-inflammatory compounds)과 같은 약물로 인해 일어나는 장의 앨러지 증상의 치료 및 예방에 유용하다. 스트레스성 궤양은 외상, 화상, 패혈증, 광범위한 수술, 급성 질환 등과 같은 심한 상태에 노출된후에 전개되는 궤양이다. 집중적인 간호 유니트에 있는 환자는 특히 스트레스성 궤양이 발달하기 쉽다. 스트레스성 궤양은 또한 상부 내장 출혈을 일으킬 수 있는 손상을 포함하는데, 이런 출혈은 이들 화합물에 의해 예방될 수 있다. NOSAC는 마취를 위해서 통상적으로 복용되고, 출혈을 일으킬 수 있는 통증 및 손상이 특징인 내장 앨러지와 종종 연관되는, 이부프로펜, 아스피린, 인돌메타신, 나프록센, 피록시캄 등과 같은 약물을 포함한다. 라자로이드는 매일 2 내지 4회, 약 25 내지 약 500㎎의 투여량으로 정제, 캡슐 또는 액체로서 경구 경로에 의해 바람직하게 투여된다. 치료는 상기 손상이 진행될 위험이 있는 환자에게서 궤양이 형성되기전에 개시하는 예방적이거나 또는 일단 궤양이 형성된 후의 치료적인 것일 수 있다. 임상 상태가 경구 투여 형태를 삼킬 수 없는 환자의 경우, 라자로이드는 비장 튜브를 통하거나 또는 비경구적으로, 즉 정맥내 또는 근육내로 투여된다. 비경구 투여량은 약 5 내지 약 100㎎의 범위이고 매일 1 내지 4회 투여되거나 또는 정맥내 투여된다.
개에서, 라자로이드는 외상, 추간 질병(디스크), 외상성 쇼크, 벼룩이 무는 것 및 다른 앨러지의 치료에 유용하다.
말에서는, 라자로이드는 산통이 따르는 내독성 또는 패혈성 쇼크의 치료, 산통에 대한 수술전의 예비 치료 및 마제염(근판염)의 치료에 유용하다. 라자로이드는 말에게 필요한 장기간이 되기 쉬운 수술 과정동안 발생하기쉬운 통상적인 근육 손상을 감소시킬 수 있다.
소에서는, 라자로이드는 급성 대장균형 유방염, 소의 유방염, 다량의 백신에 대한 급성 앨러지 반응 및 선적 열병의 치료에 유용하다.
돼지에서는, 라자로이드는 돼지의 스트레스 증후군 및 온도 스트레스 증후군의 치료에 유용하다.
본원에서 사용된 바와 같은 치료란 용어는 당분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이 발생할 가능성이 있는 질병을 예방하는 것뿐만 아니라 존재하는 질병의 치료 둘 모두 포함하여 광범위하게 사용된다. 예를 들면, 라자로이드는 존재하는 천식 질병을 치료하고, 후에 질병이 발생되는 것을 예방하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 라자로이드는 척수 외상을 치료하고 피부 이식 거부를 예방한다.
라자로이드는 당분야의 숙련가에게 공지된 바와 같은 상기 열거된 질병의 치료에서 다른 약학 제제와 함께 및/또는 서로 함께 사용할 수 있다.
많은 경우에서, 라자로이드 및/또는 그의 일부 대사물질의 혈중 농도를 높이기위해 라자로이드 투여 전 또는 동시에 케토코나졸 또는 TAO(트리아세틸올레안도마이신)과 같은 라자로이드 대사의 억제제를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 여성이 남성보다 라자로이드를 더 신속하게 대사하므로, 라자로이드 대사 억제제의 투여는 남성보다 여성에게서 혈중 농도를 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 케토코나졸은 약 50 내지 약 300㎎/일, 바람직하게는 약 200㎎/일의 양으로, 급성 용도에서는 약 1 내지 약 2시간 및 반복 투여의 경우에서는 약 1 내지 약 3시간동안 투여되어야만 한다.
