WO2007020871A1 - デプシペプチド含有注射液 - Google Patents

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containing injection
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Atsushi Toda
Hiroshi Aoki
Seiki Kojima
Katsunori Nakata
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Astellas Pharma Inc.
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Definitions

  • the present invention provides (1) a depsipeptide compound having a disulfide bond in the molecule,
  • the present invention relates to a depsipeptide-containing injection solution having a pH of 7.0 or less and a pH1.
  • Non-patent literature 1 discloses that SH groups are strongly involved in aggregation and polymerization, and it has been reported that the position of the SH group has some influence on the polymerization of the synthesized product (
  • Non-patent document 2 (
  • Dimers and polymers are considered to be foreign substances when administered to humans, and it is necessary to avoid their formation.
  • the substances that have disulfide bonds and SH groups do not all aggregate or polymerize. It is also known that this is a phenomenon. Therefore, at present, no uniform means that can cope with the aggregation and polymerization has been established.
  • a depsipeptide compound having a disulfide bond in the molecule increases the expression of a tumor suppressor gene by inhibiting histone deacetylase enzyme, cell proliferation inhibition, cell death induction, angiogenesis inhibition, morphogenesis normalization, Strong due to multifaceted pharmacological actions such as differentiation induction It can also be said to be a semi-synthetic compound of a peptide with a novel mechanism of action that is expected to have a powerful antitumor effect (
  • Patent Document 1
  • Patent Document 2 The injection containing the depsipeptide compound known so far is a freeze-dried preparation prepared by dissolving the depsipeptide compound in an organic solvent and then freeze-drying it. It was. Therefore, in consideration of the complexity at the time of production of the lyophilized preparation and the complexity of preparation at the time of use such as dissolution at the time of administration, an injection solution containing the depsipeptide compound, which is easy to produce and stable, and The provision of injectable solutions is desired.
  • Patent Document 1 International Publication No. 00Z42062 Pamphlet
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-316283
  • Non-Patent Document 1 Kurt et al., “Incubation of Human Human Blast Growth Factor 1 (FGF-1) Activity by Internation with Wisions Involves FGF—1 Dimer Formation Induced by Copper Catalyzed Oxidation”, The Journal of Biologics Chemistry, 1992, Vol 267, ⁇ .16, p. 11307-11315, (Kurt A. Engleka et al. “Inactivation of Human Fibroblast Growth Factor— ⁇ (FGF— 1) Activity by Interaction with Copper Ions Involves FGF-1 Dimer Formation Induced by Copper— cataly zed OxidationJ, The Journal of Biological and hemistry, 1992, Vol 267, No. 16, p. 1 1307-11315)
  • Non-Patent Document 2 Sasaki et al., “Synthesis, Bioactivity, and Clawing of the L-type Calcium Channel Blocker ⁇ —Conotoxin TxVII”, Neurochemistry, 1999, 38, p.12876—12884 (Toru Sasaki et al. , "Synthesis, Bioactivity, and Cloning of the L—type Calcium Channel Blocker ⁇ —Conotoxin TxVII, Biochemistry, 1999, 38, p.12876-12884)
  • the present inventors are a depsipeptide compound having a disulfide bond in the molecule, and an injection containing a compound of the following formula (I) which is hardly soluble in water (hereinafter referred to as Compound A).
  • Compound A an injection containing a compound of the following formula (I) which is hardly soluble in water
  • R means an isopropyl group, a sec-butyl group or an isobutyl group.
  • the solubilizer is selected from the group consisting of ethanol, methanol, 1-propanol, benzyl alcohol, chlorobutanol, propylene glycol, polyethylene glycol, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, polysorbate 80, popidone, castor oil 1 3.
  • a depsipeptide-containing injection solution having a pH of 7.0 or less and a pHl.0 or more containing is prepared, and then filled into a container, and the space is further purged with nitrogen,
  • the depsipeptide compound in the present invention means a peptide that does not have an amino group as a structural unit and has an ester bond in addition to a peptide bond.
  • it is a peptide composed of amino acids and oxyacids.
  • Oxyacid is a compound obtained by replacing the amino group of an amino acid with a hydroxy group.
  • the compound group etc. which are described in Unexamined-Japanese-Patent No. 2001-354694 can be mentioned. Of these, the compound A described in JP-A-2001-354694 is preferred.
  • the concentration of the depsipeptide compound having a disulfide bond in the molecule is preferably 0.1 mgZmL-lOOmgZmL of the depsipeptide compound of the present invention, for example. More preferably, it is 0.5 mgZmL-50 mgZmL. In the case of a concentration of 5 mgZ mL or more, it can be diluted with physiologically acceptable liquids such as physiological saline and used for slow intravenous administration and intravenous infusion. Local administration is also possible.
  • a pharmaceutically acceptable solubilizer can be appropriately selected.
  • alcohols such as ethanol, methanol, 1-propanol, benzenoleanol, chlorobutanol, propylene glycol, polyethylene glycol, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, polysorbate 80, Povidone, castor oil, etc. can be used.
  • propylene glycol Preferable are propylene glycol and polyethylene glycol. More preferred is propylene glycol.
  • solubility of Compound A in these solubilizers measured by the present inventors was 28 mgZmL (methanol), 21 mgZmL (l-propanol), 29 mgZmL (benzyl alcohol), 30 mgZmL (chlorobutanol), respectively. 2 mgZmL (propylene glycol), 17 mgZmL (polyethylene glycol, MW400), 90 mgZmL (N, N-dimethylacetamide), 29 mgZmL (acetonitrile) (all above, Kanto Using a solvent manufactured by Gakusha).
  • Examples of the aggregate, the oxidizing agent and the reducing agent that suppress polymer formation used in the present invention include ferric chloride, copper sulfate, and dithiothreitol (DTT).
  • the top is It is a ferric salt salt that has been used as an additive in injectable solutions and has not been reported to have serious adverse effects. Salty ferric iron and copper sulfate may be used as a mixture, or each may be used alone.
  • oxidizing agents and reducing agents can be used, such as iron chloride ( ⁇ ⁇ ) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries), copper sulfate (II) pentahydrate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), dithiothrate Nore (manufactured by Nacalai Testa).
  • the addition amount of the substance that suppresses the formation of aggregates and polymers is usually 2 g or less, preferably 0.5 g 2 g per lmg of depsipeptide compound having a disulfide bond in the molecule.
  • an acidic substance is used in order to make the pH of an injection solution 7.0 or lower and pH 1.0 or higher, but it is usually pharmaceutically acceptable and contributes to the stability of the depsipeptide compound. If it is a thing, it will not specifically limit.
  • hydrochloric acid sulfuric acid, sodium bisulfite, sodium sulfite, sodium benzoate, succinic acid, ammonium acetate, lactic acid, L-aspartic acid, L-glutamic acid, benzoic acid, citrate, tartaric acid, thioglycolic acid, ice
  • examples include acetic acid, methanesulfonic acid, maleic anhydride, malic acid, phosphoric acid, ascorbic acid, darconic acid, acetic acid, and nicotinic acid.
  • Desirable from the viewpoint of production are hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid.
  • hydrochloric acid is optimal. These acidic substances may be used alone or in combination of two or more.
  • the addition amount of the acidic substance is 0.01 mol-0.2 mol, preferably 0.05 mol-0.1 mol, per 1 mol of the depsipeptide compound in the present invention.
  • the pH of the injection solution of the present invention is preferably 7.0 or less and 1.0 or more, more preferably 4.0 or less and 1.0 or more.
  • the above acidic substance is blended so that the pH of the injection solution of the present invention is adjusted to the final range after dilution with a physiologically acceptable solution such as physiological saline.
  • the injection solution of the present invention includes a soothing agent such as benzyl alcohol, mepiva hydrochloride hydrochloride, and xylocaine hydrochloride, a preservative such as benzyl alcohol, methyl parabenzoate, propyl parabenzoate, thimerosal, and chlorobutanol.
  • a soothing agent such as benzyl alcohol, mepiva hydrochloride hydrochloride, and xylocaine hydrochloride
  • a preservative such as benzyl alcohol, methyl parabenzoate, propyl parabenzoate, thimerosal, and chlorobutanol.
  • additives can be added as needed.
  • additives such as hydrophilic small molecules such as glucose, sodium chloride, sodium glycine, and mantol can be added as necessary to alleviate local toxicity.
  • sugars such as mannitol, inositol, maltose, sucrose, and ratatoose, glycine, Amino acids such as Ranan, Palin, and methionine can be added as necessary.
  • the injection solution of the present invention has excellent compoundability with sodium chloride injection solution such as physiological saline, saccharide infusion, electrolyte infusion, and other infusions, preferably saccharide infusion, and is formulated with these infusions. Can also be used.
  • sodium chloride injection solution such as physiological saline, saccharide infusion, electrolyte infusion, and other infusions, preferably saccharide infusion, and is formulated with these infusions. Can also be used.
  • a substance that inhibits a polymer such as salt or ferric acid and water for injection are added to a soluble solvent such as propylene glycol, and a pH regulator such as hydrochloric acid is added.
  • a depsipeptide compound such as Compound A is added and dissolved by heating.
  • aseptic filtration is performed, a predetermined container is filled, and nitrogen is sealed.
  • the injection solution of the present invention is produced by a known aseptic operation method other than heat sterilization in order to avoid as much as possible a decrease in the content of depsipeptide compound having a disulfide bond in the molecule being prepared. It is preferable. Furthermore, it is possible to treat the product so that it does not come into contact with oxygen, for example, by bubbling nitrogen gas through the preparation or filling the ampule or vial space with an inert gas such as nitrogen gas. It may also be operated in the dark to prevent photodegradation of the drug being produced.
  • Omg was dissolved in lmol / L hydrochloric acid aqueous solution to make 50mL. Dissolve Compound A completely, mix so that Compound A is 20 mg / mL, and ferric salt and ferric salt is 20 g / mL, and then add water for injection to a total volume of lOOOmL, with a pH of 2. An injection solution of 2 (5 ° C) was obtained.
  • This solution was sterilized and filtered by a conventional method, filled in a vial, the space was replaced with nitrogen, and the vial was stoppered to prepare an injection solution.
  • This solution was sterilized and filtered by a conventional method, filled in a vial, the space was replaced with nitrogen, and the vial was stoppered to prepare an injection solution.
  • This solution was sterilized and filtered by a conventional method, filled in a vial, the space was replaced with nitrogen, and the vial was stoppered to prepare an injection solution.
  • Comparative Example 1 (Substance that inhibits polymer formation ⁇ When no acidic substance is added to lower the pH of the solution)
  • This solution was sterilized and filtered by a conventional method, filled in a vial, the space was replaced with nitrogen, and the vial was stoppered to prepare an injection solution.
  • This solution was sterilized and filtered by a conventional method, filled into a vial and stoppered to prepare an injection solution.
  • this preparation was stored at 80 ° C for 3 days, the residual ratio of Compound A was 48.4%.
  • This solution is sterilized and filtered by a conventional method, filled into vials, and the space is replaced with nitrogen. Al was plugged to prepare an injection solution.
  • This solution was sterilized and filtered by a conventional method, filled in a vial, the space was replaced with nitrogen, and the vial was stoppered to prepare an injection solution.
  • a depsipeptide compound having a disulfide bond in the molecule is a preparation that has been solubilized in various organic solvents and then freeze-dried.
  • the disulfide bond is incorporated into the molecule.

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Abstract

【課題】分子内のジスルフィド結合を有するデプシペプチドを含有し、製造が容易でかつ安定な注射液製剤の提供。 【解決手段】塩化第二鉄等の物質を配合し、ｐHを７．０以下ｐH１．０以上とした液を窒素置換することにより、長期間の安定性に優れた注射液製剤の提供が可能となった。 【発明の効果】 　本発明の注射液は、分子内に二重結合を有するデプシペプチドの凝集体、集合体の生成を回避し、保存性にも優れた注射剤の提供を可能とするものとして期待される。   　　　　　

Description

明 細 書
デプシペプチド含有注射液
技術分野
[0001] 本発明は、（1)分子内にジスルフイド結合を有するデプシペプチドィ匕合物、
(2)可溶化剤、
(3)塩化第二鉄及び Zまたは硫酸銅、
(4) (3)に代わりジチオスレィトール
を含有する PH7. 0以下 pHl. 0以上のデプシペプチド含有注射液、並びに当該注 射液を容器に充填し、空間部を窒素置換したデプシペプチド含有注射液製剤及び その製造方法に関する。
背景技術
[0002] 蛋白質においては、銅イオン、あるいは鉄イオンの酸ィ匕による血管由来蛋白繊維芽 細胞成長因子（FGF— 1)の分子内ジスルフイドの結合が起こり、蛋白質の二量体が 生成することが報告されて!ヽる (
非特許文献 1 :)。また、合成化合物においては、 SH基が凝集、重合に強く関与して おり、その SH基の位置等が、当該合成物の重合等に若干の影響を及ぼすことが報 告されている（
非特許文献 2 :)。
[0003] 二量体、重合体は、ヒトに投与する際の異物と考えられるので、これらの生成を回避 する必要がある。しかしながら、蛋白質や合成化合物の二量体、重合体の生成が報 告がされる一方で、ジスルフイド結合や SH基を有して 、る物質が全て凝集や重合を 起こすわけではなぐそれぞれの物質特有の現象であることも知られている。したがつ て、その凝集や重合に対応し得る画一的な手段は確立されていないのが現状である
[0004] 分子内にジスルフイド結合を有するデプシペプチド化合物は、ヒストン脱ァセチルイ匕 酵素を阻害することにより癌抑制系遺伝子の発現を上昇させ、細胞増殖阻害、細胞 死誘導、血管新生阻害、形態正常化、分化誘導などの多面的な薬理作用により、強 力な抗腫瘍作用が期待される新規作用機序を有するペプチドの半合成化合物とも 言えるものである（
特許文献 1 :、
特許文献 2： )。これまでに知られて ヽる当該デプシペプチドィ匕合物を含有する注射 剤は、デプシペプチドィ匕合物を有機溶媒等に可溶ィ匕した後に凍結乾燥させることに より製した凍結乾燥製剤であった。従って、凍結乾燥製剤の製造時の煩雑性、及び 投与の際に溶解させる等の用時調製の煩雑性等を考慮すると、当該デプシペプチド 化合物を含有し、製造が容易でかつ安定な注射液、並びに注射液製剤の提供が望 まれている。
[0005] 特許文献 1：国際公開第 00Z42062号パンフレット
特許文献 2 :特開 2001— 316283号公報
非特許文献 1 :カートら、「インァクチべーシヨン ォブ ヒューマン フイブロブラスト グロース ファクタ 1 (FGF- 1) アクティビティ バイ インターラタシヨン ウイズ コ ッパー ァイオンズ インボルブズ FGF— 1 ダイマー フォーメーション インデュー スト バイ コッパ カタライズド ォキシデーシヨン」、ザ ジャーナル ォブ バイオ ロジカノレ ケミストリー、 1992、 Vol 267、 Νο.16、 p. 11307- 11315、（Kurt A. Engleka et al.「Inactivation of Human Fibroblast Growth Factor—丄 (FGF— 1) Activity by Intera ction with Copper Ions Involves FGF-1 Dimer Formation Induced by Copper— cataly zed OxidationJ、 The Journal of Biologicalし hemistry、 1992、 Vol 267、 No.16、 p. 1 1307-11315)
非特許文献 2 :ササキら、「シンセーシス、バイオアクティビティ、アンド クローユング ォブ ザ エルタイプ カルシウム チャネル ブロッカー ω—コノトキシン TxVII」、 ノ ィオケミストリー、 1999、 38、 p.12876—12884、（Toru Sasaki et al、「Synthesis、 Bioac tivity、 and Cloning of the L— type Calcium Channel Blocker ω— Conotoxin TxVII、 Biochemistry, 1999、 38、 p.12876- 12884)
発明の開示
[0006] 本発明者らは、分子内にジスルフイド結合を有するデプシペプチド化合物であり、水 難溶解性である以下の式 (I)に示す化合物（以下、化合物 Aとする）を含有する注射 液製剤の検討を進めて 、たところ、プロピレングリコール等で可溶ィ匕した化合物 Aを 用いて注射液製剤を調製し放置すると、難溶な凝集体、重合体が生成される現象を 認めた。また、 pHの上昇に伴い化合物 Aの定量値の低下を招き、注射液が不安定に なる現象も認めた。当該凝集体または重合体生成の回避につき検討を進めたところ 、特定の酸化剤、還元剤のみが凝集、重合体生成の回避に効果を奏すること、及び 塩酸、硫酸、クェン酸等の酸性物質により液の pHを 7. 0以下 pHl. 0以上とすること により、更に長期間の保存安定性を確保できることを知見して本発明を完成するに至 つた o
(式中 Rは、イソプロピル基、 sec-ブチル基またはイソブチル基を意味する。 )
[化 1] 化合物 A
Figure imgf000004_0001
すなわち本発明は、
(1)分子内にジスルフイド結合を有するデプシペプチドィ匕合物、
(2)可溶化剤、
(3)塩化第二鉄及び Zまたは硫酸銅、
(4) (3)に代わりジチオスレィトール
を含有する PH7. 0以下 pHl. 0以上のデプシペプチド含有注射液、
2.
デプシペプチド化合物が一般式 (I)で示される請求項 1に記載のデプシペプチド含 有注射液、
3.
可溶化剤がエタノール、メタノール、 1-プロパノール、ベンジルアルコール、クロロブ タノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、 N、 N-ジメチルァセトアミド、 ァセトニトリル、ポリソルベート 80、ポピドン、ヒマシ油力 なる群より選択される 1種以 上である請求項 2に記載のデプシペプチド含有注射液、
4.
デプシペプチド化合物の濃度が 0. lmgZmL— lOOmgZmLである請求項 3に記 載のデプシペプチド含有注射液、
5.
デプシペプチド化合物の濃度が 0. 5mgZmL— 50mg/mLである請求項 3に記載の デプシペプチド含有注射液、
6.
(1)分子内にジスルフイド結合を有するデプシペプチド化合物、
(2)可溶化剤、
(3)塩化第二鉄及び Zまたは硫酸銅、
(4) (3)に代わりジチオスレィトール
を含有する PH7. 0以下 pHl. 0以上のデプシペプチド含有注射液を容器に充填し、 空間部を窒素置換したデプシペプチド含有注射液製剤、
7.
(1)分子内にジスルフイド結合を有するデプシペプチド化合物、
(2)可溶化剤、
(3)塩化第二鉄及び Zまたは硫酸銅、
(4) (3)に代わりジチオスレィトール
を含有する PH7. 0以下 pHl. 0以上のデプシペプチド含有注射液を調製し、その後 容器に充填し、更に空間部を窒素置換したデプシペプチド含有注射液製剤の製造 方法、
に関する。 [0009] 本発明注射液をさらに詳細に説明する。
本発明におけるデプシペプチドィ匕合物とは、構成単位にアミノ基を持たな 、ものが存 在し、ペプチド結合のほかにエステル結合が存在するペプチドを意味する。言い換 えるとアミノ酸とォキシ酸で構成されるペプチドである。ォキシ酸とはアミノ酸のァミノ 基をヒドロキシ基に置き換えたィ匕合物である。具体的には、特開 2001— 354694号 公報に記載されている化合物群等を挙げることができる。中でも、特開 2001— 3546 94号公報に記載されて 、る化合物 Aが好ま 、。
[0010] 本発明における、分子内にジスルフイド結合を有するデプシペプチド化合物の濃度と しては、例えば、本願発明デプシペプチド化合物を 0. lmgZmL—lOOmgZmLで あることが好ましい。さらに好ましくは、 0. 5mgZmL— 50mgZmLである。 5mgZ mL以上の濃度の場合、生理食塩液などの生理学的に許容され得る液で希釈して緩 徐な静脈内投与、点滴静脈内投与に供することができる他、希釈せずに静注等の局 所投与を行うことも可能である。
[0011] 水難溶解性であるデプシペプチド化合物、特に化合物 Aを可溶化するため、製薬学 的に許容される可溶化剤を適宜選択することができる。具体的には、エタノール、メタ ノーノレ、 1-プロパノーノレ、ベンジノレアノレコーノレ、クロロブタノ一ノレ、プロピレングリコー ル、ポリエチレングリコール等のアルコール類、 N、 N-ジメチルァセトアミド、ァセトニト リル、ポリソルベート 80、ポビドン、ヒマシ油等を用いることができる。
好ましくは、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールである。更に好ましくは、プ ロピレングリコールである。
[0012] なお、本発明者らが測定したこれら可溶化剤に対する化合物 Aの溶解度は、それぞ れ、 28mgZmL (メタノール）、 21mgZmL (l-プロパノール）、 29mgZmL (ベンジ ルアルコール）、 30mgZmL (クロロブタノール、エタノールの助溶媒とした場合）、 2 2mgZmL (プロピレングリコール）、 17mgZmL (ポリエチレングリコール、 M.W.400) 、 90mgZmL (N、 N-ジメチルァセトアミド）、 29mgZmL (ァセトニトリル）（以上、全 て関東ィ匕学社製の溶媒を使用）である。
[0013] 本発明に用いられる凝集体、重合体生成を抑制する酸化剤、還元剤としては、塩ィ匕 第二鉄、硫酸銅、ジチオスレィトール (DTT)が挙げられる。好ましくは、上巿されてい る注射液に添加物として使用されている経験があり重大な有害作用が報告されてい ない塩ィ匕第二鉄である。塩ィ匕第二鉄と硫酸銅は混合して用いてもよぐまた、それぞ れを単独で用いても良い。これら酸化剤、還元剤は市販のものが使用でき、例えば、 塩化鉄 (ΠΙ) (和光純薬工業製)、硫酸銅 (II) ·五水和物 (和光純薬工業製)、ジチォス レイト一ノレ (ナカライテスタ社製)などが挙げられる。
[0014] 前記凝集体、重合体生成を抑制する物質の添加量としては、分子内にジスルフイド 結合を有するデプシペプチドィ匕合物 lmg当たり通常 2 g以下、好ましくは 0. 5 g 2 gである。
[0015] 本発明では、注射液の pHを 7. 0以下 pHl. 0以上にするために酸性物質を用いるが 、通常製薬学的に許容され当該デプシペプチドィ匕合物の安定ィ匕に寄与するもので あれば特に限定されない。例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリ ゥム、安息香酸ナトリウム、コハク酸、酢酸アンモ-ゥム、乳酸、 L ァスパラギン酸、 L グルタミン酸、安息香酸、クェン酸、酒石酸、チォグリコール酸、氷酢酸、メタンスル ホン酸、無水マレイン酸、リンゴ酸、リン酸、ァスコルビン酸、ダルコン酸、酢酸、ニコ チン酸などが挙げられる。製造上の観点から望ましいものとしては、塩酸、硫酸、リン 酸である。また、最適には塩酸である。これらの酸性物質は一種または二種以上を混 合して用いてもよい。酸性物質の添加量としては、本発明におけるデプシペプチド化 合物 1モル当たり 0. 01モル— 0. 2モル、好ましくは 0. 05モル— 0. 1モルである。
[0016] 本発明の注射液の pHとしては、好ましくは 7. 0以下 1. 0以上であり、さらに好ましく は 4. 0以下 1. 0以上である。本発明の注射液の pHは、生理食塩液などの生理学的 に許容され得る液で希釈して最終的に当該範囲に調節されるように上述の酸性物質 を配合する。
[0017] 本発明の注射液には、ベンジルアルコール、塩酸メピバ力イン、塩酸キシロカイン等 の無痛化剤、ベンジルアルコール、パラ安息香酸メチル、パラ安息香酸プロピル、チ メロサール、クロロブタノール等の防腐剤などの添加剤を必要に応じて添加すること ができる。また、局所毒性緩和のためグルコース、塩ィ匕ナトリウム、グリシン、マン-ト ール等の親水性低分子などの添加剤を必要に応じて添加することができる。また、マ ン-トール、イノシトール、マルトース、シユークロース、ラタトース等の糖類、グリシン、 了ラニン、パリン、メチォニン等のアミノ酸等も必要に応じて添カ卩が可能である。
本発明の注射液は、生理食塩液等の塩化ナトリウム注射液、糖類輸液、電解質輸 液、及びその他の輸液類、好ましくは、糖類輸液との配合性に優れており、これらの 輸液と配合して使用することも可能である。
[0018] 次に本発明注射液の製造法を説明する。
本発明注射液を製造する工程においては、プロピレングリコール等の可溶ィ匕溶媒に 塩ィ匕第二鉄等の重合体を抑制する物質と注射用水を加え、塩酸等の pH調節剤を加 えて攪拌溶解後、化合物 A等のデプシペプチド化合物を加えて加温溶解する。その 後、注射液製剤とするために、無菌ろ過を行い所定の容器に充填し、窒素を封入す る。
また、本発明の注射液は、調製中の分子内にジスルフイド結合を有するデブシぺプ チドィ匕合物の含量低下を可能な限り回避するため、加熱滅菌以外の公知の無菌操 作法により製造されることが好ましい。さらに、調製液に窒素ガスを通気したり、アンプ ルまたはバイアル空間部を窒素ガスなどの不活性気体で満たすなど、製品が酸素に 触れぬよう処理することも可能である。また製造中の薬物の光分解を防ぐ目的で暗所 で操作しても良い。
発明を実施するための最良の形態
[0019] 以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲 が限定されるものではない。
実施例 1
[0020] (プロピレングリコール 90%、塩化第二鉄 20 μ g/mL+塩酸含有 20mg/mL注射液） 化合物 A 22gをプロピレングリコールにて加温溶解し lOOOmLとする.塩化第二鉄 30
Omgを lmol/Lの塩酸水溶液に溶解し 50mLとした。化合物 Aを完全に溶解させ、化合 物 Aが 20mg/mL、塩ィ匕第二鉄が 20 g/mLとなるように混和し、さらに注射用水をカロえ て全量を lOOOmLとし、 pHが 2. 2 (5°C)なる注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後バイアルに充填し、空間部を窒素置換した後にバイ アルを打栓し、注射液製剤を製した。
この製剤を 80°Cの条件下に 3日間保存したときの化合物 Aの残存率は 98.5%であつ た。
実施例 2
[0021] (プロピレングリコール 90%、硫酸銅 18.5 μ g/mL+塩酸含有 20mg/mL注射液）
化合物 A 22gをプロピレングリコールにて加温溶解し lOOOmLとする.硫酸銅 277.5m gを lmol/Lの塩酸水溶液に溶解し 50mLとした。化合物 Aを完全に溶解させ、化合物 A が 20mg/mL、硫酸銅が 18.5 L/mLとなるように混和し、さらに注射用水をカ卩えて全 量を lOOOmLとし、 pHが 2. 1 (5°C)なる注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後バイアルに充填し、空間部を窒素置換した後にバイ アルを打栓し、注射液製剤を製した。
この製剤を 80°Cの条件下に 3日間保存したときの化合物 Aの残存率は 97.1%であつ た。
実施例 3
[0022] (プロピレングリコール 90%、 DTT11.4 μ g/mL+塩酸含有 20mg/mL注射液）
化合物 A 22gをプロピレングリコールにて加温溶解し lOOOmLとする. DTT171mgを 1 mol/Lの塩酸水溶液に溶解し 50mLとした。化合物 Aを完全に溶解させ、化合物 Aが 2
0mg/mL、 DTTが 11.4 /z L/mLとなるように混和し、さらに注射用水をカ卩えて全量を 100
OmLとし、 pHが 2. 1 (5°C)なる注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後バイアルに充填し、空間部を窒素置換した後にバイ アルを打栓し、注射液製剤を製した。
この製剤を 80°Cの条件下に 3日間保存したときの化合物 Aの残存率は 95.4%であつ た。
比較例 1 (重合体生成を抑制する物質 ·液の pHを下げるための酸性物質を添加しな い場合）
[0023] 化合物 A 22gをプロピレングリコールにて加温溶解し lOOOmLとする.注射用水 10m Lに化合物 Aを溶解したプロピレングリコール溶液をカ卩えて lOOmLとし、化合物 Aを完 全に混和させ、化合物 Aが 20mg/mLとなる、 pHが 4. 4 (5°C)なる注射液を得た。 この液を常法により除菌ろ過後バイアルに充填し、空間部を窒素置換した後にバイ アルを打栓し、注射液製剤を製した。 この製剤を 80°Cの条件下に 3日間保存したときの化合物 Aの残存率は 18.2%であつ た。
比較例 2 (重合体生成を抑制する物質を添加しな 、場合）
[0024] 化合物 A 22gをプロピレングリコールにて加温溶解し lOOOmLとする. lmol/Lの塩酸 水溶液 0.33gに注射用水をカ卩えて 10mLメスアップした液に化合物 Aを溶解したプロピ レンダリコール溶液をカ卩えて lOOmLとし、化合物 Aを完全に混和させ、化合物 Aが 20m g/mLとなる、 pHが 1. 5 (5°C)なる注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後バイアルに充填し、空間部を窒素置換した後にバイ アルを打栓し、注射液製剤を製した。
この製剤を 80°Cの条件下に 3日間保存したときの化合物 Aの残存率は 91.8%であつ た。
比較例 3 (比較例 2に対して窒素置換を実施しない場合）
[0025] 化合物 A 22gをプロピレングリコールにて加温溶解し lOOOmLとする. lmol/Lの塩酸 水溶液 0.33gに注射用水をカ卩えて 10mLメスアップした液に化合物 Aを溶解したプロピ レンダリコール溶液をカ卩えて lOOmLとし、化合物 Aを完全に混和させ、化合物 Aが 20m g/mLとなる、 pHが 2. 1 (5°C)なる注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後バイアルに充填後に打栓し、注射液製剤を製した。 この製剤を 80°Cの条件下に 3日間保存したときの化合物 Aの残存率は 48.4%であつ た。
比較例 4 (重合体生成を抑制する物質として 0—ョード安息香酸を添加した場合） [0026] (プロピレングリコール 90%、 o—ョード安息香酸 18.4 μ g/mL+塩酸含有 20mg/mL注 射液）
22gをプロピレングリコールにて加温溶解し lOOOmLとする. o—ョード安息香酸 276m gおよびプロピレングリコール 50mLを lmol/Lの塩酸水溶液に溶解し lOOmLとした。ィ匕 合物 Aを完全に溶解させ、化合物 Aが 20mg/mL、 o—ョード安息香酸が 18.4 L/mLと なるように混和し、さらに注射用水をカ卩えて全量を lOOOmLとし、 pHが 2. 1 (5°C)なる 注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後バイアルに充填し、空間部を窒素置換した後にバイ アルを打栓し、注射液製剤を製した。
この製剤を 80°Cの条件下に 3日間保存したときの化合物 Aの残存率は 91.0%であつ た。
比較例 5 (重合体生成を抑制する物質として亜硫酸ナトリウムを添加した場合）
[0027] (プロピレングリコール 90%、亜硫酸ナトリウム 9.3 μ g/mL+塩酸含有 20mg/mL注射液 )
化合物 A 22gをプロピレングリコールにて加温溶解し lOOOmLとする.亜硫酸ナトリウ ム 139.5mgを lmol/Lの塩酸水溶液に溶解し 50mLとした。化合物 Aを完全に溶解させ 、化合物 Aが 20mg/mL、亜硫酸ナトリウム 9.3 L/mLとなるように混和し、さらに注射 用水をカ卩えて全量を lOOOmLとし、 pHが 2. 1 (5°C)なる注射液を得た。
この液を常法により除菌ろ過後バイアルに充填し、空間部を窒素置換した後にバイ アルを打栓し、注射液製剤を製した。
この製剤を 80°Cの条件下に 3日間保存したときの化合物 Aの残存率は 92.8%であつ た。
産業上の利用可能性
[0028] 分子内にジスルフイド結合を有するデプシペプチドィ匕合物はこれまで各種有機溶 媒等に可溶ィ匕した上で凍結乾燥せしめた製剤であつたが、本発明により分子内にジ スルフイド結合を有するデプシペプチドィ匕合物に酸化第二鉄等の物質を配合し、 pH を 7以下とすることにより、上記デプシペプチドィ匕合物の製造および取扱いが容易で 、かつ長期間の安定性に優れた注射液製剤の提供が可能となる。

Claims

請求の範囲
[1] (1)分子内にジスルフイド結合を有するデプシペプチドィ匕合物、
(2)可溶化剤、
(3)塩化第二鉄及び Zまたは硫酸銅、
(4) (3)に代わりジチオスレィトール
含有する PH7. 0以下 pHl. 0以上のデプシペプチド含有注射液。
[2] デプシペプチド化合物が一般式 (I)で示される請求項 1に記載のデプシペプチド含 有注射液。
(式中 Rは、イソプロピル基、 sec-ブチル基またはイソブチル基を意味する。 )
[化 2]
Figure imgf000012_0001
[3] 可溶化剤がエタノール、メタノール、 1-プロパノール、ベンジルアルコール、クロロブ タノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、 N、 N-ジメチルァセトアミド、 ァセトニトリル、ポリソルベート 80、ポピドン、ヒマシ油力 なる群より選択される 1種以 上である請求項 2に記載のデプシペプチド含有注射液。
[4] デプシペプチド化合物の濃度が 0. lmgZmL—lOOmgZmLである請求項 3に記 載のデプシペプチド含有注射液。
[5] デプシペプチド化合物の濃度が 0. 5mgZmL— 50mg/mLである請求項 3に記載の デプシペプチド含有注射液。
[6] (1)分子内にジスルフイド結合を有するデプシペプチド化合物、
(2)可溶化剤、
(3)塩化第二鉄及び Zまたは硫酸銅、
(4) (3)に代わりジチオスレィトール
含有する PH7. 0以下 pHl . 0以上のデプシペプチド含有注射液を容器に充填し、空 間部を窒素置換したデプシペプチド含有注射液製剤。
[7] (1)分子内にジスルフイド結合を有するデプシペプチド化合物、
(2)可溶化剤、
(3)塩化第二鉄及び Zまたは硫酸銅、
(4) (3)に代わりジチオスレィトール
含有する PH7以下のデプシペプチド含有注射液を調製し、その後容器に充填し、更 に空間部を窒素置換したデプシペプチド含有注射液製剤の製造方法。
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