KR20060002795A - 엔도톡신-관련 질병 및 질환의 예방 및 치료용 조성물 및방법 - Google Patents
엔도톡신-관련 질병 및 질환의 예방 및 치료용 조성물 및방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20060002795A KR20060002795A KR1020057016441A KR20057016441A KR20060002795A KR 20060002795 A KR20060002795 A KR 20060002795A KR 1020057016441 A KR1020057016441 A KR 1020057016441A KR 20057016441 A KR20057016441 A KR 20057016441A KR 20060002795 A KR20060002795 A KR 20060002795A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- composition
- solution
- antioxidant
- compound
- endotoxin
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 title abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 21
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 19
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 18
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000001986 anti-endotoxic effect Effects 0.000 claims description 18
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 18
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical group COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 17
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 14
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 11
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 11
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 9
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DECIPOUIJURFOJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyquin Chemical compound N1C(C)(C)C=C(C)C2=CC(OCC)=CC=C21 DECIPOUIJURFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 7
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 claims description 7
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 claims description 5
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 2
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 25
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 12
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 7
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 6
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 102100028701 General vesicular transport factor p115 Human genes 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101000767151 Homo sapiens General vesicular transport factor p115 Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N gamma-cyhalothrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 ZXQYGBMAQZUVMI-GCMPRSNUSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- -1 lactose Chemical class 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000008381 oxidative degradant Substances 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/739—Lipopolysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 엔도톡신-관련 질병 및 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물뿐만 아니라, 그 조성물의 제조 및 사용 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 엔도톡신-관련 질병 및 질환의 예방 및 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다.
1930년대부터, 박테리아의 항생제 내성 발생의 증가뿐만 아니라 면역억제 요업 및 침투성 장치의 사용 증가로 인해 패혈증 및 패혈쇼크의 발생이 점차 증가되었다. 현재, 미국에서 패혈증 및 패혈쇼크의 대략적인 발병율은 400,000 및 200,000 환자/년에 이르고 있다. 이것은 병원집중진료병동(ICU)내 가장 흔한 비-심장동맥 사명원인인 패혈쇼크를 일으켜 연간 100,000 희생자를 초래하고 있다. 패혈쇼크의 ICU 치료법은 일반적으로 항생제 처리, 심장혈관 소생술, 혈압상승제/이노트로프 요법 및/또는 환기 보조를 포함한다. 이 ICU 진료의 비용은 $1,500/일/환자에 달하고 있으며, 전형적인 장기간 ICU 체류로 인하여 환자당 평균 총비용 $13,000 내지 $30,000을 초래하고 있다.
패혈증 및 패혈쇼크는 성장하고 사멸하는 그람-음성 박테리아의 세포벽으로부터 엔도톡신 또는 리포폴리사카라이드(LPS)로 알려진 분자의 이탈에 의해 유발된 다. 이탈된 엔도톡신은 감염된 환자에게 열, 쇼크, 파종혈관내응고(DIC) 및 혈압강하를 유발한다. 그람-음성 패혈증의 치료 의약, 특히 엔도톡신 또는 엔도톡신-매개된 세포 자극에 의해 유도되는 사이토카인을 블록하는 약제에 대한 필요성이 대두되고 있다. 현재까지, 다양한 치료방법은 LPS 또는 TNF-α 및 인터루킨-1과 같은 사이토카인에 대한 항체 및 기타 약제의 투여를 포함한다. 그러나, 다양한 이유에서, 이들 방법은 실패하였다.
엔도톡신 그 자체는 매우 이질적인(heterogenous) 분자이지만, 엔도톡신의 독성은 그 분자의 높게 보존된 소수성 리피드 A 부분에 기인하고 있다. 이 보존된 구조에 대한 길항제(antagonist)로 작용하는 유효한 약제로서 E5564 (화합물 1287 및 SGEA로도 알려진)가 알려져 있다. 이 약제는 미국특허 제5,935,938에서 화합물1로 기술되어 있으며, 상기 특허는 본 명세서에 참조문헌으로 포함된다.
본 발명은 하기 화학구조식1을 갖는 항엔도톡신 화합물 E5564 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 항산화제를 함유하는 조성물을 제공한다:
[화학구조식1]
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 항산화제의 예들은 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 프로필 갈레이트, 소디움 설파이트, 소디움 티오설페이트, 모노티오글리세롤, tert-부틸 하이드로퀴논, 에톡시퀸, 디티오트레이톨 및 그 유도체를 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 동결건조시 항엔도톡신 화합물의 마이셀(micelle) 크기를 약 7-9 nm로 안정화시키기 위해 이당류 안정화제 (예컨대, 락토스, 수크로스, 트레할로스 또는 말토스와 같은 이당류) 및/또는 나트륨을 0.5-10 mM 또는 ≤ 2 mM의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 항엔도톡신 화합물과 항산화제를 혼합하는 것을 포함하는, 항엔도톡신 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다. 이들 조성물에 함유될 수 있는 항엔도톡신 화합물의 예는 E5564 (또는 그의 약학적으로 허용가능한 염)이다. 이들 조성물에 존재하는 항산화제의 예들은 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 소디움 설파이트, 소디움 티오설페이트, 모노티오글리세롤, tert-부틸 하이드로퀴논, 에톡시퀸, 디티오트레이톨 및 그 유도체를 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 항엔도톡신 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다: (i) 항엔도톡신 화합물을 수산화나트륨 수용액에 용해시키는 단계; (ii) 상기 용액에 이당류 안정화제 (예컨대, 락토스)를 첨가하는 단계; (iii) 상기 용액에 항산화제 (예컨대, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 소디움설파이트, 소디움 티오설페이트, 모노티오글리세롤, tert-부틸 하이드로퀴논, 에톡시퀸, 디티오트레이톨 및 그 유도체)를 첨가하는 단계; (iv) 상기 용액의 (예컨대, 인산 (phosphoric acid) 용액을 사용하여 약 pH 7-8까지) pH를 저하시키는 단계; (v) 상기 용액을 여과 살균시키는 단계; 및 (vi) 상기 용액을 (예컨대, 선반 온도 0℃-20℃를 사용하는 공정을 이용하여) 동결건조하는 단계.
또한, 본 발명은 환자에 본 발명의 약학적 조성물 또는 내독소혈증의 예방 및 치료를 위한 본 명세서에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 내독소혈증(endotoxemia) 예방 및 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 여러 이점을 제공한다. 제형과 관련하여 본 명세서에 기재된 개발은 의약의 질을 희생하지 않고 증가된 안정성을 갖는 의약 제품을 만들어 준다. 예컨대, 항산화제를 포함함으로써, 본 발명의 조성물은 산화적 분해에 안정하다. 더욱이, 이당류의 포함과 단지 소량의 나트륨 이온을 사용하여 동결건조 공정동안 마이셀 크기를 유지시켜 준다. 또한, 본 발명의 조성물을 제조하는데 사용된 동결건조 공정은 비교적 높은 선반 온도의 사용을 포함하며, 이는 더욱 효율적인 제제화 공정을 가능케 한다.
본 발명의 다른 특징과 이점은 다음 상세한 설명, 도면 및 청구범위로 부터 명백할 것이다.
본 발명은 항엔도톡신 화합물을 함유하는 약학적 조성물뿐만 아니라, 그 조성물의 제조 및 사용방법을 제공한다. 본 발명은 특정 제제 성분들 및 단계들이 의약 제품의 질 및/또는 제제화 공정의 효율성면에서 특히 유리하다는 발견에 기초한다. 본 발명의 약학적 조성물 및 그 제조 및 사용방법을 아래에 설명한다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 항엔도톡신 화합물의 예는 하기 화학구조식 1을 갖는 E5564 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학구조식 1]
E5564는 예컨대 미국특허 5,935, 938에 기재된 합성방법에 의해 제조될 수 있으며, 예컨대 국제특허출원 PCT/US02/16203 (WO 02/094019A1)에 기재된 정제방법에 의해 더 정제될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 항엔도톡신 화합물의 추가적 예들은 화합물 B531 (미국특허 5,530,113)뿐만 아니라, 상기 특허 및 다음 미국특허들에 기재된 기타 항엔도톡신 화합물을 포함한다: 미국특허 5,612,476, 미국특허 5,756,718, 미국특허 5,843,918, 미국특허 5,750,664, 및 미국특허 5,681,824, 이들의 교시는 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 항엔도톡신 화합물이외에 추가적으로 본 발명자들이 조성물에 유리한 특성을 제공한다고 밝힌 성분들을 포함할 수 있다. 예컨대, 본 발명자들은 항산화제가 의약 제품의 질에 악영향을 주지않으면서 산화에 의한 분해로부터 의약 제품 용액을 안정하게 만들 수 잇다는 것을 발견하였으므로, 본 발명으 조성물은 항산화제 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 항산화제 화합물의 한 예는 부틸화 하이드록시아니솔(BHA)이다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 항산화제 화합물의 다른 예들은 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 프로필 갈레이트, 소디움 설파이트, 소디움 티오설페이트, 모노티오글리세롤, tert-부틸 하이드로퀴논, 에톡시퀸, 디티오트레이톨 및 당업계에 알려진 기타 항산화제 화합물을 포함한다. 본 발명의 조성물에 포함되는 이들 화합물의 적당한 양은 예컨대 본 명세서에 교시된 가이드를 이용하여 당업계의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예컨대, BHA는 본 발명의 조성물에 0.5-100, 1-50, 2-25, 또는 5-15 ug/10mg 의약의 범위의 양으로 존재할 수 있다. 구체적 예로서, 7.2 ug BHA가 10 mg의 E5564의 제제화에 사용될 수 있으며, 이는 하기에 더욱 상술한다.
하기에 더욱 상술하듯이, 본 발명자들은 본 발명의 조성물에 락토스와 같은 이당류를 포함시키면 이들 조성물의 질을 개선할 수 있다는 것을 밝혔다. 구체적으로, E5564와 같은 양쪽 친매성(amphiphilic) 분자는 수용액에서 마이셀내로 자가응집한다. 본 발명자들은 본 발명의 조성물에 이당류를 포함시키는 것이 이하 상세히 기술되듯이, 동결건조동안 E5564 마이셀의 크기를 안정화한다는 것을 밝혀냈다. 따라서 의약 제제화 공정에서 이당류의 사용은 이 공정과의 조화를 촉진한다. 락토스이외에, 다른 이당류도 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 예컨대, 수크로스, 트레할로스 또는 말토스가 사용될 수 있다. 이들 화합물은 당업계의 기술자가 쉽게 결정할 수 있는 양으로 존재할 수 있다. 예컨대, 그들은 1-20% 또는 5-15% 중량/부피의 범위의 양으로 존재할 수 있다. 구체적 예로서, 이하 상술하듯이 10 mg의 E5564는 9.7% 락토스를 포함한다. 이 양의 사용은 마이셀 크기를 양호하게 유지시켜 준다.
본 발명자들은 또한 의약 용액의 이온 강도가 동결건조동안 의약의 마이셀 크기의 안정성에 영향을 준다는 것을 밝혀냈다. 구체적으로, 본 발명자들은 의약 용액의 나트륨 이온의 양을 최소화하면 마이셀 크기의 안정성을 더 증대시킬 수 있다는 것을 밝혀냈다. 종래 방법에서, 인산나트륨 염은 의약이 최초 용해되는 알칼리성 용액의 pH를 저하시키는데 사용되었다 (하기 참조). 본 발명자들은 이 목적으로 인산(phosphoric acid)을 사용하면 제제에서 나트륨 이온의 양을 최소화할 수 있어서 더욱 안정한 제품을 만들 수 있다는 것을 밝혀냈다. 따라서, 본 발명의 제제는 1-15, 예컨대 2-10 mM Na+ (또는 K+) (의약으로부터 제공되는Na+는 고려하지 않음)을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 예컨대, 5,4, 3,2, 또는 1 mM Na+ (의약으로부터의 Na+는 배제) (또는 K+)과 같은 10 mM 이하의 Na+ (또는 K+)를 포함할 수 있다. 구체적 예로서, 하기에 상술되듯이 E5564 제제에 2 mM Na+ (의약으로부터 제공되는 Na+는 고려하지 않음)를 사용하면 마이셀 크기의 양호한 안정성을 초래한다.
또한, 본 발명은 제품 질에 악영향이 없으면서 의약 제품의 더욱 효율적인 제제화를 가능케 하는 냉동건조 방법의 개발을 포함한다. 이하 상술되듯이, 본 발명의 조성물은 하기 단계들을 포함하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 우선 pH 10.1-11.8의 희석된 NaOH 수용액에 의약을 용해시키는데, 이는 균일한 크기의 마이셀로 E5564의 용해 및 분산을 촉진시킨다. 다음 알칼리성 E5564 용액을 락토스 용액과 항산화제 함유 용액과 조합시킨다. 인산 용액을 사용하여 상기 용액을 약 7.0-8.0의 pH로 중화시킨다. 그 후 상기 용액을 물로 목표 부피로 조정하고, 여과 멸균하고, 유리병에 무균 충진하고, 장기간 보관동안 제품이 안정하도록 동결건조한다. 당업계에 잘 알려져 있듯이, 동결건조동안 제품의 붕괴를 피하기 위해 낮은 선반 온도 (예컨대 -25℃)가 제품의 온도를 낮게 유지하는데 전형적으로 사용된다 (예컨대, Pikal, Intl. J. Pharrn. 62: 165-186, 1990 참조). 놀랍게도, 본 발명자들은 비교적 높은 선반 온도 (예컨대, +20℃)가 양호한 품질의 제품(붕괴가 없는)을 초래한다는 것을 밝혀냈다. 따라서, 본 발명은 동결건조 공정에서 비교적 높은 선반 온도 (예컨대, 0℃-20℃)를 사용하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 여기에 기술된 항엔도톡신 화합물 및 항산화제를 함유하는 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다. 이들 방법은 위에서 약술하였듯이, 염기성 용액 (예컨대, NaOH)에 의약을 용해하고, 이당류 안정화제를 첨가하고, 항산화제 (예컨대, BHA 또는 상기 기타 항산화제중 하나)를 첨가하고, 산성 용액 (예컨대, 인산)을 첨가하여 pH를 7-8로 낮추고, 여과하고, 동결건조하는 단계들을 포함한다. 이들 단계의 상세한 예들은 하기에 제공된다. E5564 제제화의 구체적 단계들의 추가적인 적당한 변형들은 당업계의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다 (예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences (18"edition), ed. A. Gennaro, 1990, Mack Publishing Company, Easton, PA 참조)
도 1은 주요 산화적 디그래던트(degradants)의 형성에 의해 측정된, 서로 다른 의약 물질 로트(lots)로 제조된 수용액에서 E5564의 상대적 안정성을 보여주는 그래프이다. 상기 그래프는 4개의 의약 물질 로트 1(◆), 2(■), 3(▲) 및 4(●)에 대한 경시적으로 존재하는 주요 산화적 디그래던트(degradant)의 HPLC 피크 면적 퍼센트를 보여주며, 후자는 7 ㎍ BHA/병(vial)을 포함한다.
도 2는 E5564의 제조공정의 개략을 보여주는 흐름도이다.
아래에 E5564의 제제화 방법의 한 예를 상세히 기술한다. 하기에 상술하듯이, 본 방법의 중요 특징은 다음을 포함한다. 소량 (7 ug/병)의 부틸화 하이드록시아니솔(BHA)를 제제에 첨가하여 수용액에서 E5564의 산화를 방지한다. 도 1에 보여지듯이, 의약 제품 제제에 BHA의 포함은 용액에서 그것의 안정성을 증가시킨다. 더 욱이, pH 조정을 위한 인산(phosphoric acid)으로 인산나트륨 염을 치환함으로써 상기 용액의 나트륨 함량을 저하시켜 동결건조 단계동안 마이셀 크기의 안정성을 향상시켰으며, 동결건조 단계에서 높은 선반 온도를 사용하였다.
하기 표 1은 하기 단계들을 사용하여 제조된 E5564 10 mg 병의 성분 및 조성을 보여준다. 또한 표 1은 각 성분의 기능을 표시한다.
| 강도 (라벨 클레임): | 10 mg 병 | ||
| 성분 및 품질표준 (및 필요시 등급) | 유니트 당 정량 | % | 성분의 기능 |
| E5564 의약 물질, Eisai 표준 | 10.0 mg 유리산, 10.7 mg 테트라소이움염 | 0.26% | 활성 성분 |
| 락토스 모노하이드레이트, NF | 400 mg | 9.7% | 벌킹제 |
| 인산, NFA | 0.98 mg | 0.024% | pH 조절제 |
| 부틸화 하이드록시아니솔, NFC | 0.0072 mg | 0.00017% | 항산화제 |
| 수산화나트륨, NFA | 0.30 mg | 0.0073% | pH 조절제 |
| 주사용수, USPB | 3724 mg | 90.0% | 용매 |
A pH 조정에 사용함, 정량은 로트에 따라 다름.
B 주사용수 (WFI)는 동결건조동안 제거됨. 정량은 로트에 따라 다름.
C 10% 초과가 제조공정 손실을 보상하기 위해 사용됨.
대표적 제조방법의 설명
제제화 혼합 공정
1) 5mM NaOH 용액을 준비한다.
2) 20℃-60℃의 NaOH 용액에 E5564 의약 물질을 정확히 칭량하고 용해시켜 의약 용액을 제조한다.
3) 0.15M 인산 용액을 준비한다.
4) BHA 용액을 준비한다.
5) 락토스 용액을 준비한다.
6) 상기 락토스 용액과 의약 용액을 혼합한다. 상기 인산 용액과 BHA 용액을 첨가하고 물을 첨가하여 목표 제제 농도를 만든다.
여과 공정
0.2 um의 공극을 갖는 Pall Kleenpak Ultipor N66 나일론 필터를 사용하여 조제된 용액을 여과한다.
충진 및 세미-플러깅(Semi-Plugging) 공정
병에 조제된 용액을 충진하고 동결건조용 마개로 부분적으로 막는다. 병을 동결건조기로 가져간다.
동결건조 공정
충진 병들을 하기 조건하에 동결건조한다:
1) 병들을 +20℃에 로딩한 다음 선반 온도를 -40℃ 이하로 낮춘다.
2) 제품을 정상 상태로 도달시킨 후 3시간동안 -40℃에 놓는다.
3) 1차 건조를 + 20℃의 선반 온도에서 실시한다. (다른 선반 온도의 사용은 하기 참조)
4) 2차 건조는 +20 내지 +25℃의 선반 온도에서 실시한다.
5) 질소 또는 공기로 챔버를 미리 채운다.
6) 동결건조용 마개를 완전히 막는다.
밀봉 공정
상기 병들을 알루미늄 캡으로 밀봉한다.
하기 섹션은 제품 제제의 품질에 대해 제제화 파라미터의 특정 변화가 미치는 영향을 결정하기 위해 실시한 실험을 기재한다.
E5564 의약 제품의 동결건조 방법
본 발명자들은 비교적 높은 선반 온도 (예컨대, +20℃)가 락토스-함유 E5564 의약 제품을 동결건조하기 위해 1차 건조동안 사용될 수 있다는 것을 개발하였다. 이 결과는 종래의 낮은 선반 온도 (예컨대, -25℃)에 비해, 더 효율적인 제조공정을 가능케 한다. 낮은 선반 온도는 동결건조 동안 제품의 붕괴를 피하기 위해 제품의 온도를 낮게 유지하기 위해 전형적으로 사용되었다 (예컨대, Pikal, Intl. J. Pharm. 62: 165-186,1990 참조). 제품은 +3℃/시간으로 -40℃에서 +20℃로 선반 온도의 선형적 증가를 사용하는 사이클 B (하기 표 2 참조)로 동결건조할 때 붕괴하였다. 사이클 C 및 D는 선반 온도가 사이클 B보다 큼에도 불구하고 양호한 품질의 제품 (붕괴가 없는)을 초래한다는 것을 밝힌 것은 놀라운 일이다. 이들 결과에 기초하여, 본 발명자들은 < 0.1 mmHg의 챔버 압력에서 0 내지 +20℃의 선반 온도를 사용하였다. 또한, 챔버 압력은 < 0.075mmHg로 유지될 수도 있다.
| 사이클 | ST (℃) | P (mmHg) | PT (℃) | 붕괴 |
| A | -25 | 0.1 | -31 | 아니오 |
| B | -40 내지 +20 | 0.1 | -31 내지 -24 | 예 |
| C | +20 | 0.1 | -27 | 아니오 |
| D | +20 | 0.02 | -28 | 아니오 |
ST = 선반 온도
P = 챔버 압력
PT = 제품 온도
제제화에서 이당류의 중요성
본 발명자들은 본 의약의 동결건조 제조에 이당류가 유용하다는 것을 밝혀냈다. 본 발명자들은 락토스 및 수크로스가 동결건조동안 마이셀 크기를 안정화시키는데 유효하다는 것을 보여주었다 (하기 표 3의 데이터 참조). 동결건조 전의 마이셀 크기는 7 nm이었다.
| 제제중 락토스 %(w/v) A | 마이셀 크기 (하이드로다이나믹 직경) |
| 1% | 16 nm |
| 2% | 13 nm |
| 5% | 8 nm |
| 10% | 7 nm |
A 동결건조 전 마이셀 크기는 7 nm이었다.