페노바비탈 및 페니토인과 같은 약물은 라자로이드의 혈중 농도를 감소시키므로, 라자로이드의 혈중 농도를 감소시킬 임의의 약물이 투여될 것이거나 섭취하고 있는 개인에게는 라자로이드의 투여량을 증가시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 멸균 수성 비경구제는 하나이상의 라자로이드 또는 약학적으로 허용가능한 염, 시트레이트(완충용액), 조용매 및 물을 함유한다. 조작가능한 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 파모에이트, 사이클로헥산설파네이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 말레이트, 푸마레이트 및 옥살레이트를 포함하고, 바람직하게는 메실레이트(모노메탄설포네이트) 염이다. 필요한 라자로이드의 양은 약 0.9 내지 약 90㎎/㎖의 유리 염기 또는 "유리 염기 등가물"이다. 염 형태는 당분야의 숙련가에게 공지된 바와 같은 필요한 몰 당량으로 사용된다.
시트레이트는 완충 작용을 위해 존재한다. 완충용액은 완충 시스템(시트르산 + 시트르산의 염)으로 첨가될 수 있거나 또는 산 또는 산의 염을 첨가하고 이어서 pH를 조절하여 즉석에서 제조될 수 있다. 적합한 시트레이트 염은 나트륨, 칼륨 및 암모늄 및 그의 등가물을 포함한다. 즉석에서 제조되기보다는 미리 만들어진 완충 시스템을 첨가하는 것이 바람직하다. 시트레이트의 조작가능한 양은 약 0.002 내지 약 2.0M이다.
조작가능한 조용매는 예를 들면 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 및 에탄올, 및 DMSO, DMAC, DMI 및 M-PYROL 또는 이들의 등가물을 포함하고; 바람직하게는 조용매는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 및 에탄올로 구성된 군에서 선택된 알콜이고, 보다 바람직하게는 조용매는 프로필렌 글리콜이다. 필요한 조용매의 양은 사용된 특정한 조용매에 따라 약 80%이하의 임의의 양이다. 바람직하게는 조용매는 약 1 내지 약 80%, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 60%의 양으로 존재한다. 용해되어야하는 라자로이드의 양이 25㎎/㎖인 경우, 프로필렌 글리콜은 약 40%로 존재하는 것이 바람직하다.
물을 충분한 양으로 첨가하여 혼합물이 일정 부피가 되게 한다.
본 발명의 멸균 수성 비경구제를 당분야의 숙련가에게 공지된 방법과 같이 제조한다. 보다 구체적으로 및 바람직하게는 시트레이트 완충용액을 사용가능한 물의 약 50 내지 약 70%로 용해시킨다. 그런 다음, 조용매를 첨가하고 혼합한다. 조용매를 첨가한후, 약물을 첨가하고 pH를 조절하고 일정 부피가 되도록 충분한 물을 첨가한다. 선택적으로, 등장성을 생리적 수준으로 조절할 수 있고, 경우에 따라 시트레이트가 첨가될 때 등장성 조절제를 첨가한다. 최종적으로 혼합물은 당분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 멸균된다.
비경구 투여를 위한 멸균된 수성 약학 조성물은 농축 형태인데, 이는 환자에게 투여되기전에 원하는 농도의 라자로이드로 희석시킴을 의미한다. 생리적(통상적 또는 0.9%) 염수 또는 물중의 5% 덱스트로즈 또는 그의 혼합물로 희석시킬 수 있거나 또는 락테이트화시킨 링게르 용액을 제외한 비경구 투여에서 사용되는 임의의 다른 비히클로 희석될 수 있다. 엄격한 요구조건은 pH이어서, 만약 pH가 너무 높거나 또는 pH가 너무 높아지도록 완충되면(약 5 이상), 라자로이드가 침전될 것이다.
다르게는, 비경구 투여를 위한 멸균 수성 약학 조성물은 그의 농축 형태로 투여될 수 있다. 이는 희석할 시간이 불충분한 긴급 상황에서 발생될 수 있다. 농축 제제를 투여할 때 발생하는 유일한 문제는 혈관 자극 및 손상이다. 그러나, 일부 긴급 상황에서는 이렇게 사용되는 것이 정당화될 수 있다. 이런 경우, 투여에 사용된 정맥을 다음 투여에서는 사용하지 않을 것이 권장된다.
본 발명의 비경구 투여를 위한 멸균 수성 약학 조성물은 냉장저장되어야 하지만, -5℃ 미만으로 저장되어서는 안된다.
라자로이드를 함유한 멸균 수성 약학 조성물은 미국 특허 제 5,175,281 호에 개시된 방법으로 비경구 투여 형태로 치료될 수 있는, 미국 특허 제 5,175,281 호에 개시된 바와 같은 질환 및/또는 질병의 치료에 유용하다. 라자로이드를 함유한 비경구 약학 조성물로서, 미국 특허 제 4,968,675 호의 약학 조성물과 동일한 방법으로 사용된다.
투여의 정확한 양과 빈도는 당분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이 치료되는 특정 질병, 치료되는 질병의 심각성, 특정한 환자의 연령, 체중, 일반적인 신체적 조건, 개별적으로 처방되는 다른 약물에 의존하고, 환자 혈액중의 라자로이드의 농도 또는 혈중 농도 및/또는 치료되는 특정한 질병에 대한 환자의 반응을 측정하여 더욱 정확하게 결정될 수 있다.
정의 및 약속
하기 정의 및 설명은 명세서 및 특허 청구 범위 둘 모두를 포함하는 전체 문헌을 통해 사용되는 용어에 대한 것이다.
정의
모든 온도는 섭씨이다.
티릴라자드는 21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온을 의미한다.
5α-티릴라자드는 21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸-5α-프레그나-1,9(11)-디엔-3,20-디온을 의미한다.
5β-티릴라자드는 21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸-5β-프레그나-1,9(11)-디엔-3,20-디온을 의미한다.
6α-하이드록시티릴라자드는 6α-하이드록시-21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디 닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온을 의미한다.
6β-하이드록시티릴라자드는 6β-하이드록시-21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디 닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온을 의미한다.
"라자로이드"는 티릴라자드, 5α-티릴라자드, 5β-티릴라자드, 6α-하이드록시티릴라자드 및 6β-하이드록시티릴라자드를 포함하는 비스피롤리디닐피리미딜피페라지닐스테로이드 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 군을 의미한다.
티릴라자드 메실레이트는 21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온 모노메탄설포네이트 염을 의미한다.
TAO는 트리아세틸올레안도마이신을 의미한다.
약학적으로 허용가능한은 약리학/독성학의 측면에서 환자에게 수용가능하고, 조성물, 제제, 안정성, 환자의 수용가능성 및 생체이용성에 대한 물리적/화학적인 측면에서 제조 약학 화학자에게 허용가능한 성질 및/또는 물질을 의미한다.
용매중에 고형물을 용해시켜 사용할 때, 고형물 대 용매의 비율은 중량/부피(wt/v)이다.
qs ad는 최종 조성물이 명시된 부피가 되도록 충분한 양의 물질을 첨가함을 의미한다.
DMSO는 디메틸설폭사이드[CH3-SO-CH3]를 의미한다.
DMAC는 디메틸아세트아미드[CH3-CO-N(CH3)2]를 의미한다.
DMI는 디메틸 이소소바이드를 의미한다.
M-PYROL은 N-메틸-2-피롤리돈을 의미한다.
더 이상의 설명없이, 당분야의 숙련가들은 전술된 설명을 사용하여 본 발명을 완전히 수행할 수 있다. 하기의 실시예는 다양한 화합물의 제조 및/또는 본 발명을 수행하는 다양한 방법을 개시하고, 단시 예시로만 제시되고 어떤 방식으로든 전술된 개시를 제한하지는 않는다. 당분야의 숙련가들은 반응물 및 반응 조건 둘 모두의 방법 및 기술을 적절히 변형시킬 수 있음을 즉각 인지할 것이다.
