KR960006730B1 - 에멀젼 네트웍(emulsion network)을 이용한 약물의 피부 전달체계 - Google Patents

Abstract

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Description

에멀젼 네트웍(emulsion network)을 이용한 약물의 피부 전달체계

제1도는 본 발명에 따라 제조된 피부 약물 전달체계을 나타낸 개략적인 구성도,

제2도는 본 발명에 따라 제조된 피부 약물 전달체계의 약물 전달 특성 시험 장치를 나타낸 개략적인 구성도이다

* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명

1 : 약물 전달 체계 2 : 에멀젼 네트웍

3 : 접착제 4 : 지지쳬

5 : 방출 셀

본 발명은 약물의 피부 전달체계 개발에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 에멀젼 네트웍(emulsion network)을 이용한 약물의 피부 전달체계에 관한 것이다. 피부를 약물 투여 장소로 이용하려는 노력은 예전부터 시도하여져 왔고 그 결과로 약물을 피부로 전달하는 피부 약물 전달 체계 (transdermal drug delivery system)가 개발되었다.

피부 약물 전달 체계 개발에 있어서 약물 전달의 가장 큰 장애 요소는 피부이다. 대부분의 의약들은 피부를 통한 체내로의 투여가 불가능하며 단지 피부와의 친화력이 좋은 몇가지의 의약들만이 피부를 통한 체내로의 전달이 가능하다. 예를 들면 협심증이나 출혈성 심부전증 (congestive heart failure)의 치료에 사용되는 니트로글리세린(nitroglycerin), 멀미(modon sickness) 등을 억제하는 스코폴아민 (scopolamine), 헐압강하에 사용되는 클로니딘(clonidine), 우수한 금단 효과를 나타내는 니코틴(nicotine) 및 피부확장제(enhancer) 등과 같이 사용되어 체내로 투여 가능한 스테로이드(steroid) 계통의 에스라디올(estradiol)이나 테스토스테론(testosterone) 등의 피부 투여가 가능한 의약들로서 이들 의약들은 피부 약물 전달 체계로 제품화 되어 시판되고 있다.

기존의 피부 약물 전달 체계는 크게 3가지로 나누어 볼수 있다.

첫번째로 분리막 조절 피부 약물 전달체계(membrane moderated transdermal drug delivery system)가있다. 이 시스템(system)은 전달하고자 하는 약물 및 피부확장제(enhancer)가 담체(reservoir)안에 같이 있고 약물이 방출되는 면쪽으로 약물 방출율을 조절하는 분리막(membrane)이 있다.

시스템으로부터의 약물 방출율은 분리막의 조성이나 두께로 조절하게 되어 있다. 이러한 종류들로서 현재 개발되어 상품화 되어 있는 것을 예를 들면 Ciba-ceigy사의 Transderm Scop, Transdrm Nitro 및 Estraderm이 분리막 조절 피부약물 전달계를 이용한 제품이다 (참조:Drug Dev. Ind. Pharm. 9,627, (1983), Am. Heart J., 108,217 (1984), US Patent 4,379,454 및 US Patent 4,681,584)

두번째로 메트릭스 확산 제어 피부 약물 전달체계 (matrix diffusion controlled transdermal drug delivery system)가 있다. 이 시스템은 정해진 표면적과 두께를 가지고 있는 고분자 메트릭스(polymer matrix)상에 약물이 균일하게 분산되어 있는 형태로서 시스템으로부터의 약물 방출율은 약물의 고분자 메트릭스 내에서의 분산율에 좌우된다. 이 시스템은 예를 들어 유럽의 Phann-schwarz사의 Depnit TTS에 응용되고 있다.(참조:Pharm Res.2.23 (1985)}

세번째로 예를 들수 있는 것이 미소 봉합 피부 약물 전달체계 (microsealed transdermal drug delivery system)이다. 이 시스템은 약물을 유당(lactose)과 같은 분자량이 작은 미세 입자에 흡수시킨 후 이 미세입자를 실리콘 엘라스토머(silicone elastomer)에 기계적으로 분산시켜서 수천개의 미세약물 저장소를 엘라스토머 메트릭스 (elastomer matrix)안에 만드는 방법으로 얻어진다. 이러한 시스템은 예를 들어, Searle사의 Nitro-Disc에 웅용되어 제품화 되어 있다.

본 발명은 피부와의 친화력이 우수하여 피부를 통한 체내 투여가 가능한 의약들의 피부 약물 전달 체계에 사용할 수 있는 새로운 피부 약물 전달 체계를 제공하려는 데에 그 목적이 있다.

상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 약물을 기름 상의 뭍질 중에 첨가하여 혼합하여 약물이 내재되어 있는 기름상을 얻고, 이렇게 하여 얻은 기름상 물질을 금속 킬레이트 능력이 있는 다당류를 포함하는 생분해성 및 생체 적합성을 갖는 고분자 수용액과 균질화하여 직경이 1∼5㎛ 되는 기름상 입자를 포함하는O/W 에멀젼을 얻고, 이렇게 하여 얻어진 O/W 에멀젼을 유리판 위에 도포하고 그 위에 다가 이온 수용액을 적가하여 표면으로부터 금속 킬레이트 능력이 있는 다당류와 다가이온 사이에 가교 결합을 유도하여 30분 등안 방치하고 이어서 건조하여 얻어지는 시이트 상의 에멀젼 고형화체로 이루어지는 것을 특징으로 하는 피부 약물 전달 체계를 제공한다.

본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명에서 제시하는 피부 약물 전달 체계는 기름상에 녹거나 분산될 수 있는 약물을 기름상과 혼합하여 다당류 수용액 상에 분산하여 O/W 형태의 에멀젼을 만든 후, 이 에멀젼을 고형화 하여 약물이 녹아 있거나 분산되어 있는 기름 방울 (지름:1∼5㎛)이 다당류 메트릭스 (polysaccharide matrix) 안에 균일하게 분산되어 있는 형태의 에멀젼 메트릭스를 피부 약물 전달 체계로서 이용하는 것이다.

약물의 방출율은 기름상으로부터 다당류 메트릭스 상으로의 약물 전달율과 이미 기름상에서 방출되어진 약물의 다당류 메트릭스 상에서의 자체 확산율에 의하여 크게 좌우된다. 또한 필요에 따라서는 얻어지는 에멀젼 메트릭스 상과 피부와의 접촉을 증진시키기 위하여 에멀전 메트릭스 표면에 의료용 접착재를 부착하기도 하는데 부착되는 접착제의 두께에 따라서도 약물의 방출률을 조절할 수 있다.

이와 같이 본 발명에 의해 제공되는 피부 약물 전달 체계은 약물 방출율을 메트릭스 상에서의 약물의 자체 확산에 의하여 조절하는 메트릭스 조절 피부 약물 전달계와 약물을 미세 입자에 흡수시켜서 분산시키는 미세 봉합 피부 약물 전달계의 장점을 모두 갖추고 있는 발전된 형태의 새로운 형태의 피부 약물 전달체계 이다.

본 발명에서 사용 가능한, 금석 킬레이트 능력이 있는 다당류로서는 알긴산나트륨, 펙틴(pectin), 크산토 모나스 캄페스트리스(xcps:xmthomnas campestris), 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC:carboxymethylcellulose)등올 들 수 있다. 이들 물질은 단독으로 또는 2종 이상의 혼합물의 형태로 사용 가능하다.

또한, 본 발명에서 가능한 생분해성의 성질이 있고 생체 적합성이 우수하며, 상기한 다당류와 수용액 중에서 용이하게 혼합되는 수용성 고분자 물질의 예로서는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로우스(hydroxy propyl methyl cellu1ose), 폴리아미노산, 폴리아크릴산, 콜라겐 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기한 다당류와 생분해성 및 생체 적합성을 갖는 고분자 물질의 혼합비율은 100:0내지 20:80인 것이 바람직하다. 혼합비율이 상기 범위를 벗어나게 되면 수용액 상에서 와해되는 문제점이 발생 한다.

한편, 본 발명에 있어서, 기름상으로 사용 가능한 물질로는 제약학이나 식품학 등이 있어 사용 가능한 물질을 사용할수 있으며, 이와 같은 기름상 물질의 예로서는 옥수수 기름, 땅콩 기름, 코코야자 기름, 아주까리 기름, 참기름, 콩기름, 들기름, 해바라기 기름, 호두기름 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 기름 상에 포함되는 약물로는 초음파 처리시에 안정성이 유지되는 모든 의약품 중에서 친유성이 있어 피부의 친화력이 우수하여 피부 약물 전달 체계에 사용 가능한 의약품을 들 수 있고 그예로서는 니트로 글리세틴, 스코폴라민, 콜로니딘, 니코틴 등이 있다.

상기 약물의 기름상 물질에 대한 흔합 비율은 1∼40 중량%이 바람직 하다. 혼합 비율이 40 중량%이상이면 약물이 용출되는 문제점이 있다.

본 발명의 에멀젼 메트릭스 제조방법에 있어서, 상기한 두 액상계를 혼합하여 상분리를 유도하는 단계에서는 균질기, 유화기 또는 고전단 혼합 장치를 사용할 수 있다.

또한, 본 발명에 의한 에멀젼 메트릭스 제조방법에 있어서 다가이온염으로는 0.5 중량% 이상 농도 범위의 알루미늄 이온 (Al³⁺)염, 칼숨이온 (Ca²⁺)염, 또는 마그네슘 이온 (Mg²⁺)염 등을 들수 있다.

다음에 본 발명의 바람직한 실시예를 기재한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기위하여 제공된 것일뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

테스트용 약물로서 니코틴 2 중량부를 준비하여, 기름상 물질로 준비된 코코낫 오일 20 중량부 중에 첨가하여 균질기를 이용하여 l0초간 완전히 흔합하고, 5% 알긴산 나트륨(제조사:Junsei Chemica1사) 수용액 20 중량부를 준비하여, 상기한 두 액상 물질을 균질기로 완전히 혼합하여 직경 1∼5㎛의 기름 입자를 함유하는 우유빛의 O/W 에멀젼을 얻었다.

이렇게 하여 얻은 에멜젼을 유리판 위에 도포한 후에, 이 표면 위에 5% 염화칼슘(CaC1₂)수용액을 적가하여 시이트상의 에멀젼액 표면으로 부터 알긴산과 칼슘이온간의 가교가 형성시켜 30분 동안에 완전한 에멀젼 고형화물을 얻었다. 이렇게 하여 얻어진 시이트 상의 에멀젼 고형화물을 공기 중에서 건조한다.

(실시예 2)

5% 알긴산 나트륨 수용액 대신에 각각 폴리아미노산(2%), 폴리아크릴산(4%), 히드로시 프로필 메틸 셀룰로우스(5%), 콜라젠(1%) 수용액 5 중량부와 5% 알긴산 나트륨 수용액 20 중량부를 사용한 점을 제외하고는 상기한 실시예 l과 실질적으로 동일하게 처리하여 시이트 상의 에멀젼 고형화물을 얻었다.

(실시예 3)

5% 알긴산 나트륨 수용액 대신에 각각 5% 펙틴(pectin), CMC, XCPS 수용액을 동일 양으로 사용한 점을 제외하고는 상기한 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 처리하여 시이트 상의 에멀젼 고형화물을 얻었다.

상기 실시예 1에서 얻어진 에멀젼 고형화물을 제1도와 같이 피부 약물 전달 체계(KNP-1)로 제조하여 제2도에 나와 있는 실험 장비를 사용하여 시스템으로부터의 니코틴 방출 형태를 측정하여 표1에 나타내었다.

(비교예)

시바-가이기(Ciba-Geigy)社에서 금연을 위하여 시판중인 Nicotinell TTS를 기준 피부 약물 전달 체계로 사용하여 제2도 상에 나타난 실험 장비를 사용하여 시스템으로부터의 니코틴 방출 형태로 측정하여 그결과를 표 l에 나타내었다.

[표 1]

ph=6.4 인산 완충 용액에서의 니코틴 방출 형태

상기 표 1에서 보듯이 본 발명에 얻어진 KNP-1은 8시간 이상 시간당 약물 방출량이 일정하지만 이미상품화되어 나온 Nicotinell-TTS의 경우 3시간이 지나면 방출량이 감소하는 경향이 보이고 있어 본 발명에서 제공되는 KNP-1의 방출 형태가 Nicotinel1-TTS 보다 우수함을 알 수 있다. 또한 투여하고자 약물들이 친유성이므로 약물 전달 체계에 대한 약물의 함량 조절이 아주 용이하다.

Claims (7)

1. 약물을 기름상 물질 중에 첨가하고 혼합하여 약물이 내제되어 있는 기름상을 얻고 이렇게 하여 얻은 기름상 물질을 금속 킬레이트 능력이 있는 다당류를 포함하는 생분해성 및 생체 적합성을 갖는 고분자수용액과 homogenizer로 혼합하여 직경이 l∼5㎛되는 기름 입자를 포함하는 O/W 에멀젼을 얻고, 이렇게하여 얻어진 에멀젼액을 유리판 위에 casting하고 그 위에 다가이온 수용액을 적가하여 표면으로부터 금속킬레이트 능력이 있는 다당류와 다가이온 금속 사이에 가교 결합을 유도하여 301분 동안 방치하고 건조하여 얻어지는 시이트상의 에멀젼 고형화체로 이루어지는 것을 특징으로 하는 피부 약물 전달 체계.
2. 제1항에 있어서, 상기한 금속 킬레이트 능력이 있는 다당류를 포함하는 생분해성 및 생체 적합성을갖는 고분자 물질은, 금속 킬레이트 능력이 있는 다당류가 20∼100 중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 약물 전달 체계.
3. 제l항 또는 제2항에 있어서, 상기한 금속 킬레이트 능력이 있는 다당류는, 알긴산나트륨, 펙틴, 크산토모나스 캄페스트리스, 카르복시메틸 셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되어 지는 것을 특징으로 하는 피부 약물 전달 체계.
4. 제1항에 있어서, 상기한 기름상 물질은 옥수수 기름, 땅콩 기름, 코모야자 기름, 아주까리 기름, 참기름, 콩기름, 들기름, 해바라기 기름, 및 호두기름으로 이루어지는 군에서 선택되어 지는 것을 특징으로 하는피부 약물 전달 체계.
5. 제1항에 있어서, 상기한 다가이온염은 알루미늄 이온염, 칼슘이온염, 및 마그네슘 이온염으로 이루어지는 군에서 선택되어 지는 것을 특정으로 하는 피부 약물 전달 체계.
6. 제1항에 있어서, 상기한 기름상 물질에 대한 약물의 혼합 비율은 l∼40 중량%인 것을 특짐으로 하는피부 약물 전달 체계.
7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기한 생분해성 생체 적합성을 갖는 고분자 물질은 폴리아미노산, 폴리아크릴산, 하이드록시 프로필 메틸셀루로스 및 콜라겐으로 이루어지는 군에서 선택되어 지는 것을 특징으로 하는 피부 약물 전달 체계.