KR20000069800A

KR20000069800A - 에멀젼 방법에 의한 다공성 매트릭스형 서방성 제제의 제조방법

Info

Publication number: KR20000069800A
Application number: KR1019997005944A
Authority: KR
Inventors: 정서영; 최귀원; 권익찬; 김용희; 최재봉; 이규백
Original assignee: 박호군; 한국과학기술연구원
Priority date: 1996-12-31
Filing date: 1997-12-31
Publication date: 2000-11-25
Also published as: WO1998029100A1; KR19980063026A; KR100334435B1; GB2336110A; AU5344998A; KR0181252B1; US6451348B1; JP2000507964A; CN1244795A; GB2336110B; JP3432524B2; CN1131711C; GB9915208D0

Abstract

본 발명은 다공성 매트릭스형 약물 전달 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 약물이 포함된 수용액을 고분자화합물과 계면활성제가 유기용매에 용해된 유기용액에 분산, 교반시켜 에멀젼으로 만든 다음, 원하는 매트릭스 형태로 만들어 즉시 동결건조하거나 상온에서 일정시간 즉 매트릭스 표면이 경화되기 시작할 때까지 건조시킨 후 다시 진공건조하여 다공성 매트릭스를 제조하는 것으로 이루어진다.

Description

에멀젼 방법에 의한 다공성 매트릭스형 서방성 제제의 제조방법{METHOD OF MANUFACTURING POROUS MATRIX-TYPE CONTROLLED RELEASE SYSTEMS USING EMULSION TECHNIQUE}

에멀젼이란 액체의 미립자가 그것을 녹이지 않는 다른 액체중에 균일하게 분산되어 있는 상태를 말하며 일반적으로 에멀젼 상태를 유지하기 위하여 계면활성제를 사용한다.

서방성이란 약물을 함유하고 있는 제제로부터 약물이 방출되는 속도를 미리 설계된 시간 프로그램에 따라 유리되게 함으로써 약물의 효과를 높임과 동시에 부작용을 줄일 수 있는 특성을 말한다. 매트릭스형 제제란 제제보조제가 연속상을 이루고 있는 매트릭스 내에 균일 또는 불균일하게 약물이 용해되어 있거나 분산되어 있는 제제를 말한다.

생물적으로 분해되지 않는 매트릭스나 분해속도가 느린 분해성 매트릭스형 제제로부터의 수용성 약물의 방출은 보통 1차 속도론적으로 일어나며 방출속도가 시간이 경과함에 따라서 둔화되는 패턴을 나타내다[Higuchi T., J. Pharm. Sci. 50. 874 ∼ 875 (1961), Higuchi T., J. Pharm. Sci. 52, 1145 ∼ 1149 (1063), Manduit et al. J. Controlled Release. 25, 43 ∼ 49 (1993)]. 일반적으로, 수용성 약물은 소수성 매트릭스를 통과할 수 없다. 수용성 약물을 소수성 고분자 매트릭스에 삼출분계점(percolation threshold)이하로 부과할 경우, 수용성 약물이 소수성인 매트릭스를 거의 통과하지 못하기 때문에, 표면에 노출된 일정량의 약물이 초기에 방출되고 나면 약물의 방출이 거의 되지 않으며 많은 시간이 지나도 약물이 방출되지 않고 남아있게 된다. 약물부과량이 높아져서 삼출분계점 이상으로 부과된 경우에는 약물의 체액에 대한 용해도와 약물이 체액과 접촉하여 용해됨으로써 형성된 수로를 통과하는 확산에 의하여 방출속도가 좌우되므로 물에 대한 용해도가 높은 저분자의 약물인 경우 많은 양의 초기방출 및 빠른 방출속도를 나타낸다[Siegel et al. J. Controlled Release, 8, 223 ∼ 236 (1989). Sltzman et al. J. Blophys., 55, 163 ∼ 171 (1989)].

불용성의 고분자 매트릭스에 삼투압을 많이 유발하는 수용성 약물을 분산시킨 제제인 경우에는, 수용액에 노출되었을 때, 표면에 노출된 수용성 약물들이 급속히 녹아 수로를 형성하면서 초기에 유리된다. 형성된 수로로부터 떨어져 있는 약물들은 삼투압 유발 물질로 작용하여 반투막 역할을 하는 약물주위의 고분자 매트릭스벽을 깨고 서방적으로 유리된다고 알려져 있기 때문에 [Amsden et al. J. Controlled Release. 30, 45 ∼ 56 (1994), Amsden BG and Cheng Y., J. Controlled Release. 31, 21 ∼ 32 (1994)] 삼투압의 유발이 큰약물은 삼출분계점이하로 부과되어도 서방적으로 유리시킬 수 있고 유리되지 않고 남는 약물을 줄일 수도 있다.

그러나 약물을 싸고 있는 고분자 매트릭스가 너무 두꺼울 경우 고분자 상을 통과하여 약물까지 들어가는 수분의 통과도가 매우 떨어지고 삼투압에 의하여 고분자 매트릭스 벽이 깨지지 않을 가능성이 높기 때문에 단순히 약물이 매트릭스상에 분산되어 있는 형태의 제제는 약물의 유리가 매우 느리게 나타나거나 방출되지 않고 남는 약물이 많아지게 된다[Zhang et al. J. Pharm. Pharmacol. 46, 718 ∼ 724 (1994), Amsden BG and Cheng Y., J. Controlled Release. 31, 21 ∼ 32 (1994)].

일반적으로 수용성 약물을 소수성 매트릭스에 부과할 때에는 약물을 유기성 고분자용액에 단순히 분산시키거나 약물과 고분자를 고체상태로 고르게 섞은 다음 압출시키거나 고온가압하여 부과하는데 이러한 약물부과방법은 약물이 매트릭스내에 고르게 분포되는데 한계를 가지므로 약물방출속도의 변화가 시간에 따라 불균일하게 나타난다.

발명의 요약

본 발명의 다공성 매트릭스형 약물 전달 제제의 제조방법은 다음의 단계로 이루어진다: 고분자 화합물과 계면활성제가 용해된 유기용매에 약물이 함유된 수용액을 분산, 교반시켜 에멀젼으로 만든 다음, 원하는 매트릭스 형태로 만들어 동결건조하거나 매트릭스 표면이 경화되지 시작할 때까지 저온 또는 상온에서 건조시킨 후 다시 진공건조하여 유기용매와 수분을 제거하는 것으로 이루어진다.

본 발명의 다공성 매트릭스형 서방성 제제는 약물의 경구나 비경구 투여을 위한 매트릭스 제제이고, 미리 결정된 기간동안 약물을 일정한 속도로 유리할 수 있기 때문에 의약 치료제로서 널리 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명은 다양한 다공성을 가지면서 약물의 서방성 방출이 가능한 즉, 방출제어가 가능한 매트릭스형 제제를 제조하는 신규한 제조방법에 관한 것이다. 상기 제제는 에멀젼 용액으로부터 형성된 맥트릭스로부터 용매를 증발시킴으로써 제조된다. 상기 에멀젼은 계면활성제을 사용하여 중합체-용해된 유기 용액에 있는 수용성 약물을 함유하는 수용액을 유화하여 제조한다.

도 1은 본 발명의 다공성 매트릭스형 서방성 제제에 있어서, 겐타마이신 20 wt% 함유된 폴리-L-락티드 필름단면을 약물방출 전에 주사전자현미경으로 찍은 사진이다.

도 2는 본 발명의 다공성 매트릭스형 서방성 제제에 있어서, 겐타마이신 20 wt% 함유된 폴리-L-락티드 필름단면을 약물방출 후에 주사전자현미경으로 찍은 사진이다.

도 3은 본 발명의 다공성 매트릭스형 서방성 제제의 시간에 따른 초기 방출에 대한 그라프이다.

도 4는 본 발명의 다공성 매트릭스형 서방성 제제의 시간에 따른 장기간 방출에 대한 0차 방출 그라프이다.

도 5는 본 발명의 다공성 매트릭스형 서방성 제제에 있어서, 스판 80의 농도변화에 따른 방출 그라프이다.

도 6은 본 발명의 다공성 매트릭스형 서방성 제제에 있어서, 세포탁시민의 10wt%를 함유하는 폴리-L-락티드 필름의 단면을 주사전자현미경으로 찍은 사진이다.

도 7은 본 발명의 다공성 매트릭스형 서방성 제제에 있어서, 겐타마이신 설페이트 20 중량% 함유한 폴리-D,L-락티드 필름 및 폴리락티드-코-글리코리드의 약물방출 그라프이다.

도 8은 본 발명의 다공성 매트릭스형 서방성 제제에 있어서, 겐타마이신 설페이트 20 중량%가 함유된 에틸렌-비닐 아세테이트 필름단면을 주사전자현미경으로 찍은 사진이다.

다음에 본 발명의 바람지한 실시예를 제시하고자 한다. 그러나 다음의 실시 예들은 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것으로서 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

본 발명은 지용성의 계면활성제를 이용하여 에멀젼방법으로 수용성 약물을 소수성 고분자 매트릭스에 매우 고르게 분산될 수 있도록 만듬과 동시에 계면활성제 단독으로 또는 계면활성제와 고분자 매트릭스가 함께 반투막의 역할을 하게하여 비교적 낮은 삼투압에 의해서도 수용성 약물이 서방적으로 유리되도록 만들면서 매트릭스의 다공성에 의하여 수분의 매트릭스 통과거리를 짧게 만듬으로써 매트릭스에 함유된 대부분의 약물이 방출될 수 있도록 만드는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 다음과 같은 장점이 있다:

1. 일정한 속도의 약물 방출

2. 약물의 서방성 방출, 및

3. 약물의 매우 낮은 잔류량.

고다공성으로 인해, 상기 제제에 포함된 대부분의 약물이 방출되고 약물을 싸고 있는 매트릭스 막을 파괴하기 위해서 낮은 삼투압이 요구된다.

상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 약물이 포함된 수용액을 고분자 화합물과 계면활성제가 유기용매에 용해된 유기용액에 분산, 교반시켜 에멀젼으로 만든 다음, 원하는 매트릭스 형태로 만들어 즉시 동결건조하거나 상온(16℃ ∼ 30℃)에서 일정시간 즉 유기용액의 비등점에 따라 다르지만 매트릭스 표면이 경화되기 시작할 때까지 건조시킨 후 다시 진공건조(0.75mmHg 이하)하여 유기용매와 수분을 제거함으로써 다공성 매트릭스형 제제를 제조하는 것이다.

본 발명의 매트릭스에 사용되는 고분자화합물은 플리락티드, 락티드-글리클리드 공중합체, 실리콘 고무, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 폴리-오르토-에스테르계 중합체 등을 사용할 수 있으며 특히 폴리락티드, 락티드-글리클리드 공중합체가 봉합사용 원료로 사용되는 등 생체적합성이 좋은 생분해성 재료로 널리 사용되는 바, 폴리락티드는 수평균분자량이 100,000인 호모폴리머로서 미국의 폴리사이언스사(Polyscience, Inc) 제품(실시 예 1, 2, 3)을, 그리고 락티드-글리콜리드 공중합체는 독일 베링거인겔하임사(Boehringer Ingelheim)의 Resomer RG858(실시 예 4)을 사용하였다. 생분해가 되지는 않으나 생체적 합성이 좋은 것으로 알려져 있는 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체는 비닐아세테이트의 성분이 33%인 미국의 알드리치사(Aldrich Chemical Company, Inc) 제품(실시 예 5)을 사용하였다.

본 발명에 사용할 수 있는 계면활성제는 지방산계, 올레핀계, 알킬카르보닐계, 실리콘계, 설페이트 에스테르계, 페티알코올 설페이트계, 설페이트 페트 및 오일계, 설포닉 산염계, 지방족 설포네이트계, 알킬아릴 설포네이트계, 리그민 설포네이트계, 포스포릭 산 에스테르계, 폴리옥시에틸렌계, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일계, 폴리글리세롤계, 폴리올계, 이미다졸계, 알타놀아민계, 헤타민계, 설포베카민계, 포스파티드계, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르계(Tween계), 소르비탄 에스테르계(Span계) 등을 사용할 수 있으나 바람직하게는 소르비탄 에스테르계 예로서, 소르비탄 모노올리에이트(스판80)이 사용된다. 농도는 에멀젼 용액에 대하여 0.1 ∼ 5중량%가 적당하다. 계면활성제의 종류와 농도에 따라 약물의 방출속도 즉, 시간에 약물방출량이 변화한다(실시 예 2). 계면활성제의 사용범위를 위와 같이 제한하였는 바, 그 이유는 이 농도 이하에서는 너무 묽어 에멀젼화가 어렵고 그 이상의 농도에서는 약물의 유리 속도가 너무 느려지며 임상응용시 부작용의 우려가 있기 때문이다.

본 발명에 이용할 수 있는 약물로는 진통제, 소염제, 구충제, 부정맥 치료제, 항생제, 항응고제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 항간제, 항균제, 항통풍제, 고혈압 치료제, 해열제, 심장질환 치료제, 호르몬제제, 천식 치료제, 기관지 치료제, 이뇨제, 변비약, 소화기 계통 치료제, 진정제, 수면제, 마취제, 영양 및 강장제, 방부제, 보존제, 안정제, 살충제, 살균제, 균육이완제, 결핵 및 나병 치료제, 비뇨기 계통 치료제, 순환기 계통 치료제, 백신제제 등 광범위한 약물을 사용할 수 있으며 약물의 유효농도에 따라 다르지만 용해도가 적어도 1mg/ml 이상이 되는 수용성 약물을 부과시킬 수 있는 량이 너무 작기 때문이다.

본 발명에 사용할 수 있는 유기용매로는 부틸알코올, 콜로로포름, 시클로헥산, 디클로로메탄, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 에틸에테르, 디프로필에테르, 톨루엔 등이다.

본 발명에 있어서, 수용액과 유기용매의 부피비는 1 : 2 ∼ 1 : 40이 바람직한데 수용액의 부피비는 높임에 따라 약물의 초기방출이 증가한다. 수용액과 유기용매의 부피비를 범위를 정하는 이유는 수용액의 부피비가 너무 높을 경우에는 에멀젼의 형성이 잘 안되며, 에멀젼이 형성되더라도 약물의 초기방출이 너무 많아지고 수용액의 부피비가 너무 작을 경우에는 수용액상에 녹일수 있는 약물의 양이 너무 적어지기 때문이다. 본 발명의 매트릭스 모양은 사용목적에 따라 필름, 표면코팅, 펠렛, 타블렛, 플레이트, 원주형 등 다양하게 제조할 수 있다.

본 발명의 에멀젼화 방법은 공지방법에 의거 스터러, 와류교반기, 균질기, 초음파 장치, 마이크로 플루이다이저 등을 사용할 수 있다.

실 시 예 1

폴리-L-락티드(수평균 분자량 10만)가 16%, 스판 80이 3%(무게%)의 농도로 디클로로메탄에 용해된 고분자 용액에, 겐타마이신의 무게가 폴리-L-락티드 무게의 20%가 되도록 첨가하여 와류교반기와 스터러 및 소니케이터를 순차로 사용하여 균질하게 에멀젼화시킨 후, 유리판위에 도포하고 1mm 높이의 어플리게이터로 밀어 균일한 두께의 필름을 만든 다음, 상온에서 4시간 동안 건조하고 다시 24시간 동안 진공건조하여 필름을 제조하였고, 약물이 방출되기 전의 필름과 약물이 방출된 후의 필름을 주사전자현미경으로 관찰하였다. 에멀젼에 포함된 물에 의해 필름이 다공성을 가지는 것을 확인할 수 있었다.(도 1 및 도 2 참조)

약물방출 실시 예

실시 예 1에서 겐타마이신 수용액의 농도를, 25%, 35%, 50%로 바꾼것을 제외하고는 실질적으로 실시 예 1과 동일하게 필름을 제조하였으며, 제조한 필름을 동일한 크기로 잘라서 산도 7.4의 PBS에서 약물을 방출하였다.

비교 예 1 : 초기 방출

에멀젼에 포함된 물의 양이 증가함에 따라 약물의 초기방출이 증가함을 확인할 수 있다. (도 3 참조)

비교 예 2 : 장기간 동안의 0차 방출

약물의 초기 방출 후 장기간에 걸쳐서 0차 방출이 유지됨을 확인할 수 있다. (도 4 참조)

실 시 예 2

실시 예 1에서 겐타마이신 수용액의 농도를 35%로 바꾸고, 스판 80의 농도를 0.5%, 1%, 1.5%, 3%로 바꾼 것을 제외하고는 실질적으로 실시 예 1과 동일하게 필름을 제조하였으며, 제조한 필름을 동일한 크기로 잘라서 산도 7.4의 PBS에서 약물을 방출하였다. 스판의 농도에 따라 약물의 초기방출 및 약물의 유리속도가 변화함을 확인할 수 있었다. (도 5 참조)

실 시 예 3

폴리-L-락티드(수평균 분자량 10만)가 16 중량%, 스판 80이 1 중량%의 농도로 메틸렌 클로라이드에 용해된 고분자 용액에, 세포탁심 소디움 10 중량%로 녹아있는 수용액을 세포탁심 소디움의 무게가 락타이드-글라이콜라이드 공중합체 무게의 20%가 되도록 첨가하고 와류교반기와 스터러 및 소니케이터를 순차로 사용하여 균질하게 에멀젼화시킨 후, 유리판위에 도포하고 1mm 높이의 어플리케이터로 밀어 균이한 두께의 필름을 만든 다음, 상온에서 4시간 동안 건조하고 다시 24시간 동안 진공건조하여 필름을 제조하였고, 제조한 필름을 주사전자현미경으로 관찰하였다. 에멀젼에 포함된 물에 의해 필름이 다공성을 가지는 것을 확인할 수 있었다. (도 6 참조)

실 시 예 4

락타이드-글리콜라이드 공중합체(Resomer RG858, 베링거인겔하임, 독일)와 폴리-D.L-락티드(Resomer R207, 베링거인겔하임, 독일)가 16 중량%, 스판 80이 1 중량%의 농도로 클로로포름에 용해된 고분자 용액에, 겐타마이신 설페이트가 35 중량%로 녹아있는 수용액을 겐타마이신 설페이트의 무게가 락타이드-글라이콜라이드 공중합체 무게의 20%가 되도록 첨가하고 와류교반기와 스터러 및 소니케이터를 순차로 사용하여 균질하게 에멀젼화시킨 후, 유리판위에 도포하고 1mm 높이의 어플리케이터로 밀어 균일한 두께의 필름을 만든 다음, 상온에서 4시간 동안 건조하고 다시 24시간 동안 진공건조하여 필름을 제조하였고, 동일한 크기로 잘라서 pH 7.4의 PBS에서 약물을 방출하였다. 락타이드-글라이콜라이드 공중합체나 폴리-D.L.-락티드를 사용하여도 약물이 서방적으로 유리됨을 확인할 수 있으며 특히 폴리-D.L.-락티드를 사용할 경우에는 폴리-L-락티드를 사용할 경우에 비해서 유리속도가 빠른 것을 관찰할 수 있다. (도 7 참조)

실 시 예 5

에틸렌-비닐아세테이트 공중합체(중량평균 분자량 13만, 에틸렌 : 비닐아세테이드 = 67 : 33)가 20 중량%, 스판 83이 1 중량%로 클로로포름에 용해된 고분자 용액에, 겐타마이신 설페이트가 35 중량%로 녹아있는 수용액을 겐타마이신 설페이트의 무게가 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 무게에 대하여 각각 20 중량%가 되도록 첨가하고 와류교반기와 스터러 및 소니케이터를 순차로 사용하여 균질하게 에멀젼화시킨 후, 유리판위에 도포하고 1mm 높이의 어플리케이터로 밀어 균일한 두께의 필름을 만든 다음, 상온에서 4시간 동안 건조하고 다시 24시간 동안 진공건조하여 필름을 제조하였고, 주사전자현미경으로 관찰하였다. 에멀젼에 포함된 물에 의해 필름이 다공성을 가지는 것을 확인할 수 있었다. (도 8 참조)

Claims

고분자 화합물과 계면활성제가 용해된 유기용매에 약물이 함유된 수용액을 분산,교반시켜 에멀젼을 만든 다음, 원하는 매트릭스 형태로 만들고, 이를 동결건조하거나 매트릭스 표면이 경화되기 시작할 때까지 저온 또는 상온에서 건조시킨 후, 다시 진공건조하여 유기용매와 수분을 제거하는 것을 특징으로 하는 다공성 매트릭스형 제제의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 고분자화합물은 폴리락티드 또는 락티드-글리콜라이드 공중합체를 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 다공성 매트릭스형 제제의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 계면활성제로 소르비탄 에스테르계 (Span계)를 사용하는 것을 특징으로 하는 다공성 매트릭스형 제제의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 약물은 에멀젼의 내부 수용액내에 녹여서 제조한 비경구 또는 경구 투여용 수용성 약물인 것을 특징으로 하는 다공성 매트릭스 제제의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 유기용매로 디클로로메탄, 및 클로로포름중에서 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 다공성 매트릭스형 제제의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 수용액과 유기용매의 부피비가 1:2-1:40 범위에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 다공성 매트릭스형 제제의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 계면활성제의 첨가량이 유기용매에 대해 0.1-5 중량%의 농도인 것을 특징으로 하는 다공성 매트릭스형 제제의 제조방법.