실시예 1바람직한 제형
21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온 메실레이트 2.5㎏
무수 시트르산 4.42㎏
수화 시트르산 나트륨 588.0g
프로필렌 글리콜 40.0ℓ
산/염기로 pH 2.9로 조절
주사용 물 qs ad 100.0ℓ
시트르산 및 시트르산 나트륨을 약 25ℓ의 주사용 물에 용해시킨다. 프로필렌 글리콜을 시트레이트 혼합물에 첨가하고 완전히 혼합한다. pH를 약 2.9로 조절한다. 21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온 메실레이트를 첨가하고 용해시킨다. pH를 확인하고 필요하면 조절한다. 마지막으로 주사용 물을 적량 첨가한다. 그런 다음, 최종 혼합물을 멸균시킨다.
실시예 2높은 투여량의 21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온 메실레이트 및 낮은 완충용액 비율
21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온 메실레이트 10.0㎏
무수 시트르산 10.8㎏
수화 시트르산 나트륨 1.18㎏
프로필렌 글리콜 60.0ℓ
산/염기로 pH 2.9로 조절
주사용 물 qs ad 100.0ℓ
실시예 1의 일반적인 방법에 따르고, 상기 성분을 이용하여 결정적이지않게 변형시켜, 비경구 약학 조성물을 제조한다.
실시예 3높은 완충용액 비율, 다른 조용매
21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온 메실레이트 1.0㎏
무수 시트르산 3.46㎏
수화 시트르산 나트륨 588.0g
염화 나트륨 300.0g
에탄올 10.0ℓ
산/염기로 pH 2.9로 조절
주사용 물 qs ad 100.0ℓ
실시예 1의 일반적인 방법에 따르고, 상기 성분을 이용하여 결정적이지않게 변형시켜, 비경구 약학 조성물을 제조한다.
실시예 4낮은 투여량의 21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온 메실레이트, 낮은 프로필렌 글리콜 농도, 즉석에서 제조된 완충용액 및 거의 생리적인 등장액
21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온 메실레이트 100.0g
무수 시트르산 115.3g
염화 나트륨 850.0g
프로필렌 글리콜 1.0ℓ
산/염기로 pH 2.9로 조절
주사용 물 qs ad 100.0ℓ
실시예 1의 일반적인 방법에 따르고, 상기 성분을 이용하여 결정적이지않게 변형시켜, 비경구 약학 조성물을 제조한다.

Claims (16)

  1. (1) 약 0.9 내지 약 90㎎/㎖의 라자로이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,
    (2) 약 0.002 내지 약 2.0M의 시트레이트,
    (3) 약 80%이하의, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸아세트아미드(DMAC), 디메틸 이소소바이드 및 N-메틸-2-피롤리돈(M-PYROL)으로 구성된 군에서 선택된 조용매, 및
    (4) pH가 약 2.4 내지 약 3.5인 물을 포함하는, 비경구 투여용 멸균 수성 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    라자로이드가 티릴라자드, 5α-티릴라자드, 5β-티릴라자드, 6α-하이드록시티릴라자드 및 6β-하이드록시티릴라자드로 구성된 군에서 선택된 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    라자로이드가 티릴라자드인 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 산 부가 염이 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 파모에이트, 사이클로헥산설파메이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 말레이트, 푸마레이트 및 옥살레이트로 구성된 군에서 선택된 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 산 부가 염이 메탄설포네이트인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    라자로이드가 티릴라자드 메실레이트인 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    약 20 내지 약 40㎎/㎖의 라자로이드를 포함하는 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    약 0.25 내지 약 0.4M의 시트레이트를 포함하는 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    조용매가 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 및 에탄올로 구성된 군에서 선택된 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    조용매가 프로필렌 글리콜인 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    약 1 내지 약 80%의 조용매를 포함하는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    약 20 내지 약 60%의 조용매를 포함하는 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    pH가 약 2.7 내지 약 3.1인 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    등장성인 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    총 시트레이트 완충용액 대 라자로이드의 몰 비가 약 4.3:1 내지 약 14.5:1인 조성물.
  16. (1) 25㎎/㎖의 21-[4-[2,6-비스(1-피롤리디닐)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온 메실레이트,
    (2) 0.25M 시트레이트,
    (3) 40% 프로필렌 글리콜, 및
    (4) pH가 약 2.7 내지 약 3.1인 물을 포함하는, 비경구 투여용 멸균 수성 약학 조성물.
KR1019970701344A 1994-09-01 1995-08-29 티릴라자드의조용매비경구제 KR100359556B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29937094A 1994-09-01 1994-09-01
US38225695A 1995-02-01 1995-02-01
US08/299,370 1995-02-01
US08/382,256 1995-02-01
PCT/US1995/010730 WO1996006618A1 (en) 1994-09-01 1995-08-29 Cosolvent parenteral formulation of tirilazad

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100359556B1 true KR100359556B1 (ko) 2002-12-18

Family

ID=26971187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970701344A KR100359556B1 (ko) 1994-09-01 1995-08-29 티릴라자드의조용매비경구제

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5858999A (ko)
EP (1) EP0778775B1 (ko)
JP (1) JPH10505063A (ko)
KR (1) KR100359556B1 (ko)
CN (1) CN1156962A (ko)
AT (1) ATE175875T1 (ko)
AU (1) AU696856B2 (ko)
BR (1) BR9508655A (ko)
CA (1) CA2196063A1 (ko)
CZ (1) CZ283875B6 (ko)
DE (1) DE69507493T2 (ko)
DK (1) DK0778775T3 (ko)
ES (1) ES2128761T3 (ko)
FI (1) FI970858A (ko)
GR (1) GR3029396T3 (ko)
HU (1) HUT76808A (ko)
MX (1) MX9701342A (ko)
NO (1) NO311405B1 (ko)
NZ (1) NZ292690A (ko)
PL (1) PL181244B1 (ko)
RU (1) RU2152789C2 (ko)
SK (1) SK280278B6 (ko)
WO (1) WO1996006618A1 (ko)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6254564B1 (en) 1998-09-10 2001-07-03 Percardia, Inc. Left ventricular conduit with blood vessel graft
US6017948A (en) * 1998-10-30 2000-01-25 Supergen, Inc. Water-miscible pharmaceutical compositions
DE69922252T2 (de) * 1999-01-28 2005-12-01 Patel, Dinesh Shantilal Parenterale lösungen enthaltend propofol (2,6-diisopropylphenol) und 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol als lösungsmittel
DE10010073B4 (de) 2000-02-28 2005-12-22 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Verankerung für implantierbare Herzklappenprothesen
DE10010074B4 (de) 2000-02-28 2005-04-14 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Vorrichtung zur Befestigung und Verankerung von Herzklappenprothesen
FR2828263B1 (fr) 2001-08-03 2007-05-11 Philipp Bonhoeffer Dispositif d'implantation d'un implant et procede d'implantation du dispositif
US7148211B2 (en) * 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
US20040053895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-18 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US20040058895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
AU2004304716B2 (en) * 2003-12-18 2010-05-27 Biomas Ltd. Tellurium derivatives for prevention and treatment of neurodegenerative processes
ES2312012T3 (es) 2004-09-17 2009-02-16 Biomas Ltd. Nuevos compuestos de telurio y su uso como inmunomodulares.
US20070014719A1 (en) * 2004-09-29 2007-01-18 Reading Christopher L Steroid analogs and characterization and treatment methods
DE102005003632A1 (de) 2005-01-20 2006-08-17 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Katheter für die transvaskuläre Implantation von Herzklappenprothesen
DE102005051849B4 (de) 2005-10-28 2010-01-21 JenaValve Technology Inc., Wilmington Vorrichtung zur Implantation und Befestigung von Herzklappenprothesen
DE102005052628B4 (de) 2005-11-04 2014-06-05 Jenavalve Technology Inc. Selbstexpandierendes, flexibles Drahtgeflecht mit integrierter Klappenprothese für den transvaskulären Herzklappenersatz und ein System mit einer solchen Vorrichtung und einem Einführkatheter
US20070213813A1 (en) 2005-12-22 2007-09-13 Symetis Sa Stent-valves for valve replacement and associated methods and systems for surgery
US9138315B2 (en) 2007-04-13 2015-09-22 Jenavalve Technology Gmbh Medical device for treating a heart valve insufficiency or stenosis
US7896915B2 (en) 2007-04-13 2011-03-01 Jenavalve Technology, Inc. Medical device for treating a heart valve insufficiency
CN101720211B (zh) 2007-05-15 2013-06-05 耶拿阀门科技公司 用于操纵导管尖端的手柄、导管系统和用于插入自扩式心脏瓣膜支架的医疗插入系统
US9168130B2 (en) 2008-02-26 2015-10-27 Jenavalve Technology Gmbh Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient
US8465540B2 (en) 2008-02-26 2013-06-18 Jenavalve Technology, Inc. Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis
US9044318B2 (en) 2008-02-26 2015-06-02 Jenavalve Technology Gmbh Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis
WO2011104269A1 (en) 2008-02-26 2011-09-01 Jenavalve Technology Inc. Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient
US8317858B2 (en) 2008-02-26 2012-11-27 Jenavalve Technology, Inc. Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient
US8398704B2 (en) 2008-02-26 2013-03-19 Jenavalve Technology, Inc. Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient
EP2444092B1 (en) 2008-05-28 2015-09-02 ReveraGen BioPharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of nf-kb for treatment of disease
US8468667B2 (en) 2009-05-15 2013-06-25 Jenavalve Technology, Inc. Device for compressing a stent
EP2556083A4 (en) 2010-04-05 2013-12-04 Validus Biopharma Inc NONHORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-KAPPA-B FOR DISEASE TREATMENT
US10856978B2 (en) 2010-05-20 2020-12-08 Jenavalve Technology, Inc. Catheter system
US11278406B2 (en) 2010-05-20 2022-03-22 Jenavalve Technology, Inc. Catheter system for introducing an expandable heart valve stent into the body of a patient, insertion system with a catheter system and medical device for treatment of a heart valve defect
AU2011257298B2 (en) 2010-05-25 2014-07-31 Jenavalve Technology Inc. Prosthetic heart valve and transcatheter delivered endoprosthesis comprising a prosthetic heart valve and a stent
CA2852369A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Jenavalve Technology Inc. Catheter system for introducing an expandable heart valve stent into the body of a patient, insertion system with a catheter system and medical device for treatment of a heart valve defect
JP6227632B2 (ja) 2012-05-16 2017-11-08 イェーナヴァルヴ テクノロジー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 拡張可能心臓代用弁を導入するためのカテーテル送達システムおよび心臓弁欠陥の治療のための医療デバイス
CN103861090B (zh) * 2012-12-18 2017-06-13 美迪思生物科技(北京)有限公司 含蛋白或多肽的疏水溶液、其制备方法及用途
CN105491978A (zh) 2013-08-30 2016-04-13 耶拿阀门科技股份有限公司 用于假体瓣膜的径向可折叠框架及其制造方法
EP3288495B1 (en) 2015-05-01 2019-09-25 JenaValve Technology, Inc. Device with reduced pacemaker rate in heart valve replacement
US10799514B2 (en) 2015-06-29 2020-10-13 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease
US11065138B2 (en) 2016-05-13 2021-07-20 Jenavalve Technology, Inc. Heart valve prosthesis delivery system and method for delivery of heart valve prosthesis with introducer sheath and loading system
US11197754B2 (en) 2017-01-27 2021-12-14 Jenavalve Technology, Inc. Heart valve mimicry
US11382922B2 (en) 2019-03-07 2022-07-12 Reveragen Biopharma, Inc. Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3580140D1 (de) * 1984-03-14 1990-11-22 Jerome Corbiere Verfahren zum loesen von wirksubstanzen und auf diese weise erhaltene arzneimittel.
US5175281A (en) * 1985-09-12 1992-12-29 The Upjohn Company Pharmaceutically active pyrimidinylpiperazinylsterioids
WO1987001706A2 (en) * 1985-09-12 1987-03-26 The Upjohn Company C20 through c26 amino steroids
US4968675A (en) * 1988-10-28 1990-11-06 Upjohn Non-hemolytic lazaroid parenteral formulation
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
AU3125695A (en) * 1994-07-21 1996-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Neurologically active aminosteroids
US5614515A (en) * 1994-11-17 1997-03-25 University Of Southern California Lazaroid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same

Also Published As

Publication number Publication date
DE69507493T2 (de) 1999-06-10
DE69507493D1 (de) 1999-03-04
MX9701342A (es) 1997-05-31
NZ292690A (en) 1998-06-26
BR9508655A (pt) 1997-08-12
NO311405B1 (no) 2001-11-26
EP0778775A1 (en) 1997-06-18
AU696856B2 (en) 1998-09-17
AU3493895A (en) 1996-03-22
US5858999A (en) 1999-01-12
FI970858A0 (fi) 1997-02-28
NO970935L (no) 1997-04-11
GR3029396T3 (en) 1999-05-28
FI970858A (fi) 1997-02-28
WO1996006618A1 (en) 1996-03-07
NO970935D0 (no) 1997-02-28
CZ283875B6 (cs) 1998-06-17
CA2196063A1 (en) 1996-03-07
HUT76808A (en) 1997-11-28
DK0778775T3 (da) 1999-09-13
SK26297A3 (en) 1997-09-10
RU2152789C2 (ru) 2000-07-20
ATE175875T1 (de) 1999-02-15
SK280278B6 (sk) 1999-10-08
PL318901A1 (en) 1997-07-21
CZ55997A3 (en) 1997-06-11
PL181244B1 (pl) 2001-06-29
CN1156962A (zh) 1997-08-13
JPH10505063A (ja) 1998-05-19
ES2128761T3 (es) 1999-05-16
EP0778775B1 (en) 1999-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100359556B1 (ko) 티릴라자드의조용매비경구제
EP3505161B1 (en) Sublingual pharmaceutical composition of edaravone and (+)-2-borneol
US20240091198A1 (en) Aqueous composition comprising dantrolene
JPH02500976A (ja) 抗炎症クリーム組成物
JP6818019B2 (ja) レファムリンの注射可能医薬組成物
WO1996003421A1 (en) Neurologically active aminosteroids
US5164405A (en) Nicardipine pharmaceutical composition for parenteral administration
CN116265017A (zh) 一种包含本维莫德和皮质类固醇的药物组合物
CZ2003966A3 (cs) Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu modafinilu v roztoku
US11963940B2 (en) Parenteral esmolol formulation
WO2016110225A1 (zh) 一种磺酰胺类药物组合物
JP2753972B2 (ja) インポテンツの治療
CN103893114B (zh) 一种稳定的可注射的维生素d受体激动剂药物组合物及其制备方法
KR20060002795A (ko) 엔도톡신-관련 질병 및 질환의 예방 및 치료용 조성물 및방법
JPH11511479A (ja) １，２，４−ベンゾトリアジンオキシド製剤
EP3071202B1 (en) A combination of dosage units for use in the treatment of pre-term labour condition
EP0436015B1 (de) Pharmazeutische zubereitung zur rektalen verabreichung
JPH0296535A (ja) 骨髄機能障害性貧血治療剤
US7645765B2 (en) Use of moxaverin for treating erectile dysfunction, forms of dementia or diseases associated to an arteriosclerotic occlusion
CN116585314A (zh) 一种地氯雷他定口服制剂及其制备工艺
TWI619716B (zh) 含維生素ｃ或其衍生物的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法
JP2001048785A (ja) ニトロイミダゾール系化合物を含むアトピー性皮膚炎治療用の外用剤
EP2399583A1 (en) Use of vaginally-administered insulin sensitizing agents
WO2001035946A2 (en) Intranasal administration of raloxifene and tamoxifen

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee