HUT76808A - Cosolvent parenteral formulation of tirilazad - Google Patents
Cosolvent parenteral formulation of tirilazad Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76808A HUT76808A HU9701255A HU9701255A HUT76808A HU T76808 A HUT76808 A HU T76808A HU 9701255 A HU9701255 A HU 9701255A HU 9701255 A HU9701255 A HU 9701255A HU T76808 A HUT76808 A HU T76808A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- composition according
- citrate
- composition
- solvent
- propylene glycol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát lázáraid vegyületek segédoldószeres parenterális gyógyszerkészítményei képezik.
A WO 87/01706 közzétételi számú PCT/US 86/01797 számú szabadalmi leírásban és az 5 175 281. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik a 21 -[4-[2,6-bisz(1 -pírralidinil)-4-pirimidinil]-1 -piperaziηil]-16a-metil-pregna-1,4,9(11)-trién-3,20-diont (83. Példa), amely tirilazad néven ismert, és mezilátsóját (109. példa), amely tirilazad-mezilát néven neurológiai szerként ismert.
A Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, 145-50 (1994), az International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 32, 223-230 (1994) és a Pharmaceutical Research, 11(2), 341 (1994) szakirodalmi helyen a 21 -[4-[2,6-bisz(1 -pírralidinil)-4-pirimidinil]-1 -piperazinil]-16a-metil-5a-pregna-1,9(11)-dién-3,20-diont (5a-tirilazad) ismertetik.
A 08/278 633 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben a 21 -[4-[2,6-bisz(1 -pírral idin i l)-4-pirimid i ni l]-1 -pi perazi ni l]-16a-metil-5a-pregna-1,9(11)-dién-3,20-diont (5a-tirilazad) és az 5p-izomert (53-tirilazad) és gyógyászati szempontból elfogadható sóit ismertetik.
A 08/361 818 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben a 6a-hidroxi-21 -[4-[2,6-bisz(1 -pirrolidinil)-4-pirimidinil]-1 -piperaziηil]-16a-metil-pregna-1,4,9(11)-trién-3,20-diont (6a-hidroxi-tirilazad) és a 63-hidroxi-21-[4-[2,6-bisz(1 -pírról idin i l)-4-pi rim idini l]-1 -piperazini l]-16a-metil-pregna-1,4,9(11)-trién-3,20-diont (63-hidroxi-tirilazad) és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat ismertetik.
A 4 968 675. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban tirilazad-mezilátból citrátpufferb^p készített parenterális készítményt írnak le. A találmány szerinti megoldásban egy olyan segédoldószert is alkalmazunk, amely a tervezett használat (hígítva) esetén kisebb irritációt és fájdalmat okoz.
Aktaszám: 85178-4123-GÁ/KmO • · ···· ····
- 2 A segédoldószerek széles körben ismeretesek hatóanyagok nem-parenterális és parenterális (mind intravénás, mind intramuszkuláris) adagolása esetén az oldás eszközeként. A hatás elsősorban a hatóanyagnak az oldószerre (víz) és a segédoldószerre vonatkozó polaritásától függ. Egy hatóanyag oldódása növelésének mértéke egy adott segédoldószer esetén a hatóanyag és a segédoldószer nem-poláris jellegétől függő. A leggyakrabban alkalmazott segédoldószerek a propilénglikol, etanol, glicerin és polietilénglikol. Számos gyógyászatilag fontos oldott anyag segédoldószer-rendszerben adott oldási görbéje ismert [Techniques of Solubilization of Drugs, szerkesztő: S. H. Yalkowsky, Marcel Dekker, INC 1981] , közelebbről lásd a Solubilization of Drugs by Cosolvents 91-134. oldal helyen]
A 4 794 117. számú amerikai egyesült államokbeli és a WO 85/04106 közzétételi számú PCT szabadalmi leírásban azt ismertetik, hogy hidrofób gyógyászati anyagok, például szteroidok oldhatóvá tétele megvalósítható polietilénglikolban való oldással és szabályozott pH-jú vizes oldatok hozzáadásával és pufferolással.
Parenterális készítményekben alkalmazható pufferek ismertek.
A Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 48, 86-91 (1994) szakirodalmi helyen azt ismertetik, hogy az adott hatóanyag esetén az alacsonyabb acetátpuffer-koncentráció kisebb irritációt okoz, mint a magasabb acetátpuffer-koncentráció. Közölték továbbá, hogy az adott hatóanyag esetén a 0,01 mól/liter citrátpuffer-koncentráció kisebb irritációt okoz, mint a 0,005 mól/liter acetátpuffer-koncentráció.
A következőkben a találmány rövid ismertetését adjuk.
A találmány tárgyát steril vizes gyógyászati készítmény képezi, amely parenterális adagolásra szolgál, és amelynek összetevői:
(1) mintegy 0,9-90 mg/ml lazaroid vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója,
- 3 (2) mintegy 0,002 - 2,0 mól/l citrát, (3) mintegy 80 %-ig terjedő mennyiségű segédoldószer, amely lehet propilénglikol, polietilénglikol, glicerin, etanol, DMSO, DMAC, DMI és M-PIRROL, (4) víz, a pH mintegy 2,4 és mintegy 3,5 közötti értékénél.
A találmány tárgyát képezi egy steril vizes, parenterális adagolásra szolgáló gyógyászati készítmény is, amelynek összetevői:
(1) 25 mg/ml 21-[4-[2,6-bisz(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil]-16a-metil-pregna-1,4,9(11 )-trién-3,20-dion-mezilát, (2) 0,25 mól/Iiter citrát, (3) 40 % propilénglikol, (4) víz, a pH mintegy 2,7 és mintegy 3,1 közötti értéke mellett.
A következőkben a találmányt részleteiben ismertetjük.
A tirilazad, az 5a-tirilazad, az 5p-tirilazad, a 6ct-hidroxi-tirilazad, a 6β-hidroxi-tirilazad gyógyászati hatóanyag és gyógyászati szempontból elfogadható sóik együttes megjelölésére a továbbiakban a lazaroidok megjelölést alkalmazzuk. Előnyös, ha a lázáraid tirilazad; még előnyösebb, ha a lázáraid tirilazad-mezilát.
