JPH092945A - 持続性注射剤 - Google Patents
持続性注射剤Info
- Publication number
- JPH092945A JPH092945A JP7176540A JP17654095A JPH092945A JP H092945 A JPH092945 A JP H092945A JP 7176540 A JP7176540 A JP 7176540A JP 17654095 A JP17654095 A JP 17654095A JP H092945 A JPH092945 A JP H092945A
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- Japan
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- active substance
- physiologically active
- injection
- polyethylene glycol
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 生理活性物質の効力持続性注射液を提供す
る。 【構成】 生理活性物質を含有させたポリエチレングリ
コールまたはプロピレングリコールの微粒を植物油中に
分散させた注射液。 【効果】 本発明の注射液を皮下や筋肉内に投与すると
注射液中の生理活性物質が体内で徐々に溶出されて有効
血中濃度を有効に保つことができ、また製造が容易で、
製剤の原料も入手し易い。
る。 【構成】 生理活性物質を含有させたポリエチレングリ
コールまたはプロピレングリコールの微粒を植物油中に
分散させた注射液。 【効果】 本発明の注射液を皮下や筋肉内に投与すると
注射液中の生理活性物質が体内で徐々に溶出されて有効
血中濃度を有効に保つことができ、また製造が容易で、
製剤の原料も入手し易い。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は生理活性物質を含有し、
その体内における有効濃度を長時間保つことができる注
射剤に関する。
その体内における有効濃度を長時間保つことができる注
射剤に関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】生理活性
物質、例えば、ヒト成長ホルモン、インターフェロン、
インスリン、インスリン様成長因子などは、ほとんどが
注射剤としてのみ用いられている。しかも、これら生理
活性物質の多くは、血中半減期が短いために、治療上頻
回の投与を余儀なくされ、その結果、苦痛、通院の必要
性などにより患者に大きな負担を強いているのが現状で
ある。そこで、これらの生理活性物質を持続性注射剤と
することにより、投与回数を減少させ、注射による患者
の負担を軽減し、治療効果を高めることが要望される。
物質、例えば、ヒト成長ホルモン、インターフェロン、
インスリン、インスリン様成長因子などは、ほとんどが
注射剤としてのみ用いられている。しかも、これら生理
活性物質の多くは、血中半減期が短いために、治療上頻
回の投与を余儀なくされ、その結果、苦痛、通院の必要
性などにより患者に大きな負担を強いているのが現状で
ある。そこで、これらの生理活性物質を持続性注射剤と
することにより、投与回数を減少させ、注射による患者
の負担を軽減し、治療効果を高めることが要望される。
【０００３】生理活性物質の多くは、その安定性、吸収
性の低さから注射による投与に頼ってきたが、近年注射
に替わる投与方法の検討が行われている。例えば、点眼
投与＜糖尿病学会抄録集２３７（１９６４）＞、直腸内
投与＜Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．，３３，
３３４（１９８１）＞、イオントフォレーシスによる経
皮投与、鼻腔内投与＜Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，５
７， ４９−５４（１９８９）＞、経肺投与＜Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｓｃｉ．，８３（６），８６３−８６７（１９
９４）＞などがあげられる。しかし、これらの投与方法
は、いずれも吸収が悪い、吸収が変動しやすい、注射に
比べて高投与量が必要、あるいは、安全性に問題がある
ことなどの難点があるために、実用化は難しい状況にあ
る。しかし、持続性注射剤には、乳酸／グリコール酸共
重合体マイクロスフェアー中にＬＨ−ＲＨを含有させた
特開平４−３２１６２２、特開平５−１１２４６８にあ
る徐放性マイクロカプセルがすでに実用化されている。
また、コラーゲン、フィブリン、キトサン、アルブミン
などの高分子中インスリン、インターフェロンなどの生
理活性物質を含有させた持続性注射剤が検討されてい
る。こういった高分子マイクロカプセル以外では、Ｄｒ
ｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ，５（２），９
５−９９（１９９０）に見られる、疎水性シクロデキス
トリン（ｈｅｐｔａｋｉｓ（２，６−ｄｉ−Ｏ−ｅｔｈ
ｙｌ）−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）と酢酸ブセレ
リンの複合体を植物油（落花生油）中に分散させた持続
性注射剤がある。
性の低さから注射による投与に頼ってきたが、近年注射
に替わる投与方法の検討が行われている。例えば、点眼
投与＜糖尿病学会抄録集２３７（１９６４）＞、直腸内
投与＜Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．，３３，
３３４（１９８１）＞、イオントフォレーシスによる経
皮投与、鼻腔内投与＜Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，５
７， ４９−５４（１９８９）＞、経肺投与＜Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｓｃｉ．，８３（６），８６３−８６７（１９
９４）＞などがあげられる。しかし、これらの投与方法
は、いずれも吸収が悪い、吸収が変動しやすい、注射に
比べて高投与量が必要、あるいは、安全性に問題がある
ことなどの難点があるために、実用化は難しい状況にあ
る。しかし、持続性注射剤には、乳酸／グリコール酸共
重合体マイクロスフェアー中にＬＨ−ＲＨを含有させた
特開平４−３２１６２２、特開平５−１１２４６８にあ
る徐放性マイクロカプセルがすでに実用化されている。
また、コラーゲン、フィブリン、キトサン、アルブミン
などの高分子中インスリン、インターフェロンなどの生
理活性物質を含有させた持続性注射剤が検討されてい
る。こういった高分子マイクロカプセル以外では、Ｄｒ
ｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ，５（２），９
５−９９（１９９０）に見られる、疎水性シクロデキス
トリン（ｈｅｐｔａｋｉｓ（２，６−ｄｉ−Ｏ−ｅｔｈ
ｙｌ）−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）と酢酸ブセレ
リンの複合体を植物油（落花生油）中に分散させた持続
性注射剤がある。
【０００４】乳酸／グリコール酸共重合体をカプセル原
料とする場合、モノマーである乳酸とグリコール酸の重
合割合そしてその重合度を変えることで目的とする薬物
溶出を示す共重合体を合成する。そしてその高分子を用
いて乳化法により、油中水（Ｗ／Ｏ）型エマルジョンを
作り、その後、油中水中油（Ｗ／Ｏ／Ｗ）型エマルジョ
ンを形成させ、水中乾燥法によりマイクロカプセルを形
成させる。できたマイクロカプセルを回収し、洗浄後に
凍結乾燥を行う。このように、製品として生産する場合
に、作業行程が多く、それぞれの行程での細かな条件設
定が必要となり、その管理に時間と労力を要する。そし
てこの様な乳化法によりマイクロカプセルを調製する場
合、有機溶剤を用いることが多くなる。製造工程での有
機溶剤の使用は、最終製剤中への溶剤の残留、作業環
境、除去有機溶剤の回収など、多くの問題が生ずる。さ
らにこの製法では、水を必ず使用するために、水溶液で
の安定性の低い生理活性物質を主薬として用いる場合に
は適さない。疎水性シクロデキストリンのように特殊な
化合物を用いると、安定した品質の化合物を長期にわた
り、大量に入手することが難しく、コストもかかる。
料とする場合、モノマーである乳酸とグリコール酸の重
合割合そしてその重合度を変えることで目的とする薬物
溶出を示す共重合体を合成する。そしてその高分子を用
いて乳化法により、油中水（Ｗ／Ｏ）型エマルジョンを
作り、その後、油中水中油（Ｗ／Ｏ／Ｗ）型エマルジョ
ンを形成させ、水中乾燥法によりマイクロカプセルを形
成させる。できたマイクロカプセルを回収し、洗浄後に
凍結乾燥を行う。このように、製品として生産する場合
に、作業行程が多く、それぞれの行程での細かな条件設
定が必要となり、その管理に時間と労力を要する。そし
てこの様な乳化法によりマイクロカプセルを調製する場
合、有機溶剤を用いることが多くなる。製造工程での有
機溶剤の使用は、最終製剤中への溶剤の残留、作業環
境、除去有機溶剤の回収など、多くの問題が生ずる。さ
らにこの製法では、水を必ず使用するために、水溶液で
の安定性の低い生理活性物質を主薬として用いる場合に
は適さない。疎水性シクロデキストリンのように特殊な
化合物を用いると、安定した品質の化合物を長期にわた
り、大量に入手することが難しく、コストもかかる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点を解決するため鋭意研究を行った結果、ポリエチレン
グリコール（マクロゴール）微粒子またはプロピレング
リコール微粒子中に、水溶性の生理活性物質を溶解また
は分散させ、植物油中に分散させることで、製剤からの
生理活性物質の溶出を抑制することが可能であることを
見いだし、この発見に基いて本発明を確立した。
点を解決するため鋭意研究を行った結果、ポリエチレン
グリコール（マクロゴール）微粒子またはプロピレング
リコール微粒子中に、水溶性の生理活性物質を溶解また
は分散させ、植物油中に分散させることで、製剤からの
生理活性物質の溶出を抑制することが可能であることを
見いだし、この発見に基いて本発明を確立した。
【０００６】すなわち、本発明は、生理活性物質をその
中に溶解または分散させたポリエチレングリコールの微
粒子またはプロピレングリコールの微粒滴を薬学的に許
容されうる植物油中に分散させてなる持続性注射剤に関
する。
中に溶解または分散させたポリエチレングリコールの微
粒子またはプロピレングリコールの微粒滴を薬学的に許
容されうる植物油中に分散させてなる持続性注射剤に関
する。
【０００７】本発明で用いられる生理活性物質として
は、通常分子量１００，０００までのものが好ましい。
該生理活性物質は一般にペプチド系であり、その具体例
としては、たとえばヒト成長ホルモン、ソマトスタチ
ン、ソマトスタチン誘導体（米国特許第４，０８７，３
９０号、同第４，０９３，５７４号、同第４，２５３，
９９８号参照）、インターフェロン（α型、β型、γ
型）、インターロイキン（Ｉ、II、III 、IV、Ｖ、VI、
VII ）、インスリン、ＳＯＤ、ウロキナーゼ、プロウロ
キナーゼ、腫瘍壊死因子、コロニー形成刺激因子、カリ
クレイン、リゾチームおよび各種細胞増殖・分化因子
〔たとえば、インスリン様増殖因子、上皮増殖因子、繊
維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、神経成長因
子、肝細胞増殖因子、血管新生因子、血管新生阻害因
子、フィブロネクチンなど〕などがあげられる。
は、通常分子量１００，０００までのものが好ましい。
該生理活性物質は一般にペプチド系であり、その具体例
としては、たとえばヒト成長ホルモン、ソマトスタチ
ン、ソマトスタチン誘導体（米国特許第４，０８７，３
９０号、同第４，０９３，５７４号、同第４，２５３，
９９８号参照）、インターフェロン（α型、β型、γ
型）、インターロイキン（Ｉ、II、III 、IV、Ｖ、VI、
VII ）、インスリン、ＳＯＤ、ウロキナーゼ、プロウロ
キナーゼ、腫瘍壊死因子、コロニー形成刺激因子、カリ
クレイン、リゾチームおよび各種細胞増殖・分化因子
〔たとえば、インスリン様増殖因子、上皮増殖因子、繊
維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、神経成長因
子、肝細胞増殖因子、血管新生因子、血管新生阻害因
子、フィブロネクチンなど〕などがあげられる。
【０００８】本発明で用いるポリエチレングリコール
（マクロゴールとも呼ばれる）の平均分子量は、４００
−２００００のものがよく、平均分子量４０００が好ま
しい。ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコ
ールの量は、１−１０％（ｗ／ｖ）が望ましく、多く加
えると含有させた生理活性物質の溶出は早くなる。
（マクロゴールとも呼ばれる）の平均分子量は、４００
−２００００のものがよく、平均分子量４０００が好ま
しい。ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコ
ールの量は、１−１０％（ｗ／ｖ）が望ましく、多く加
えると含有させた生理活性物質の溶出は早くなる。
【０００９】本発明の注射剤を調製する段階において、
ポリエチレングリコール粒子またはプロピレングリコー
ル粒滴が植物油中で凝集するのを防ぎ安定性を高めるた
めに非イオン界面活性剤を添加するのが望ましい。非イ
オン界面活性剤としては、たとえば、ポリソルベート８
０（Ｔｗｅｅｎ８０（商標））、ポリオキシエチレンひ
まし油誘導体（ＨＣＯ−６０（商標））、セスキオレイ
ン酸ソルビタン（Ａｒｌａｃｅｌ Ｃ（商標））、リン
脂質類などが用いられる。これらは単一物でも混合物で
もよい。非イオン界面活性剤は植物油中に約０．５−１
０％（ｗ／ｖ）添加するのが好ましい。
ポリエチレングリコール粒子またはプロピレングリコー
ル粒滴が植物油中で凝集するのを防ぎ安定性を高めるた
めに非イオン界面活性剤を添加するのが望ましい。非イ
オン界面活性剤としては、たとえば、ポリソルベート８
０（Ｔｗｅｅｎ８０（商標））、ポリオキシエチレンひ
まし油誘導体（ＨＣＯ−６０（商標））、セスキオレイ
ン酸ソルビタン（Ａｒｌａｃｅｌ Ｃ（商標））、リン
脂質類などが用いられる。これらは単一物でも混合物で
もよい。非イオン界面活性剤は植物油中に約０．５−１
０％（ｗ／ｖ）添加するのが好ましい。
【００１０】さらに、保存状態におけるポリエチレング
リコール粒子またはプロピレングリコール粒滴の沈降お
よび凝集を防ぎ、かつ注射後生体中において製剤からの
生理活性物質の溶出速度を抑制するために植物油にステ
アリン酸アルミニウムを加えるのがよい。ステアリン酸
アルミニウムはステアリン酸モノ（ジ、またはトリ）ス
テアリン酸アルミニウムの形で用いられる。ステアリン
酸アルミニウムの添加量を増加すれば薬物の溶出速度を
逆に減少させることができる。ステアリン酸アルミニウ
ムの好ましい添加量は一般に５％（ｗ／ｖ）以下であ
る。
リコール粒子またはプロピレングリコール粒滴の沈降お
よび凝集を防ぎ、かつ注射後生体中において製剤からの
生理活性物質の溶出速度を抑制するために植物油にステ
アリン酸アルミニウムを加えるのがよい。ステアリン酸
アルミニウムはステアリン酸モノ（ジ、またはトリ）ス
テアリン酸アルミニウムの形で用いられる。ステアリン
酸アルミニウムの添加量を増加すれば薬物の溶出速度を
逆に減少させることができる。ステアリン酸アルミニウ
ムの好ましい添加量は一般に５％（ｗ／ｖ）以下であ
る。
【００１１】これらの原料と主薬である生理活性物質を
攪拌容器中に秤取し高速ホモジナイザーにて、高回転数
で２−４分間攪拌する。この時に発生する熱を利用し、
ポリエチレングリコール（マクロゴール）を溶融させ、
溶融したポリエチレングリコール中へ生理活性物質を溶
解または分散させることができる。
攪拌容器中に秤取し高速ホモジナイザーにて、高回転数
で２−４分間攪拌する。この時に発生する熱を利用し、
ポリエチレングリコール（マクロゴール）を溶融させ、
溶融したポリエチレングリコール中へ生理活性物質を溶
解または分散させることができる。
【００１２】この時、プロピレングリコールまたは、平
均分子量が４００であるポリエチレングリコール４００
（マクロゴール４００）などの常温で溶液状態のものを
用いた場合には、攪拌容器を冷却しながら行うのがよ
い。この段階で製剤となる。平均分子量１０００以上の
ポリエチレングリコールを用いた場合、続いて高速ホモ
ジナイザーの回転数をおとし、容器を冷却しながら攪拌
すれば、この操作でポリエチレングリコールの凝固点以
下まで温度を下げることができ生理活性物質を含有する
ポリエチレングリコール微粒子を植物油中に形成させる
ことができる。したがって、短い製造工程かつ簡便な操
作で本発明の注射剤を製造することができる。
均分子量が４００であるポリエチレングリコール４００
（マクロゴール４００）などの常温で溶液状態のものを
用いた場合には、攪拌容器を冷却しながら行うのがよ
い。この段階で製剤となる。平均分子量１０００以上の
ポリエチレングリコールを用いた場合、続いて高速ホモ
ジナイザーの回転数をおとし、容器を冷却しながら攪拌
すれば、この操作でポリエチレングリコールの凝固点以
下まで温度を下げることができ生理活性物質を含有する
ポリエチレングリコール微粒子を植物油中に形成させる
ことができる。したがって、短い製造工程かつ簡便な操
作で本発明の注射剤を製造することができる。
【００１３】
【実施例】以下に比較例、参考例および実施例を挙げ
て、本発明をさらに具体的に説明する。
て、本発明をさらに具体的に説明する。
【００１４】比較例１ ヒト成長ホルモン１６ｍｇ、Ａｒｌａｃｅｌ Ｃ ０．
２ｇを容器に秤取し、モノステアリン酸アルミニウム無
添加の落花生油１０ｍｌを加え、高速ホモジナイザー
（ヒスコトロン、日音医理科器械製作所）にて、２０，
０００ｒｐｍで２分間処理し注射剤を得た。この注射剤
について、イン ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での注射
剤からのヒト成長ホルモンの溶出試験を行った。５０ｍ
ｌのガラス製ビーカーに水層である０．２Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ７．４）を１０．０ｍｌを入れ、その上に油層
である注射剤を重層し、両層とも１５０ｒｐｍで攪拌し
ながら、３７℃での水層中へのヒト成長ホルモンの溶出
を調べた。なお水層中へ溶出したヒト成長ホルモン量
は、ＨＰＬＣ法にて測定し結果を図１に示した。溶出試
験開始８時間後において、３８％しかヒト成長ホルモン
が製剤中に残留していなかった。また本製剤をラット
（雄性、Ｗｉｓｔａｒ）をエーテル麻酔下、腹側部皮下
に、ラット体重１ｋｇあたり１．２５ｍｌ投与した。投
与０．５、１、２、４、６、１０、２４時間後に頸静脈
より採血し、血清を得た。血清中のヒト成長ホルモン濃
度をＥＬＩＳＡ法により測定し結果を図２に示す。平均
滞留時間（ＭＲＴ）は、３．２９±１．７２時間、最高
血中濃度は、４９５．３１±７１．６６μｇ／ｍｌ、血
中濃度曲線下面積は、２５１０．９８±９２０．５５ｎ
ｇ・ｈ／ｍｌであった。
２ｇを容器に秤取し、モノステアリン酸アルミニウム無
添加の落花生油１０ｍｌを加え、高速ホモジナイザー
（ヒスコトロン、日音医理科器械製作所）にて、２０，
０００ｒｐｍで２分間処理し注射剤を得た。この注射剤
について、イン ビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での注射
剤からのヒト成長ホルモンの溶出試験を行った。５０ｍ
ｌのガラス製ビーカーに水層である０．２Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ７．４）を１０．０ｍｌを入れ、その上に油層
である注射剤を重層し、両層とも１５０ｒｐｍで攪拌し
ながら、３７℃での水層中へのヒト成長ホルモンの溶出
を調べた。なお水層中へ溶出したヒト成長ホルモン量
は、ＨＰＬＣ法にて測定し結果を図１に示した。溶出試
験開始８時間後において、３８％しかヒト成長ホルモン
が製剤中に残留していなかった。また本製剤をラット
（雄性、Ｗｉｓｔａｒ）をエーテル麻酔下、腹側部皮下
に、ラット体重１ｋｇあたり１．２５ｍｌ投与した。投
与０．５、１、２、４、６、１０、２４時間後に頸静脈
より採血し、血清を得た。血清中のヒト成長ホルモン濃
度をＥＬＩＳＡ法により測定し結果を図２に示す。平均
滞留時間（ＭＲＴ）は、３．２９±１．７２時間、最高
血中濃度は、４９５．３１±７１．６６μｇ／ｍｌ、血
中濃度曲線下面積は、２５１０．９８±９２０．５５ｎ
ｇ・ｈ／ｍｌであった。
【００１５】比較例２ ヒト成長ホルモン１６ｍｇ、Ａｒｌａｃｅｌ Ｃ ０．
２ｇを容器に秤取し、２％（Ｗ／Ｗ）モノステアリン酸
アルミニウム含有落花生油１０ｍｌを加え、高速ホモジ
ナイザー（ヒスコトロン、日音医理科器械製作所）に
て、２０，０００ｒｐｍで２分間処理し注射剤を得た。
この注射剤について、比較例１と同様の溶出試験を行
い、結果を図１に示した。溶出試験開始８時間後におい
て、７１％のヒト成長ホルモンが製剤中に残留してい
た。
２ｇを容器に秤取し、２％（Ｗ／Ｗ）モノステアリン酸
アルミニウム含有落花生油１０ｍｌを加え、高速ホモジ
ナイザー（ヒスコトロン、日音医理科器械製作所）に
て、２０，０００ｒｐｍで２分間処理し注射剤を得た。
この注射剤について、比較例１と同様の溶出試験を行
い、結果を図１に示した。溶出試験開始８時間後におい
て、７１％のヒト成長ホルモンが製剤中に残留してい
た。
【００１６】実施例１ ヒト成長ホルモン１６ｍｇ、ポリエチレングリコール４
０００（マクロゴール４０００）０．５ｇ、Ａｒｌａｃ
ｅｌ Ｃ ０．２ｇ、２％（Ｗ／Ｗ）モノステアリン酸
アルミニウム含有落花生油１０ｍｌ、高速ホモジナイザ
ー（ヒスコトロン、日音医理科器械製作所）にて、２
０，０００ｒｐｍで３分間処理し、続いて容器を氷冷し
ながら１５，０００ｒｐｍで４分間処理することにより
注射剤を得た。この注射剤について、比較例１と同様の
溶出試験を行い、結果を図１に示した。溶出試験開始８
時間後においても、８８％のヒト成長ホルモンが製剤中
に残留していた。また本製剤を比較例１と同様にラット
に皮下投与した結果を図３に示す。最高血中濃度は、４
１．８４±１３．１６μｇ／ｍｌであった。
０００（マクロゴール４０００）０．５ｇ、Ａｒｌａｃ
ｅｌ Ｃ ０．２ｇ、２％（Ｗ／Ｗ）モノステアリン酸
アルミニウム含有落花生油１０ｍｌ、高速ホモジナイザ
ー（ヒスコトロン、日音医理科器械製作所）にて、２
０，０００ｒｐｍで３分間処理し、続いて容器を氷冷し
ながら１５，０００ｒｐｍで４分間処理することにより
注射剤を得た。この注射剤について、比較例１と同様の
溶出試験を行い、結果を図１に示した。溶出試験開始８
時間後においても、８８％のヒト成長ホルモンが製剤中
に残留していた。また本製剤を比較例１と同様にラット
に皮下投与した結果を図３に示す。最高血中濃度は、４
１．８４±１３．１６μｇ／ｍｌであった。
【００１７】実施例２ ヒト成長ホルモン１６ｍｇ、プロピレングリコール０．
５ｇ、ＡｒｌａｃｅｌＣ ０．１ｇを容器に秤取し、
０．５％（Ｗ／Ｗ）モノステアリン酸アルミニウム含有
落花生油１０ｍｌを加え、高速ホモジナイザー（ヒスコ
トロン、日音医理科器械製作所）にて、２０，０００ｒ
ｐｍで２分間処理することにより注射剤を得た。この注
射剤について、比較例１と同様の試験を行い、結果を図
１に示した。溶出試験開始８時間後においても、９４％
のヒト成長ホルモンが製剤中に残留していた。
５ｇ、ＡｒｌａｃｅｌＣ ０．１ｇを容器に秤取し、
０．５％（Ｗ／Ｗ）モノステアリン酸アルミニウム含有
落花生油１０ｍｌを加え、高速ホモジナイザー（ヒスコ
トロン、日音医理科器械製作所）にて、２０，０００ｒ
ｐｍで２分間処理することにより注射剤を得た。この注
射剤について、比較例１と同様の試験を行い、結果を図
１に示した。溶出試験開始８時間後においても、９４％
のヒト成長ホルモンが製剤中に残留していた。
【００１８】また本製剤を比較例１と同様にラットに皮
下投与した結果を図３に示す。最高血中濃度は、９１．
９８±７．１６μｇ／ｍｌであった。
下投与した結果を図３に示す。最高血中濃度は、９１．
９８±７．１６μｇ／ｍｌであった。
【００１９】
【図１】
【００２０】比較例３ ヒト成長ホルモン１６ｍｇを０．９％塩化ナトリウム溶
液１０．０ｍｌに溶解させ、ヒト成長ホルモン溶液を得
た。これをラット（雄性、Ｗｉｓｔａｒ）にエーテル麻
酔下、腹側部皮下に、ラット体重１ｋｇあたり１．２５
ｍｌ投与した。投与０．５、１、２、４、６、１０、２
４時間後に頸静脈より採血し、血清を得た。血清中のヒ
ト成長ホルモン濃度をＥＬＩＳＡ法により測定し結果を
図２、３に示す。平均滞留時間（ＭＲＴ）は、１．７５
±０．９８時間、最高血中濃度は、５５２．２８±４
２．３７μｇ／ｍｌ、血中濃度曲線下面積は、１７１
１．３８±２４５．２３ｎｇ・ｈ／ｍｌであった。
液１０．０ｍｌに溶解させ、ヒト成長ホルモン溶液を得
た。これをラット（雄性、Ｗｉｓｔａｒ）にエーテル麻
酔下、腹側部皮下に、ラット体重１ｋｇあたり１．２５
ｍｌ投与した。投与０．５、１、２、４、６、１０、２
４時間後に頸静脈より採血し、血清を得た。血清中のヒ
ト成長ホルモン濃度をＥＬＩＳＡ法により測定し結果を
図２、３に示す。平均滞留時間（ＭＲＴ）は、１．７５
±０．９８時間、最高血中濃度は、５５２．２８±４
２．３７μｇ／ｍｌ、血中濃度曲線下面積は、１７１
１．３８±２４５．２３ｎｇ・ｈ／ｍｌであった。
【００２１】実施例３ ヒト成長ホルモン１６ｍｇ、ポリエチレングリコール４
０００（マクロゴール４０００）０．５ｇ、Ａｒｌａｃ
ｅｌ Ｃ ０．２ｇを容器に秤取し、モノステアリン酸
アルミニウムを含有しない落花生油１０ｍｌを加え、高
速ホモジナイザー（ヒスコトロン、日音医理科器械製作
所）にて、２０，０００ｒｐｍで３分間処理し、続いて
容器を氷冷しながら１５，０００ｒｐｍで４分間処理す
ることにより注射剤を得た。これを比較例３と同様にラ
ット皮下に投与した結果を図２に示す。平均滞留時間
（ＭＲＴ）は、４．２７±１．６３時間、最高血中濃度
は、３５０．１２±１１１．３５μｇ／ｍｌ、血中濃度
曲線下面積は、２０５４．２９±６４１．９４ｎｇ・ｈ
／ｍｌであった。
０００（マクロゴール４０００）０．５ｇ、Ａｒｌａｃ
ｅｌ Ｃ ０．２ｇを容器に秤取し、モノステアリン酸
アルミニウムを含有しない落花生油１０ｍｌを加え、高
速ホモジナイザー（ヒスコトロン、日音医理科器械製作
所）にて、２０，０００ｒｐｍで３分間処理し、続いて
容器を氷冷しながら１５，０００ｒｐｍで４分間処理す
ることにより注射剤を得た。これを比較例３と同様にラ
ット皮下に投与した結果を図２に示す。平均滞留時間
（ＭＲＴ）は、４．２７±１．６３時間、最高血中濃度
は、３５０．１２±１１１．３５μｇ／ｍｌ、血中濃度
曲線下面積は、２０５４．２９±６４１．９４ｎｇ・ｈ
／ｍｌであった。
【００２２】実施例４ ヒト成長ホルモン１６ｍｇ、ポリエチレングリコール４
０００（マクロゴール４０００）０．５ｇ、Ａｒｌａｃ
ｅｌ Ｃ ０．２ｇを容器に秤取し、０．１％（Ｗ／
Ｗ）モノステアリン酸アルミニウム含有落花生油１０ｍ
ｌを加え、高速ホモジナイザー（ヒスコトロン、日音医
理科器械製作所）にて、２０，０００ｒｐｍで３分間処
理し、続いて容器を氷冷しながら１５，０００ｒｐｍで
４分間処理することにより注射剤を得た。これを比較例
３と同様にラット皮下に投与した結果を図２に示す。平
均滞留時間（ＭＲＴ）は、７．４７±５．１２時間、最
高血中濃度は、２６０．１９±５８．３６μｇ／ｍｌ、
血中濃度曲線下面積は、２１７４．９２±７３６．０３
ｎｇ・ｈ／ｍｌであった。
０００（マクロゴール４０００）０．５ｇ、Ａｒｌａｃ
ｅｌ Ｃ ０．２ｇを容器に秤取し、０．１％（Ｗ／
Ｗ）モノステアリン酸アルミニウム含有落花生油１０ｍ
ｌを加え、高速ホモジナイザー（ヒスコトロン、日音医
理科器械製作所）にて、２０，０００ｒｐｍで３分間処
理し、続いて容器を氷冷しながら１５，０００ｒｐｍで
４分間処理することにより注射剤を得た。これを比較例
３と同様にラット皮下に投与した結果を図２に示す。平
均滞留時間（ＭＲＴ）は、７．４７±５．１２時間、最
高血中濃度は、２６０．１９±５８．３６μｇ／ｍｌ、
血中濃度曲線下面積は、２１７４．９２±７３６．０３
ｎｇ・ｈ／ｍｌであった。
【００２３】実施例５ ヒト成長ホルモン１６ｍｇ、ポリエチレングリコール４
０００（マクロゴール４０００）０．５ｇ、Ａｒｌａｃ
ｅｌ Ｃ ０．２ｇを容器に秤取し、０．２％（Ｗ／
Ｗ）モノステアリン酸アルミニウム含有落花生油１０ｍ
ｌを加え、高速ホモジナイザー（ヒスコトロン、日音医
理科器械製作所）にて、２０，０００ｒｐｍで３分間処
理し、続いて容器を氷冷しながら１５，０００ｒｐｍで
４分間処理することにより注射剤を得た。これを比較例
３と同様にラット皮下に投与した結果を図２に示す。平
均滞留時間（ＭＲＴ）は、５．１７±１．１０時間、最
高血中濃度は、２２８．５１±２０．６５μｇ／ｍｌ、
血中濃度曲線下面積は、２０５４．９５±５７６．５１
ｎｇ・ｈ／ｍｌであった。
０００（マクロゴール４０００）０．５ｇ、Ａｒｌａｃ
ｅｌ Ｃ ０．２ｇを容器に秤取し、０．２％（Ｗ／
Ｗ）モノステアリン酸アルミニウム含有落花生油１０ｍ
ｌを加え、高速ホモジナイザー（ヒスコトロン、日音医
理科器械製作所）にて、２０，０００ｒｐｍで３分間処
理し、続いて容器を氷冷しながら１５，０００ｒｐｍで
４分間処理することにより注射剤を得た。これを比較例
３と同様にラット皮下に投与した結果を図２に示す。平
均滞留時間（ＭＲＴ）は、５．１７±１．１０時間、最
高血中濃度は、２２８．５１±２０．６５μｇ／ｍｌ、
血中濃度曲線下面積は、２０５４．９５±５７６．５１
ｎｇ・ｈ／ｍｌであった。
【００２４】実施例６ ヒト成長ホルモン１６ｍｇ、ポリエチレングリコール４
０００（マクロゴール４０００）０．５ｇ、Ａｒｌａｃ
ｅｌ Ｃ ０．２ｇを容器に秤取し、０．５％（Ｗ／
Ｗ）モノステアリン酸アルミニウム含有落花生油１０ｍ
ｌを加え、高速ホモジナイザー（ヒスコトロン、日音医
理科器械製作所）にて、２０，０００ｒｐｍで３分間処
理し、続いて容器を氷冷しながら１５，０００ｒｐｍで
４分間処理することにより注射剤を得た。これを比較例
３と同様にラット皮下に投与した結果を図２に示す。平
均滞留時間（ＭＲＴ）は、６．２２±２．８１時間、最
高血中濃度は、９７．８７±３３．１７μｇ／ｍｌ、血
中濃度曲線下面積は、７７０．３８±３８２．６５ｎｇ
・ｈ／ｍｌであった。
０００（マクロゴール４０００）０．５ｇ、Ａｒｌａｃ
ｅｌ Ｃ ０．２ｇを容器に秤取し、０．５％（Ｗ／
Ｗ）モノステアリン酸アルミニウム含有落花生油１０ｍ
ｌを加え、高速ホモジナイザー（ヒスコトロン、日音医
理科器械製作所）にて、２０，０００ｒｐｍで３分間処
理し、続いて容器を氷冷しながら１５，０００ｒｐｍで
４分間処理することにより注射剤を得た。これを比較例
３と同様にラット皮下に投与した結果を図２に示す。平
均滞留時間（ＭＲＴ）は、６．２２±２．８１時間、最
高血中濃度は、９７．８７±３３．１７μｇ／ｍｌ、血
中濃度曲線下面積は、７７０．３８±３８２．６５ｎｇ
・ｈ／ｍｌであった。
【００２５】
【図２】
【００２６】実施例７ ヒト成長ホルモン１６ｍｇ、プロピレングリコール０．
５ｇ、ＡｒｌａｃｅｌＣ ０．１ｇを容器に秤取し、１
％（Ｗ／Ｗ）モノステアリン酸アルミニウム含有落花生
油１０ｍｌを加え、高速ホモジナイザー（ヒスコトロ
ン、日音医理科器械製作所）にて、２０，０００ｒｐｍ
で２分間処理することにより注射剤を得た。これを比較
例３と同様にラット皮下に投与した結果を図３に示す。
最高血中濃度は、１３．７３±１．１２μｇ／ｍｌであ
った。
５ｇ、ＡｒｌａｃｅｌＣ ０．１ｇを容器に秤取し、１
％（Ｗ／Ｗ）モノステアリン酸アルミニウム含有落花生
油１０ｍｌを加え、高速ホモジナイザー（ヒスコトロ
ン、日音医理科器械製作所）にて、２０，０００ｒｐｍ
で２分間処理することにより注射剤を得た。これを比較
例３と同様にラット皮下に投与した結果を図３に示す。
最高血中濃度は、１３．７３±１．１２μｇ／ｍｌであ
った。
【００２７】
【図３】
【００２８】参考例１（正常ラット群） 無処置ラットで、試験期間中は、餌、水を自由に摂取さ
せた。頸骨骨端軟骨の幅は、２３３．７±１７．４μｍ
であった。結果のまとめを表１に示す。
せた。頸骨骨端軟骨の幅は、２３３．７±１７．４μｍ
であった。結果のまとめを表１に示す。
【００２９】比較例４（連続投与群） ３週令のラット（雄性、Ｗｉｓｔａｒ）の下垂体を摘出
し、術後１２日での体重増加が１５ｇ以下の健康なラッ
トを用いた。ヒト成長ホルモン５．１ｍｇを７％炭酸水
素ナトリウム溶液に溶かし、２０ｍｌの溶液とし、それ
をさらに、７％炭酸水素ナトリウム溶液で６０倍希釈し
て１０ｍＩＵ／ｍｌ溶液を得た。これを０．５ｍｌ（ｈ
ＧＨ：５ｍＩＵ）を１日１回６日間連続投与した。その
結果、頸骨骨端軟骨の幅は、２２８．４±１６．２μｍ
であった。結果のまとめを表１に示す。
し、術後１２日での体重増加が１５ｇ以下の健康なラッ
トを用いた。ヒト成長ホルモン５．１ｍｇを７％炭酸水
素ナトリウム溶液に溶かし、２０ｍｌの溶液とし、それ
をさらに、７％炭酸水素ナトリウム溶液で６０倍希釈し
て１０ｍＩＵ／ｍｌ溶液を得た。これを０．５ｍｌ（ｈ
ＧＨ：５ｍＩＵ）を１日１回６日間連続投与した。その
結果、頸骨骨端軟骨の幅は、２２８．４±１６．２μｍ
であった。結果のまとめを表１に示す。
【００３０】参考例２（連続投与コントロール群） ３週令のラット（雄性、Ｗｉｓｔａｒ）の下垂体を摘出
し、術後１２日での体重増加が１５ｇ以下の健康なラッ
トを用いた。７％炭酸水素ナトリウム溶液０．５ｍｌを
１日１回６日間連続投与した。その結果、頸骨骨端軟骨
の幅は、１８４．７±１５．９μｍであった。結果のま
とめを表１に示す。
し、術後１２日での体重増加が１５ｇ以下の健康なラッ
トを用いた。７％炭酸水素ナトリウム溶液０．５ｍｌを
１日１回６日間連続投与した。その結果、頸骨骨端軟骨
の幅は、１８４．７±１５．９μｍであった。結果のま
とめを表１に示す。
【００３１】実施例８（週２回投与群） ３週令のラット（雄性、Ｗｉｓｔａｒ）の下垂体を摘出
し、術後１２日での体重増加が１５ｇ以下の健康なラッ
トを用いた。ヒト成長ホルモン１．２７５ｍｇ、ポリエ
チレングリコール４０００（マクロゴール４０００）
５．０ｇ、Ａｒｌａｃｅｌ Ｃ ２．０ｇを容器に秤取
し、０．５％モノステアリン酸アルミニウム含有落花生
油１００ｍｌを加え、高速ホモジナイザー（ヒスコトロ
ン、日音医理科器械製作所）にて、２０，０００ｒｐｍ
で３分間処理し、続いて容器を氷冷しながら１５，００
０ｒｐｍで４分間処理することにより注射剤を得た。こ
の製剤０．５ｍｌ（ｈＧＨ：１５ｍＩＵ）を、試験開始
第１日目と４日目に投与した。その結果、頸骨骨端軟骨
の幅は、２１６．３±２０．２μｍであった。結果のま
とめを表１に示す。
し、術後１２日での体重増加が１５ｇ以下の健康なラッ
トを用いた。ヒト成長ホルモン１．２７５ｍｇ、ポリエ
チレングリコール４０００（マクロゴール４０００）
５．０ｇ、Ａｒｌａｃｅｌ Ｃ ２．０ｇを容器に秤取
し、０．５％モノステアリン酸アルミニウム含有落花生
油１００ｍｌを加え、高速ホモジナイザー（ヒスコトロ
ン、日音医理科器械製作所）にて、２０，０００ｒｐｍ
で３分間処理し、続いて容器を氷冷しながら１５，００
０ｒｐｍで４分間処理することにより注射剤を得た。こ
の製剤０．５ｍｌ（ｈＧＨ：１５ｍＩＵ）を、試験開始
第１日目と４日目に投与した。その結果、頸骨骨端軟骨
の幅は、２１６．３±２０．２μｍであった。結果のま
とめを表１に示す。
【００３２】実施例９（週２回投与群） ヒト成長ホルモン１．２７５ｍｇ、ポリエチレングリコ
ール４０００（マクロゴール４０００）５．０ｇ、Ａｒ
ｌａｃｅｌ Ｃ ２．０ｇを容器に秤取し、０．２％モ
ノステアリン酸アルミニウム含有落花生油１００ｍｌを
加え、高速ホモジナイザー（ヒスコトロン、日音医理科
器械製作所）にて、２０，０００ｒｐｍで３分間処理
し、続いて容器を氷冷しながら１５，０００ｒｐｍで４
分間処理することにより注射剤を得た。この製剤０．５
ｍｌ（ｈＧＨ：１５ｍＩＵ）を、試験開始第１日目と４
日目に投与した。その結果、頸骨骨端軟骨の幅は、２１
２．７±１３．５μｍであった。結果のまとめを表１に
示す。
ール４０００（マクロゴール４０００）５．０ｇ、Ａｒ
ｌａｃｅｌ Ｃ ２．０ｇを容器に秤取し、０．２％モ
ノステアリン酸アルミニウム含有落花生油１００ｍｌを
加え、高速ホモジナイザー（ヒスコトロン、日音医理科
器械製作所）にて、２０，０００ｒｐｍで３分間処理
し、続いて容器を氷冷しながら１５，０００ｒｐｍで４
分間処理することにより注射剤を得た。この製剤０．５
ｍｌ（ｈＧＨ：１５ｍＩＵ）を、試験開始第１日目と４
日目に投与した。その結果、頸骨骨端軟骨の幅は、２１
２．７±１３．５μｍであった。結果のまとめを表１に
示す。
【００３３】比較例５（週２回投与コントロール群） ３週令のラット（雄性、Ｗｉｓｔａｒ）の下垂体を摘出
し、術後１２日での体重増加が１５ｇ以下の健康なラッ
トを用いた。ヒト成長ホルモン５．１ｍｇを７％炭酸水
素ナトリウム溶液に溶かし、２０ｍｌの溶液とし、それ
をさらに、７％炭酸水素ナトリウム溶液で２０倍希釈し
て３０ｍＩＵ／ｍｌ溶液を得た。この製剤０．５ｍｌ
（ｈＧＨ：１５ｍＩＵ）を、試験開始第１日目と４日目
に投与した。その結果、頸骨骨端軟骨の幅は、１７６．
３±１３．４μｍであった。結果のまとめを表１に示
す。
し、術後１２日での体重増加が１５ｇ以下の健康なラッ
トを用いた。ヒト成長ホルモン５．１ｍｇを７％炭酸水
素ナトリウム溶液に溶かし、２０ｍｌの溶液とし、それ
をさらに、７％炭酸水素ナトリウム溶液で２０倍希釈し
て３０ｍＩＵ／ｍｌ溶液を得た。この製剤０．５ｍｌ
（ｈＧＨ：１５ｍＩＵ）を、試験開始第１日目と４日目
に投与した。その結果、頸骨骨端軟骨の幅は、１７６．
３±１３．４μｍであった。結果のまとめを表１に示
す。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【発明の効果】本発明の注射液は皮下または筋肉内に投
与することにより、含有する生理活性物質を体内で持続
的に溶出させる機能を持つ。そして短い工程と簡便な操
作で、短時間に製造でき品質も安定している。また製造
に有機溶媒を必要としないので有機溶剤が最終製品に残
留する問題を避けることができ、かつ水を用いずに製造
できるから水を含有しない最終製剤が得られるので、水
溶液の状態で不安定な生理活性物質を含有する場合には
特に適している。さらに本発明の注射剤の主薬以外の製
剤原料は医薬添加剤として汎用されているので、品質の
保証された物を容易に入手することができる。
与することにより、含有する生理活性物質を体内で持続
的に溶出させる機能を持つ。そして短い工程と簡便な操
作で、短時間に製造でき品質も安定している。また製造
に有機溶媒を必要としないので有機溶剤が最終製品に残
留する問題を避けることができ、かつ水を用いずに製造
できるから水を含有しない最終製剤が得られるので、水
溶液の状態で不安定な生理活性物質を含有する場合には
特に適している。さらに本発明の注射剤の主薬以外の製
剤原料は医薬添加剤として汎用されているので、品質の
保証された物を容易に入手することができる。
【図１】比較例１、２および実施例１、２における注射
剤からのヒト成長ホルモンの溶出試験の結果を示すグラ
フである。
剤からのヒト成長ホルモンの溶出試験の結果を示すグラ
フである。
【図２】比較例１、３および実施例１、３、４において
注射剤を皮下投与した後のヒト成長ホルモンの血中濃度
の推移を示すグラフである。
注射剤を皮下投与した後のヒト成長ホルモンの血中濃度
の推移を示すグラフである。
【図３】比較例３および実施例２、５において注射剤を
皮下投与した後のヒト成長ホルモンの血中濃度の推移を
示すグラフである。
皮下投与した後のヒト成長ホルモンの血中濃度の推移を
示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/27 Ａ６１Ｋ 37/26 38/04 37/36 38/43 37/43 38/44 37/465 38/46 37/50 38/48 37/54 38/21 37/553 47/30 37/66
Claims (9)
- 【請求項１】 生理活性物質をその中に溶解または分散
させたポリエチレングリコールの微粒子またはプロピレ
ングリコールの微粒滴を薬学的に許容されうる植物油中
に分散させてなる持続性注射剤。 - 【請求項２】 ポリエチレングリコールの平均分子量が
４００−２０，０００である請求項１記載の注射剤。 - 【請求項３】 ポリエチレングリコールまたはプロピレ
ングリコールの濃度が１−１０ｗ／ｖ％である請求項１
記載の注射剤。 - 【請求項４】 植物油にステアリン酸アルミニウムが添
加されている請求項１記載の注射剤。 - 【請求項５】 ステアリン酸アルミニウムが植物油に対
して５ｗ／ｖ％以下添加される請求項４記載の注射剤。 - 【請求項６】 ステアリン酸アルミニウムがモノ、ジま
たはトリステアリン酸アルミニウムである請求項４また
は５記載の注射剤。 - 【請求項７】 生理活性物質がペプチド系生理活性物質
である請求項１記載の注射剤。 - 【請求項８】 生理活性物質の分子量が１００，０００
以下である請求項１または７記載の注射剤。 - 【請求項９】 生理活性物質が、ヒト成長ホルモン、ソ
マトスタチン、ソマトスタチン誘導体、インターフェロ
ン（α型、β型もしくはγ型）、インターロイキン
（Ｉ、II、III 、IV、Ｖ、VIもしくは VII）、インスリ
ン類、ＳＯＤ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、腫瘍
壊死因子、コロニー形成刺戟因子、カリクレインおよび
リゾチームならびに各種細胞増殖・分化因子すなわち、
インスリン様増殖因子、上皮増殖因子、繊維芽細胞増殖
因子、血小板由来増殖因子、神経成長因子、肝細胞増殖
因子、血管新生因子、血管新生阻害因子およびフイブロ
ネクチンから選ばれる１種以上である請求項１、７まは
８記載の注射剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17654095A JP3604782B2 (ja) | 1995-06-19 | 1995-06-19 | 持続性注射剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17654095A JP3604782B2 (ja) | 1995-06-19 | 1995-06-19 | 持続性注射剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH092945A true JPH092945A (ja) | 1997-01-07 |
| JP3604782B2 JP3604782B2 (ja) | 2004-12-22 |
Family
ID=16015385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17654095A Expired - Fee Related JP3604782B2 (ja) | 1995-06-19 | 1995-06-19 | 持続性注射剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3604782B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005511577A (ja) * | 2001-11-05 | 2005-04-28 | ユニベルシダデ フェデラル デ ミナス ジェライス − ユーエフエムジー | シクロデキストリン、リポソーム及び生分解性ポリマー並びに／或いはそれらの混合物及び生成物を用いる、ペプチドアンギオテンシン−（１−７）並びにその類似体、作動薬及び拮抗薬の製剤の調製方法 |
-
1995
- 1995-06-19 JP JP17654095A patent/JP3604782B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005511577A (ja) * | 2001-11-05 | 2005-04-28 | ユニベルシダデ フェデラル デ ミナス ジェライス − ユーエフエムジー | シクロデキストリン、リポソーム及び生分解性ポリマー並びに／或いはそれらの混合物及び生成物を用いる、ペプチドアンギオテンシン−（１−７）並びにその類似体、作動薬及び拮抗薬の製剤の調製方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3604782B2 (ja) | 2004-12-22 |
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