CN1244795A - 应用乳化技术制备多孔基体型控制释放体系的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种制备多孔基体型药物送递体系的方法。它包括下列步骤:将药物水溶液在溶有聚合物和表面活性剂的有机溶剂中分散、搅拌和乳化;然后将它造型成所需的基体形状;冻干或者在低温或室温下干燥直至基体表面硬化;接着再次干燥以除去水和有机溶剂。
Description
本发明涉及制备基体型药物送递体系的新方法,该体系能控制释放药物,并且具有不同的孔隙率。该体系是通过从基体(它是从乳液形成的)蒸发溶剂而制备的。所述乳液是通过应用表面活性剂将含有水溶性药物的水溶液在溶有聚合物的有机溶液中乳化而制备的。
乳液是一种液体在第二种不溶混的液体中的稳定分散液,并且一般应用一种表面活性剂以便保持该乳液状态。
控制释放的特征在于:能改善药物用法的效果,并能通过使药物从含药物的物质按时间进程释放而减小它的副作用。基体体系表示药物被均匀地或不均匀地溶解或分散在基体内,其中该基体物质连续分布。
水溶性药物从非生物降解性基体的释放,或者从具有低降解速度的生物降解性基体的释放,一般遵循一级释放动力学,并且它的释放速度随时间逐渐降低。〔Higuchi T.,制药科学杂志(J.Pharm.Sci.),50,874-875(1961);Higuchi T.,制药科学杂志,52,1145-1149(1063);Manduit等,控制释放杂志(J.Controlled Release),25,43-49(1993)〕。一般说来,水溶性药物不能通过疏水性基体。当将一种水溶性药物在低于渗滤阈下装填入疏水性聚合物基体中时,只有暴露在其表面上的药物在初始阶段被释放,而大部分药物甚至在长时间以后仍保留在基体中。当该水溶性药物在高于渗滤阈下被装填时,则它的释放速度取决于该药物在体液中的溶解度,并取决于该药物通过水道的扩散,所述水道是在药物与体液接触后通过药物溶解而产生的。因此,在装填了具有高溶解度的低分子化合物的体系中,见到大量药物初始进裂和迅速释放。〔Siegel等,控制释放杂志,8,223-236(1989);Saltzman等,生物物理学杂志(J.Biophys.),55,163-171(1989)〕。
在这种体系的情况下,即其中高渗透活性的水溶性药物被分散于水不溶性聚合物基体内,暴露在表面的水溶性药物被迅速溶解以便形成水道并在初始阶段被释放。远离水道的药物部分起穿过聚合物基体的壁引起渗透压的物质的作用,其中所述壁起假半透膜的作用。该渗透压逐渐从最外面到内部破坏聚合物基体,于是药物以控制方式被释放。〔Amsden等,控制释放杂志,30,45~56(1994);Amsden BG和Cheng Y.,控制释放杂志,31,21-32(1994)〕。因此,引起高渗透压的药物能以控制释放的方式被释放,并且甚至在低于渗滤阈下装填药物的情况下,残余的药物也可被释放。
但是,当包围药物的聚合物基体太厚时,则破坏该聚合物基体壁的可能性很低,于是水通过聚合物到达药物的速度减小了,因而药物的释放效果很差,所以更多的药物保留于基体内。〔Zhang等,药物药理学杂志(J.Pharm,Pharmcol.),46,718-724(1994);Amsden BG和Cheng Y.,控制释放杂志,31,21-32(1994)〕。
要将水溶性药物装填在疏水性基体中,应用的方法是:或者简单地将药物粒子分散在有机聚合物溶液中,或者以固相形式挤出或压制该药物-聚合物混合物。这些装填方法不能使药物均匀分布于基体内,于是药物释放的速度变化随时间不均匀。
本发明制备多孔基体型药物送递体系的方法包括如下步骤:将含有水溶性药物的水溶液在溶有聚合物和表面活性剂的有机溶剂中分散、搅拌和乳化;然后将生成物造型成所需的基体形状;冻干或者在低温或室温下干燥直至基体表面硬化;接着再次干燥以除去水和有机溶剂。
本发明的多孔基体型控制释放体系是口服药物或非口服药物的基体物质,并且能广泛而有效地用作医疗剂,因为该药物能以恒定速度在确定的期间内释放。
从下文给出的详细描述和附图将使本发明被更充分地理解,给出下文和附图只是为了阐述而不是限制本发明,其中:
图1示出按本发明的多孔基体型控制释放体系,含20wt%庆大霉素的聚(L-丙交酯)膜在释放前的横断面视图的SEM(扫描电子显微镜)图象;
图2示出按本发明的多孔基体型控制释放体系,含20wt%庆大霉素的聚(L-丙交酯)膜在释放后的剖视图的SEM图象;
图3示出本发明的多孔基体型控制释放体系早期释放量与时间的关系图;
图4是本发明的多孔基体型控制释放体系长期释放量与时间关系的零级释放图;
图5是本发明的多孔基体型控制释放体系随Span 80浓度变化的释放图;
图6示出按本发明的多孔基体型控制释放体系,含10wt%头孢氨噻肟钠的聚(L-丙交酯)膜横断面视图的SEM图象;
图7是按本发明的多孔基体型控制释放体系,含20wt%硫酸庆大霉素的聚(丙交酯-乙交酯)共聚物膜和聚(D,L-丙交酯)膜的药物释放图;以及
图8示出按本发明的多孔基体型控制释放体系,含20wt%硫酸庆大霉素的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物膜的横断面SEM视图。
本发明旨在提供一种通过应用油溶性表面活性剂的乳液法将水溶性药物均匀地分散入疏水性聚合物基体的方法。本发明还旨在提供一种制备含渗透活性的水溶性药物的多孔基体型控制释放体系的方法,其中该药物是通过穿过假半透性聚合物基体和/或表面活性物质的诱导渗透压释放的。本发明具有如下突出的优点:
1.恒定的药物释放速度;
2.可控的药物释放速度;以及
3.很少的残余药物。
由于高孔隙率,所以释放了含于其中的大部分药物,并且只需低渗透压破坏包围所述药物的基体壁。
为实现上述目的,并且按所体现和描述的本发明的意图,提供了一种制备多孔基体型药物送递体系的方法。该体系是以这种方式构建的,即将含水溶性药物的水溶液在含聚合物和表面活性剂的有机溶液中分散并搅拌直至乳化。在将它造型成所需基体形状后,将该乳液立即冻干或者在室温(16~30℃)下干燥达预定的时间(这可根据应用的有机溶液沸点而变)直至基体表面硬化。干燥后,进行真空干燥(低于0.75mmHg)以除去有机溶剂和水。
能用作本发明的基体的聚合物有:聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、硅橡胶、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚原酸酯共聚物等。尤其是聚丙交酯、丙交酯-乙交酯聚合物是合适的,因为它被广泛用作生物相容性和生物降解性原料,例如在缝线材料的原料的情况中。用于本发明的聚丙交酯是一种平均分子量为100,000的均聚物(美国的Polyscience.Inc,实施例1、2、3),丙交酯-乙交酯共聚物则是Resomer RG858(德国的Boehringer Ingelheim,实施例4)。应用了乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(美国的Aldrich Chemical Company,Inc.,它的醋酸乙烯酯是33%,实施例5),它不分解,但它的生物相容性优异。
本发明的表面活性剂可选自下列物质构成的组:脂肪酸、烯烃、烷基羰基、硅氧烷弹性体、硫酸酯、脂肪族醇硫酸盐、硫酸脂和油、磺酸-碱、脂肪磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、木素磺酸盐、磷酸酯、聚氧乙烯、聚氧乙烯蓖麻油、聚甘油、多元醇、咪唑、链烷醇胺、硬脂酰氨基丙基二甲基胺乳酸盐(hetamine)、sulfobecamine、磷脂、聚氧乙烯-脱水山梨醇脂肪酸酯(Tween)、脱水山梨醇酯(Span)等,优选是脱水山梨醇酯的脱水山梨醇单油酸酯(Span 80)。它的浓度优选是乳液的0.1~5wt%。药物的释放速度(即单位时间的药物释放量)根据表面活性剂的类别和浓度而改变(实施例2)。所述表面活性剂的应用限于上述范围,其中低于那些浓度则难于形成乳液,但高于那些浓度,则释放速度太慢,且在临床应用中会出现副作用。
多种药物可用于本发明中。这些药物包括:止痛药、消炎剂、杀肠虫药、心血管药、泌尿科药、抗生素、抗凝血剂、抗抑郁剂、糖尿病治疗剂、抗癫痫药、抗高血压剂、退热药、激素、抗哮喘剂、支气管扩张药、利尿药、消化剂、镇静剂、安眠药、麻醉剂、营养剂和强壮剂、抗菌剂、防腐剂、稳定剂、杀虫剂、消毒剂、肌肉松驰药、抗结核剂和抗麻风剂、疫苗等。虽然它依赖于药物的治疗浓度,但溶解度高于1mg/ml的水溶性药物是优选的。当溶解度小时,本发明可实现的最大药物装填量太小。
作为本发明的有机溶剂,可应用丁醇、氯仿、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、乙醚、二丙醚、甲苯等。
所述水溶液和有机溶剂的体积比优选是1∶2~1∶40。可通过增大水溶液的体积比而增大药物的初始进裂量。之所以设定该体积比范围,是因为所述溶液的高体积比使乳液难于形成,并且甚至当乳液形成时,药物的初始释放量也太高。可根据用途制备成各种基体形状,例如膜、表面涂层、丸、片、板、棒形等。
可应用熟知的工具实现乳化,例如搅拌器、涡动混合机、均化器、超声装置、微型流化仪等。
现将详细参照本发明优选的实施方案,但可对其作替换和更改而不会偏离权利要求书限定的本发明的范围。实施例1
将50%庆大霉素水溶液倾入聚合物的二氯甲烷溶液,该聚合物溶液含有16wt%聚(L-丙交酯)(重均分子量为100,000)和3wt%Span80。庆大霉素的重量是聚(L-丙交酯)重量的20%。应用涡动混合机、搅拌器和超声发生器将该混合溶液均匀地乳化。将该乳液浇注在干净的玻璃板上,并应用1mm高的涂布机调节厚度。在室温下将它干燥4小时,然后真空干燥24小时而形成固体膜。在药物的释放之前和之后拍摄该膜的SEM图片。通过乳液中包括的水量确定该膜的孔隙率。(图1和2)药物释放实施方案
除了将实施例1的水溶液中庆大霉素浓度改变成25%、35%、50%之外,按与实施例1相同的方法制备膜。将这些膜切割成相同大小,再通过将膜浸入pH7.4的PBS中而测定释放速度。对比实施例1:初始释放
药物的初始释放随着乳液中水量的增加而增大。(图3)对比实施例2:长期零级释放
在初始释放期之后,保持长时间的零级释放。(图4)实施例2
除了将实施例1的水溶液中庆大霉素浓度改变成35%,并将Span 80的浓度改变成0.5%、1%、1.5%、3%之外,按与实施例1相同的方法制备膜。将这些膜切割成相同大小,在pH7.4的PBS中释放药物。药物的初始进裂和释放速度根据Span 80的浓度而变。(图5)实施例3
将10%头孢氨噻肟钠水溶液倾入聚合物的二氯甲烷溶液,该聚合物溶液含有16wt%聚(L-丙交酯)(平均分子量为100,000)和1wt%Span80。头孢氨噻肟钠的重量是丙交酯-乙交酯共聚物重量的20wt%。应用涡动混合机、搅拌器和超声发生器将该混合溶液均匀地乳化。将该乳液浇注在干净的玻璃板上,并应用1mm高的涂布机调节厚度。在室温下将它干燥4小时,然后真空干燥24小时而形成固体膜。在药物的释放之前和之后拍摄该膜的SEM图片。通过乳液中包括的水量确定该膜的孔隙率。(图6)实施例4
将35wt%硫酸庆大霉素水溶液倾入一种聚合物的氯仿溶液〔该溶液含有16wt%丙交酯-乙交酯共聚物(Resomer RG858,BoehringerIngelheim,德国)和1wt%Span 80〕或者倾入另一种聚合物的氯仿溶液〔该溶液含有16wt%聚(D,L-丙交酯)(Resomer R207,BoehringerIngelheim,德国)和1wt%Span 80〕。硫酸庆大霉素的重量是聚合物重量的20%。应用涡动混合机、搅拌器和超声发生器将该混合溶液均匀地乳化。将该乳液浇注在干净的玻璃板上,并应用1mm高的涂布机调节厚度。在室温下将它干燥4小时,然后真空干燥24小时而形成固体膜。将这些膜切割成相同大小,在pH7.4的PBS中释放药物。甚至当应用丙交酯-乙交酯共聚物或聚(D,L-丙交酯)时,也以受控方式释放药物。尤其是,聚(D,L-丙交酯)膜的释放速度比聚(L-丙交酯)膜的更快。(图7)实施例5
将35wt%硫酸庆大霉素水溶液倾入聚合物的氯仿溶液,该聚合物溶液含有20wt%乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(重均分子量是130,000,乙烯∶醋酸乙烯酯=67∶33)和1wt%Span 80。硫酸庆大霉素的重量是乙烯-醋酸乙烯酯共聚物重量的20%。应用涡动混合机、搅拌器和超声发生器将该混合溶液均匀地乳化。将该乳液浇注在干净的玻璃板上,并应用1mm高的涂布机调节厚度。在室温下将它干燥4小时,然后真空干燥24小时而形成固体膜。在药物的释放之前和之后拍摄该膜的SEM图片。通过乳液中包括的水量确定该膜的孔隙率。(图8)
Claims (7)
1.一种制备多孔性基体物质的方法,它包括如下步骤:
将含有药物的水溶液在溶有聚合物和表面活性剂的有机溶剂中分散、搅拌和乳化;
然后将生成物造型成所需的基体形状;
冻干或者在低温或室温下干燥直至基体表面硬化;以及
再次干燥以除去水和有机溶剂。
2.权利要求1的方法,其中所述聚合物选自由聚交酯和丙交酯-乙交酯共聚物构成的组。
3.权利要求1的方法,其中所述表面活性剂是脱水山梨醇酯(Span)。
4.权利要求1的方法,其中所述药物是口服的和非口服的水溶性药物,它被溶于乳液内部的内部水溶液中。
5.权利要求1的方法,其中所述有机溶剂选自由二氯甲烷和氯仿构成的组。
6.权利要求1的方法,其中所述水溶液与所述有机溶剂的体积比是1∶2~1∶40。
7.权利要求1的方法,其中所述表面活性剂的添加量是有机溶剂的0.1~5wt%。
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