A lazaroidok hasznosak gerincsérülés, enyhe és/vagy mérsékelt vagy súlyos fejsérülés, szubarachnoidális vérzés (SAH) és azt követő ischémiás stroke, asztma kezelésére és megelőzésére, nyálkaképződés/kiválasztás csökkentésére a tüdőben, izomsorvadás, adriamicin szív-toxicitás, Parkinson-kór, más degeneratív neurológiai rendellenességek, szklerózis multiplex és transzplantációt követő reperfúzió során bekövetkező szervkárosodás megelőzésére és kezelésére, átültetésre szánt szervek tartósítására a donor kezelésével, átültetett bőr kilökődés, vérzéses, traumás és szeptikus sokk, súlyos égések okozta állapotok, ARDS, vese kémiai oxidánsok okozta sérülése kezelésére és megelőzésére (például kontrasztanyagok okozta vesebaj és ciklosporin toxikus ha- 4 tás gátlás esetén), (immunológiai) nefrózisos tünetegyüttes, szisztémás lupus erythematosus, allergiás reakciók, atheroszklerózis, gyulladások (dermatológiai gyulladásgátlás és pszoriázis-ellenes szerek), emfizéma kezelésére és megelőzésére, rák fennállásánál (áttétek és tumornövekedés korlátozására), (feszültség okozta) fekélyek, fekélyes colitis és Crohn-kór kezelésére és megelőzésére. A lazaroidok hasznosak továbbá sebészeti eljárások esetén megelőző kezelésre, például csípő- és állkapocssebészet esetén, amelyeknél a lazaroidok az ödémát csökkentik. Hasznosak a lazaroidok sebészeti és neurológiai eljárások során a neurológiai sérülések megelőzésére, miokardiális infarktus kezelésére, újraélesztést követően az eredmény, különösen a neurológiai állapot javítására, gyógyszer allergiás reakciók és migrénes fejfájások esetén. A lazaroidokat a szemészetben is alkalmazzák, például diabéteszes eredetű retinopátia, korral kapcsolatos makula degenerálódás, katarakt és glaukóma, fény által kiváltott retinasérülés esetén és a szemsebészetben alkalmazott öblítőelegyekben, felnőtteknél és csecsemőknél hiperoxia okozta sérülések megelőzésére, sebészeti eljárások esetén arcödéma csökkentésére, például száj/arcsebészet területén vagy baleseteket követő trauma esetén. A lazaroidok adagolhatók rákellenes hatóanyagokkal együttesen is, például adriamicinnel, taxollal vagy vinblasztinnel, ha a tumor vagy sejttörzs rezisztenssé válik, mivel a lazaroidok a többszörös gyógyszerrezisztencia hatásos inhibitorai. Hasznosak a lazaroidok sugárzás okozta sérülésektől való védelemnél is, különösen az agy és a bél védelmére. A bél védelmére a lazaroidok adagolhatók helyileg (például kúpokként) vagy más szokásosabb úton. Különösen jó szolgálatot tesznek bélsérülések megelőzésére prosztata-besugárzás során.
Embereknél a lazaroidok hasznosak szubarachnoidális vérzés és ezt követő agyi érgörcs, újraélesztést követő globális agyi ischémia (CPR) esetén az ischémiát követő agyi károsodás megelőzésére, agytumor esetén (neuroprotektív), perifériás faciális bénulás és más, degeneratív neurológiai • · ···· ···· • · · 9 tr * · • · · · · · · « · · · · · ····«·· li · · rendellenességek esetén, máj-nekrózis (például vírus hepatitisz eredetű), a sugárkárosodások egyes formái (például sugárkezelés vagy sugárzásnak való véletlen kitettség) során bekövetkező károsodás, miokardiális ischémiát követő miokardiális károsodás, születés előtti csecsemőfulladás és csecsemő hypoxia tünetegyüttes, például szemrendellenességek, mint uveagyulladás és látóideggyulladás, valamint ischémiás bél tünetegyüttes.
Humán alkalmazás terén a lazaroidok hasznosak kardiopulmonáris újraélesztést, neurológiai vagy kardiovaszkuláris sebészeti beavatkozást és szívinfarktust követő károsodás megelőzésére, továbbá szemsebészeti beavatkozást (például szürkehályog műtétet) követő szemkárosodás megelőzésére.
Előnyös, ha a lazaroidokat sebészeti komplikációk vagy trauma kezelésére alkalmazzuk, például ödéma és neurológiai és vese sérülés kezelésére. Általában a lazaroidokat a glükokortikoid gyógyszerekhez hasonlóan alkalmazzuk emberek fenti állapotainak, valamint állatok alábbiakban ismertetésre kerülő állapotainak kezelésére. Míg a lazaroidok mind ember, mind állatok kezelésére számos olyan állapot esetén és számos olyan komplikáció és károsodás megelőzésére alkalmazhatók, mint amelyeknél a glükokortikoidok hasznosak, a lazaroidok számos olyan állapot kezelésére és károsodás megelőzésére is használhatók, amelyeknél a glükokortikoidok nem hatásosak. A lazaroidok nem bírnak glükokortikoid aktivitással, ezért a glükokortikoidoktól eltérően naponta adhatók hosszabb időtartamon át anélkül, hogy a glükokortikoidoknál jelentkező mellékhatások bekövetkeznének. Ez határozott előny. Nincsenek hatással a vér glükózszintjére, ami ugyancsak előnyös.
Megjegyezzük, hogy a lazaroidok különböző mértékben hasznosak egyik vagy másik állapot kezelésére.
A lazaroidokat szokásosan orálisan vagy parenterálisan, például intravénásán (azaz injekciók, infúziók vagy folytonos cseppinfúziók formájában) vagy intramuszkulárisan adagoljuk, szokásos dózisuk mintegy 5 - 20 mg/kg/nap • · • · · · · · · ··«··· · • · ·«· · · « · · · · · ······· ·· · ·
- 6 intravénás adagolás esetén, mintegy 20 napig terjedő időtartamon át (bizonyos állapotok esetén 10 napos adagolás elegendő), vagy mintegy 5-30 mg/kg/nap dózisban egy-négyszerre naponta orálisan. A nők nagyobb dózisban kaphatják a lazaroidokat, mint a férfiak, mivel a nők a férfiaknál gyorsabban metabolizálják a lazaroidokat. Nők számára a szokásos dózis mintegy 7-30 mg/kg/nap intravénásán vagy mintegy 7-50 mg/kg/nap napi egy-négyszerre orálisan beadva. Például szubarachnoidális vérzés kezelésére férfiak adagja 10 mg/kg/nap, nőké 15 mg/kg/nap. A dózis beadható egyetlen injekcióban, vagy jellemzőbben, dózisokra osztva (általában napi három-négy részre).
A szubarachnoidális vérzés kezelésére a betegnek mintegy 6 mg/testtömeg kg/nap és mintegy 20 mg/testtömeg kg/nap közötti, előnyösen mintegy 10-15 mg/kg/testtömeg kg/nap dózist kell adni.
Enyhe és mérsékelt - súlyos fejsérülés kezelésére a beteget mintegy 10 mg/kg/nap és mintegy 20 mg/kg/nap közötti, előnyösen mintegy 10-15 mg/kg/nap dózissal kezeljük.
Ischémiás (tromboembóliás) stroke esetén az első napon a betegnek mintegy 10-25 mg/kg kezdeti dózist adunk, előnyösen férfiaknak mintegy
12,5 - 20 mg/kg, nőknek mintegy 15-20 mg/kg dózist, majd ezt követően mintegy 3 napon át férfiaknak mintegy 10-20 mg/kg, nőknek mintegy 12,5-20 mg/kg/nap dózist.
Gerincagy sérülés esetén a beteget mintegy 5-20 mg/kg/nap dózissal kezeljük néhány napon át. Előnyös, ha a gerincagy-sérülteket mintegy 10-20 mg/kg/nap dózissal kezeljük 1 napig. Gerincagy sérüléses betegek kezelése esetén az is előnyös, ha egyszer egy nagy dózis szteroidot, például metil-prednizolon-nátrium-szukcinátot adunk a lazaroid adagolását megelőzően.
Kardiopulmonáris újraélesztést, szívinfarktust, transzplantációt követő reperfúzió során bekövetkező szervkárosodást, vérzéses, traumás és szeptikus sokk, súlyos égések, ARDS okozta károsodás és nefrotikus tünetegyüttes keze• · · · ··>··· · • · · · · Λ • · · · · · ······· ·» ·
- 7 lésére és beültetett bőr kilökődésének megelőzésére a szokásos körülményeket alkalmazzuk. A jellemző kezelés magában foglalhat egy kezdeti dózist, például 0,05 - 4 mg/kg intravénásán beadott dózist, majd ezt követően fenntartó dózist, szokásosan naponta négyszer i.v. bolus infúzió formájában, 1-10 napon át, a beteg adott állapotától és az alkalmazott vegyülettől függően. Ezt kiegészíthetjük intramuszkuláris vagy orális adagolással, amelyet napokon, heteken vagy hónapokon át végezhetünk.
Gyulladásos tüdőmegbetegedések, például asztma kezelése esetén a lazaroidokat orálisan, intravénásán vagy belégzés útján adagoljuk szokásos dózisban. Túlzott nyálkakiválasztás kezelése esetén a lazaroidok orális dózisa mintegy 5-30 mg/kg/nap. Az adagolás gyakorisága napi 1 - 4 alkalom. A túlzott nyálkakiválasztás kezelésére a lazaroidokat orálisan hónapokon vagy akár éveken át is adagolhatjuk. Az érzékeny egyének néhány órával egy várható probléma előtt előkezelhetők. Az intravénás adag mintegy 5-20 mg/kg/nap. Az aeroszol készítmény mintegy 0,01 -1,0 % lazaroidot tartalmaz, és szükség szerint mintegy napi négy alkalommal adagoljuk vagy alkalmazzuk. Izomsorvadás, Parkinson-kór és más, degeneratív neurológiai rendellenességek (izomsorvadásos szklerózis laterális, szklerózis multiplex) esetén a lazaroidokat orálisan adagoljuk mintegy 5-30 mg/kg/nap dózisban, az adagolás vagy alkalmazás napi egy-négy alkalommal történik. A kezelés évekig tartó lehet.
Adriamicin által kiváltott szív-mérgezés esetén a lazaroidokat orálisan vagy intravénásán adagoljuk mintegy 1,0-50 mg/kg/nap, előnyösen mintegy 5 - 20 mg/kg/nap dózisban. A lazaroidokat előnyösen intravénásán adagolt adriamicinnel együtt adagoljuk, vagy az egyént lazaroidokkal előkezeljük.
Neurológiai vagy kardiovaszkuláris sebészeti beavatkozás okozta károsodás megelőzésére és profilaxisként a lazaroidokat szokásos módon adagoljuk. A beteget egyetlen intravénás vagy intramuszkuláris dózissal előkezelhetjük • ·· · · ······· • · ♦ · · · · • · · · · · · • · · · · · «······ ·· · ·
- 8 közvetlen a sebészeti beavatkozást előtt vagy azt követően, vagy orálisan kezelhetjük a sebészeti beavatkozás előtt vagy után.
Gyógyszerallergiás reakciók kezelésére a lazaroidokat mintegy 5-20 mg/kg/nap dózisban adagoljuk naponta 1 -4 alkalommal intravénásán, illetve mintegy 5-30 mg/kg/nap dózisban orálisan. A jellemző kezelés egy kezdeti intravénás adagolás, majd azt követően néhány napon át vagy hosszabb időn át orális adagolás.
Atheroszklerózis és emfizéma kezelésére a lazaroidokat orálisan adagoljuk mintegy 5 - 30 mg/kg/nap dózisban naponta 1 - 4 alkalommal hónapokon vagy éveken át. A lazaroidok hasznosak olyan éretlen (koraszülött) csecsemők kezelésére, akiket magas oxigéntartalmú környezetben kell tartani. A lazaroidok javítják a megbetegedési és halálozási arányt olyan esetekben, amelyek különösen érzékenyek koponyaürön belüli vérzésre és bronchopulmonáris fejlődési zavarra. Ilyen esetekben a szokásos kezelést intravénásán vagy orálisan végezzük.
Dermatológiai gyulladásos állapotok, köztük pszoriázis kezelésére a lazaroidokat orálisan adagoljuk mintegy 5 - 30 mg/kg/nap dózisban, naponta egyszer vagy napi 2-4 részre elosztva, vagy helyileg alkalmazzuk krém, kenőcs vagy lemosófolyadék vagy ezekkel ekvivalens dózisforma alakjában mintegy 0,05 - 5 % koncentrációban szükség szerint. Ilyen állapotok kezelésére a lazaroidok alkalmazhatók szteroidokkal együttesen.
A lazaroidok hasznosak stressz okozta fekélyek és gyógyszerek, például nem-szteroid gyulladásgátló vegyületek által kiváltott gyomor-intolerancia megelőzésére és kezelésére. A stressz okozta fekélyek olyan fekélyek, amelyek súlyos állapotok, például trauma, égések, szepszis, nagymértékű sebészeti beavatkozás, akut megbetegedések és hasonlók után fejlődnek ki. Az intenzív kezelő egységekben ápolt betegek különösen hajlamosak stressz-okozta fekélyekre. A stressz okozta fekélyek körébe tartoznak az olyan sérülések is, ame- 9 • · · • ·*· « · • · · · · lyek a felső gasztrointesztinális szakasz vérzéséhez vezethetnek, az ilyen vérzések is megelőzhetők a fenti vegyületekkel. A nem-szteroid gyulladásgátló vegyületek körébe olyan hatóanyagok tartoznak, mint például az ibuprofen, aszpirin, indometacin, naproxen, piroxicam és hasonlók, amelyeket általában analgetikumokként alkalmaznak, és amelyek gyakran gasztrointesztinális intoleranciát váltanak ki, amelyre fájdalom és vérzésre hajlamos sérülések jellemzők. A lazaroidokat előnyösen orálisan adagoljuk tabletták, kapszulák vagy folyadékok formájában, mintegy 25 - 500 mg dózisban, napi kettő-négy alkalommal. A kezelés lehet preventív, azaz azt megelőzően történő, hogy egy ilyen kockázatnak kitett betegben a sérülések kifejlődnének, valamint terápiás, azaz, ha már a fekélyek kifejlődtek. Az olyan betegeknél, akik klinikai állapota lehetetlenné teszi az orális dózisformák lenyelését, a lazaroidokat orron át az emésztőrendszerbe vezetett csövön át vagy parenterálisan, azaz intravénásán vagy intramuszkulárisan adagoljuk. A parenterális dózis mintegy 5-100 mg, és napi egy-négy alkalommal adható be, vagy intravénás.
Kutyák kezelésére a lazaroidok hasznosak trauma, csigolyaközi megbetegedések (elcsúszott porckorong), traumatíkus sokk, bolhacsípés és más allergiák esetén.
Lovak kezelésére a lazaroidok hasznosak endotoxikus vagy szeptikus sokk esetén, amelyet kólika követ, kólika esetén végrehajtott sebészeti beavatkozást megelőző kezelésre és Founder (laminitis) kezelésére. A lazaroidok csökkenthetik az olyan sebészeti eljárások során bekövetkező izomkárosodást, amelyek azt igénylik, hogy a ló a beavatkozás során hosszabb időtartamon át hasonfekvő helyzetben legyen.
Marháknál a lazaroidok akut coliform (Escherichia coli szerű) masztitisz, marha masztitisz, táppal való vakcinálásra jelentkező akut allergiás reakció és szállítási láz kezelésére alkalmasak.
• · ···· ····
- 10 Sertéseknél a lazaroidok sertés stressz tünetegyüttes és hő stressz tünetegyüttes kezelésére hasznosak.
A kezelés megjelölést a leírásban széleskörűen értjük, mind egy fennálló állapot kezelését, mind ugyanannak az állapotnak a megelőzését értjük, ahol ez lehetséges, amint az szakember számára jól ismert. Például a lazaroidok alkalmazhatók fennálló asztmás állapot kezelésére és egy jövőben bekövetkező asztmás állapot megelőzésére. Például a lazaroidok alkalmasak gerinc trauma kezelésére és bőrátültetések kilökődésének megelőzésére.
A lazaroidok az előzőekben felsorolt állapotok kezelésére alkalmazhatók egymással kombinálva és/vagy más gyógyászati szerekkel kombinálva, amint az szakember számára ismert.
Számos esetben előnyös, ha egy lazaroid metabolizmus inhibitort, például ketokonazolt vagy TAO-t (triacetil-oleandomicin) is adagolunk a lazaroid adagolását megelőzően vagy azzal egyidejűleg, hogy a lazaroid és/vagy bizonyos metabolitjai vérszintjét növeljük. Mivel a nőstények a lazaroidokat gyorsabban metabolizálják a hímeknél, a lazaroid metabolizmus inhibitor adagolás a nőstények vérszintjét a hímekével azonos értékre emelheti. Például a ketokonazolt mintegy 50 - 300 mg/nap, előnyösen mintegy 200 mg/nap közötti mennyiségben adagolhatjuk akut alkalmazás esetén mintegy 1 - 2 órán át, ismételt dózisok beadásánál mintegy 1-3 órán át.
Mivel az olyan hatóanyagok, mint a fenobarbitál és a fenitoin, csökkentik a lazaroidok vérszintjét, előnyös, ha az olyan személyeknek, akik a lazaroid-vérszintet csökkentő hatóanyagot fogyasztottak vagy kapni fognak, megnöveljük az adagolandó lazaroid dózist.
A találmány szerinti steril vizes parenterális készítmény egy vagy több lazaroidot vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját, citrátot (puffért), egy segédoldószert és vizet tartalmaz. A megfelelő gyógyászati szempontból elfogadható sók körébe tartoznak a hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, hidra···· ····
- 11 gén-jodid-, szulfát-, foszfát-, acetát-, laktát-, citrát-, szukcinát-, benzoát-, szalicilát-, pamoát-, ciklohexán-szulfonát-, metánszulfonát-, naftalinszulfonát-, ρ-toluolszulfonát-, maleát-, fumarát- és oxalátsók, előnyös a mezilátsó (monometánszulfonátsó). A szükséges lázáraid mennyiség mintegy 0,9 - 90 g/ml szabad bázis vagy szabad bázis ekvivalens. Ha a só formát használjuk, ennek molárisán ekvivalens mennyisége szükséges, amint az szakember számára nyilvánvaló.
A citrát pufferoló funkciója folytán szerepel a készítményben. A puffer alkalmazható puffer-rendszerként (citromsav + egy citromsavsó) vagy létrehozható in situ oly módon, hogy vagy a savat, vagy a sav sóját alkalmazzuk, majd beállítjuk a pH-t. A megfelelő citrátsók körébe tartoznak a nátrium-, kálium- és ammóniumsók és ezek ekvivalensei. Előnyös, ha a pufferrendszert előre elkészítjük, ez célszerűbb, mint az in situ előállítás. A megfelelő citrát mennyisége mintegy 0,002 - 2,0 mól/liter.
Az alkalmas segédoldószerek körébe tartoznak például alkoholok, mint a propilénglikol, polietilénglikol, glicerin és etanol, valamint a DMSO, DMAC, DMI és M-PIRROL, valamint ekvivalensei; előnyös, ha segédoldószerként propilénglikolt, polietilénglikolt, glicerint vagy etanolt, még előnyösebb, ha propilénglikolt alkalmazunk. A szükséges segédoldószer mennyiség mintegy 80 %-ig terjedő az adott esetben alkalmazott segédoldószertől függően. Előnyös, ha a segédoldószer mintegy 1 - 80 %, még előnyösebb, ha mintegy 20 - 60 % mennyiségben van jelen. Ha az oldandó lázáraid mennyisége 25 mg/ml, előnyös, ha mintegy 40 % propilénglikolt alkalmazunk.
Vizet olyan mennyiségben adunk az elegyhez, hogy a kívánt térfogatra kiegészítsük.
A találmány szerinti steril vizes parenterális készítményeket szakember számára ismert módon készítjük. Közelebbről, és előnyösen, a citrátpuffert az alkalmazandó víznek mintegy 50-70 %-ában oldjuk. Ezután az oldathoz hozzá• · · · · • ·
- 12 adjuk a segédoldószert, és elegyítjük azzal. A segédoldószer adagolását követően adjuk az elegyhez a hatóanyagot, a pH-t beállítjuk, és az elegy térfogatát vízzel a kívánt értékre egészítjük ki. Adott esetben az oldat izotonicitását is fiziológiás szintre állíthatjuk, ha ez kívánatos, az izotonicitást beállító szert a citráttal együtt adagoljuk. Végül az elegyet szakember számára ismert módon sterilezzük.
A parenterális adagolásra szolgáló steril vizes gyógyászati készítmény koncentrált formájú, ezért a betegnek való beadást megelőzően a kívánt lazaroid koncentrációra kell hígítani. A hígítás végezhető fiziológiás sóoldattal (normál vagy 0,9 %-os) vagy 5 %-os vizes dextrózoldattal vagy ezek elegyeivel, vagy bármely más, a parenterális adagolásnál szokásosan alkalmazott vivőanyaggal, kivéve a laktát-tartalmú Ringer-oldatot. A kritikus követelmény a pH, ha ez túl magas, vagy túl magasra pufferolt (mintegy 5 fölé), a lazaroid kicsapódik.
Más módon, a parenterális adagolásra szolgáló steril vizes gyógyászati készítmény adagolható tömény formájában. Ezt leginkább szükséghelyzetekben végezhetjük, amikor az idő nem elegendő a hígítás elvégzésére. A tömény forma beadásával kapcsolatos egyetlen probléma az ér-irritáció és -károsodás. A szükséghelyzet azonban igazolhatja ezt az alkalmazási módot. Ha a készítményt töményen adagoltuk, ajánlatos, hogy az adott vénát a következő adagolásokhoz ne használjuk.
A parenterális adagolásra szolgáló steril, vizes gyógyászati készítményt hűtve tároljuk, de ne tároljuk -5 °C alatti hőmérsékleten.
A parenterális beadásra szolgáló steril,vizes, lazaroidtartalmú gyógyászati készítmény az 5 175 281. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett állapotok és/vagy betegségek kezelésére hasznos, amelyek egy parenterális dózisformával kezelhetők az 5 175 281. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon. A lazaroidtartalmú • ·· ·· ·«······ ······ · · • · · · · · · • · · · · · ······· ·· · ·
- 13 parenterális gyógyászati készítmények ugyanolyan módon használhatók, mint a 4 968 675. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett gyógyászati készítmények.
Az adagolás pontos mennyisége és gyakorisága az adott esetben kezelendő állapottól, a kezelendő állapot súlyosságától, az adott beteg korától, testtömegétől, általános fizikai állapotától és egyéb gyógyszerfogyasztásától függ, ezeket szakember számára ismert módon figyelembe kell venni, a lázáraid adagolásának mennyisége és gyakorisága pontosabban határozható meg a lázáraidnak a beteg vérében való .vérszintjének vagy koncentrációjának mérésével és/vagy a betegnek az adott kezelendő állapotra való válaszából.
A következőkben a leírásban és az igénypontokban alkalmazott definíciók és rövidítések értelmezését és magyarázatát adjuk.
A hőmérséklet mindenütt °C értékben értendő.
Tirilazad megjelölésen a 21-[4-[2,6-bisz(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil]-16cc-metil-pregna-1,4,9(11 )-trién-3,20-diont értjük,
5a-tirilazad megjelölésen a 21 -[4-[2,6-bisz(1 -pirrolidinil)-4-pirimidinil]-1 -piperaziniIj-16a-metil-5a-pregna-1,9(11 )-dién-3,20-diont értjük,
53-tirilazad megjelölésen a 21-[4-[2,6-bisz(1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil]-16a-metil-53-pregna-1,9(11 )-dién-3,20-diont értjük,
6a-hidroxi-tirilazad megjelölésen a 6ct-hidroxi-21-[4-[2,6-bisz(1-pirrolidinil)-4-piri midi ni l]-1 -pi perazi ni I j-16a-metil-pregna-1,4,9(11 )-tri én-3,20-diont értjük,
6p-hidroxi-tirilazad megjelölésen a 6p-hidroxi-21 -[4-[2,6-bisz(1 -pirrolidinil)-4-pirimidinil]-1-piperazinil]-16a-metil-pregna-1,4,9(11 )-trién-3,20-diont értjük.
Lázáraid megjelölésen a [bisz(pirrolidinil-pirimidil]-piperazinil-szteroidokat értjük, amelyek körébe tartozik a tirilazad, az 5a-tirilazad, az 53-tirilazad, a 6a-hidroxi-tirilazad és a 63-hidroxi-tirilazad, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
«··· ····
- 14 Tirilazad meziláton a 21 -[4-[2,6-bisz(1 -pirrolidinil)-4-pirimidinil]-1 -pi perazi n i l]-16a-metil-pregna-1,4,9(11 )-trién-3,20-dion-monometánszulfonát-sót értjük.
TAO jelentése triacetil-oleandomicin.
A gyógyászati szempontból elfogadható megjelölés az olyan jellemzőkre és/vagy anyagokra vonatkozik, amelyek a beteg számára farmakológiai/toxikológiai szempontból elfogadhatók, és a gyártó gyógyszerkémikus számára fizíkai/kémiai szempontból elfogadhatók, tekintetbe véve a készítményt, a formálást, a stabilitást, a beteg számára_való elfogadhatóságot és biológiai hozzáférhetőséget.
Ha egy szilárd anyagnak egy oldószerben való oldhatóságát említjük, a szilárd anyag oldószerhez viszonyított arányát tömeg/térfogat-arányban adjuk meg.
A qs jelölés azt a mennyiséget jelenti, amely az adott anyagból elegendő ahhoz, hogy a kész készítmény egy adott térfogatnak megfeleljen.
A DMSO jelölés dimetil-szulfoxidot [CH3-SO-CH3] jelöl.
A DMAC megjelölés dimetil-acetamidot [CH3-CO-N(CH3)2] jelöl.
A DMI megjelölés dimetil-izoszorbidot jelöl.
Az M-PIRROL megjelölés N-metil-2-pirrolidont jelöl.
Meggyőződésünk, hogy szakember az előzőekben ismertetett leírás alapján a találmányt teljes terjedelmében képes megvalósítani további vizsgálatok nélkül.
Az alábbi részletes példákban bemutatjuk a különböző vegyületek előállításának módját és/vagy a különféle találmány szerinti eljárások megvalósítását, a példák a bemutatást szolgálják a korlátozás szándéka nélkül. Az eljárások ismeretében szakember számára azonnal nyilvánvalóvá válnak mind a reagensek, mind a reakciókörülmények megfelelő variációi.
• ·
- 15 1. Példa
Előnyös készítmény
-[4-[2,6-bisz(1 -pi rrol idin i l)-4-pirimidi ni l]-1 -pi perazini l]-16a-metil-pregna-1,4,9(11 )-trién-3,20-dion-mezilát 2,5 kg citromsav, vízmentes 4,42 kg nátrium-citrát, kristályvizes 588,0 g propilénglikol 40,01 pH állítás 2,9-re sav/bázis alkalmazásával injekciós minőségű víz, qs 100,0 l-re
A citromsavat és a nátrium-citrátot mintegy 25 liter injekciós minőségű vízben oldjuk. A propilénglikolt hozzáadjuk a citrátelegyhez, és gondosan elegyítjük vele. A pH-t mintegy 2,9-re állítjuk, majd az elegyhez hozzáadjuk a 21-[4-[2,S-bisz(1 -p i rrol idini l)-4-p i ri m idin i l]-1 -pi perazi n i l]-16a-metilpregna-1,4,9(11 )-trién-3,20-dion-mezilátot, és feloldjuk. A pH-t ellenőrizzük, és szükséges esetben beállítjuk. Végül az elegyet 100,0 literre egészítjük ki injekciós minőségű vízzel, a végső elegyet sterilezzük.
2. Példa
Nagy dózisú 21 -[4-[2,6-Bisz(1 -pi rrolidini l)-4-pi ri mid i η i I]-1 -piperazinil]-16a-metil-pregna-1,4,9(11)-trién-3,20-dion-mezilát és alacsony puffer arány
-[4-[2,6-bisz(1 -pi rrol idin i l)-4-pi rimidini l]-1 -pi perazi η i I]-16cc-metil-pregna-1,4,9(11 )-trién-3,20-dion-mezilát 10,0 kg citromsav, vízmentes 10,8 kg nátrium-citrát, kristályvizes 1,18 kg propilénglikol 60,0 I pH állítás 2,9-re sav/bázis alkalmazásával
injekciós minőségű víz, qs 100,0 l-re
Az 1. példa szerinti általános eljárást követve, ahhoz mérten csak lényegtelen változtatásokat eszközölve, de a fenti összetevők alkalmazásával állítunk elő parenterális gyógyászati készítményt.
3. Példa
Nagy pufferarány, más segédoldószer 21 -[4-[2,6-bisz(1 -pirrolid ini l)-4-piri mid in i l]-1 -piperazi n i l]-16a-metilpregna-1,4,9(11 )-trién-3,20-dion-mezilát _ 1,0 kg citromsav, vízmentes 3,46 kg nátrium-citrát, kristályvizes 588,0 g nátrium-klorid 300,0 g etanol 10,01 pH állítás 2,9-re sav/bázis alkalmazásával injekciós minőségű víz, qs 100,0 l-re
Az 1. példa szerinti általános eljárást követve, ahhoz mérten csak lényegtelen változtatásokat eszközölve, de a fenti összetevők alkalmazásával állítunk elő parenterális gyógyászati készítményt.
4. Példa
Alacsony dózisú 21 -[4-[2,6-Bisz(1 -pi rrol id i ni l)-4-pi rí mi d i η i I]-1 -piperazinil]-16a-metilpregna-1,4,9(11)-trién-3,20-dion-mezilát, alacsony propilénglikol koncentráció, in situ puffer és közei fiziológiás ozmózisnyomás
-[4-[2,6-bisz(1 -pi rrol id i n i l)-4-pi rimid i n i l]-1 -pi perazi n i l]-16a-metilpregna-1,4,9(11 )-trién-3,20-dion-mezilát 100,0 g citromsav, vízmentes 115,3 g
850,0 g nátrium-klorid
- 17 ··»» • ♦ · * · ····· »* · # propilénglikol 1,0 1 pH állítás 2,9-re sav/bázis alkalmazásával injekciós minőségű víz, qs 100,0 l-re
Az 1. példa szerinti általános eljárást követve, ahhoz mérten csak lényegtelen változtatásokat eszközölve, de a fenti összetevők alkalmazásával állítunk elő parenterális gyógyászati készítményt.
Claims (16)
1. Parenterális adagolásra szolgáló steril vizes gyógyászati készítmény, amelynek összetevői:
(1) mintegy 0,9-90 mg/ml lázáraid vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója, (2) mintegy 0,002 - 2,0 mól/l citrát, (3) mintegy 80 %-ig terjedő mennyiségű segédoldószer, amely lehet propilénglikol, polietilénglikol, glicerin, etanol, DMSO, DMAC, dimetil-izoszorbid és M-PIRROL és (4) víz, mintegy 2,4 és 3,5 közötti pH-értéken.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy lázáraidként tirilazadot, 5cc-tirilazadot, 53-tirilazadot, 6a-hidroxi-tirilazadot és/vagy 6p-hidroxi-tirilazadot tartalmaz.
3. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy lázáraidként tirilazadot tartalmaz.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóként hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, szulfátot, foszfátot, acetátot, laktátot, citrátot, szukcinátot, benzoátot, szalicilátot, pamoátot, ciklohexán-szulfamátot, metánszulfonátot, naftalinszulfonátot, p-toluolszulfonátot, maleátot, fumarátot és/vagy oxalátot tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóként metánszulfonátot tartalmaz.
6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy lázáraidként tirilazad-mezilátot tartalmaz.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy mintegy 20-40 mg/ml lazaroidot tartalmaz.
8. Az 1 -7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy mintegy 0,25 - 0,4 mól/l citrátot tartalmaz.
• ···· 4···
- 19
9. Az 1 -8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy segédoldószerként propilénglikolt, polietilénglikolt, glicerint és/vagy etanolt tartalmaz.
10. A 9. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy segédoldószerként propilénglikolt tartalmaz.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy mintegy 1-80 % segédoldószert tartalmaz.
12. A 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy mintegy 20 - 60 % segédoldószert tartalmaz.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy pH-ja mintegy 2,7 - 3,1.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy izotóniás.
15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az össz-citrátpuffer mólaránya a lazaroidhoz mintegy 4,3:1 és mintegy 14,5:1 közötti.