제제화에서 이온 강도의 중요성
본 발명자들은 동결건조 동안 원하는 마이셀 크기를 유지하는데 제제내 염 농도의 최소화가 중요하다는 것을 밝혀냈다. 10 mM Na+ (의약으로부터 제공된 나트튬은 배제)은 몇몇 E5564의 로트에서는 작용하나 모두에 대해 성공적으로 작용하지는 못했다. 따라서, 본 발명자들은 2 mM Na+ (의약으로부터 제공된 Na+는 배제)을 함유하는 제제를 사용하였다. 유사한 파라미터를 칼륨 이온(K+) 농도에 대해서도 적용한다.
제제화에서 항산화제의 중요성
본 발명자들은 항산화제가 프리라디칼 산화에 대한 E5564의 안정성에 영향을 주는지를 결정하기 위해 여러 항산화제 화합물을 시험하였다. 하기 표 4는 시험된 항산화제들을 요약한 것이다 본 발명자들은 또한 디티오트레이톨이 효과적이라는 것을 밝혀냈다.
| 항산화제 | 시간 | 주요 산화 디그래던트 | E5564 농도 (% 초기) | 코멘트 |
| 없음 | 0 시간 | 1.12 | 100 | 대조군 |
| 없음 | 18-22 시간 | 6.02 | 91.3 | 빠른 분해 |
| BHT | 0 시간 | 0.77 | 100 | |
| BHT | 18-22 시간 | 0.24 | 102.8 | 유효 |
| BHA | 0 시간 | 0.68 | 100 | |
| BHA | 18-22 시간 | 0.27 | 102.3 | 유효 |
| 프로필 갈레이트 | 0 시간 | 0.38 | 100 | |
| 프로필 갈레이트 | 18-22 시간 | 0.32 | 100.6 | 유효 |
| 비타민 E 아세테이트 | 0-4 시간 | 1.34 | 100 | |
| 비타민 E 아세테이트 | 18-22 시간 | 4.55 | 94.2 | 비유효 |
| 아스코르브산 | 0-4 시간 | 0.08 | 100 | |
| 아스코르브산 | 18-22 시간 | 0.11 | 97.4 | 비유용, 산화에는 안정하나 E5564-AA 반응이 새 불순물을 형성 |
| 아스코르빌 팔미테이트 | 0-4 시간 | 0.15 | 100 | |
| 아스코르빌 팔리테이트 | 18-22 시간 | 0.19 | 92.4 | 비유용, 산화에는 안정하나 E5564-AP 반응이 새 불순물을 형성 |
| 소디움 설파이트 | 0-4 시간 | 0.13 | 100 | |
| 소디움 설파이트 | 18-22 시간 | 0.25 | 101.8 | 유효 |
| 소디움 티오설페이트 | 0-4 시간 | 0.09 | 100 | |
| 소디움 티오설페이트 | 18-22 시간 | 0.19 | 100.2 | 유효 |
| 모노티오글리세롤 | 0-4 시간 | 0.13 | 100 | |
| 모노티오글리세롤 | 18-22 시간 | 0.16 | 101.3 | 유효 |
본 발명의 조성물의 용도
본 발명의 조성물은 패혈증, 패혈 쇼크 또는 내독소혈증과 관련된 다수 질병이나 질환중 어떤 것의 예방이나 치료를 위해 사용될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 조성물 및 방법은 내독소혈증이나 관련된 합병증 (예컨대, 패혈 증후군)의 발생을 유발할 수 있는 어떤 유형의 외과수술 또는 의료 시술과 연관하여도 사용될 수 있다. 구체적 예로서, 본 발명은 심장 수술(예컨대, 심장동맥우회술, 심폐우회술 및/또는 판막치환술), 이식 (예컨대, 간, 심장, 신장 또는 골수의), 암 수술 (예컨대, 종양제거) 또는 복부 수술 (예컨대, PCT/USO1/01273 참조)과 연관되어 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법이 사용될 수 있는 외과 기술의 또 다른 예들은 급성 췌장염, 염증성 장질환, 경경정맥간내문맥정맥단락술, 간절제술, 화상 성형술, 화상 괴사딱지절제술 치료를 위한 수술을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 위장관이 절충되는 비외과 시술과 연관되어 사용될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 조성물은 암 치료에 있어 화학요법 및 방사선 요법과 연관되어 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물과 방법은 또한 HIV 감염, 외상, 호흡곤란증후군 뿐만 아니라, 이식편대숙주 질환 또는 동종이식거부와 같은 면역 질환과 연관된 질병의 치료에도 사용될 수 있다. 또한, 폐 세균 감염 및 엔도톡신에 대한 폐 노출 증상이 본 발명의 조성물과 방법을 사용하여 치료될 수 있다 (예컨대, PCT/USOO/02173 참조).
본 발명의 조성물의 투여는 예컨대, 연속 주입, 일시(bolus) 주사, 간헐 주 입, 흡입 또는 이들 방법의 조합을 포함하는 여러 표준 방법 중 어느 하나를 사용하여 실시될 수 있다. 예컨대, 사용될 수 있는 한가지 투여 방법은 연속 정맥내 주입을 포함한다. 상기 방법에서, 의약의 주입 투여량 속도는 예컨대 0.001-0.5 mg/kg 체중/시간, 더 바람직하게는 0.01-0.2 mg/kg/시간, 가장 바람직하게는 0.03-0.1 mg/kg/시간일 수 있으며, 주입 시간은 예컨대, 12-100, 60-80, 또는 약 96 시간일 수 있다. 의약의 주입은 필요한 경우 일시 주사로 선행될 수 있으며, 바람직하게는 상기 일시 주사는 0.001-0.5 mg/kg의 투여량으로 주어진다. 바람직하게는, 환자에게 투여되는 의약의 총량은 60-100 시간에 걸쳐서 주입되는 25-600 mg, 더 바람직하게는 35-125 mg이다. 병원의 활동으로서, 특히 ICU는 가끔 소란하여, 의약의 주입 시간의 적은 변화가 일어날 수 있으며 이들 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 방법에 따라서, E5564의 또다른 투여방법은 일시 주사 또는 간헐 주입을 포함한다. 예컨대, 의약은 중심 접근 혈관 또는 말초 정맥관을 통한 정맥내 주입에 의해, 또는 주사기를 이용한 직접 주사에 의해 투여될 수 있다. 그러한 투여방법은 환자가 엔도톡신에 단기 노출될 위험에 있어서 의약의 장기 지속이 필요없을때만 바람직하다. 예컨대, 이 투여방법은 심장 수술, 예컨대 심장동맥우회술 및/또는 판막치환술을 받는 환자와 같은 외과수술 환자에 바람직할 것이다. 이들 환자에서, 0.10-15 mg/시간 (예컨대, 1-7mg/시간 또는 3 mg/시간)의 의약의 단일 일시 주입이 수술전 및/또는 동안 4시간에 걸쳐 투여될 수 있다. (상기 의약 투여량은 70 kg의 환자 체중에 기초한 것이다) 당업계의 기술자에 의해 더 짧거나 긴 투여 시간이 사용될 수 있다.
예컨대 감염 및 패혈증과 같이 엔도톡신의 장기간 노출에 관련된 질환의 치료, 또는 장기간 치료가 필요하다고 결정된 수술 상황과 같이 활성 의약의 장기간 지속이 필요한 경우에, 간헐 투여방법이 실시될 수 있다. 이들 방법에서, 1차 로딩 투여량이 투여된 후에, (i) 2차 로딩 투여량 및 유지 투여량(들), 또는 (ii) 유지 투여량(들)이 당업계의 기술자의 결정에 의해 투여될 수 있다.
1차 (또는 단독) 로딩 투여량은 상기 단일 일시 주입법과 유사한 방법으로 투여될 수 있다. 즉, E5564 투여를 위해, 0.10-15 mg/시간 (예컨대, 3-7 mg/시간 또는 3 mg/시간)의 의약에 수술전 4시간에 걸쳐 환자에 투여될 수 있다. 만약 2차 로딩 투여량이 사용될 경우, 1차 로딩 투여한지 약 12시간 후에 투여될 수 있으며, 예컨대 약 2시간에 걸쳐 0.10-15 mg/시간 (예컨대, 1-7 mg/시간 또는 3 mg/시간)의 의약 주입을 포함할 수 있다.
활성 의약을 더 지속시키기 위하여, 활성 의약 레벨이 환자의 혈중에 유지될 수 있도록 의약의 유지 투여량(들)이 투여될 수 있다. 유지 투여량은 로딩 투여량보다는 적은 레벨로, 예컨대 약 로딩 투여량의 1/6의 레벨로 투여될 수 있다. 유지 투여량으로 투여될 구체적 양은 의료 전문가에 의해 최소한 유지되도록 결정될 수 있다. 유지 투여량은 예컨대, 24 시간에 시작하여 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108 및 120 시간과 같이 매 12시간마다 약 2시간동안 투여될 수 있다. 물론, 유지 투여량은 의료 전문가에 의해 적당할 경우 이 시간 프레임도중의 어느 순간에 중단될 수 있다.
상기 주입방법은 당업계에 널리 사용되는 카테터(catheter) (예컨대, 말초정 맥, 중앙정맥 또는 폐동맥 카테터) 및 관련 제품 (예컨대, 주입 펌프 및 튜빙)를 사용하여 실시할 수 있다. 이들 방법에 사용될 카테터 및/또는 튜빙을 선택하는데 고려할 중요한 기준은 의약의 마이셀 크기에 대한 이들 제품 (또는 코팅)의 재료의 영양이다. 구체적으로, 본 발명자들은 특정 제품의 사용이 일반적으로 7-9 nm의 의약 마이셀 크기를 유지한다는 것을 밝혀냈다. 그러한 카테터의 예들은 다음 Baxter(Edwards) 카테터들을 포함한다: Swan-Ganz, VANTEX, Multi Med 및 AVA Device. 이 목적으로 사용될 수 있는 다른 카테터 예들은 Becton-Dickinson Criticath 카테터; Arrow International multi-lumen, Arrowg+ard Blue, 및 Large-bore 카테터; 및 Johnson & Johnson Protectiv I. V. 카테터이다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 추가적인 카테터-관련 제품은 의약 투여에 사용되는 것들과 일치되는 조건하에 그 제품의 재료가 의약의 마이셀 크기를 변화시키는가를 결정함으로써 선택될 수 있다. 또한, 환자가 이미 최적의 의약 마이셀 크기를 유지하지 못하는 카테터를 설치하고 있는 경우에, 의약 용액이 부적합한 카테터의 표면에 접촉하지 못하도록 적합한(compatible) 재료 (예컨대, 폴리아마이드 중합체)로 만들어지거나 적합한 코팅을 포함하는 카테터 삽입체(insert)가 사용될 수 있다. 그러한 삽입체는 기존 카테터내로 쉽게 삽입될 있도록 충분히 작은 외경을 가지는 한편, 의약 용액의 흐름을 수용할 수 있을 정도로 충분히 큰 내경을 유지하고 있으며, 기존 카테터 내부에 위치하며, 의약이 전달될 튜빙이나 주사기에 연결된다.
폐 세균 감염이나 엔도톡신에 대한 폐 노출 증상의 경우에, 본 발명의 조성 물의 투여는 주기적 일시 투여, 연속적 계량 흡입, 또는 둘의 조합에 의해 실행될 수 있다. 흡입에 의해 투여되는 단일 투여량은 1 ug-24 mg, 예컨대 5-150 ug, 또는 바람직하게는 10-100 ug의 의약이다. 물론 난치성 질병은 상대적으로 높은 투여량, 예컨대, 5 mg의 투여를 필요로 할 수 있으며, 그 적당량은 당업계의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 적당한 투여빈도도 당업계의 기술자에 의해 결정될 수 있으며, 예컨대, 하루에 1-4, 예컨대 2-3회, 바람직하게는 1회 투여될 수 있다. 급성 투여의 경우에는 치료가 수시간이나 수일동안 전형적으로 실시되는 반면, 만성 치료는 수주, 수개월 또는 심지어 수년동안 실시될 수 있다.
만성 및 급성 투여 둘다는 본 명세서에 기재된 제제로부터 만들어질 수 있는 표준 폐 의약 투여 제제의 형태를 사용할 수 있다. 이 경로에 의한 투여는 예컨대, 높은 국지 농도로 원하는 작용 부위에 의약을 투여함으로써 신속한 작용 개시와 같은 여러 가지 이점을 제공한다. 폐 의약 제제는 일반적으로 네블라이즈(nebulized) (예컨대, Flament et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 21 (20): 2263-2285,1995 참조) 와 에어졸(aerosolized) (Sciarra, "Aerosols," Chapter 92 in Remington's Pharmaceutical Sciences, 16' edition (ed. A. Osol), pp. 1614-1628; Malcolmson et al., PSTT 1 (9) : 394-398, 1998, 및 Newman et al.,"Development of New Inhalers for Aerosol Therapy," in Proceedings of the Second International Conference on the Pharmaceutical Aerosol, pp. 1-20) 제제로 분류된다.
본 명세서에 언급된 모든 특허와 공개문헌은 참조문헌으로 포함된다. 다른 구체예들도 다음 청구범위의 범위내에 있다.
Claims (22)
- 하기 화학구조식1을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 항산화제를 함유하는 조성물:[화학구조식 1]
- 제 1항에 있어서, 상기 항산화제는 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 소디움 설파이트, 소디움 티오설페이트, 모노티오글리세롤, tert-부틸 하이드로퀴논, 에톡시퀸, 디티오트레이톨 및 그 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 항산화제는 부틸화 하이드록시아니솔인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 이당류 안정화제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4항에 있어서, 상기 이당류는 락토스인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4항에 있어서, 상기 이당류는 수크로스인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 나트륨 이온을 0.5-10 mM의 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 나트륨 이온을 ≤ 2 mM의 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 화합물의 마이셀 크기는 약 7-9 nm인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 항엔도톡신 화합물과 항산화제를 혼합하는 것을 포함하는, 항엔도톡신 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법.
- 제 10항에 있어서, 상기 항엔도톡신 화합물은 하기 화학구조식 1을 갖는 화 합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법:[화학구조식 1]
- 제 10항에 있어서, 상기 항산화제는 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 소디움 설파이트, 소디움 티오설페이트, 모노티오글리세롤, tert-부틸 하이드로퀴논, 에톡시퀸, 디티오트레이톨 및 그 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 10항에 있어서, 상기 항산화제는 부틸화 하이드록시아니솔인 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기 단계들을 포함하는 항엔도톡신 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법:(i) 상기 항엔도톡신 화합물을 수산화나트륨 수용액에 용해시키는 단계;(ii) 상기 용액에 이당류 안정화제를 첨가하는 단계;(iii) 상기 용액에 항산화제를 첨가하는 단계;(iv) 상기 용액의 pH를 저하시키는 단계;(v) 상기 용액을 여과 살균시키는 단계; 및,(vi) 상기 용액을 동결건조하는 단계.
- 제 14항에 있어서, 상기 이당류는 락토스인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 이당류는 수크로스인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 항산화제는 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 소디움설파이트, 소디움 티오설페이트, 모노티오글리세롤, tert-부틸 하이드로퀴논, 에톡시퀸, 디티오트레이톨 및 그 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 항산화제는 부틸화 하이드록시아니솔인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 용액의 pH는 인산 (phosphoric acid) 용액을 사용하여 약 pH 7-8까지 저하시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 동결건조는 0℃-20℃의 선반 온도를 사용하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 환자에 제 1항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 내독소혈증(endotoxemia) 예방 또는 치료 방법.
- 내독소혈증(endotoxemia)의 예방 또는 치료를 위한 제 1항에 따른 조성물의 용도.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45202203P | 2003-03-05 | 2003-03-05 | |
| US60/452,022 | 2003-03-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20060002795A true KR20060002795A (ko) | 2006-01-09 |
Family
ID=32962682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020057016441A KR20060002795A (ko) | 2003-03-05 | 2004-03-05 | 엔도톡신-관련 질병 및 질환의 예방 및 치료용 조성물 및방법 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080095786A9 (ko) |
| EP (1) | EP1601661A2 (ko) |
| JP (1) | JP2006519872A (ko) |
| KR (1) | KR20060002795A (ko) |
| CN (1) | CN1780824A (ko) |
| AU (1) | AU2004218358A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0408077A (ko) |
| CA (1) | CA2516629A1 (ko) |
| MX (1) | MXPA05009428A (ko) |
| NO (1) | NO20054346L (ko) |
| RU (1) | RU2005130771A (ko) |
| WO (1) | WO2004078142A2 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8897369B2 (en) * | 2009-10-23 | 2014-11-25 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Method and apparatus for encoding video and method and apparatus for decoding video, based on hierarchical structure of coding unit |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030130212A1 (en) * | 1999-01-14 | 2003-07-10 | Rossignol Daniel P. | Administration of an anti-endotoxin drug by intravenous infusion |
| AU3850701A (en) | 2000-02-18 | 2001-08-27 | Eisai Co Ltd | Micelles |
| AU2002323106A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-24 | Eisai Co., Ltd. | Treatment and prevention of heat shock protein-associated diseases and conditions |
| WO2007020871A1 (ja) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Astellas Pharma Inc. | デプシペプチド含有注射液 |
| JP6081574B2 (ja) * | 2012-03-28 | 2017-02-15 | ユニヴァーシティー オブ メリーランド バルチモア | オルトミクソウイルス感染を処置するためのエリトラン又は薬学的に許容されるその塩の投与 |
| BR112021010717A2 (pt) * | 2018-12-17 | 2021-08-31 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Formulação que compreende lipossomas |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5750664A (en) * | 1995-06-05 | 1998-05-12 | Eisai Co., Ltd. | Substituted liposaccharides useful in the treatment and prevention of endotoxemia |
| US6495532B1 (en) * | 1997-03-19 | 2002-12-17 | Sky High, Llc | Compositions containing lysophosphotidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof |
| US6437006B1 (en) * | 1999-09-27 | 2002-08-20 | American Cyanamid Company | Pharmaceutical carrier formulation |
| JP2004532853A (ja) * | 2001-05-09 | 2004-10-28 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 酒さを治療する目的での組成物の使用 |
-
2004
- 2004-03-05 JP JP2006509152A patent/JP2006519872A/ja not_active Withdrawn
- 2004-03-05 WO PCT/US2004/006713 patent/WO2004078142A2/en active Application Filing
- 2004-03-05 KR KR1020057016441A patent/KR20060002795A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-03-05 AU AU2004218358A patent/AU2004218358A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-05 CN CNA2004800117700A patent/CN1780824A/zh active Pending
- 2004-03-05 EP EP04718037A patent/EP1601661A2/en not_active Withdrawn
- 2004-03-05 RU RU2005130771/15A patent/RU2005130771A/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-03-05 CA CA002516629A patent/CA2516629A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-05 BR BRPI0408077-7A patent/BRPI0408077A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-03-05 US US10/547,599 patent/US20080095786A9/en not_active Abandoned
- 2004-03-05 MX MXPA05009428A patent/MXPA05009428A/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-09-20 NO NO20054346A patent/NO20054346L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8897369B2 (en) * | 2009-10-23 | 2014-11-25 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Method and apparatus for encoding video and method and apparatus for decoding video, based on hierarchical structure of coding unit |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20060222655A1 (en) | 2006-10-05 |
| WO2004078142A2 (en) | 2004-09-16 |
| CA2516629A1 (en) | 2004-09-16 |
| AU2004218358A1 (en) | 2004-09-16 |
| BRPI0408077A (pt) | 2006-02-14 |
| MXPA05009428A (es) | 2005-12-12 |
| NO20054346D0 (no) | 2005-09-20 |
| RU2005130771A (ru) | 2006-01-27 |
| NO20054346L (no) | 2005-11-04 |
| CN1780824A (zh) | 2006-05-31 |
| JP2006519872A (ja) | 2006-08-31 |
| EP1601661A2 (en) | 2005-12-07 |
| US20080095786A9 (en) | 2008-04-24 |
| WO2004078142A3 (en) | 2004-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9572887B2 (en) | Formulations of bendamustine | |
| CA3002113C (en) | Aqueous composition comprising dantrolene | |
| US9155697B2 (en) | Stable liquid compositions for treating stomatitis comprising epidermal growth factor | |
| JP2018531268A6 (ja) | ダントロレンを含む水性組成物 | |
| RU2316317C2 (ru) | Составленные на основе воды фармацевтические композиции водорастворимых пролекарств пропофола | |
| US11963940B2 (en) | Parenteral esmolol formulation | |
| US20040198652A1 (en) | Methods and compositions for preventing and treating septic shock and endotoxemia | |
| EP0833640A1 (en) | Pharmaceutical composition containing lamotrigine | |
| US20080153914A1 (en) | Injectable Preparations Of Diclofenac And Its Pharmaceutically Acceptable Salts | |
| US7348316B2 (en) | Use of an anti-endotoxin drug in the prevention and treatment of disease | |
| KR20060002795A (ko) | 엔도톡신-관련 질병 및 질환의 예방 및 치료용 조성물 및방법 | |
| JP5291319B2 (ja) | ヘパリン製剤 | |
| US9211251B2 (en) | Injectable preparations of diclofenac and its pharmaceutically acceptable salts | |
| US10646439B2 (en) | Aqueous pharmaceutical formulation comprising propofol | |
| EP1314428A1 (en) | Oct preparations | |
| US7169812B2 (en) | Process for producing injectable gabapentin compositions | |
| EP1363642A2 (en) | Administration of an anti-endotoxin drug by bolus or intermittent intravenous infusion | |
| JP2007100055A (ja) | ヘパリン溶液 | |
| KR20070046217A (ko) | 은행엽 엑스 고농도 함유 주사제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |