KR20010012374A - 지속 효과를 갖는 서방성 겔 - Google Patents
지속 효과를 갖는 서방성 겔 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20010012374A KR20010012374A KR1019997010326A KR19997010326A KR20010012374A KR 20010012374 A KR20010012374 A KR 20010012374A KR 1019997010326 A KR1019997010326 A KR 1019997010326A KR 19997010326 A KR19997010326 A KR 19997010326A KR 20010012374 A KR20010012374 A KR 20010012374A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- composition
- biologically active
- protein
- alginate
- active agent
- Prior art date
Links
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 239000000499 gel Substances 0.000 title description 116
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 164
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims abstract description 82
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 78
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims abstract description 70
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 32
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 79
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 79
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 68
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 67
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 67
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 65
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 51
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 44
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 27
- -1 fatty acid anion Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 24
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 21
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 18
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 15
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 15
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 8
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 8
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 8
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 7
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 6
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 6
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 5
- AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N D-Guluronic Acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N 0.000 claims description 4
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactopyranuronic acid Natural products OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000005755 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010070716 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000003170 nutritional factors Nutrition 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 102100028071 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 claims 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 2
- 101000798130 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Proteins 0.000 claims 2
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 claims 2
- 101710177504 Kit ligand Proteins 0.000 claims 2
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 claims 2
- 102100032889 Sortilin Human genes 0.000 claims 2
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 claims 2
- 102100032236 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Human genes 0.000 claims 2
- 229920001284 acidic polysaccharide Polymers 0.000 claims 2
- 150000004805 acidic polysaccharides Chemical class 0.000 claims 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 claims 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 27
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 20
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 19
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 14
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 13
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 6
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 6
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 5
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102000008108 Osteoprotegerin Human genes 0.000 description 4
- 108010035042 Osteoprotegerin Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 4
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 4
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 4
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 4
- XXUPLYBCNPLTIW-UHFFFAOYSA-N octadec-7-ynoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC#CCCCCCC(O)=O XXUPLYBCNPLTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 102000019506 tumor necrosis factor binding proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091016215 tumor necrosis factor binding proteins Proteins 0.000 description 4
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 3
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 3
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N D-mannopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 2
- 102400001357 Motilin Human genes 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001586 anionic polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000004836 anionic polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCZLQYAECBEUBH-UHFFFAOYSA-L calcium;octadec-9-enoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCC=CCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCC=CCCCCCCCC([O-])=O ZCZLQYAECBEUBH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- NBTMNFYXJYCQHQ-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentasulfooxycyclohexyl) hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1C(OS(O)(=O)=O)C(OS(O)(=O)=O)C(OS(O)(=O)=O)C(OS(O)(=O)=O)C1OS(O)(=O)=O NBTMNFYXJYCQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHOZNOZYMBRCBL-OUKQBFOZSA-N (2E)-2-Tetradecenal Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=O WHOZNOZYMBRCBL-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N (2R,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-acetamido-2-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3-sulfooxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H]([C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]2O)C(O)=O)[C@H]1NC(C)=O FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N (2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MRAKLTZPBIBWFH-ARJAWSKDSA-N (z)-2-ethenylbut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\C=C)C(O)=O MRAKLTZPBIBWFH-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLKYJWLKIDFVHM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;urea Chemical compound NC(N)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O PLKYJWLKIDFVHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 239000001879 Curdlan Substances 0.000 description 1
- 229920002558 Curdlan Polymers 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000187656 Eucalyptus cornuta Species 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100288143 Rattus norvegicus Klkb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical class Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Chemical group 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019316 curdlan Nutrition 0.000 description 1
- 229940078035 curdlan Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021045 dietary change Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002430 laser surgery Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000007443 liposuction Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002231 macronucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044654 phenolsulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000004161 plant tissue culture Methods 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
본 발명은 알진산염 지속성 겔을 이용한 서방성 제제형 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
Description
유전공학 및 세포공학 기술이 발전함에 따라, 치료학적으로 이용하는 의약으로 단백질을 사용하는 데 있어서 재조합 단백질의 이용도 또한 높아졌다. 제약학적 단백질로 치료하는 다수의 질병이나 증상에 있어서, 최상의 치료 효과를 얻기 위해 지속적으로 단백질 수준을 유지하는 것이 필수적이다. 그러나 대부분의 단백질 약물은 일반적으로 그것의 생물학적 반감기가 짧기 때문에 자주 투여해 주어야 한다. 이렇게 반복적으로 주사하게 되면 신체내 약물 수준이 계속 변하게 되어 차이가 생기고, 환자에게 신체적으로나 금전적으로 상당한 부담이 된다. 다수의 증상이 약물의 수준 조절에 대해 민감하게 완화되므로, 장기간 동안 일정하게 방출시킬 수 있도록 의약을 조절 방출시킬 필요가 있다. 이러한 서방성 의약은 환자에게 보다 증진된 예방 효과나 치료 효과 또는 진단 효과를 제공할 뿐 아니라 주사 회수를 줄여 전체적인 비용을 감소시킨다.
인체 또는 동물에 대한 투여시 약물 수준을 유지시키기 위하여 최근에는 기질로서 생분해가능한 중합체를 이용하려는 시도가 있었다. 예를들어, 영국 특허 번호 제 1,388,580 호에는 인슐린을 서서히 방출시키기 위해 히드로겔을 이용하는 것에 관하여 기술하고 있다. 미국 특허 번호 제 4,789,550 호에는 캡슐화된 생세포에 의해 단백질이 수송되도록 폴리리신으로 코팅한 알진산염 미소캡슐을 사용하는 것에 관하여 기술하고 있다. 미국 특허 번호 제 4,744,933 호에는 약물을 서서히 방출시키기 위해 음이온 중합체 또는 양이온 중합체 조성물을 사용하려는 시도가 있었으며, 이러한 조성물은 생물학적 활성 조성물을 생산할 수 있는 캡슐화 세포에 대하여 반대 전하를 갖는 이온성 중합체로 둘러싸여 있다. 마찬가지로, 음이온성 또는 양이온성 교차결합 중합체를 여러번 코팅시키는 방법 또한 방출을 조절하는 방법으로 기술되어 있다(미국 특허 번호 제 4,690,682 호 및 제 4,789,516 호 참조). 더불어, 폴리펩티드 조성물이나 그것의 양이온 침전물을 조절 방출시키기 위한 또다른 시도로서 알진산염을 단독으로 사용하거나 다른 생분해가능한 중합체로 코팅하여 사용하는 것에 관하여도 기술되어 있다[PCT WO 96/00081, PCT WO 95/29664 및 PCT WO 96/03116 참조].
그러나, 이러한 방법들은 바람직한 단백질 약물의 서방성 수송을 가능하게 하기에는 불충분하였다. 생체내 조건하에서, 예를들어 폴리락티드 공-글리세리드(polylactide co-glyceride)와 같은 생분해가능한 특정 중합체를 사용하면 초기에 다량의 약물이 방출되는 것으로 공지되어 있다[Johnson, O. 등의 Nature Med. 2/7 : 795 (1996) 참조]. 더욱이, 서방성 제제 형태로 사용하는 단백질은 변성되기 쉽고 캡슐화제에 노출될 경우 생활성도를 잃을 수 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 제제는 선택한 단백질에 유해한 효과를 가질 수 있는 유기 용매를 사용할 수도 있다. 결국, 알진산염을 단독으로 사용하면 하기한 바와 같이 유효한 치료 결과에 필수적인 바람직한 조절 방출 단백질을 제공하지 못한다.
일반적으로 알진산염은 1, 4-결합-β-D-만누론산 및 α-L-굴루론산으로 이루어진, 자연발생적인 음이온성 다당류로 공지되어 있다[Smidsrod, O. 등의 Trends in Biotechnology, 8 : 71 - 78 (1990) ; Aslani, P. 등의 J. Microencapsulation, 13/5 : 601 - 614 (1996) 참조]. 알진산염은 일반적으로 만누론산 70 % 및 굴루론산 30 % 내지 만누론산 30 % 및 굴루론산 70 % 로 구성될 것이다[Smidsrod, 상기문헌 참조]. 알진산은 불수용성인 반면에, 나트륨, 칼륨 및 암모늄 등의 일가이온과 함께 형성된 염은 수용성이다[McDowell, R.H., "Properties of Alginates"(London, Alginate Industries Ltd., 4th edition 1977 참조]. 다가양이온은 알진산염과 반응하여 자발적으로 겔을 형성하는 것으로 알려져 있다.
알진산염은 식품 첨가제, 접착제, 제약학적 정제, 새로운 세포 성장에 대한 주형 및 상처용 붕대 등에 광범위하게 이용할 수 있다. 알진산염은 단백질 분리 기술에도 이용되어 왔다. 예를들어, Gray, C.J. 등의 in Biotechnology and Bioengineering, 31 : 607 - 612 (1988) 문헌에는 다른 혈청 단백질로부터 인슐린을 분리하기 위해 알진산아연/칼슘 겔에 인슐린을 포착하는 것에 관하여 기술하고 있다. 알진산염 기질은 약물 수송계로도 잘 알려져 있는데, 예를들어 알진산염 기제 츄잉껌 수송계 및 제약학적 제제에 관하여 기술하고 있는 미국 특허 번호 제 4,695,463 호를 참조하라. 알진산염 비드(alginate beads)는 다음과 같은 여러 단백질의 조절 방출에 사용되어 왔다 : 다가양이온으로 코팅한 양이온-알진산염 비드내 종양 괴사 인자 수용체[Wee, S.F., Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 21 : 730 - 31 (1994) 참조] ; 알진산염 비드로 캡슐화한 형질전환 성장 인자[Puolakkainen, P.A. 등의 Gastroenterology, 107 : 1319 - 1326 (1994) 참조] ; 알진산칼슘 비드에 포착한 맥관형성 인자[Downs, E.C. 등의 J. of Cellular Physiology, 152 : 422 - 429 (1992)] ; 키토산-알진산염 미소캡슐에 포착한 알부민[Polk, A. 등의 J. Pharmaceutical Sciences, 83/2 : 178 - 185 (1994) 참조] 또는 중합체로 코팅한 키토산-알진산칼슘 비드[Okhamafe, A.O. 등의 J. Microencapsulation, 13/5 : 497 - 508 (1996)] ; 키토산-알진산칼슘 비드로 캡슐화한 헤모글로빈[Huguet, M.L. 등의 J. Applied Polymer Science, 51 : 1427 - 1432 (1994), Huguet, M.L. 등의 Process Biochemistry, 31 : 745 - 751 (1996)] ; 및 알진산염-키토산 중심체로 캡슐화한 인터루킨-2[Liu, L.S. 등의 Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater, 22 : 542 - 543 (1995) 참조].
단백질을 포착하기 위해 알진산염 겔 비드 또는 알진산염/칼슘 겔 비드를 이용한 시스템은 알진산염 비드에서 단백질이 신속하게 방출됨으로 인해 서방성 효과가 부족하게 된다[Liu, L. 등의 J. Control. Rel. 43 : 65 - 74 (1997) 참조]. 이러한 신속한 방출을 피하기 위해 상기 시스템에 다가양이온 중합체 코팅물(예, 폴리리신, 키토산)을 이용하여 단백질 알진산염 비드의 방출을 지연시키려는 시도가 여러차례 있었다. 예를들어, Wheatley, M.A. 등의 J. Applied Polymer Science, 43 : 2123 - 2135 (1991) ; Wee, S.F. 등의 상기문헌 ; Liu, L.S. 등의 상기문헌 ; Wee, S.F. 등의 Controlled Release Society, 22 : 566 - 56 (1995) 및 Lim 등의 상기문헌을 참조하라.
폴리리신과 같은 다가양이온은 음전하를 띤 알진산염 분자와 작용하여 다가전해질 복합체를 형성하는 양전하를 띤 다가전해질이며, 이러한 다가전해질 복합체는 비드막 상에서 확산 장벽으로 작용한다. 다가양이온을 사용함으로써 발생하는 문제는 다음과 같다 : (1) 이러한 제제형은 다가양이온으로 인해 세포독성이 된다[Huguet, M.L. 등의 상기문헌 ; Zimmermann, Ulrich, Electrophoresis, 13 : 269 (1992) ; Bergmann, P. 등의 Clinical Science, 67 : 35 (1984) 참조] ; (2) 다가양이온은 산화되기 쉽다 ; (3) 다가양이온 코팅물로 코팅한 비드는 신체내에서 부식되지 않고 축적되기 쉽다 ; (4) 이러한 제제형은 다가양이온 폴리리신으로 여러차례 코팅하는 등의 복잡한 코팅 과정을 통해 제조된다[Padol 등의 Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater, 2 : 216 (1986) 참조] 및 (5) 단백질과 다가양이온 간의 이온 상호작용으로 단백질 활성도가 소실되거나 단백질이 불안정해질 수 있다.
상기 시스템 이외에, 주사 후 겔화되는 수송계가 존재하거나 또는 유기 및/또는 요변성을 기초로한 수송계가 존재할 수도 있다. 주사 후 체내에서 겔화되는 겔 저류조(Gelled depots)는 포착한 약물을 서서히 방출시킬 수 있다. 이것은 온도로 유도한 폴록사머의 겔화를 포함할 것이다(예를들어, Pluronics, 미국 특허 번호 제 2,741,573 호 참조). 이것은 낮은 온도에서는 액체이지만 체내 온도와 같이 온도가 상승하면 겔이 된다. 이러한 시스템은 주위 온도 조건하에서 변화가 심하기 때문에 조절하기가 어려울 뿐더러, 특히 그것을 피하 주사할 경우에는 해부학적 온도에서의 변화로 인해 통제하기가 더욱 어렵다.
유기 기제 겔화 시스템의 경우, 유기 용매 존재시 또는 비-생리학적 조건하에서 불안정화되는 단백질 약물에는 적합하지 않다. 페니실린의 활성을 지속시키기 위해, 오일에 용해되어 있는 스테아르산알루미늄의 요변성 겔을 사용해 왔다. Buckwalter 등의 J. Am. Pharm Assoc., 137 : 472 (1948) ; Thompson, R.E., American Journal Cilinical Nutrition, 7 : 311 (1959) ; Thompson, Robert E., Sustained Release of Parenteral Drugs, Bulletin of Parenteral Drug Assoc., 14 : 6 - 17, (1960) ; Chen, Y., Journal of Parenteral Science & Tech., 35 : 106 (1981) 문헌을 참조하라. 단백질은 이러한 형태의 시스템을 함유하는 오일 존재하에 불안정해지기 쉽다.
겔화로 인해 체내 지속 시간을 조절하는 것과 관련된 서방성 약제 수송계는 본 분야에 일반적으로 알려져 있지 않다. 그러나, 지속성 겔 시스템의 이러한 형태는 식물 조직 배양, 세포 고정, 중심체 형성, 살충제 유리 및 식품공업 분야에 알려져 있다. 예를들어, 알진산염은 겔화하기 위해 용액으로 칼슘 이온을 방출하는 프로톤 공여체인 불용성 칼슘 복합체 및 S-글루코노락톤을 사용하였다[Draget 등의 Appl. Microbiol. Biotechnol, 31 : 79 - 83 (1989) 참조]. 마찬가지로, 유화/내부 겔화에 의해 알진산염 비드를 형성하는 데 유사한 시스템을 사용하였다. 식물성 오일에 분산시킨 알진산염 및 불용성 복합체에서 칼슘을 방출하기 위해 pH 를 낮춤으로써 시작되는 겔화를 사용하여 알진산염 중심체를 형성하였다. Poncelet, D. 등의 Appl. Microbiol. Biotechnol, 43 : 644 - 650 (1995) 참조. 알진산염 시스템은 또한 세포를 고정시키는 데도 사용하였다. Burke C. 등의 효소학 135 : 175 - 189 (1987) 의 방법에서 알려진 인산이칼슘 및 S-글루코노락톤은 세포의 지속성 겔화를 위해 알진산염과 함께 사용하였다. 수성 환경에서 살충제 방출을 억제하기 위한 알진산염 겔 디스크 사용은 미국 특허 번호 제 4,053,627 호에 나타나 있다. 상기 전술한 것들은 생물학적 활성제, 특히 단백질이 인체내에서 서서히 방출되도록 겔 저류조에 사용하기 위해 제조한 것은 아니다.
따라서, 임상학적으로 적용하기에 보다 적합한 서방성을 갖는 지속성 겔의 제약학적 제제형을 개발할 필요가 있다. 수많은 재조합 또는 천연의 단백질은 지속성 겔 제제형을 일정하게 장기간 방출하여 좀 더 유효한 임상적 결과를 제공할 수 있다.
본 발명은 그러한 진보를 제공한다. 본 발명의 지속성 겔의 제약학적 조성물은 단백질의 안정성과 유효성을 증진시킴과 동시에 단백질을 보호하고, 단백질 분해를 감소시키며 단백질이 서서히 용해되도록 할 수 있다. 또한, 본 발명의 제약학적 조성물은 유효한 예방적, 치료적 또는 진단적 결과에 있어 조절된 재조합 단백질 방출에 관한 단순하고 신속하며 저렴한 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 알진산염 지속성 겔을 사용한 서방성 제제형 및 그것의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 지속 효과를 갖는 서방성 겔의 형성은 생물학적 활성제를 갖는 요변성의 알진산염 겔을 포함한다. 본 연구는 단백질을 보호하고, 분해를 감소시키며 수송되는 약물의 안정성 및 유효성을 증가시키면서 서방성 수송을 위해 알진산염 지속성 겔 내에 생물학적 활성제를 고도로 효율적으로 로딩시키는 이점을 제공한다. 더욱이, 겔화 시간을 알맞게 조절함으로써 겔화의 특성 및 그것의 투여를 보다 효과적으로 제어할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 양상은 친수성 중합체 ; 생물학적 활성제 및 적어도 하나의 결합 다가 금속 이온을 포함하는, 지속 효과를 갖는 서방성 겔 조성물을 제공한다. 겔화되는 속도는 유리 칼슘 수준, 즉 비결합 다가 금속 이온에 의해 조절된다. 생물학적 활성제는 복합된 형태일 수 있다. 복합된 분자의 형성 및 관련된 모든 복합형 약물은 본 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 게다가, 상기 조성물은 결합 및 비결합 다가 금속 이온의 혼합물인 다가 금속 이온을 포함할 수 있다. 이러한 지속성 겔의 시간 조절 특성때문에, 이러한 혼합물은 주사후에 그들이 겔화될 수 있는 체내에 체류할 수 있다. 또한 겔 상태의 조성물이 요변성을 가짐으로 인해, 이러한 혼합물은 주사기에서 압력 등에 의해 겔 상태로 주사되어 체내에서 재겔화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 다음을 포함하는, 지속 효과를 갖는 서방성 겔 조성물을 제공한다 : 친수성 중합체 ; 생물학적 활성제 ; 적어도 하나의 결합 다가 금속 이온 및 결합 다가 금속 이온을 유리시킬 수 있는 적어도 하나의 프로톤 공여체. 프로톤 공여체로부터 프로톤의 방출은 결합 다가 금속 이온에서 양이온을 방출한다.
또 다른 양상은 본 발명의 지속 효과를 갖는 서방성 겔 조성물의 제조방법을 제공한다. 하나의 제조방법은, 용매에 생물학적 활성제와 친수성 중합체를 혼합하여 첫번째 혼합물을 형성하는 단계와 첫번째 혼합물과 적어도 하나의 결합 다가 금속 이온을 혼합하여 두번째 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 선택적 방법은 다음의 단계를 포함한다 : 용매에 생물학적 활성제와 친수성 중합체를 혼합하여 첫번째 혼합물 형성 ; 첫번째 혼합물과 적어도 하나의 결합 다가 금속 이온을 혼합하여 두번째 혼합물 형성 ; 및 결합 다가 금속 이온을 방출할 수 있는 적어도 하나의 프로톤 공여체와 두번째 혼합물과의 혼합. 결합 다가 금속 이온 및 프로톤 공여체를 첫번째 혼합물에 동시에 첨가하거나 프로톤 공여체는 결합 다가 금속 이온 전에 첫번째 혼합물에 첨가할 수 있다. 또한, 서방성 겔 조성물을 분리하는 단계도 생각할 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, 결합 다가 금속 이온이란 용어는 염이나 킬레이트 형태 또는 이온 복합체 내에 있는 다가 금속 이온을 말한다. 결합 다가 금속 이온은 결합 및 비결합 다가 금속 이온의 혼합물에 포함될 수 있다. 상술한 바와 같이, 본원은 결합 내지 비결합 다가 금속 이온의 방출을 포함한다. 본원에서 사용한 바와 같이, 결합 다가 금속 이온을 방출할 수 있는 프로톤 공여체란 용어는 강산, 약산, 산을 생성할 수 있는 물질[예를들어, 락톤 또는 에스테르(가수분해에 의함)] 또는 불완전한 가용성 산 또는 아디프산과 같이 서서히 용해되는 산을 말한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용매는 생물학적 활성제, 친수성 중합체, 다가 금속 이온, 프로톤 공여체 또는 선택물의 착화제를 분산시키거나 용해시킬 수 있는 수성 또는 비수성 기제 용매를 말한다. 그러한 용매는 본 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 첫번째 혼합물과 두번째 혼합물을 형성하는 첨가물은 본 분야의 숙련자들에게 잘 알려진 방법을 통해 만들었으며, 방법에는 주입 및 교반, 점적 첨가, 분산, 분무법 또는 분무제트(spray jet), 에어 제트(air jet), 분사 및 전기장을 이용한 혼합이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 효과를 위한 분산은 액체, 고체 또는 기체의 분산을 의미한다. 본원에서 사용한 바와 같이, 분리란 용어는 본 발명의 지속 효과를 갖는 서방성 겔 조성물을 분리하는 과정을 말한다. 그러한 분리 및 정제 과정은 본 분야에 잘 나타나 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 상기 방법에 의해 생성된 서방성 겔 조성물을 제공한다. 더 나은 양상은 제약학적으로 용인가능한 담체 또는 보조제를 포함하는 상기 조성물의 지속성 겔 제약학적 제제형을 포함한다. 게다가, 지속성 겔 조성물은 주사기내에 넣을 수 있다.
또 다른 양상에 있어, 본 발명은 바람직한 생물학적 활성제를 함유하는 서방성 겔 조성물을 사용한 치료방법을 제공한다.
본 발명은 알진산염 지속성 겔을 이용한 서방성 제제형 및 그것의 제조방법에 관한 것이다.
조성물
알진산염 및 그의 유도체를 포함하는 친수성 중합체는 본 분야에 잘 알려진 여러 가지의 통상적으로 입수할 수 있는 원이나 천연원 또는 합성원에서 수득할 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같이, 친수성 중합체라는 용어는 수용성 중합체 또는 물 흡수에 있어 친화력을 갖는 중합체를 말한다. 친수성 중합체는 본 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 이런 친수성 중합체는 다음과 같은 음이온성 다당류를 포함하는 다가 음이온을 포함하나, 이것으로 한정되지는 않는다 : 알진산염, 겔란(gellan), 카르복시메틸 아밀로스, 폴리아크릴산염, 폴리메타아크릴산염, 에틸렌말레산무수물 공중합체(1/2 에스테르), 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트란 황산염, 헤파린, 카르복시메틸 덱스트란, 카르복시 셀룰로스, 2, 3-디카르복시셀룰로스, 트리카르복시셀룰로스, 카르복시 아라비아고무, 카르복시 카라기난, 카르복시 펙틴, 카르복시 트라가칸트검, 카르복시 크산탄검, 펜토산 폴리술페이트, 카르복시 전분, 카르복시메틸 키틴/키토산, 커드란, 이노시톨 헥사술페이트, β-시클로덱스트린 술페이트, 히알루론산, 콘드로이틴-6-술페이트, 더마탄(dermatan) 술페이트, 헤파린 술페이트, 카르복시메틸 전분, 카라기난, 폴리갈락투론에이트, 카르복시 구아검, 폴리포스페이트, 폴리알데히도-탄산, 폴리-1-히드록시-1-술폰에이트-프로펜-2, 코폴리스티렌 말레산, 아가로스, 메조글리칸(mesoglycan), 술포프로필화된 폴리비닐 알콜, 셀룰로스 술페이트, 프로타민 술페이트, 포스포 구아검, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 폴리아미노산 또는 그의 유도체나 조합물. 본 분야의 숙련자들은 본 발명의 범주내의 여러가지 다른 친수성 중합체를 인식할 것이다.
마찬가지로, 결합 다가 금속 이온은 본 분야에 모두 잘 알려진, 다양한 통상적으로 입수할 수 있는 원(source)이나 천연원 또는 합성원에서 수득할 수 있다. 본 발명의 범주내에서, 결합했거나 분리된 다가 금속 이온은 망간, 스트론튬, 철, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 구리, 알루미늄 또는 아연을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 금속 이온은 복합제, 아세테이트, 포스페이트, 락테이트, 타르타르산염, 시트르산염, 황산염, 염산염, 탄산염, 수산화물 또는 유산염과 같은 지방산 음이온으로 된 가용성 염에서 수득할 수 있다. 본 분야의 숙련자들은 본 발명의 범주내에 존재하는 여러가지의 다른 결합 다가 금속 이온을 인식할 것이다. 결합 다가 금속 이온은 결합 및 비결합 다가 금속 이온의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에서 사용한 프로톤 공여체는 산(acid)을 생성할 수 있는 물질을 말한다. 프로톤 공여체는 결합했거나 분리된 다가 금속 이온을 방출할 수 있다. 프로톤 공여체는 본 분야에 잘 나타나 있으며 글루코노락톤 같은 락톤, 에스테르, 완충용액 및 그밖의 서서히 용해되는 산을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다. 본원에서 사용한 서서히 용해되는 산은 용매 용해도가 낮은 고체산(solid acid)과 같은 산을 말한다. 더욱이, 서서히 용해되는 산은 서서히 산을 방출하는 장치 또는 코팅 물질을 포함한다. 본원의 범주내에 잘 알려진 산에는 아세트산, 아디프산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 말산, 인산 및 타르타르산이 있다. 본 분야의 숙련자들은 본 발명의 범주내에 존재하는 그밖의 다양한 프로톤 공여체를 인식할 것이다.
본원에서 사용한 바와 같이, 완충액 또는 완충용액이란 용어는 본 분야에서 알려진 완충용액을 제조하기 위해 유기산, 유기염기, 무기산, 무기염기 또는 그것의 조합물을 사용함을 나타낸다. 이러한 것들은 또한 양쪽성 물질 또는 아미노산을 포함한다. 본 발명의 범주내에 있는 유기산은 할로겐화수소(예를 들어, 염산), 인산, 질산, 황산을 포함한다. 그밖의 무기산은 본 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있으며 본원에 포함되는 것으로 간주된다. 본 발명의 범주내에 있는 유기산은 지방족 카르복실산 및 방향족산(예를 들어, 포름산, 탄산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 아크릴산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 말레산, 푸마르산, 글리신 또는 페놀 술폰산)을 포함한다. 그밖의 유기산은 본 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 유기염기는 TRIS, 피리딘, PIPES및 HEPES를 포함한다. 아미노산 완충액은 글리신 및 글리신/인산 혼합물을 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 생물학적 활성제는 인체나 동물에서 재조합 또는 천연적으로 발생하는 단백질을 말하며, 생물학적 활성제는 작은 분자, 올리고뉴클레오티드 및 무기 또는 유기산과 같은 비-단백질 기제 약물 뿐만 아니라 예방적, 치료학적 또는 진단학적 적용에 유용하다. 생물학적 활성제는 천연적, 합성적, 반합성적이거나 그것의 유도체일 수 있다. 더욱이, 본 발명의 생물학적 활성제는 침전될 수 있다. 생물학적 활성제의 범위는 광범위한 것으로 여겨진다. 이러한 것들은 호르몬, 시토킨, 조혈 인자, 성장 인자, 항비만 인자, 영양 인자, 항-염증성 인자 및 효소(유용한 생물학적 활성제에 관한 부가적 실시예에 있어 미국 특허 번호 제 4,695,463 호를 참조하라)를 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다. 본 분야의 숙련자들은 바람직한 생물학적 활성제를 본 발명의 조성물에 적합하도록 수정할 수 있을 것이다.
그러한 단백질은 다음을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다 : 인터페론(본원에서 도면을 포함하여 참고문헌으로 인용한 미국 특허 번호 제 5,372,808 호, 제 5,541,293 호, 제 4,897,471 호 및 제 4,695,623 호 참조), 인터루킨(본원에서 도면을 포함하여 참고문헌으로 인용한 미국 특허 번호 제 5,075,222 호 참조), 에리트로포이에틴(본원에서 도면을 포함하여 참고문헌으로 인용한 미국 특허 번호 제 4,703,008 호, 제 5,441,868 호, 제 5,618,698 호, 제 5,547,933 호 및 제 5,621,080 호 참조), 과립구-군체 자극 인자(본원에서 도면을 포함하여 참고문헌으로 인용한 미국 특허 번호 제 4,810,643 호, 제 4,999,291 호, 제 5,581,476 호, 제 5,582,823 호 및 PCT 공개 번호 제 94/17185 호 참조), 간세포 인자(본원에서 도면을 포함하여 참고문헌으로 인용한 PCT 공개 번호 제 91/05795 호, 제 92/17505 호 및 제 95/17206 호 참조) 및 OB 단백질(본원에서 도면을 포함하여 참고문헌으로 인용한 PCT 공개 번호 제 96/40912 호, 제 96/05309 호, 제 97/00128 호, 제 97/01010 호 및 제 97/06816 호 참조). 더욱이, 생물학적 활성제는 다음을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다 : 항-비만 관련 산물, 인슐린, 가스트린, 프로락틴, 부신피질자극호르몬(ACTH), 갑상선자극호르몬 (TSH), 황체형성호르몬(LH), 난포자극호르몬(FSH), 태반성 성선자극호르몬 (HCG), 모틸린, 인터페론(알파, 베타, 감마), 인터루킨(IL-1 내지 IL-12), 종양 괴사 인자(TNF), 종양 괴사 인자-결합 단백질(TNF-bp), 뇌 유래 신경영양성 인자(BDNF), 신경교세포 유래 신경영양성 인자(GDNF), 신경영양성 인자 3(NT3), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 신경영양성 성장 인자(NGF), 오스테오프로테게린(OPG)과 같은 골 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자 (IGFs), 대식세포 군체 자극 인자(M-CSF), 과립성백혈구 대식세포 군체 자극 인자(GM-CSF), 거대핵세포 유래 성장 인자(MGDF), 케라티노사이트 성장 인자(KGF), 트롬보포이에틴, 혈소판-유래 성장 인자(PGDF), 군체 자극 성장 인자(CSFs), 골 형태형성 단백질(BMP), 초과산화물 디스무타제(SOD), 조직 플라스미노겐 활성제(TPA), 우로키나제, 스트렙토키나제 및 칼리크레인. 본원에서 사용한 단백질이란 용어는 펩티드, 폴리펩티드, 콘센서스 (consensus) 분자, 그것의 유사체, 유도체 또는 조합물을 포함한다.
생물학적 활성제의 유도체는 단백질 성분에 하나 또는 그 이상의 화학 성분을 부착하였다. 생물학적 활성제의 화학적 변형은 특정한 환경(예를들어, 치료용 단백질의 안정성 증가 및 순환 시간, 면역원성 감소)하에서 부가적 이점을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 본 분야의 숙련자들은 바람직한 투여량, 순환 시간, 단백질 가수분해에 대한 저항성, 치료적 이용 및 그밖의 고려해야 할 사항에 입각하여 바람직한 화학적 변형을 선택할 것이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 Fc 융합 단백질과 같은 유도체는 바람직하다.
복합체
생물학적 활성제는 복합 형태로 존재할 것이다. 이는 침전된 형태, 조립 형태 및 다른 분자와 결합된 형태를 포함한다. 생물학적 활성제의 이러한 복합 형태는 겔 밖으로 방출되는 활성제의 확산 속도를 감소시키기 때문에 그 활성제가 서서히 방출된다. 이러한 복합 형태는 항체, 기질, 수용체, 지질, 중합체 및 침전제와 복합된 생물학적 활성제를 포함하며 여기에 한정되지는 않는다.
예를들어 생물학적 활성제, 유사체 또는 유도체는 결합 조성물에 복합시켜 투여할 수 있다. 상기한 이점 이외에도, 그러한 결합 조성물은 또한 활성제의 순환 시간 연장, 유사체나 유도체 또는 생물학적 활성제의 활성도 증가 효과를 나타낸다. 그러한 조성물은 단백질(또는 같은 뜻으로, 펩티드), 유도체, 유사체 또는 조합물 또는 비-단백질 약물일 수 있다.
예를들어, OB 단백질에 적합한 결합 단백질은 OB 단백질 수용체 또는 그것의 일부분(예를들어, OB 단백질의 가용성 부분)이다. 그밖의 결합 단백질은 혈청내의 OB 단백질 또는 그외의 단백질을 검사하거나 실험을 통해 결합 여부를 스크린함으로써 확인할 수 있다. 전형적으로, 그러한 결합은 내인성 OB 단백질 수용체에 결합하려는 OB 단백질, 유사체 또는 유도체의 능력을 저해하지 않거나/않으며 신호 전달에 영향을 미치지 않을 것이다. OB 단백질 이외에, 결합 복합체는 본 발명의 다른 치료용 단백질에도 적용될 것이다. 본 분야의 기술자들은 본 발명에서 사용한 적절한 결합 단백질을 확인할 수 있을 것이다,
게다가, 생물학적 활성제를 침전시키기 위해 사용하는 침전제는 본 분야에서 잘 알려진, 다양한 통상적으로 입수할 수 있는 원이나 천연원 또는 합성원에서 수득할 수 있다. 침전제는 다음을 포함하지만 여기에 제한되지는 않는다 : 다가 금속 이온 또는 그것의 염(예를 들어, 아세트산염, 시트르산염, 염산염, 탄산염, 수산화물, 옥살산염, 타르타르산염), 다가 금속의 과산화물, 산 또는 수용성 중합체. 특히, 금속 이온은 알루미늄, 바륨, 칼슘, 철, 망간, 마그네슘, 스트론튬 및 아연을 포함하며 이것으로 한정되지는 않는다. 바람직한 금속 이온에는 아연 또는 염화 아세트산염과 같은 염이 있다. 수용성의 소분자 및 염으로는 황산 암모늄, 아세톤, 에탄올 및 글리세롤을 사용하였다.
수용성 중합체는 다음을 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다 : 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜 공중합체, 히드록시에틸셀룰로스, 아밀로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥솔란(dioxolane), 폴리-1, 3, 6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산, 덱스트란, 폴리(n-비닐 피롤리돈) 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 단독중합체, 산화 폴리프로필렌/산화 에틸렌 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올, 폴리비닐 숙신산 알콜, 글리세린, 산화 에틸렌, 산화 프로필렌, 폴록사머(poloxamer), 알콕시화 공중합체, 수용성 다가 음이온 또는 그것의 유도체 및 조합물. 수용성 중합체는 모든 분자량이 가능하며 분지되었거나 비분지될 수 있다. 예를들어, 폴리에틸렌 글리콜의 바람직한 분자량은 약 700 Da 내지 약 100 kDa 사이이며 이 범위의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜은 침전 조작이 용이하고 효능이 좋다.
바람직한 치료용 프로필[예를들어, 바람직한 서방성 존속기간, 생물학적 활성도에 미치는 영향(영향을 미칠 경우에 한함), 조작의 용이성, 항원성의 정도 또는 결핍 및 치료용 단백질 또는 유사체에 관한 바람직한 침전제의 공지된 다른 효과]에 따라 결정되는 다른 크기 및 유형의 침전제를 사용할 수 있다. 본 분야의 숙련자들은 본 발명의 범주내에 속하는 그밖의 침전제를 인식할 수 있을 것이다.
더욱이, 본 발명의 조성물은 생물학적 활성제 및/또는 친수성 중합체를 안정화 시키기 위해 필요한 우수한 부형제를 포함한다. 이 부형제는 완충액에 함유되어 있으며 방부제를 포함할 수 있으나 이것으로 제한되지는 않는다.
제약학적 조성물
본 발명의 서방성 제약학적 조성물은 경구형(예를들어, 위 또는 장에서 겔화되는 액상형 제제) 및 비-경구형 제제[예를들어, 근육내, 피하, 경피, 내장, IV(정맥내), IP(복강내), 관절내, 귀에 위치하는, ICV(대뇌내 뇌실), IP(복강내), 동맥내, 초내, 피막내, 안와내, 주사가능물질, 폐, 코, 직장 및 자궁 내점막 제제]에 의해 투여된다. 일반적으로, 제약학적으로 용인가능한 희석제, 방부제, 용해제, 유화제, 보조제 및/또는 투여에 필요한 담체의 성질을 갖는 단백질 또는 유도 산물의 유효량을 포함하는, 지속효과를 갖는 서방성 겔 제약학적 조성물로서 본 발명은 이해된다(본원에서 참고문헌으로 인용한 PCT 제 97/01331 호 참조). 바람직한 생물학적 활성제를 위한 최적의 제약학적 제제형은 투여경로 및 바람직한 투여량에 의존하여 본 분야의 숙련자에 의해 결정될 것이다. 전형적인 제약학적 조성물은 레밍턴스 파마큐티칼 사이언시즈[Remington's Pharmaceutical Sciences ; 마크 퍼블리싱 캄파니, 18 th Ed., Easton, PA, pgs. 1435 - 1712 (1990)]에 나타나 있다.
지속성 겔 제제형의 요변성 특징 때문에, 피하로 투여시에 주사기가 사용된다. 나중에 주사할때는 주사기 안에서 조성물이 겔화 될 수도 있다. 이러한 겔화는 시간-지속성 형태로 형성될 수 있다. 시간은 겔화제 정량의 적절한 조정 및 다가 금속 이온의 입자 크기 뿐만 아니라 프로톤 공여체(만일 사용한다면) 및 혼합물의 온도에 의해 조절된다. 그러한 제제는 주사후에 인체 내에서 나중에 다시 겔화하는데 사용하였을 것이다. 본원에서 사용한 요변성이란 용어는 겔 혼합물의 점성이 압력하에서는(주사기 플런저로 부터의 압력) 감소하고, 그 때 혼합물은 유동성을 띄고(주사기 바늘을 통과할때) 그런 다음에는 주사된 자리에서 겔로 다시 형성되는 것을 의미한다.
지속성 겔화의 개념은 또한 서방성 겔 조성물이 주사기에 채워지고 미리 조절된 시간에 주사기에서 겔화되는(예를들어, 채운 후 몇 분에서 여러 시간), 채워진 주사기에도 적용된다. 이것은 이미 겔화된 재료로 채워진 주사기의 문제점을 피한다. 이러한 미리 채워진 주사기는 나중에 환자에게 주사하기 위해 보관이 가능하다.
희석제 또는 다양한 pH 및 다양한 이온 세기의 완충제(예를들어, 트리스-HCl, 아세테이트)를 포함하는, 투여시에 필요한 조성물 ; 계면 활성제 및 용해제와 같은 첨가제(예를들어, 트윈 80, HCO-60, 폴리소르베이트 80), 지질, 리포좀, 항산화제(예를들어, 아스코르브산, 글루타타이온, 메타비설파이트 나트륨), 특별한 다당류(예를들어, 카르복시메틸셀루로스, 알진산 나트륨, 히알루론산 나트륨, 프로타민 황산염, 폴리에틸렌 글리콜), 방부제 (예를들어, 티메르졸, 벤질 알콜, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤) 및 구성 물질(예를들어, 락토스, 만니톨) ; 폴리락틱/폴리글리콜릭산 중합체 또는 공중합체 등 또는 리포좀과 결합된 것과 같은 고분자 화합물의 입자형 제제를 띄는 물질의 결합. 히알루론산은 또한 투여 조성물로써 사용될 수 있고, 순환 상태에서 지속되는 기간을 훨씬 더 증진시키는 효과를 가질 수 있다. 더욱이, 본 발명의 서방성 조성물은 또한 오일(예를들어, 참기름, 옥수수 기름, 식물성 기름) 또는 오일과 인지질과의 혼합물(예를들어, 레시틴) 또는 오일 현탁액을 공급하기 위한 연쇄 지방산 트리글리세라이드 배지(예를들어, 미글리올 812)로 분산될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 수용성 다당류(예를들어, 만니톨, 락토스, 글루코스, 전분), 히알루론산, 글리신, 피브린, 콜라겐 및 무기염류(예를들어, 염화 나트륨)와 같은 분산제로 분산될 수 있다.
게다가, 본 발명의 서방성 조성물의 투여시에는 또한 의료용 분무기, 측정된 투여량 흡입기에만 제한되지 않고, 분말 흡입기, 본 분야의 숙련자들에게 자명한 모든 것을 포함하는 치료 산물의 폐순환을 위해 고안된 기계적 장치들을 사용하도록 연구되었다.
투여 조성물은 본 단백질 및 유도체의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거 속도를 죄우한다. 본 분야의 숙련자는 적절한 투여 조성물 및/또는 치료 용도, 투여 경로, 투여량 계획, 순환 시간, 단백질 분해 저항성, 단백질 안정성 및 다른 고려 요소들에 의존하여 사용되는 적절한 기계적 장치들을 평가한다.
이용 방법
치료. 치료학적 용도는 사용된 생물학적 활성제에 달려있다. 본 분야의 숙련자는 본 발명에서 의도하는 치료학적 용도에 맞게 원하는 생물학적 활성제를 쉽게 조절할 수 있을 것이다. 이러한 약제에 대한 치료학적 용도는 본원에서 도면을 포함하여 참고문헌으로 인용한 하기 공개에 매우 자세하게 기재되어 있다. 치료학적 용도는 다음과 같은 단백질을 이용하는 것을 포함하지만 그것에만 한정되지는 않는다 : 인터페론(본원에서 도면을 포함하여 참고문헌으로 인용한 미국 특허 번호 제 5,372,808 호, 제 5,541,293 호, 제 4,897,471 호 및 제 4,695,623 호 참조), 인터루킨(본원에서 도면을 포함하여 참고문헌으로 인용한 미국 특허 번호 제 5,075,222 호 참조), 에리트로포이에틴(본원에서 도면을 포함하여 참고문헌으로 인용한 미국 특허 번호 제 4,703,008 호, 제 5,441,868 호, 제 5,618,698 호, 제 5,547,933 호 및 제 5,621,080 호 참조), 과립성백혈구-군체 자극 인자(본원에서 도면을 포함하여 참고문헌으로 인용한 미국 특허 번호 제 4,999,291 호, 제 5,581,476 호, 제 5,582,823 호, 제 4,810,643 호 및 PCT 공개 번호 제 94/17185 호 참조), 간세포 인자(본원에서 도면을 포함하여 참고문헌으로 인용한 PCT 공개 번호 제 91/05795 호, 제 92/17505 호 및 제 95/17206 호 참조), 및 OB 단백질(본원에서 도면을 포함하여 참고문헌으로 인용한 PCT 공개 번호 제 96/40912 호, 제 96/05309 호, 제 97/00128 호, 제97/01010 호 및 제 97/06816 호 참조).
또한, 본 발명의 치료학적인 용도는 다음을 포함하지만 그것에만 한정되지는 않는 생물학적 활성제의 용도를 포함한다 : 항-비만 관련 산물, 인슐린, 가스트린, 프로락틴, 부신피질자극호르몬(ACTH), 갑상선자극호르몬(TSH), 황체형성호르몬(LH), 난포자극호르몬(FSH), 태반성 성선자극호르몬(HCG), 모틸린, 인터페론(알파, 베타, 감마), 인터루킨(IL-1 에서 IL-12), 종양괴사인자(TNF), 종양괴사인자-결합단백질(TNF-bp), 뇌 유래 신경영양성 인자(BDNF), 신경교세포 유래 신경영양성 인자(GDNF), 신경영양성 인자 3(NT3), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 신경영양성 성장 인자(NGF). 오스테오프로테게린(OPG)과 같은 골 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자(IGFs), 대식세포 군체 자극 인자(M-CSF), 과립성백혈구 대식세포 군체 자극 인자(GM-CSF), 거대핵세포 유래 성장 인자(MGDF), 케라티노사이트 성장 인자(KGF), 트롬보포이에틴, 혈소판-유래 성장 인자(PGDF), 군체 자극 성장 인자(CSFs), 골 형태형성 단백질(BMP), 초과산화물 디스무타제(SOD), 조직 플라스미노겐 활성제(TPA), 우로키나제, 스트렙토키나제 및 칼리크레인. 본원에서 사용한 단백질이란 용어는 펩티드, 폴리펩티드, 콘센서스분자, 그것의 유사체, 유도체 또는 조합물을 포함한다. 또한, 본 조성물은 치료를 목적으로 하는 생물학적 활성제의 치료 또는 개선을 위한 하나 또는 그 이상의 의약 조제에 사용할 수 있다.
조합 치료. 본 조성물 및 방법은 식이 변화 및 운동과 같은 다른 치료와 연합하여 사용할 수 있다. 당뇨병 치료에 유용한 의약(예를들어, 인슐린 및 잠재적인 아밀린), 콜레스테롤 및 혈압강하제(혈액내 지질 수치를 감소시키는 의약 또는 심혈관계 의약과 같은 것), 활성을 증가시키는 의약(예를들어, 암페타민), 이뇨제(액상 배설물을 위한 것) 및 식욕억제제와 같은 의약이 있다. 이러한 의약의 투여는 동시에 또는 순차적으로 실시할 수 있다. 게다가 본 방법은 신체의 종합적인 외관을 변화시키기 위해 계획된 미용외과수술(예를 들어, 신체 질량 감소를 위해 계획된 지방흡입이나 레이저 수술 또는 신체 질량의 외관을 증가시키기 위해 계획된 이식수술)과 같은 외과수술 과정과 연합하여 사용할 수 있다. 동맥반과 같은 지방 침착물에 의해 혈관이 차단됨으로써 야기되는 유독 상태를 완화시키기 위해 계획된 바이패스외과수술 또는 그 외의 심장외과수술의 건강상의 이점은 본 조성물 및 방법의 부수적인 이용을 증가시킬 것이다. 초음파나 레이저 같이 담석을 제거하는 방법 또한 본 치료방법을 사용하기 전이나 사용중에 또는 그 후에 사용할 수 있다. 더욱이 본 방법은 골절, 근육손상 치료나 외과수술 또는 무지방 조직 질량을 증가시킴으로서 개선되는 다른 치료법에 대해 보조적으로 사용할 수 있다.
투여량
본 분야의 숙련자는 투여 및 원하는 치료 효과를 관찰함으로써 효과적인 투여량을 알아낼 수 있다. 서방성 제제의 투여량은 주어진 시간동안 생체내에서 생물학적 활성제의 유효 농도를 얻기 위해 필요한 양이다. 서방성 제제의 투여량 및 선호하는 투여 빈도는 생물학적 활성제의 유형, 원하는 방출 기간, 대상 질병, 원하는 투여 빈도, 피실험 동물의 종 및 다른 요소들에 따라 변화한다. 원하는 치료 효과를 얻기 위해 약 0.10 ug/kg/일과 100 mg/kg/일 사이에서 분자의 제제형 투여량을 얻는 것이 바람직할 것이다.
효과적인 투여량은 진단학적 방법을 일정 시간 사용하여 결정할 수 있다. 실시예를 통하여, 본 발명은 OB 단백질의 투여량을 규정한다. 예를들어, 혈액에서(또는 혈장 또는 혈청) OB 단백질의 양을 측정하는 진단은 OB 단백질의 내인성 수치를 결정하는데 먼저 사용될 수 있다. 이러한 진단학적 방법은 항체 샌드위치 분석과 같은 항체 분석 형태에서 나타날 수 있다. 내인성 OB 단백질의 양은 초기에 정량되고, 기준선이 결정된다. 내인성 및 외인성 OB 단백질(자가 생성되거나 투여된 것이 체내에서 발견된 단백질, 유사체 또는 유도체)을 정량하여 결정된 치료학적 투여량은 치료 과정 전반에 걸쳐 지속된다. 예를 들어, 초기부터 치료 효과가 보일때 까지는 비교적 고 투여량이 필요하지만, 그런 후에는 치료 효과를 지속하기 위한 저 투여량이 사용된다.
재료 및 방법
재료. 알진산의 염형태는 원(sources)에서 찾을 수 있거나, 본 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 렙틴, GCSF 및 콘센서스 인터페론은 암젠 인코포레이티드로부터 구입한다. 다른 화학물질은 본 분야에서 잘 알려진 원에서 얻는다.
지속성 겔 제제-도입. 지속성 겔은 생물학적 활성제와 다가 양이온 염(예를들어, CaCO3)과 프로톤 공여체(예를들어, 산성화 완충액 또는 δ-글루코노락톤과 같이 천천히 방출되거나 용해되는 산원)를 지니는(만일 사용한다면) 음이온성 중합체(예를들어, 알진산염) 혼합물과의 결합으로 제조된다. 모든 경우에서, 음이온성 중합체, 단백질 및 어떤 침전제/부형제라도 하나의 혼합물로서 제조된다. 겔화는 이 혼합물에 다가 양이온 염 및 프로톤원(만일 사용한다면)을 첨가함으로써 개시된다. 프로톤, 다가 금속 이온을 생물학적 활성제 혼합물 중합체에 첨가하는 것은 동시에, 또는 프로톤 공여체를 먼저 첨가하거나 다가 금속 이온을 먼저 첨가하여 각각 수행할 수 있다. 완충액-유도 겔화에 있어서, 다가 양이온 염과 프로톤원은 겔화되는 시간보다 앞서서 수성 현탁액 처럼 잘 혼합될 수 있다. 겔화가 시작된 이후, 겔화가 완성되기 전에(일반적으로 5 내지 10분) 주사기에 채워 넣는다. 겔화되는 원 위치에서 물질이 겔화되기 전, 또는 겔화된 후에 주사를 수행할 수 있다.
단백질-알진산염 혼합물. 용매와 침전제/부형제(예를들어, 아연염, 완충액 등등)의 혼합물을 제조한다. 곧바로, 단백질의 용액과(예를들어, 10 mM 트리스 HCl 에 용해되어 있는 렙틴, pH 8) 살균한 알진산염(예를들어, 오토클레이브된 10 % 용액)을 빠르게 혼합한다. 생물학적 활성제를 우수한 현탁액으로 제조할 경우에는 (예를들어, 아연-렙틴은 일반적으로 10 - 15 mg/mL 로 형성), 현탁액을 농축하는 것이 바람직하다.
칼슘염. 칼슘염은 물에 미세한 분말을 넣은 현탁액을 오토클레이브 하여 제조할 수 있다(예를들어, 물에 9.1 % CaCO3).
프로톤원. 완충액-유도 겔에 있어서, 칼슘염 현탁액은 1M 트리스 HCl, pH 7.0 또는 0.5 M PIPES, pH 6.7 과 같은 완충액과 결합할 수 있다.
서서히 용해되거나 서서히 방출되는 산원(δ-글루코 노락톤)에 있어서, 주어진 질량의 분말을 사용하기 직전 정해진 시간에 물에 용해한다(예를들어, 혼합전 1 분). 미리 질량을 잰 건조 혼합물, 산원의 살균한 분말 및 칼슘염은 또한 과정을 간략하게 하기위해 사용된다.
용매. 수성, 비수성 또는 그들의 혼합물은 용매가 될 수 있다. 비수성 용매의 예는 다음과 같다 : 디메틸 설폭시드, 디메틸 포름아미드, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, Pluronics등등.
겔화. 중합체-약제 혼합물의 겔화는 칼슘염을 첨가함으로써 개시될 수 있다. 혼합물의 온도, 및 염의 양과 입자 크기는 겔화의 속도를 조정하는데 이용될 수 있다. 게다가 프로톤 공여체를 사용한다면, 혼합물의 겔화는 다음의 것들을 첨가함으로써 개시될 수 있다 : 1) 칼슘염 및 산성화된 완충 현탁액(각각 또는 함께), 2) 서서히 방출되는 프로톤원에 새로운 용액/현탁액을 첨가함으로써 생기는 칼슘염 현탁액 또는 그 반대의 경우, 또는 3) 칼슘염의 분말 및 프로톤원을 함께 또는 각각 첨가. 칼슘염, 다른 침전제/부형제(예를들어, 아연염, 완충액 등등)의 첨가 후 혼합물에 첨가할 수 있다. 완전하고 빠르게 혼합후, 겔 혼합물은 그것이 겔이 되기 전에 주사기 안으로 끌어들인다.
겔 로딩. 일반적으로 단백질 로딩은 알려져 있다. 알려지지 않은 겔 로딩은 다음과 같이 결정될 수 있다.
일시 정량 방법(Burst Method). 약 0.1 - 0.2 mL(정확히 측정)의 겔을 에펜도르프 튜브에 부어서 굳힌(cast) 다음, 0.1 M 구연산 나트륨 1 mL 에 용해시킨다. 혼합물을 겔이 분해될때 까지 부드럽게 저으며 실온에서 항온한다(일반적으로 2 시간 내지 밤새). 결과적으로 생성된 현탁액을 8K rpm 에서 2 분간 원심분리하고(에펜도르프, 5415 C), 상청액을 취하여 280 nm 에서 흡광도를 측정한다. 잔여 고형물은 7 M 요소 1 mL 에 용해시킨다 ; 이 용액의 흡광도를 기록한다. 이러한 흡광도로부터 겔의 그램 당 단백질의 밀리그램을 계산할 수 있다.
시차 정량 방법(Cumulative Method). 이 방법은 시험관내 방출 연구와 관련하여 사용된다. 연구 마지막에 남은 시료를(burst) 포함하는 겔로 부터 방출된 단백질의 양을 합한다. 세부적인 내용은 시험관내 방출 연구 단락을 참조하라.
시험관내 방출 연구. 겔은 에펜도르프 튜브에서("캐스트" 시료) 형성하고, 주사기에 있는것은 에펜도르프 튜브로 압출한다("압출"시료). 일반적으로, 약 0.1 - 0.2 mL 의 겔을 캐스트 또는 압출한다(측정된 정확한 양). 각 튜브에 완충액(10 mM 트리스 HCl, pH 8 렙틴, pH 7.4 GCSF)을 첨가하고 진탕 배양기에(뉴 브룬스위크 사이언티픽) 넣어 둠으로써 방출이 시작된다. 정해진 시간 간격에, 시료를 배양기에서 꺼낸다. 만약 겔이 본래대로 있으면, 상청액을 제거하고 원심분리하여(에펜도르프, 8000 rpm, 2분) 상청액을 모은다. 고형물은 새 트리스 완충액 1 mL 에 현탁시키고, 방출을 속행하기 위해 원래의 방출 튜브에 도로 넣는다. 만약 겔이 심하게 부서져 있으면, 튜브 내용물을 원심분리시켜서 상청액은 모으고 고형물은 방출을 속행하기 위해 1 mL 완충액에 재현탁 시킨다. UV 스캐닝시에는 시료를 맑게 하기 위해 "매 측정시(timepoints)" 의 상청액은 좀더 고도의 원심분리를(8000 - 13,000 rpm, 8 분) 필요로 한다. 방출된 단백질의 양은 상청액의 흡광도로 부터 결정된다. 최종 시료를 얻은 후 비드에 남아있는 양은 일시 정량 방법(상기)에 의해 결정된다. 주어진 시간에 방출된 퍼센트는 겔에(겔의 질량과 제조 과정을 아는 것) 원래의 단백질을 로드한 것 또는 방출된 단백질의 최종 합계(최종 구연산-요소의 남은 시료를(burst) 포함)의 비율과 같이 시차적으로 방출된 단백질의 발현으로부터 결정된다.
생체내 연구.
마우스 체중 감소. 생후 6 내지 8 주된 암컷 마우스, C57/BLC 형을 찰스 리버 앤드 타코닉 인코포레이티드로부터 구입한다. 대체로 20 그램의 체중이다. 각각의 투여 군은 5 마리의 마우스로 구성된다. 주사는 피하에 한다.
랫 PK 연구. 본 연구에서는 수컷 랫이 사용되고, 대체로 250 - 300 그램의 체중이다. 주사는 마우스 체중 감소 실험에서 기술된 바와 유사한 방법으로 실행된다. 주사 후 다양한 시간 간격으로 카테터 수집에 의해 혈액을 시료 채취하고, 시료를 ELISA 분석법으로 렙틴에 대해 분석한다.
다음의 실시예들은 발명을 좀더 완전하게 설명하기 위한 것이지, 발명의 범위를 한정하려는 의도는 아니다. 더욱이, 상기 명세서 또는 하기 실시예와 관련하여, 본 분야의 숙련자는 대규모 생산을 위하여 명세서에 필요에 따라 변형을 할 수 있을 것이다.
실시예 1
본 생체내 실시예는 완충액-유도 지속성 겔의 렙틴이 렙틴 용액과 비교하여 활성을 갖고, 서방성 효과를 나타낸다는 것을 보여준다. 또한 본 실시예는 동물에 주사 후 겔화되는 시스템을 설명한다. 살균한 탄산 칼슘 현탁액은 입자의 크기가 75 마이크론 보다 더 작게 걸러진 고형물로부터 제조되었다. pH 7 의 트리스와 미리 혼합된 이것을 알진산염(10 mM 트리스 pH 8) 렙틴에 첨가하여 성분의 최종 농도를 다음과 같이 만든다 : 2 % 알진산염(살균 여과함), 10 mg/mL 렙틴, 7 mM 트리스 pH 8, 150 mM 트리스 pH 7 및 24 mM CaCO3(완전히 용해되는 것). 이러한 혼합물은 8 내지 9 분 이내에 겔화 되었다. 렙틴을 제거했을때 겔화 시간은 약간 길어졌다(10 - 12분). 이것으로 주사기에 로드하는 시간을 얻을 수 있다.
지속성 겔 제제형을 100 mg/kg/일 만큼씩 격일로(50 mg/kg 씩 2 일의 양) 한 실험군의 마우스에 주사한다. 두번째 군에는 렙틴 용액(10 mg/mL 의 트리스 완충액에 있는)을 매일 50 mg/kg 씩 주사하고, 세번째 군은 렙틴 용액을 100 mg/kg 씩 격일로 주었다. 매일 마우스의 체중을 재고, 체중 변화를 마우스의 초기 몸무게에 대한 퍼센트로 나타내었다.
지속성 겔로 격일 투여한 조사표는 매일 렙틴 용액을 주사한 것과 거의 같은 체중 감소량을 기록하였다(8 - 9 %). 반면에, 격일로 렙틴 용액을 투여한 것은 더 단기간에 보다 적은 체중 감소를(6 %) 보여준다. 이 마지막 군은 8 일에 기준 체중으로 돌아간 반면 다른 군들은 10 - 11 일에 원래 체중을 다시 얻었다.
실시예 2
본 실시예는 완충액-유도 알진산염 칼슘 지속성 겔의 생산이 겔화되지 않는 제제형과 비교하여 시험관 내에서 서방성이 길어질 수 있다는 것을 보여준다. 탄산 칼슘 현탁액은 매우 미세한 분말의 100 mg/mL 현탁액으로 제조되었다. 이것과 pH 6.7 PIPES 완충액을 미리 혼합한 것을 농축된 렙틴 용액(아연 첨가시 트리스 pH 8 에 용해되어 있는 83 mg/mL)으로부터 제조된 알진산염 아연 렙틴 현탁액에(pH 8 의 트리스 완충액) 첨가하였다. 그 혼합물 1 mL 를 10 mL 비이커에 부어서 굳혔다. 모든 성분의 최종 농도는 다음과 같다 : 2 % 알진산염(켈톤 LVCR 을 오토클레이브한 10 % 용액으로 부터 얻음), 15 mM 트리스 pH 8, 50 mg/mL 렙틴, 1 mM ZnCl2, 10 mM CaCO3(완전히 용해되는 것) 및 93 mM PIPES pH 6.7. 렙틴이 없는 혼합물은 7 분 안에 겔화 되었다. 밤새 겔화시킨 후, 겔 0.2 g 조각의 무게를 재고 방출을 위해 37 ℃ 진탕기 상의 섬광 유리병에 넣어둔다. 칼슘 및 PIPES 가 없는 동일한 제제형(알진산염 칼슘이 없는 겔)으로 부터 방출되는 것과 이것을 비교한다. 농도를 짙게 한 아연 렙틴 알진산염 제제형(겔화 되지 않음)이 방출될 때, 5 시간 측정 시점에서(timepoint) 75 % 이고, 다음의 3 일에 걸쳐 90 % 까지 점진적으로 방출되었다. 반면에, 알진산염 칼슘 지속성 겔의 아연 렙틴은 5 시간에 35 % 로 훨씬 높은 서방성을, 1 일에 60 %, 5 일에 70 % 로 더 점진적인 방출이 일어났다.
실시예 3
본 실시예는 미세한 아연 침전물과 같은 렙틴을 포함하는 δ-글루코노락톤-유도 겔이 렙틴의 방출을 유지한다는 것을 보여준다. 렙틴 (트리스 pH 8 에 용해되어 있는 ~14 mg/mL)을 pH 6.7 PIPES 용액에 첨가하고, 알진산염 용액(오토클레이브된 10 %)을 혼합한 후 ZnCl2용액을 바로 혼합하여 성분의 최종 농도를 1.1 mM ZnCl2, 2.2 % 알진산염, 10 mM 트리스 (pH 8) 및 22 mM PIPES(pH 6.7) 으로 만든다. 이 혼합물을 렙틴 수치가 46 mg/mL 될 때 까지 원심분리하여 농축시킨다. 그런다음 δ-글루코노락톤 용액을 넣고 바로 CaCO3현탁액(미세 분말)에서 교반하여 겔 혼합물을 만든다. 조성물의 최종 농도는 2 % 알진산염, 20 mM PIPES, 9 mM 트리스, 1 mM ZnCl2, 16 mM CaCO3(완전히 용해되는 것) 및 79 mM δ-글루코노락톤 이다. 겔화되기 전에 혼합물을 주사기로 끌어들이고, 10 분 후 주사기 안에서는 겔화가 일어난다. 밤새 저장한 다음(실온에서 3 시간 저장, 그런 다음엔 4 ℃ 저장) 겔을 마우스에 주사한다. 체중 감소를 완충액 대조군과 비교하여 모니터한다.
5 일 분량의 렙틴을 500 mg/kg/일 만큼씩 주사하고(예를들어, 겔에 용해되어 있는 250 mg/kg 농축괴), 용액에 용해되어 있는 동일한 유리 렙틴 농축괴와 비교한다. 유리 렙틴 농축괴는 2 - 3 일에 4.4 - 4.8 % 의 최대 체중 감소만을 보여주고, 5 일에 체중이 증가되기 시작했다. 반면에, 2 - 4 일에 겔에 용해되어 있는 아연 렙틴은 9 % 의 체중 감소를 가져왔다. 5 일에 겔에 대한 체중 감소는 여전히 5 % 이었고, 7 일에 실험이 끝날 때 기준선 이상을 유지하였다(체중 감소를 유지함).
실시예 4
본 실시예는 만일 알진산염-렙틴-아연 혼합물의 단백질 농도가 충분히 높다면, 칼슘이 없는 상태에서 겔을 형성한 혼합물이 서방성을 나타낸다는 것을 보여준다. 렙틴(트리스 pH 8 에 용해된 ~ 14 mg/mL)을 완충용액에 첨가하고, 알진산염 용액(오토클레이브된 10 %)을 혼합한 후 ZnCl2용액을 바로 혼합하여 성분의 최종 농도를 1.1 mM ZnCl2, 1.1 또는 2.2 % 알진산염, 10 mM 트리스(pH 8) 및 22 mM PIPES pH 6.7(만약 사용한다면)으로 만든다. 이 혼합물을 렙틴 고형물의 원하는 농도에 도달할때 까지 원심분리하여 농축시킨다. ~ 50 mg/mL 제제형은 PIPES 및 2.2 % 알진산염을 함유한다. ~ 100 mg/mL 제제형은 PIPES 가 없고 1.1 % 알진산염을 함유한다.
실시예 3 의 50 mg/mL 칼슘 겔 조성물의 최종 농도는 2 % 알진산염, 20 mM PIPES, 9 mM 트리스, 1 mM ZnCl2, 16 mM CaCO3(완전히 용해되는 것) 및 79 mM δ-글루코노락톤 이었다. 100 mg/mL 칼슘 겔에서, 1 % 알진산염, PIPES 는 제거, 13 mM CaCO3및 67 mM δ-글루코노락톤의 최종 농도를 제외하고는 제제형이 유사하다.
칼슘이 있는 겔에서는, 혼합물이 겔화되기 전에 주사기 안으로 끌어들이고, 10 분이 지난 후 주사기 안에서 겔화가 일어난다. 겔에 칼슘이 없는 것에서는 아연-렙틴-알진산염 혼합물을 주사기 안으로 끌어들이고 겔화 하였다. 칼슘이 없는 50 mg/mL 제제형은 겔화 되지 않았다. 밤새 저장한 다음(실온에서 3 시간 저장, 그런 다음엔 4 ℃ 저장) 겔을 마우스에 주사한다. 체중 감소를 완충액 대조군과 비교하여 모니터한다.
5 일 분량의 렙틴을 50 mg/kg/일 만큼씩 주사한다(예를들어, 겔에 용해되어 있는 250 mg/kg 농축괴). 실시예 3 의 칼슘 겔은 2 - 4 일 안에 9 % 체중 감소를 가져왔다 ; 5 일에 겔에 대한 체중 감소는 여전히 5 % 이었고, 7 일에 실험이 끝날때 기준선 이상을 유지하였다(체중 감소를 유지함). 이것과 비교하여, 칼슘이 없는 50 mg/mL 제제형은 2 - 4 일에 걸쳐 3 % 의 체중 감소를 가져왔으나, 5 일에 체중 감소가 0 으로 떨어졌다. 반면에, 칼슘이 없는 100 mg/mL 제제형은 최소한 칼슘이 있는 100 mg/mL 렙틴 제제형 만큼의 활성을 나타낸다. 칼슘이 없는 100 mg/mL 겔의 체중 감소 피크는 4 일에 9 %, 칼슘이 있는 100 mg/mL 겔의 체중 감소 피크도 4 일에 6 %. 두 제제형 모두 9 일에 체중이 증가되기 시작했다.
실시예 5
본 실시예는 시험관내에서 알진산염 지속성 겔로부터 서서히 방출되는 렙틴이 먼저 렙틴-아연 미세 침전물을 형성하지 않고 제조될 수 있다는 것을 보여준다. 렙틴(100 mg/mL ; 10 mM 트리스 HCl, pH 8.8 ; 1M NaOH 로 8.0 - 8.8 로 pH 조정됨) 및 6 % 알진산염(10 mM 트리스 HCl, pH 8.6)을 냉수조에서 냉각시켰다. 렙틴(0.5 mL)을 6 % 알진산염(0.18 mL)에 첨가하고, 혼합물을 10 - 15 분간 냉수조에서 교반한다 ; 최종 pH 는 8.6 - 8.8. 이 혼합물에 1 M CaCO3(16 mcL)의 현탁액을 첨가하고, 합성된 현탁액을 잘 교반한다. 이 현탁액에 0.1 M ZnCl2(100 mcL) 용액을 교반하며 한 방울씩 떨어뜨려 첨가한다 ; 그런다음 1 mL 의 물을 가져와서 첨가한다. 현탁액 혼합물을 완전히 혼합시키고 10 - 20 분간 냉수조에 둔다. 그런다음 1.68 M δ-글루코노락톤 용액(56 mcL)을 이 혼합물에 충분히 교반하여 섞는다. 최종 혼합물(50 mg/mL 렙틴, 1 % 알진산염)의 0.1 mL 양을 에펜도르프 튜브 안쪽에 부어서 굳히고, 4 ℃ 에서 밤새 놓아둔다.
밤새 저장한 후, pH 7.4 의 10 mM 히스티딘 상에서 시험관내 방출을 실시하였다. 캐스트 겔은 한꺼번에 방출되지 않고 6 일 동안 50 % 방출되는 정도로 상당히 일정한 렙틴의 방출을 나타낸다.
실시예 6
본 실시예는 미세한 아연 침전물 같은 렙틴을 포함하는 δ-글루코노락톤-유도 겔이 겔화되지 않은 알진산염에 용해된 동일한 아연 현탁액보다 렙틴의 서방성을 더 일으킨다는 것을 보여준다. 아연 렙틴을 가지는 겔은 실시예 3 과 같이 제조한다. 알진산염에 용해된 겔화되지 않은 아연 렙틴 현탁액도 CaCO3및 δ-글루코노락톤은 제거하는 것만 제외하고는 같은 방법으로 제조한다. 250 mg/kg 농축괴 주사액을 투여하고 실시예 3 에서 서술한 바와 같이 체중 감소 실험을 실시한다. 겔화되지 않은 현탁액은 2 - 4 일에 단지 3 % 체중 감소를 나타냈으나, 겔화된 현탁액은 같은 기간동안 9 % 체중 감소를 야기했다. 겔화되지 않은 현탁액에서의 체중 감소는 5 일에 기준선으로 돌아간 반면에, 겔화된 현탁액에서의 체중 감소는 실험이 끝났을때, 7 일동안 기준선 이상으로 남아 있었다.
실시예 7
본 실시예는 실시예 3 에서 서술한 바와 같은 겔 조성물에 의해 유도된 렙틴의 서방성 및 동시에 지속되는 효과(예를들어, 체중 감소)를 수컷 랫에서 실험하는 약물동태학/약력학적 연구상의 영차 방출 동력학을 보여준다. 렙틴의 농도는 47 mg/mL 이고, 실시예 3 에서 서술한 바와 같이 주사기 안에서 미리 겔화 시킨다. 랫에게 농축괴 0 mg/kg(대조군), 50 mg/kg 및 250 mg/kg 의 양을 투여한 다음, 혈액 수치 및 체중 감소를 6 일간 모니터한다. 겔이 없는 렙틴-아연 침전물도 100 mg/kg 의 양으로 랫에게 주사한다.
고 투여량 렙틴 겔 군은 실험 기간내 계속 ~ 2000 ng/mL 의 안정된 혈액 수치를 보이는 반면에, 저 투여량 렙틴 겔 군은 4 일간 ~ 1/5 의 수치를 보였다. 반대로, 겔이 없는 렙틴 군은 12 시간에 최대로 2300 ng/mL 의 혈액 수치를 보이고, 그 이후엔 동일 시한에 걸쳐 100 의 계수로(a factor of 100) 감소하였다. 고 투여량 겔 군에서는 이 기간 동안 랫의 체중(대 부형제 대조군)이 안정하게 감소하였다. 저 투여량 렙틴 겔 군의 체중은 거의 5 일간은 같은 양상을 보였다 ; 그때, 저 투여량 군의 렙틴 혈액 수치가 하락하였다.
렙틴 약물의 생물학적 이용 효능은 렙틴 겔 제제형, 겔이 없는 렙틴 제제형 및 정맥내로 투여한 렙틴의 곡선에서 투여량-정상화 범위를 비교함으로써 평가된다. 렙틴 겔 제제형의 생물학적 이용 효능은 겔이 없는 렙틴 제제형에서 63 % 로 나타나는 생물학적 이용 효능과 비교하여 80 % 를 나타낸다.
실시예 8
본 실시예는 지속성 겔 부형제로부터 G-CSF 의 시험관내 서방성을 보여준다. "캐스트" 와 "압출" 물질 둘다는 좋은 예가된다. pH 3.4 의 물에 용해되어있는 G-CSF 를 연무형, 점성을 띄는 현탁액형의 농축된 알진산염(10 %)과 혼합한다. 이 혼합물은 16 mM 의 CaCO3및 79 mM δ-글루코노락톤과 함께 겔화된다. 겔화되기 전에 물질의 분획을 튜브에 부어서 굳히고 주사기 안으로 끌어들인다. 실온에서 1 시간 놓아둔 후 겔을 4 ℃ 에 저장한다(밤새). 방출 연구를 수행하기 전에, 주사기 안의 겔을 튜브에 압출하고 20 분간 둔다. 그런다음 방출 완충액을 첨가한다. 압출 겔은 3 일에 걸쳐 GCSF 방출을 나타낸다. 예를 들어, 1 시간에 11 %, 1 일에 35 %, 2 일에 75 % 및 3 일에 ~ 90 %. 캐스트 겔은 1 시간에 22 %, 1 일에 80 % 및 2 일에 94 % 로 방출하였다.
실시예 9
본 실시예는 프로톤 공여체를 첨가하지 않은 칼슘염(CaSO4)으로부터 제조된 알진산염 지속성 겔로 부터의 렙틴 서방성을 시험관내에서 증명하는 것이다. 2 % 알진산염에 용해되어 있는 아연-렙틴 현탁액을 형성하는데 pH 8 의 비완충된 렙틴이 사용되었다. ZnCl2및 렙틴의 최종 농도는 각각 1 mM 및 55 mg/mL 이다. CaSO4의 미세 분말을 아연-렙틴-알진산염 현탁액과 혼합하여 CaSO4에 용해된 최종 혼합물은 10 mM 이 된다. 물질의 분획을 에펜도르프 튜브 벽면에 부어서 굳힌다. 혼합물은 4 - 5 분 안에 겔화된다.
실온에서 밤새 저장한 후, 방출 실험을 수행한다. 겔에서의 단백질 방출은 1 시간에 낮은 일시방출(burst)(≤ 5 %)을 나타낸다. 1 일에 렙틴의 11 % 가 방출되었다. 렙틴의 방출은 다음 7 일 동안, 1 일에 1.1 % 의 비율로 점진적으로 이루어졌다.
실시예 10
본 실시예는 프로톤 공여체를 첨가하지 않은 비수성 용매에 용해되어 있는 칼슘염으로부터 제조된 알진산염 지속성 겔로 부터의 렙틴 서방성을 시험관내에서 증명하는 것이다. 렙틴의 냉동건조된 분말을 무수 디메틸 설폭시드에 용해되어 있는 2 % 알진산염에 현탁시킨다. 올레산 칼슘의 미세 분말을 알진산염-렙틴 현탁액과 혼합하여 칼슘에 용해된 최종 혼합물은 10 mM 이 된다. 물질의 분획을 테스트 튜브 벽면에 부어서 굳힌다. 혼합물은 시간이 흐름에 따라 겔화된다.
실온에서 밤새 저장한 후, 방출 실험을 수행한다. 겔에서의 단백질 방출은 다음 7 일 동안, 점진적이고 서서히 이루어졌다.
실시예 11
본 실시예는 실시예 10 에서 서술한 바와 같은 칼슘염으로부터 제조된 알진산염 겔로 부터의 렙틴 서방성을 시험관내에서 증명하는 것이다. 마우스에서의 체중 감소 연구는 본 렙틴-함유 겔 250 mg/kg 을 한 번 주사 후 실시한다. 체중 감소는 여러 날에 걸쳐 측정한다.
실시예 12
본 실시예는 프로톤 공여체를 첨가하지 않은 비수성 용매에 용해되어 있는 칼슘염으로부터 제조된 알진산염 지속성 겔로 부터의 G-CSF 서방성을 시험관내에서 증명하는 것이다. G-CSF 의 냉동건조된 분말을 무수 디메틸 설폭시드에 용해되어 있는 2 % 알진산염에 현탁시킨다. 올레산 칼슘의 미세 분말을 알진산염-G-CSF 현탁액과 혼합하여 칼슘에 용해된 최종 혼합물은 10 mM 이 된다. 물질의 분획을 테스트 튜브 벽면에 부어서 굳힌다. 혼합물은 시간이 지남에 따라 겔화된다.
실온에서 밤새 저장한 후, 방출 실험을 수행한다. 단백질 방출은 점진적이고 서서히 이루어졌다.
실시예 13
본 실시예는 상기한 미국 특허 번호 제 4,695,623 호의 명세서와 같이, 알진산염 지속성 겔로 부터의 콘센서스 인터페론 서방성을 시험관 내에서 보여준다. 물, ZnCl2, 트리스 완충액 및 콘센서스 인터페론 (pH 7.5 10 mM 트리스에 용해됨)을 알진산염 용액과 혼합하고, 다음에 CaCO3및 δ-글루코노락톤과 혼합하여 조성물의 최종 농도가 1 mg/mL 콘센서스 인터페론, 10 mM ZnCl2, 1 % 알진산염, 20 mM 트리스, 10 mM CaCO3및 40 mM δ-글루코노락톤으로 된다. 혼합물을 에펜도르프 튜브에(튜브당 0.4 mL) 부어서 굳히고, 실온에서 겔화시키고 4 ℃ 에서 밤새 저장한다. 밤새 저장 후, pH 7.4 의 10 mM 히스티딘 완충액 상에서 시험관내 방출을 수행한다. 캐스트 겔은 초기에 일시 방출을(burst) 거의 보이지 않았다 - 1 시간에 3 %, 1 일에 14 % 의 방출 퍼센트. 4 일까지 70 % 가 방출되었다. 5 - 6 일에 방출 속도가 1 일당 5 % 이하로(〈 5 % per day) 느려졌다.
실시예 14
본 실시예는 콘센서스 인터페론의 서방성에 알진산염 지속성 겔을 사용할 수 있다는 것을 보여준다. 알진산염 콘센서스 인터페론 지속성 겔은 다음의 최종 농도를 제외하고는 실시예 13 에서와 같이 제조한다 : 0.2 mg/mL 콘센서스 인터페론, 10 mM ZnCl2, 2 % 알진산염, 20 mM 트리스, 10 mM CaCO3및 40 mM δ-글루코노락톤. 다른 제제형은 콘센서스 인터페론의 최종 농도가 1 mg/mL 인 점만 제외하고는 동일한 조성물로 제조한다. 혼합물을 주사기 안으로 끌어들이고 2 시간이 지나면 겔화된다. 0.2 mg/mL 의 제제형 1 mg/kg, 1 mg/mL 의 제제형 1 mg/kg 및 5 mg/kg 양으로 수컷 시리아 햄스터에게 피하 주사한다. 심장을 천자하여 혈액을 모으고 약제의 서방성을 관찰하기 위해 콘센서스 인터페론을 분석한다.
Claims (50)
- 다음을 포함하는, 지속 효과를 갖는 서방성 겔 조성물 :a) 친수성 중합체 ;b) 생물학적 활성제 ; 및c) 적어도 하나의 결합 다가 금속 이온.
- 제 1 항에 있어서, (d) 결합 다가 금속 이온을 유리시킬 수 있는 적어도 하나의 프로톤 공여체를 더 포함함을 특징으로 하는 서방성 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 결합 다가 금속 이온이 결합 및 비결합 다가 금속 이온의 혼합물임을 특징으로 하는 서방성 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 생물학적 활성제 또는 친수성 중합체를 안정화시키는 부형제를 더 포함함을 특징으로 하는 서방성 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 결합 다가 금속 이온은 초산염, 인산염, 유산염, 주석산염, 구연산염, 염산염, 황산염, 탄산염, 수산화물 또는 그것의 지방산 음이온 중에서 선택한 염임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 금속 이온은 망간, 스트론튬, 철, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 구리, 알루미늄 또는 아연 중에서 선택함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 금속 이온이 칼슘임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 친수성 중합체가 다가 음이온임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 친수성 중합체가 다당류임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 다당류가 산성 다당류임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 다당류가 알진산염임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 알진산염이 적어도 30 % 의 굴루론산(guluronic acid)을 함유함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 알진산염이 적어도 중량의 0.05 % 로 함유됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 생물학적 활성제가 단백질을 함유함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 단백질이 적어도 0.001 mg/ml 함유됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 단백질은 조혈 인자, 군체 자극 인자, 항-비만 인자, 성장 인자, 영양 인자 및 항염증성 인자 중에서 선택함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 단백질은 다음 중에서 선택함을 특징으로 하는 조성물 : 렙틴, G-CSF, SCF, BDNF, GDNF, NT3, GM-CSF, IL-lra, IL2, TNF-bp, MGDF, OPG, 인터페론, 에리트로포이에틴, KGF, 인슐린 및 그것의 유사체 또는 유도체.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 생물학적 활성제가 복합된 생물학적 활성제임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 18 항에 있어서, 복합된 생물학적 활성제가 침전된 단백질임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 19 항에 있어서, 침전된 단백질이 아연 렙틴 침전물임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 프로톤 공여체가 산원(acid source)에서 유래함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 21 항에 있어서, 산원은 완충액, 에스테르, 서서히 용해되는 산 또는 락톤 중에서 선택함을 특징으로 하는 조성물.
- 다음과 같은 단계를 포함하는, 지속 효과를 갖는 서방성 겔 조성물의 제조방법 :a) 생물학적 활성제와 용매내의 친수성 중합체를 혼합하여 첫번째 혼합물 형성 ; 및b) 적어도 하나의 결합 다가 금속 이온을 첫번째 혼합물에 혼합하여 두번째 혼합물 형성.
- 제 23 항에 있어서, c) 결합 다가 금속 이온을 방출할 수 있는 적어도 하나의 프로톤 공여체를 두번째 혼합물에 혼합하는 단계를 더 포함함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 결합 다가 금속 이온은 초산염, 인산염, 유산염, 구연산염, 황산염, 주석산염, 염산염, 탄산염, 수산화물 또는 그것의 지방산 음이온 중에서 선택한 염임을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 25 항에 있어서, 금속 이온은 망간, 스트론튬, 철, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 구리, 알루미늄 또는 아연 중에서 선택함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 26 항에 있어서, 금속 이온이 칼슘임을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 친수성 중합체가 다가 음이온임을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 친수성 중합체가 다당류임을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 29 항에 있어서, 다당류가 산성 다당류임을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 30 항에 있어서, 다당류가 알진산염임을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 31 항에 있어서, 알진산염이 적어도 30 % 의 굴루론산을 함유함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 31 항에 있어서, 알진산염이 적어도 중량의 0.05 % 로 함유됨을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 생물학적 활성제가 단백질을 함유함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 34 항에 있어서, 단백질이 적어도 0.001 mg/ml 함유됨을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 34 항에 있어서, 단백질은 조혈 인자, 군체 자극 인자, 항-비만 인자, 성장 인자, 영양 인자 및 항염증성 인자 중에서 선택함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 34 항에 있어서, 단백질은 다음 중에서 선택함을 특징으로 하는 제조방법 : 렙틴, G-CSF, SCF, BDNF, GDNF, NT3, GM-CSF, IL-lra, IL2, TNF-bp, MGDF, OPG, 인터페론, 에리트로포이에틴, KGF 및 그것의 유사체 또는 유도체.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 생물학적 활성제가 복합된 생물학적 활성제임을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 38 항에 있어서, 복합된 생물학적 활성제가 침전된 단백질임을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 39 항에 있어서, 침전된 단백질이 아연 렙틴 침전물임을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 서방성 조성물을 분리시키는 단계를 더 포함함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 24 항에 있어서, 프로톤 공여체가 산원에서 유래함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 42 항에 있어서, 산원은 완충액, 에스테르, 서서히 용해되는 산 또는 락톤 중에서 선택함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 23 항, 제 24 항 또는 제 41 항 중 어느 한 항의 제조방법에 의해 제조한 서방성 조성물.
- 제약학적으로 용인가능한 담체, 희석제 또는 보조제를 포함하고 있는 제 1 항 또는 제 2 항의 서방성 조성물을 포함하는 제약학적 제제형.
- 제 45 항에 있어서, 제제형이 주사기내에 존재함을 특징으로 하는 제약학적 제제형.
- 제약학적으로 용인가능한 담체, 희석제 또는 보조제를 포함하는 제 1 항 또는 제 2 항의 서방성 조성물을 이용한 치료방법.
- 제약학적으로 용인가능한 담체, 희석제 또는 보조제를 포함하고 있는, 생물학적 활성제로 렙틴 또는 그것의 유사체나 유도체를 포함하는 제 1 항 또는 제 2 항의 서방성 조성물을 이용하여 다음 중에서 선택한 질환을 치료하는 방법 : 과체중, 당뇨병, 혈액내 고지질 수준, 동맥경화증, 동맥플라크, 담석 형성의 감소 또는 예방, 부적절한 무지방 조직 중량, 부적절한 인슐린 감수성 및 발작.
- 제약학적으로 용인가능한 담체, 희석제 또는 보조제를 포함하고 있는, 생물학적 활성제로 G-CSF 또는 그것의 유사체나 유도체를 포함하는 제 1 항 또는 제 2 항의 서방성 조성물을 이용하여 조혈세포 결핍증, 감염 및 호중구감소증 중에서 선택한 질환을 치료하는 방법.
- 제약학적으로 용인가능한 담체, 희석제 또는 보조제를 포함하고 있는, 생물학적 활성제로 IL-lra 또는 그것의 유사체나 유도체를 포함하는 제 1 항 또는 제 2 항의 서방성 조성물을 이용하여 염증을 치료하는 방법.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US85797397A | 1997-05-16 | 1997-05-16 | |
US?08/857,973? | 1997-05-16 | ||
US91290297A | 1997-08-15 | 1997-08-15 | |
US?08/912,902? | 1997-08-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20010012374A true KR20010012374A (ko) | 2001-02-15 |
Family
ID=27127437
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019997010326A KR20010012374A (ko) | 1997-05-16 | 1998-05-18 | 지속 효과를 갖는 서방성 겔 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0981374B1 (ko) |
JP (1) | JP2001525826A (ko) |
KR (1) | KR20010012374A (ko) |
AU (1) | AU7491898A (ko) |
BG (1) | BG64860B1 (ko) |
BR (1) | BR9809117A (ko) |
CA (1) | CA2289196C (ko) |
CZ (1) | CZ299180B6 (ko) |
DE (1) | DE69838750T2 (ko) |
EA (1) | EA199901013A1 (ko) |
ES (1) | ES2294814T3 (ko) |
HU (1) | HUP0003393A3 (ko) |
IL (1) | IL132814A0 (ko) |
NO (1) | NO995591D0 (ko) |
PL (1) | PL199565B1 (ko) |
SK (1) | SK286437B6 (ko) |
WO (1) | WO1998051348A2 (ko) |
YU (1) | YU58599A (ko) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003200609B2 (en) * | 1998-05-18 | 2006-02-23 | Amgen Inc. | Biodegradable sustained-release alginate gels |
US6432449B1 (en) * | 1998-05-18 | 2002-08-13 | Amgen Inc. | Biodegradable sustained-release alginate gels |
JP2000256216A (ja) * | 1999-03-04 | 2000-09-19 | Meiji Milk Prod Co Ltd | ゲル組成物 |
US7651703B2 (en) | 1999-10-15 | 2010-01-26 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
US7582311B1 (en) | 1999-10-15 | 2009-09-01 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
CA2396431A1 (en) * | 1999-11-29 | 2001-05-31 | Advanced Research And Technology Institute, Inc. | Sustained percutaneous delivery of a biologically active substance |
FR2823119B1 (fr) * | 2001-04-05 | 2004-02-20 | Seppic Sa | Adjuvant d'immunite contenant un cation metallique complexe et vaccin le contenant |
PL375603A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-12-12 | Pfizer Products Inc. | Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension |
EP3081215B9 (en) * | 2005-05-23 | 2020-08-19 | Natural Alternatives International, Inc. | Compositions and methods for the sustained release of beta-alanine |
US20070202186A1 (en) | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Iscience Interventional Corporation | Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery |
JP5107585B2 (ja) * | 2007-01-29 | 2012-12-26 | 株式会社 メドレックス | 低温充填ゼリー組成物とその製造方法 |
EP1985286A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-10-29 | Biocompatibles UK Limited | Microspheres for treatment of brain tumours |
EP2627292B1 (en) | 2010-10-15 | 2018-10-10 | Clearside Biomedical, Inc. | Device for ocular access |
EP3721872A1 (en) | 2012-11-08 | 2020-10-14 | Clearside Biomedical Inc. | Methods for the treatment of ocular disease in human subjects |
KR102282973B1 (ko) | 2013-05-03 | 2021-07-27 | 클리어사이드 바이오메디컬, 인코포레이드 | 안구용 주사를 위한 장치 및 방법 |
US10010447B2 (en) | 2013-12-18 | 2018-07-03 | Novartis Ag | Systems and methods for subretinal delivery of therapeutic agents |
RU2710491C2 (ru) | 2014-06-20 | 2019-12-26 | Клиасайд Байомедикал, Инк. | Устройство для инъекции лекарственного средства в глазную ткань и способ инъекции лекарственного средства в глазную ткань |
WO2017139375A1 (en) | 2016-02-10 | 2017-08-17 | Clearside Biomedical, Inc. | Ocular injection kit, packaging, and methods of use |
EP3452165A1 (en) | 2016-05-02 | 2019-03-13 | Clearside Biomedical, Inc. | Systems and methods for ocular drug delivery |
CN110177527B (zh) | 2016-08-12 | 2022-02-01 | 科尼尔赛德生物医学公司 | 用于调节药剂递送用针的插入深度的装置和方法 |
US12090294B2 (en) | 2017-05-02 | 2024-09-17 | Georgia Tech Research Corporation | Targeted drug delivery methods using a microneedle |
JP7510355B2 (ja) * | 2018-06-04 | 2024-07-03 | スパームヴァイタル アクティーゼルスカブ | ハイドロゲルを調製するための機能化キット |
US20210369875A1 (en) * | 2018-11-06 | 2021-12-02 | National Cancer Center | Alginic acid-based injectable hydrogel system |
US20220257637A1 (en) * | 2019-10-01 | 2022-08-18 | Brillian Pharma Inc. | Methods for treating or preventing obesity and body weight management |
CN114533653B (zh) * | 2020-11-26 | 2023-12-22 | 上海凯茂生物医药有限公司 | 一种人促红素杂合Fc融合蛋白相变型制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5416979B2 (ko) * | 1972-01-08 | 1979-06-26 | ||
US4241099A (en) * | 1979-02-26 | 1980-12-23 | Tiemstra Peter J | Pectin formulations, products and methods having delayed-action acidulants |
US4690682A (en) * | 1983-04-15 | 1987-09-01 | Damon Biotech, Inc. | Sustained release |
US4789516A (en) * | 1983-04-15 | 1988-12-06 | Damon Biotech, Inc | Production of sustained released system |
US4744933A (en) * | 1984-02-15 | 1988-05-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for encapsulation and encapsulated active material system |
CA1215922A (en) * | 1984-05-25 | 1986-12-30 | Connaught Laboratories Limited | Microencapsulation of living tissue and cells |
JPS645460A (en) * | 1987-06-29 | 1989-01-10 | Sanei Kagaku Kogyo Kk | Production of delaying gelatinous material |
JPH0794583B2 (ja) * | 1989-12-15 | 1995-10-11 | 株式会社大塚製薬工場 | 高含水高分子ゲル |
IT1245383B (it) * | 1991-03-28 | 1994-09-20 | Eniricerche Spa | Composizione acquosa gelificabile avente tempo di gelificazione ritardato |
US5711968A (en) * | 1994-07-25 | 1998-01-27 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon |
KR960006730B1 (ko) * | 1993-02-11 | 1996-05-23 | 재단법인한국화학연구소 | 에멀젼 네트웍(emulsion network)을 이용한 약물의 피부 전달체계 |
GB9708773D0 (en) * | 1997-04-30 | 1997-06-25 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Organic compositions |
-
1998
- 1998-05-18 CA CA002289196A patent/CA2289196C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-18 SK SK1543-99A patent/SK286437B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 PL PL336887A patent/PL199565B1/pl unknown
- 1998-05-18 HU HU0003393A patent/HUP0003393A3/hu unknown
- 1998-05-18 JP JP54960298A patent/JP2001525826A/ja not_active Ceased
- 1998-05-18 ES ES98922348T patent/ES2294814T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 AU AU74918/98A patent/AU7491898A/en not_active Abandoned
- 1998-05-18 WO PCT/US1998/010013 patent/WO1998051348A2/en active IP Right Grant
- 1998-05-18 DE DE69838750T patent/DE69838750T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-18 IL IL13281498A patent/IL132814A0/xx unknown
- 1998-05-18 BR BR9809117-4A patent/BR9809117A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-18 EA EA199901013A patent/EA199901013A1/ru unknown
- 1998-05-18 CZ CZ0396399A patent/CZ299180B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 KR KR1019997010326A patent/KR20010012374A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-05-18 EP EP98922348A patent/EP0981374B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 YU YU58599A patent/YU58599A/sh unknown
-
1999
- 1999-11-15 NO NO995591A patent/NO995591D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-11-23 BG BG103914A patent/BG64860B1/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BG64860B1 (bg) | 2006-07-31 |
EP0981374A2 (en) | 2000-03-01 |
YU58599A (sh) | 2000-12-28 |
NO995591L (no) | 1999-11-15 |
SK286437B6 (sk) | 2008-10-07 |
CA2289196A1 (en) | 1998-11-19 |
IL132814A0 (en) | 2001-03-19 |
CZ299180B6 (cs) | 2008-05-14 |
PL199565B1 (pl) | 2008-10-31 |
CZ396399A3 (cs) | 2000-04-12 |
ES2294814T3 (es) | 2008-04-01 |
CA2289196C (en) | 2007-08-07 |
EA199901013A1 (ru) | 2000-06-26 |
DE69838750D1 (de) | 2008-01-03 |
JP2001525826A (ja) | 2001-12-11 |
BR9809117A (pt) | 2000-08-01 |
WO1998051348A3 (en) | 1999-02-18 |
SK154399A3 (en) | 2000-07-11 |
AU7491898A (en) | 1998-12-08 |
DE69838750T2 (de) | 2008-10-30 |
HUP0003393A2 (hu) | 2001-02-28 |
EP0981374B1 (en) | 2007-11-21 |
HUP0003393A3 (en) | 2001-03-28 |
NO995591D0 (no) | 1999-11-15 |
WO1998051348A2 (en) | 1998-11-19 |
PL336887A1 (en) | 2000-07-17 |
BG103914A (en) | 2000-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20010012374A (ko) | 지속 효과를 갖는 서방성 겔 | |
ES2283052T3 (es) | Geles de alginato de liberacion sostenida. | |
US7374782B2 (en) | Production of microspheres | |
CA2433037C (en) | Sustained-release preparation | |
DE69933763T2 (de) | Biologisch abbaubares alginatgel mit verzögerter freisetzung | |
US20010007673A1 (en) | Sustained-release delayed gels | |
JP3283288B2 (ja) | 生理活性ペプチド製剤 | |
JPS60126217A (ja) | 長期徐放性製剤 | |
AU2005200949B2 (en) | Sustained-Release Delayed Gels | |
MXPA99010284A (en) | Sustained-release delayed gels | |
CN1263472A (zh) | 缓释延迟凝胶剂 | |
MXPA99009388A (en) | Sustained-release alginate gels | |
MXPA00011231A (en) | Biodegradable sustained-release alginate gels | |
CZ20004111A3 (cs) | Biologicky odbouratelné alginátové gely s prodlouženým uvolňováním |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application |