16. Steril vizes gyógyászati készítmény parenterális adagolásra, azzal jellemezve, hogy (1) 25 mg/ml 21 -[4-[2,6-bisz(1 -pirrolidinil)-4-pirimidinil]-1 -piperazinilj-16a-metil-pregna-1,4,9(11 )-trién-3,20-dion-mezi látót, (2) 0,25 mól/liter citrátot, (3) 40 % propilénglikolt és (4) vizet tartalmaz, és pH-ja mintegy 2,7 - 3,1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29937094A | 1994-09-01 | 1994-09-01 | |
| US38225695A | 1995-02-01 | 1995-02-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT76808A true HUT76808A (en) | 1997-11-28 |
Family
ID=26971187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701255A HUT76808A (en) | 1994-09-01 | 1995-08-29 | Cosolvent parenteral formulation of tirilazad |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5858999A (hu) |
| EP (1) | EP0778775B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10505063A (hu) |
| KR (1) | KR100359556B1 (hu) |
| CN (1) | CN1156962A (hu) |
| AT (1) | ATE175875T1 (hu) |
| AU (1) | AU696856B2 (hu) |
| BR (1) | BR9508655A (hu) |
| CA (1) | CA2196063A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ283875B6 (hu) |
| DE (1) | DE69507493T2 (hu) |
| DK (1) | DK0778775T3 (hu) |
| ES (1) | ES2128761T3 (hu) |
| FI (1) | FI970858A (hu) |
| GR (1) | GR3029396T3 (hu) |
| HU (1) | HUT76808A (hu) |
| MX (1) | MX9701342A (hu) |
| NO (1) | NO311405B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ292690A (hu) |
| PL (1) | PL181244B1 (hu) |
| RU (1) | RU2152789C2 (hu) |
| SK (1) | SK280278B6 (hu) |
| WO (1) | WO1996006618A1 (hu) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6254564B1 (en) | 1998-09-10 | 2001-07-03 | Percardia, Inc. | Left ventricular conduit with blood vessel graft |
| US6017948A (en) * | 1998-10-30 | 2000-01-25 | Supergen, Inc. | Water-miscible pharmaceutical compositions |
| ATE283042T1 (de) * | 1999-01-28 | 2004-12-15 | Dinesh Shantilal Patel | Parenterale lösungen enthaltend propofol (2,6- diisopropylphenol) und 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6- dianhydro-d-glucitol als lösungsmittel |
| DE10010074B4 (de) | 2000-02-28 | 2005-04-14 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Vorrichtung zur Befestigung und Verankerung von Herzklappenprothesen |
| DE10010073B4 (de) | 2000-02-28 | 2005-12-22 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Verankerung für implantierbare Herzklappenprothesen |
| FR2828263B1 (fr) | 2001-08-03 | 2007-05-11 | Philipp Bonhoeffer | Dispositif d'implantation d'un implant et procede d'implantation du dispositif |
| US20040058895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
| US20040053895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
| US7148211B2 (en) * | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
| AU2004304716B2 (en) * | 2003-12-18 | 2010-05-27 | Biomas Ltd. | Tellurium derivatives for prevention and treatment of neurodegenerative processes |
| US7709524B2 (en) | 2004-09-17 | 2010-05-04 | Biomas Ltd. | Use of tellurium compounds for inhibition of interleukin-converting enzyme |
| CA2582231A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-10-19 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Steroid analogs and uses |
| DE102005003632A1 (de) | 2005-01-20 | 2006-08-17 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Katheter für die transvaskuläre Implantation von Herzklappenprothesen |
| DE102005051849B4 (de) | 2005-10-28 | 2010-01-21 | JenaValve Technology Inc., Wilmington | Vorrichtung zur Implantation und Befestigung von Herzklappenprothesen |
| DE102005052628B4 (de) | 2005-11-04 | 2014-06-05 | Jenavalve Technology Inc. | Selbstexpandierendes, flexibles Drahtgeflecht mit integrierter Klappenprothese für den transvaskulären Herzklappenersatz und ein System mit einer solchen Vorrichtung und einem Einführkatheter |
| US20070213813A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-09-13 | Symetis Sa | Stent-valves for valve replacement and associated methods and systems for surgery |
| US9138315B2 (en) | 2007-04-13 | 2015-09-22 | Jenavalve Technology Gmbh | Medical device for treating a heart valve insufficiency or stenosis |
| US7896915B2 (en) | 2007-04-13 | 2011-03-01 | Jenavalve Technology, Inc. | Medical device for treating a heart valve insufficiency |
| CA2683193A1 (en) | 2007-05-15 | 2008-11-20 | Jenavalve Technology Inc. | Handle for manipulating a catheter tip, catheter system and medical insertion system for inserting a self-expandable heart valve stent |
| WO2011104269A1 (en) | 2008-02-26 | 2011-09-01 | Jenavalve Technology Inc. | Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient |
| US8317858B2 (en) | 2008-02-26 | 2012-11-27 | Jenavalve Technology, Inc. | Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient |
| US9168130B2 (en) | 2008-02-26 | 2015-10-27 | Jenavalve Technology Gmbh | Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient |
| US8398704B2 (en) | 2008-02-26 | 2013-03-19 | Jenavalve Technology, Inc. | Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient |
| US8465540B2 (en) | 2008-02-26 | 2013-06-18 | Jenavalve Technology, Inc. | Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis |
| US9044318B2 (en) | 2008-02-26 | 2015-06-02 | Jenavalve Technology Gmbh | Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis |
| NZ589444A (en) | 2008-05-28 | 2013-03-28 | Validus Biopharma Inc | NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-Kappa B FOR TREATMENT OF DISEASE |
| US20100292779A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Helmut Straubinger | Device for compressing a stent and a system as well as a method for loading a stent into a medical delivery system |
| EP2556083A4 (en) | 2010-04-05 | 2013-12-04 | Validus Biopharma Inc | NONHORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-KAPPA-B FOR DISEASE TREATMENT |
| US10856978B2 (en) | 2010-05-20 | 2020-12-08 | Jenavalve Technology, Inc. | Catheter system |
| US11278406B2 (en) | 2010-05-20 | 2022-03-22 | Jenavalve Technology, Inc. | Catheter system for introducing an expandable heart valve stent into the body of a patient, insertion system with a catheter system and medical device for treatment of a heart valve defect |
| WO2011147849A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Jenavalve Technology Inc. | Prosthetic heart valve and transcatheter delivered endoprosthesis comprising a prosthetic heart valve and a stent |
| CA2852369A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Jenavalve Technology Inc. | Catheter system for introducing an expandable heart valve stent into the body of a patient, insertion system with a catheter system and medical device for treatment of a heart valve defect |
| EP2849678B1 (en) | 2012-05-16 | 2022-08-10 | JenaValve Technology, Inc. | Catheter delivery system for introducing an expandable heart valve prosthesis and medical device for the treatment of a heart valve defect |
| CN103861090B (zh) * | 2012-12-18 | 2017-06-13 | 美迪思生物科技(北京)有限公司 | 含蛋白或多肽的疏水溶液、其制备方法及用途 |
| US9867694B2 (en) | 2013-08-30 | 2018-01-16 | Jenavalve Technology Inc. | Radially collapsible frame for a prosthetic valve and method for manufacturing such a frame |
| WO2016177562A1 (en) | 2015-05-01 | 2016-11-10 | Jenavalve Technology, Inc. | Device and method with reduced pacemaker rate in heart valve replacement |
| WO2017004205A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Reveragen Biopharma, Inc. | NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-κB FOR TREATMENT OF DISEASE |
| US11065138B2 (en) | 2016-05-13 | 2021-07-20 | Jenavalve Technology, Inc. | Heart valve prosthesis delivery system and method for delivery of heart valve prosthesis with introducer sheath and loading system |
| CN110392557A (zh) | 2017-01-27 | 2019-10-29 | 耶拿阀门科技股份有限公司 | 心脏瓣膜模拟 |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU573321B2 (en) * | 1984-03-14 | 1988-06-02 | Jerome Corbiere | Process for solubilizing active principles and pharmaceuticalcompositions thus obtained |
| US5175281A (en) * | 1985-09-12 | 1992-12-29 | The Upjohn Company | Pharmaceutically active pyrimidinylpiperazinylsterioids |
| WO1987001706A2 (en) * | 1985-09-12 | 1987-03-26 | The Upjohn Company | C20 through c26 amino steroids |
| US4968675A (en) * | 1988-10-28 | 1990-11-06 | Upjohn | Non-hemolytic lazaroid parenteral formulation |
| US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| AU3125695A (en) * | 1994-07-21 | 1996-02-22 | Pharmacia & Upjohn Company | Neurologically active aminosteroids |
| US5614515A (en) * | 1994-11-17 | 1997-03-25 | University Of Southern California | Lazaroid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same |
-
1995
- 1995-08-29 DE DE69507493T patent/DE69507493T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-29 BR BR9508655A patent/BR9508655A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-29 HU HU9701255A patent/HUT76808A/hu unknown
- 1995-08-29 EP EP95931566A patent/EP0778775B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-29 CZ CZ97559A patent/CZ283875B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-29 CA CA002196063A patent/CA2196063A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-29 MX MX9701342A patent/MX9701342A/es unknown
- 1995-08-29 KR KR1019970701344A patent/KR100359556B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-29 DK DK95931566T patent/DK0778775T3/da active
- 1995-08-29 NZ NZ292690A patent/NZ292690A/en unknown
- 1995-08-29 WO PCT/US1995/010730 patent/WO1996006618A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-29 JP JP8508842A patent/JPH10505063A/ja not_active Withdrawn
- 1995-08-29 SK SK262-97A patent/SK280278B6/sk unknown
- 1995-08-29 AT AT95931566T patent/ATE175875T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-29 RU RU97105066/14A patent/RU2152789C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-29 US US08/875,217 patent/US5858999A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-29 PL PL95318901A patent/PL181244B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-29 AU AU34938/95A patent/AU696856B2/en not_active Ceased
- 1995-08-29 CN CN95194876A patent/CN1156962A/zh active Pending
- 1995-08-29 ES ES95931566T patent/ES2128761T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-28 FI FI970858A patent/FI970858A/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-02-28 NO NO19970935A patent/NO311405B1/no unknown
-
1999
- 1999-02-12 GR GR990400480T patent/GR3029396T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996006618A1 (en) | 1996-03-07 |
| BR9508655A (pt) | 1997-08-12 |
| SK280278B6 (sk) | 1999-10-08 |
| US5858999A (en) | 1999-01-12 |
| FI970858A0 (fi) | 1997-02-28 |
| CZ283875B6 (cs) | 1998-06-17 |
| DE69507493D1 (de) | 1999-03-04 |
| CZ55997A3 (en) | 1997-06-11 |
| EP0778775B1 (en) | 1999-01-20 |
| RU2152789C2 (ru) | 2000-07-20 |
| AU696856B2 (en) | 1998-09-17 |
| CN1156962A (zh) | 1997-08-13 |
| GR3029396T3 (en) | 1999-05-28 |
| PL318901A1 (en) | 1997-07-21 |
| DK0778775T3 (da) | 1999-09-13 |
| SK26297A3 (en) | 1997-09-10 |
| DE69507493T2 (de) | 1999-06-10 |
| AU3493895A (en) | 1996-03-22 |
| NZ292690A (en) | 1998-06-26 |
| MX9701342A (es) | 1997-05-31 |
| ES2128761T3 (es) | 1999-05-16 |
| EP0778775A1 (en) | 1997-06-18 |
| CA2196063A1 (en) | 1996-03-07 |
| ATE175875T1 (de) | 1999-02-15 |
| NO970935D0 (no) | 1997-02-28 |
| NO311405B1 (no) | 2001-11-26 |
| KR100359556B1 (ko) | 2002-12-18 |
| FI970858A (fi) | 1997-02-28 |
| PL181244B1 (pl) | 2001-06-29 |
| NO970935L (no) | 1997-04-11 |
| JPH10505063A (ja) | 1998-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT76808A (en) | Cosolvent parenteral formulation of tirilazad | |
| CN104350063B (zh) | 疏水性治疗剂的制剂、其制备方法及应用 | |
| US10201519B2 (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
| JPH02500976A (ja) | 抗炎症クリーム組成物 | |
| JP2008523024A (ja) | メロキシカムを含んでなる経口用懸濁剤 | |
| JP2002500616A (ja) | 神経学的に活性なアミノステロイド | |
| US20050222182A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions of halofuginone and other quinazolinone derivatives | |
| JP5391063B2 (ja) | 安定な水性懸濁製剤 | |
| TW202116326A (zh) | 用於製備無菌眼用水性丙酸氟替卡松a型奈米晶體懸浮液之方法 | |
| KR20050109077A (ko) | 5-메틸-2-2'-(클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐아세트산을포함하는 제약 조성물 | |
| EP4076442A1 (en) | Pharmaceutical composition of cyclooxygenase - 2 inhibitors | |
| US8765717B2 (en) | Meloxicam and glucosamine formulation and uses thereof | |
| CN104427982B (zh) | 治疗炎性和免疫障碍的组合物 | |
| TWI850283B (zh) | 用於治療糜爛性手部骨關節炎的孟魯司特 | |
| JP3187806B2 (ja) | ニトロイミダゾール系化合物を含むアトピー性皮膚炎治療用の外用剤 | |
| JP2001048785A (ja) | ニトロイミダゾール系化合物を含むアトピー性皮膚炎治療用の外用剤 | |
| JP3538367B2 (ja) | 皮膚組織障害治療・予防・改善用外用剤 | |
| CZ847488A3 (en) | Process for preparing cyclosporin a | |
| WO2001035946A2 (en) | Intranasal administration of raloxifene and tamoxifen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |