JP2505922B2

JP2505922B2 - セルロ―ス系コ―テイング

Info

Publication number: JP2505922B2
Application number: JP2283571A
Authority: JP
Inventors: エー．セミノフレアー; エム．ツエントナーギヤイレン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1989-10-23
Filing date: 1990-10-23
Publication date: 1996-06-12
Anticipated expiration: 2011-06-12
Also published as: CA2028234C; EP0425023A3; EP0425023A2; JPH03275618A; CA2028234A1; DE69008663D1; US5126146A; DE69008663T2; EP0425023B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、滲透圧で制御される薬剤送達装置と組合せ
ることにより特に有用であるセルロース系のコーティン
グに関する。具体的には、セルロース系のコーティング
が、滲透圧的に制御される薬剤放出装置に関連して用い
られる微細多孔質コーティングを形成するために細孔形
成剤好ましくは尿素と組合わされる。

米国特許第4,330,338号（′338特許）は、エチルセル
ロースのような水に不溶性のポリマーの水性分散の形態
の医薬用コーティングについて記載している。′338特
許において、水に不溶性のポリマーの水性分散は、水よ
りもより揮発性である有機溶剤にポリマーを溶解し、こ
うして形成された溶液を水連続相中に乳化し、ついでラ
テックスコーティングを形成するために有機溶剤を除く
事によって調製される。′338特許に記載されているエ
チルセルロース分散及び他のコーティングは、環境上、
安全上及び毒性の問題のある有機溶剤をベースとする錠
剤コーティングに代わるものを提供する。

′338特許に従って被覆された錠剤の芯は、拡散によ
って有効成分を放出するが、それは大きな表面積をもっ
たシステムを利用しない限り、非常に緩やかに進行する
過程となりうる。従って、′338特許に記載されている
ような拡散型のコーティングは大きい表面積のノンパレ
イユ（nonpareil）やビーズを被覆するのにもっともし
ばしば用いられる。′338特許の開示に従って調製され
た、例えばエチルセルロースのコーティングで被覆され
た錠剤からの有効成分の放出を促進するためには、コー
ティングにヒドロキシプロピルメチルセルローズ（HPM
C）が添加されている。水溶性ポリマーであるHPMCは、
エチルセルロース被膜の水溶解度を高め、コーティング
及びついで錠剤の芯の使用される環境たとえば腸内での
急速な崩壊をもたらす。しかし、そのような急速な崩壊
は、薬剤が時間的に継続して放出されなくてはならない
ような適用場面には適当ではない。

米国特許第4,060,598号（′598特許）は、合成樹脂コ
ーティングが（水性の使用環境に暴露された際に）、有
効成分をコーティングを通して拡散することができるよ
うに、十分に多孔質となる事を確実にするために、ポリ
ビニルエステル、ポリアクリル酸エステル、ポリビニル
アセタール、ポリ塩化ビニールあるいはブタジエンスチ
レン共重合体のような合成ポリマーの水性分散から作ら
れる錠剤のコーティングと、水溶性あるいはアルカリ可
溶性物質との組合せによる使用について記載している。
しかし、この特許で利用されている方法は、セルロース
ラテックスについて使用するには適当ではない。

従って、滲透圧的に制御される薬剤送達装置に使用す
るのに適当な、有機物を含まない錠剤コーティングの必
要性が存在する。理想的には、このコーティングは水性
の使用環境への暴露に際して微細多孔質状態に変化し、
錠剤の芯から当該環境への有効成分の継続的な放出を確
実ならしめるものである。

本発明は、水溶性の細孔形成用添加物及び可塑剤を含
有するセルロース系水性ラテックスについて開示するも
のであり、それらは使用される環境中で微細多孔質とな
り芯からの使用成分の滲透圧的に制御された放出を提供
する被膜を形成するように錠剤の芯に塗布する事ができ
る。

本発明のコーティングは、（ａ）目的とする使用環境
（通常は水性）の液体に不溶性の重合体セルロース系物
質；（ｂ）ラテックスを安定化する界面活性剤あるいは
他の添加物；（ｃ）適当な可塑剤；（ｄ）環境の液体に
溶け、被膜から滲出するような他の添加された賦形剤；
及び（ｅ）被膜の強度を増加し、あるいは被膜の張力特
性を変えることができるような水に不溶性の添加物を含
むことができる。滲出された被膜は、捜査電子顕微鏡で
の観察によれば、空隙が非連続的に織りこまれたネット
ワークを形成している多数の連続および独立小屋から成
る多孔質構造である。これらの制御された多孔質の被膜
は、水の入口および芯組成物溶液の出口としての両者の
機能を果すものである。

制御された多孔質の被膜は、ほぼスポンジ様の外観を
有するものと記載することができる。細孔は、微細多孔
質薄膜の両面に開口部を有する連続的な細孔であること
もあり、あるいは曲りくねったり部分的に曲りくねった
り様々な方向を向いた連続的細孔であったりする、規則
的もしくは不規則的な形状の曲がりくねった通路を通じ
て相互につながった細孔であることもあり、あるいはさ
えぎられてつながった細孔であることもあり、あるいは
顕微鏡観察により識別できるその他の多孔質通路である
こともある。一般に、微細多孔質薄膜は細孔の大きさ、
細孔の数、微細多孔質通路の曲りの程度、及び細孔の大
きさと数に関連する多孔度によって定義される。微細多
孔質薄膜の細孔の大きさは、電子顕微鏡のもとで、材料
の表面に観察される細孔の直径を測定する事によって容
易に確認する事ができる。一般的には、５％から95％の
細孔を有し、10オングストロームから100ミクロンの大
きさの細孔を有する材料が使用されうる。

本発明の被膜は、動作している間に芯の内部で溶解さ
れた溶質に対して不滲透性である材料の層によって、内
表面あるいは外表面上が被覆されてはならない。

水には滲透性であるが、溶質には不滲透性であるよう
ないかなるセルロース系のポリマーも、ラテックスある
いは凝ラテックスの形態の水性分散に用いる事ができ
る。“ラテックス”なる用語は伝統的には、数種の植物
及び樹木の乳状分泌管によって分泌される粘性のある乳
化液と定義されている。最近では、ラテックスは天然、
合性あるいは半合性ポリマーの水性コロイド状分散、例
えば 1.ある種の植物及び樹木からの天然産物として得られる
天然ラテックス、 2.乳化重合によって得られる合成ラテックス（すなわ
ち、水中にコロイド状に懸濁された微視的な球状のポリ
マー粒子を形成するためにエマルジョンとして重合され
るモノマーから調製されるラテックス）、あるいは 3.水性媒体中にバルクポリマー塊を直接乳化することに
よって調製されるポリマーのコロイド状分散である人工
ラテックス（このようなラテックスは通常界面活性剤に
よって安定化される。）などを意味する。

工業的には、ラテックスはしばしば乳化重合によって
生産される。モノマーあるいはモノマーの混合物は水中
で乳化され、重合が開始剤によって水相において開始さ
れる。界面活性剤は乳化重合に非常に重要な役割を果
す。界面におけるそれらの吸着は分散相と連続相の間の
界面張力を低下し、その粒子を堅く結合された水の外皮
でとりまき、凝結に対して乳剤を安定化している。両親
媒性界面活性剤の吸着された層は、それらの親水性の極
性の頭部を連続相の中に向けながら、一方親油性の非極
性の尾部が分散相中にしっかりと止められるような形で
配向されている。

本発明に使用されるセルロース系のようなポリマー及
び樹脂の他の種類のもので、乳化重合によるラテックス
として生産されないものは、あらかじめ合成されたポリ
マーの後乳化によるラテックス生成で調製される。界面
活性剤は、これらの方法で生産されたラテックスの安定
化にも重要な役割を有する。

純粋なポリマーの粘度が十分に低い場合、ポリマーの
溶液か、または直接ポリマーを乳化する事によってエマ
ルジョンを調製する方法がある。乳化技術による人工的
ラテックスの調製は、基本的に異なる３種の方法に分類
することができる。すなわち 1.溶液乳化：水と混和しないポリマー溶液を調製するた
めに、ポリマーを１種の溶剤あるいは混合溶剤に溶解
し、ついでこの溶液を適当な乳化剤及び界面活性剤の存
在下に、水中で乳化させ、溶剤を除去する。

2.転相：はじめにポリマーを長鎖の脂肪酸と混合し、エ
マルジョンを反転法で調製する。脂肪酸が十分に分散さ
れた時に、稀釈した水性アルカリ溶液を、華氏約100°
の温度で混合液中にゆっくり混合する。当初の生成物は
ポリマー分散中の水であるが、さらに水性溶液を添加す
ると、転相が起り、水中へのポリマー粒子の分散、及び
自己乳化が得られる。ポリマーの分子は、添加される乳
化剤を使用することなしに水あるいは酸の分散の自己乳
化が得られるように化学的に修飾される。

セルロース系ポリマーが一旦安定な水性分散液となれ
ば、調整された分散液（ラテックス）の錠剤への塗布に
よって作成されるコーティングの性質を変えるために、
可塑剤、細孔形成剤及び充填剤などの調整用の添加剤を
加える事ができる。

本発明に使用される好適なセルロース系ポリマーとし
ては、セルロースエステル、セルロース混合エステル、
及びセルロースエーテルなどがある。

基本的なセルロースポリマーの骨格がグルコースの反
復単位はそれぞれ、誘導体化の可能な３つのヒドロキシ
ル基を有する。本発明において有用なセルロースポリマ
ーは、反復グルコース単位あたり、１、２あるいは３つ
のヒドロキシルがエステルあるいはエーテル結合に変換
される程度まで誘導体化されるものである。利用し得る
ヒドロキシルのこの誘導体化は、しばしば置換の程度D.
S.として示され、D.S.1はグルコースあたり１つのヒド
ロキシルが誘導体化されている事を意味し、D.S.2は２
つのヒドロキシルが誘導体化され、D.S.3は３つのヒド
ロキシルが誘導体化されている事を意味する。非均一的
な誘導体化では、1.9,2.2,2.9などのような端数のD.S.
となりうる。

本発明に有用な代表的なエステルとしては、セルロー
スアセテート、セルロースプロピオネート、セルロース
ブチレート、あるいはセルロースアセテート／プロピオ
ネートやセルロースアセテート／ブチレートのような通
常みられる混合エステルセルロース誘導体があげられ
る。本発明に有用な代表的なエーテルはエチルセルロー
スである。その他のセルロースエステル、セルロースエ
ーテルあるいは誘導体化されたセルロースポリマーの組
合せも本発明に有用であり、例示のために実施例に示し
たが、これはその範囲を限定するものではない。

本発明の微細多孔質セルロースコーティングは、水性
使用環境への暴露に際してコーティング内の細孔形成剤
の浸出、あるいは溶解によって、その場で形成されるこ
とができる。細孔はまた硬化中のガス生成によってコー
ティング中に形成されることもできる。本発明に有用な
細孔形成剤としては、尿素、ジメチルスルホン、ニコチ
ンアミド、サッカライド、アミノ酸、ソルビトール、ペ
ンタエリスリトール、マンニトール、ジオールおよびポ
リオールを含む有機脂肪族及び芳香族のオール類、ある
いは他の水溶性の重合物質などのような水溶性化合物が
あげられる。また細孔は、ポリマーラテックス中の成分
の蒸発、あるいは芯の錠剤へのラテックスの塗布の間ま
たは塗布の前にガスを発生するポリマーラテックス中で
の化学反応によって、壁内に形成される。本発明で有用
な細孔形成剤の特に好適なものは、ラテックス分散との
適合性があり、無毒であり、高い水溶解性であり、微細
多孔質被膜を形成するためにポリマーから容易に浸出す
るなどの理由から、尿素である。

可塑剤は、２次の相転移温度と、セルロース系ポリマ
ーの弾性率を低下するために使用されうる。被膜の作業
性や柔軟性は向上し、被膜の液体浸透性は、増大したり
低下したりする。本発明の目的に対して使用し得る可塑
剤には、環状可塑剤及び非環状可塑剤の両者が含まれ
る。代表的な可塑剤は、フタレート、ホスフェート、シ
トレート、アジペート、タートレート、セバケート、ス
クシネート、グルコレート、グリセロレート、ベンゾエ
ート、ミリステート、ポリエチレングリコール、ポリプ
ロピレングリコール及びハロゲン化フェニルからなる群
から選ばれる。通常、壁形成材料100部に対して0.001か
ら50部の可塑剤あるいは可塑剤の混合物が混入される。

ポリアルキレングリコールのような多価アルコール及
びそれらの誘導体を含む融剤調節剤が液体の浸透性を増
大または低下するために壁に添加されうる。特に好適な
融剤調節剤としては、エチレングリコールジプロピオネ
ート、エチレングリコールブチレート、エチレングリコ
ールジアセテート、トリエチレングリコールジアセテー
ト、ブチレングリコールジプロピオネート、エチレング
リコールとコハク酸のポリエステル、ジエチレングリコ
ールとマレイン酸のポリエステル及びトリエチレングリ
コールとアジピン酸のポリエステルなどがあげられる。
通常、材料に添加される融剤調節剤の量は、所望の浸透
性を与えるのに十分な量であり、それは薄膜形成材料及
び浸透性を変えるために用いられる融剤調節剤によって
変動する。普通は、被膜形成材料100部に対し、0.001部
から50部あるいはそれ以上の量の融剤調節剤を、所望の
結果を得るために使用するとができる。

界面活性剤は、分散されているセルロース系の表面エ
ネルギーを調節するために被膜形成材料に添加し、これ
によってポリマー及び他の添加剤の混成物中への、混合
と分散を改善することができる。硫酸化、スルホン化、
あるいはカルボキシル化されたエステル、アミドアルコ
ール、エーテル、芳香族炭化水素、脂肪酸炭化水素、ア
シル化されたアミノ酸及びペプチドなどを含む、陰イオ
ン性、陽イオン性、非イオン性又は両性界面活性剤が使
用されうる。界面活性剤の例としては、ラウリル酸カリ
ウム、ドデシル硫酸ナトリウムのようなアルキル硫酸ナ
トリウム、ヘキサデシルスルホン酸、ジオクチルスルホ
コハク酸ナトリウム、ヘキサデシル（セチル）トリメチ
ルアンモニウムブロマイド、ドデシルピリジニウムクロ
ライド、ドデシルアミン塩酸塩、Ｎ−ドデシル−N,N−
ジメチルベタイン、胆汁酸及びその塩、アラビアゴム、
トラガカント、ポリオキシエチル化ノニルフェノール
（イゲパル）、ソルビトールエステル（スパンズ）、ポ
リソルベート（ツィーンズ）、ポリオキシエチル化トク
チルフェノール（トリトン−Ｘ類似体）、ポリオキシエ
チレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエ
ーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリ
オキシエチレンオレイルエーテル（ブリジ類似体）、ポ
リオキシエチレンステアレート（ミルジ類似体）、ポロ
キサマー及びポロキサミン型のポロオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレン誘導体（プルロニック及びテトロニ
ック）、及びフェノチアジン、三環式化合物の抗阻害剤
などの表面活性薬剤があげられる。好適な界面活性剤
は、被膜形成材料との混合にあたって、界面活性剤中の
重量パーセントによる親水性基と親油性基の比を示す界
面活性剤の親水・親油バランス値、HLBを用いて選択す
ることができる。HLBの高いものはより親水性の界面活
性剤であり、数値の低いものは、より親油性の界面活性
剤である。被膜形成材料と混合するのに必要なHLB値
は、HLB数が既知の界面活性剤を選らび、それを材料と
混合し、結果を観察することにより決定される。均一な
混成物は、正確なHLB値で形成されるが、一方非均一な
混合物は異なる値が必要であることを示す。この新しい
数値は、指標として従来のHLB値を用いる事によって選
択されることができる。HLBの数値は多くの界面活性剤
について当該技術分野において既知であり、またそれら
は実験的に決めることができる。通常、10以下のHLB値
は親油的な挙動を示し、10以上は親水性の挙動を示す。
またHLBの数値は代数的に加えられる。従って、低い数
値と高い数値のものを使用する事によって２つの数値の
中間の数値を有するような界面活性剤の混合物が調製さ
れる。HLBの概念はRemington′s Pharmaceutical Scien
ces,16th Ed.,（レミントンの薬剤科学、16版）、Mack
Pub.Co.（マック出版社）、（1980）、316−319頁に詳
細に記載されている。必要とされる界面活性剤の量は、
被膜形成材料との混合が所望の被膜混成物を形成するで
あろう量であり、それは被膜を形成するために混合され
る特定の界面活性剤と材料によって変動する。通常、界
面活性剤の量は、被膜の100部に対して約0.001部から40
部までの範囲である。

本発明のセルロース系コーティングには、例えば“En
cyclopedia of Polymer Science and Technology"（ポ
リマーの科学と技術についての百科事典）John Wiley
＆ Sons,Inc.,New York:（ジョンウイリーアンドサン
社、ニューヨーク）Fillers（充填剤）、第６章、740ペ
ージに記載されているような適当な充填剤を含有するこ
ともできる。限定するものではないが、好適な充填剤と
してはケイ酸塩、酸化物、炭酸塩、硫酸塩、炭素及び重
合繊維などがあげられる。

本発明のセルロース系コーティングは、薬剤の溶液、
分散液、ペースト、クリーム、粒子、細粒、エマルジョ
ン、懸濁液あるいは粉末からなる芯部を被覆するのに用
いることができ、結合剤、分散剤、乳化剤、湿潤剤及び
染料と混合することもできる。ここで用いられるよう
に、用語“薬剤”は生理学的あるいは薬理学的に有効
で、また人間あるいは動物に局所的または全身的な効果
を示すいかなる有用な剤も含むものである。

所望の被膜配合物を製造する工程は、可塑剤、細孔形
成剤及び他の望ましい添加剤や充填剤の、セルロース系
ラテックスへの添加、磁気的なあるいは高速剪断混合機
を用いた混合を含む。被覆はパンコーターあるいは流動
床装置を用いて実施しうる。一般的には50℃以上の温度
が使用され、またコーティング塗布速度は、0.1ml/分か
ら100ml/分以上と変動させることができる。薬剤を含有
している適当な錠剤の芯は、所望の厚さに被覆され、使
用前に硬化される。

本発明の好適な実施態様は、下記のようなコーティン
グと芯錠剤の仕様を有する滲透圧的に制御された薬剤送
達装置によって示される； A.コーティングの仕様下記によって調製される芯錠剤組成物をとりまく水に
不溶性の微細多孔質壁（ｉ）水には浸透性であるが、実質的に溶質には不滲透
性であるセルロース系ポリマーの水性分散液；（ii）該被膜を通して分散される少なくとも１つの水に
浸出可能な細孔形成剤が、（ｉ）及び（ii）の全重量に
対して、重量で0.1から100％；（iii）（ｉ）及び（ii）を合わせたものの100部に対
し、可塑剤及び／または融剤調節添加剤が０から50部；（iv）（ｉ）及び（ii）を合わせたものの100部に対
し、水に不溶性の充填用材料が０から50部、及び（ｖ）（ｉ）及び（ii）を合わせたものの100部に対
し、界面活性剤が０から40部 B.芯錠剤の仕様芯錠剤についての好適な仕様は下記のとおりである：（ｉ）芯の薬剤の量（大きさ）;0.05ナノグラムから5g
あるいはそれ以上の薬剤（人間及び動物に対する剤形を
含む）；（ii）芯の溶液によって発生する滲透圧；通常みられる
薬剤及び賦形剤に対し、代表的には８から500気圧；し
かしゼロ以上の滲透圧は許容される。

（iii）芯の溶解度：はじめに入れられた芯の物質の90
％あるいはそれ以上のものの連続的で均一な放出（ゼロ
次の速度）は、理論的には可溶性の芯の物質の溶解度Ｓ
と、可溶性の芯の物質の密度ｐの比、すなわちS/pが0.1
あるいはそれ以下の場合（典型的には、これは当初入れ
られた可溶性の芯の物質の10％が、当初の可溶性の芯の
物質の全容量と等しい量の外部の液体を飽和する）には
予知される。0.1以上のS/p比は、本発明の実施の中であ
り、当初の芯の物質の、ゼロ次の速度のもとでの低い放
出率をもたらす。S/pは安定性、放出速度及び製造可能
性を組合わせた特性が許容されるものとなるように選択
する事ができる。

芯の物質中に混入されることのできる薬剤の量には、
決定的な上限はないが、典型的には上述した好適な芯の
薬剤量が用いられる。薬剤と賦形剤の比の下限は、所望
の薬剤の溶解度、芯の組成物についての所望の滲透圧的
活性、所望の時間的な期間と放出プロファイル及び薬剤
の薬理学的活性などによって決定される。通常、芯は有
用な薬剤を、他の溶質との混合物として、重量で0.01％
ないし90％あるいはそれ以上を含有する。装置から放出
されることができ、溶質として機能することのできるも
のの代表的な組成物は、限定することなしに、それらの
組成物が記載されているように芯部内の液体に可溶性で
あることである。芯の成分は、賦形剤、結合剤、潤滑
剤、滑り剤及び増量剤など被膜の塗布に好適であるよう
な芯錠剤を形成するために必要とされるようなものと混
合することができる。

実施例下記の実施例は本発明の調整されたセルロース系ラテ
ックスコーティングを用いた薬剤送達装置の調製と、使
用される環境中への１つあるいはそれ以上の治療的に有
効な成分の制御された放出を示す。

実施例１ 500mgの塩化カリウムの芯を含む、複数の滲透圧的薬
剤送達系が調製された。調整されたラテックスコーティ
ング配合物は、18gのトリエチルシトレートを、250mlの
磁気的に攪拌されているAquacoat^TM（商品名、アクアコ
ート）の分散液（商品名、アクアコートは、前述の′33
8特許に記載されている型の、ラウリル硫酸ナトリウム
及びセチルアルコールによって安定化されている水性の
エチルセルロースの分散である）中に添加し、ついで56
gの固体の尿素を添加することによって調製された。こ
の調整されたラテックスは使用前に１時間半、及びコー
ティングの塗布を行なう間継続的に攪拌された。塗布は
パンコーター（Freund HCT Mini Hicoater〔フロインド
HCT小型ハイコーター］）内で、散布速度1ml/分、入口
空気温度80℃で行なわれた。200〜400μｍの厚さのコー
ティングが塗布された。錠剤は試験されるまで50℃で硬
化された。溶解は標準のU.S.P.溶解法♯２の器具を用
い、常時50rpmで攪拌されている37℃の脱イオン水900ml
の中で実施された。塩化カリウムの放出は伝導度計（Je
nwayジュンウェイPCM3）によって監視した。第１図に示
した放出プロファイルは、塩化カリウムの90％以上のも
のがゼロ次の速度で放出された事を示している。第２図
はこの工程によって生産されたコーティングの浸出の前
後の走査電子顕微鏡の写真を示す。細孔の形成は凝いも
なく明らかである。

実施例２実施例１の装置が用いられた。溶解は、標準のU.S.P.
溶解法♯２の器具を用い、25℃、160rpmで攪拌されてい
る種々の濃度の900mlの尿素の溶液中で実施された。尿
素溶液は1.64、3.42及び7.06重量モル濃度（molal）で
あった。各時点における装置中の塩化カリウムの残存量
は伝導度計（JenwayジェンウェイPCM3）を用いて測定し
た。ゼロ次の放出速度とコーティングを横切る滲透圧の
差との間の関係は第３図に要約された。滲透圧の差に対
する放出速度の直線的従属は、塩化カリウムの放出が主
として調整されたセルロース系ラテックスから形成され
る微細多孔質の壁を通しての滲透ポンプ機構によるもの
であった事を示している。

実施例３この実施例に使用される芯は下記を含む造粒用組成物
から調製された；この造粒用組成物は、7/16″の深い凹部の打錠型を有
するStokes（ストークス）の錠剤機で錠剤とした。平均
錠剤重量は420mgであった。コーティングは実施例１に
記載されたものであった。溶解は標準のUSP溶解法♯２
の器具を用い、常時50rpmで攪拌されている37℃でpH1.2
5あるいはpH7.4の900mlの緩衝液中で実施された。ジル
チアゼムの放出は290nmにおけるUVあるいは238nmにおけ
るUV検出を用いるHPLCで監視した。代表的な放出プロフ
ァイルが図４に示されるが、20時間で75％が放出され、
放出される薬剤の80％以上がゼロ次の速度論による事を
示している。

実施例４可塑剤をセバシン酸ジブチルとした以外は、芯及びコ
ーティングの手順は実施例１に概要を記したものが用い
られた。厚さ310μｍのコーティングを有するこの種の
装置からの塩化カリウムの放出はかなりゆるやかであっ
た（６時間で６％）。

実施例５細孔形成剤をソルビトールとし、可塑剤をセバシン酸
ジブチルとした以外は、実施例１に概要を記載した芯及
びコーティングの手順が用いられた。厚さ200μｍのコ
ーティングを有するこれらの装置からの塩化カリウムの
放出は速やかであった（２時間で100％）。

実施例６細孔形成剤をニコチンアミドとし、可塑剤をセバシン
酸ジブチルとした以外は、実施例１に概要を記載した芯
及びコーティングの手順から用いられた。厚さ300μｍ
のコーティングを有するこれらの装置からの塩化カリウ
ムの放出はゆるやかであった（８時間で10％以下）。

実施例７細孔形成剤をグリシンとし、可塑剤をセバシン酸ジブ
チルとした以外は、実施例１に概要を記載した芯及びコ
ーティングの手順が用いられた。厚さ235μｍのコーテ
ィングを有するこれらの装置からの塩化カリウムの放出
はゆるやかであった（22時間で11％）。

実施例８被膜強度を増すためにKevlar^TM（商品名、ケブラー）
パルプ重合系充填剤を添加した以外は、実施例１に概要
を記載した芯とコーティングの手順を用いた。

実施例９ラテックスに添加する前に尿素を水に溶解した以外
は、実施例１に概要を記載した芯とコーティングの手順
を用いた。

実施例10 コーティングを流動床被覆機を用い、60℃で調製した
以外は、実施例１に概要を記載した芯とコーティングの
手順を用いた。これらの装置からの塩化カリウムの放出
は、同じ厚さのパンで被覆した装置よりもゆるやかであ
った（１時間あたり４％）。これらの装置のコーティン
グは、パンで被膜した同じ厚さの装置のコーティングよ
りも強いものであった。

実施例11 メタノール／メチレンクロライド（容量で50:50）中
にセルロースアセテートを溶解（重量で10％）させて、
擬ラテックスを調製する。得られる溶液は、連続して高
速剪断攪拌される条件のもとで水性溶液中の適当な濃度
の硫酸ラウリルナトリウムと混合する。得られるエマル
ジョンを超音波で攪拌し、ついで均質化する。減圧下で
有機溶剤を除去し、擬ラテックス分散を形成する。この
ラテックスはAquacoat^TM（商品名、アクアコート）の代
用品として実施例１〜10に記載されるように用いられ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の調整されたセルロース系ラテックス
コーティング（Aquacoat^TM〔商品名、アクアコート〕24
％（g/gポリマー）トリエチルシトレート、75％（g/gポ
リマー）尿素）で被覆された塩化カリウムの錠剤の代表
的な放出プロファイルを図示する。第2A図および第2B図は、調整されたセルロース系ラテッ
クス（Aquacoat^TM〔商品名、アクアコート〕、24％（g/
gポリマー）トリエチルシトレート、75％（g/gポリマ
ー）尿素）から作成された本発明の錠剤の被膜の、細孔
形成剤を溶出させるために水中に浸漬する前（第2A図）
と後（第2B図）の状態をそれぞれ示す、SEM（走査型電
子顕微鏡）写真（1000倍）である。第３図は、本発明に従って被覆された錠剤からの放出の
滲透圧的な機構を図示する。第４図は、本発明に従って調整されたセルロース系ラテ
ックス（Aquacoat^TM〔商品名、アクアコート〕、24％
（g/gポリマー）トリエチルシトレート、75％（g/gポリ
マー）尿素）で被覆されたジルチアゼム−HClの錠剤の
代表的な放出プロファイルを図示する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開平１−128927（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−58145（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】セルロース系ラテックス、界面活性剤、可
塑剤及び細孔形成剤からなるコーティングであって、水
に暴露した場合、該細孔形成剤は溶解し、水に不溶性の
微細多孔質セルロース系コーティングを残して溶出され
ることを特徴とするコーティング。
【請求項２】さらに少くとも融剤調節剤または充填剤の
１つを含む請求項１に記載のコーティング。
【請求項３】該細孔形成剤が、尿素、ジメチルスルホ
ン、ニコチンアミド、サッカライド、アミノ酸、ジオー
ル及びポリオールからなる群から選ばれたものである請
求項１に記載のコーティング。
【請求項４】セルロース系ラテックスが、セルロース系
ポリマーの乳化によって形成されもるのである請求項１
に記載のコーティング。
【請求項５】さらに少くとも融剤調節剤または充填剤の
１つを含む請求項４に記載のコーティング。
【請求項６】該細孔形成剤が、尿素、ジメチルスルホ
ン、ニコチンアミド、サッカライド、アミノ酸、ジオー
ル及びポリオールからなる群から選ばれたものである請
求項４に記載のコーティング。
【請求項７】該細孔形成剤が、セルロース系ラテックス
100グラム当り0.1から75グラムの量の細孔形成剤である
請求項４に記載のコーティング。
【請求項８】該細孔形成剤が尿素である請求項７に記載
のコーティング。
【請求項９】（ａ）請求項７のコーティング、及び（ｂ）芯部の成分による溶液において、約８から500気
圧の滲透圧を生ずる有用成分の0.05ナノグラムから５グ
ラムから構成される芯部からなる、滲透圧で放出が調節制御される装置。
【請求項１０】該細孔形成剤が、尿素、ジメチルスルホ
ン、ニコチンアミド、サッカライド、アミノ酸、ジオー
ル及びポリオールからなる群から選ばれたものである請
求項９に記載の装置。