JP2610316B2 - 制御された多孔性の滲透性ポンプ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ジルティアゼム塩酸塩は、冠状動脈の痙縮による狭心
症や、慢性の狭心症疾患の治療用として市販されている
カルシウムイオンの流入抑制剤である。

治療用の有効成分のコントロールされた放出のための
装置は技術的に知られている。一般的には、これらの装
置は拡散をコントロールする分配システムか、あるいは
滲透性の調剤装置のいづれかである。米国特許第3,538,
214号は、拡散をコントロールする装置について開示し
ており、これは有効成分を含む錠剤の芯部が、胃腸管の
外液に溶解性である薬剤で一部改変されているフィルム
を含む水に不溶性なコーティングによって被覆されてい
るものである。米国特許第3,845,770号及び第3,916,899
号に記されている滲透性の装置の例は、放出機能を有す
る不溶性で半透過性の膜によって被覆されている滲透性
上有効な溶質と有効成分からなる芯部組成物に関するも
のである。放出用装置のこれらのタイプについての多数
の改変が、これらの放出特性を改善するために試みとし
て、従来から技術的に記載されている。

実質的に水に不溶性のポリマーに対する細孔形成剤の
使用、例えばポリビニルクロライドについては、J.Phar
m.Sci.72.,p.772−775及び米国特許第4,244,941号に開
示されている。この装置は芯部の内容物を、コーティン
グ上の細孔を通しての単純な拡散によって放出する。米
国特許第3,957,523号は膜中にpHに感受性の細孔形成剤
を有する装置について開示している。

米国特許第4,256,108号、第4,160,452号、第4,200,09
8号及び第4,285,987号は少なくとも２層の膜の１層のみ
に細孔形成剤のある装置について開示している。これら
の装置は芯部の内容物を放出するための貫通している穴
を有する。

米国特許第4,968,507号及び第4,851,228号は、滲透性
に関して有効な組成物の入っている内部の芯部区画部が
実質的に溶質と外部流体の両者に透過性であるコントロ
ールされた細孔性の膜材で被覆されていることからなる
システムについて開示している。これらのシステムは広
範囲の治療的に有効な薬剤に対する滲透性調剤装置であ
る。しかしこれらの装置から極めて溶解性の高い薬剤の
一定の速度による移動を期する事は困難である。

米国特許第4,326,525号は、薬剤の陽子移行あるいは
中和反応に関与する緩衝剤を芯部に組み入れ、それによ
って装置内に水溶性の薬剤の塩を生成させることにより
滲透性装置から有効成分を移動させる事についての問題
を発表している。

本発明は薬理学的に有効な薬剤であるジルティアゼム
Ｌ−りんご酸を生物学的に受容される部位に長時間にわ
たって供給するための滲透性に関して活性化されたシス
テムに関するものである。このシステムは滲透性に関し
て活性な組成物である内部の芯部区画部が、膜材で被覆
される事からなるものである。芯部はジルテアゼムＬ−
りんご酸塩と酒石酸水素ナトリウム（sodium bitartrat
e）を含み、これは外部流体に対する独特の溶解特性
と、外部流体に対して膜を通して浸透圧勾配を示す。膜
は芯部組成物の水溶液と外部の流体の両者が実質的に透
過し得るコントロールされた多孔性の層から成ってい
る。ジルティアゼムＬ−りんご酸塩と酒石酸水素ナトリ
ウムは、ほとんどpHに独立な挙動で、膜の組成、ディメ
ンジョンによってコントロールされた速度で内部の芯部
区画内へ膜を通して外部流体が吸収される事によって、
浸透圧勾配にもとづく流体容量フラックス（fluid volu
me flux）dV/dtと、膜を通しての化学的電位勾配に由来
する拡散フラックス（deffusive flux）（dM/dt）_Dに対
応したコントロールされた速度で膜を通して放出される
芯部の組成物を含む溶液が生成され、このシステムから
放出される。放出の全速度は、方程式１で与えられる
が、ここでＣは溶解された芯部組成物中の有効成分の濃
度で、芯部の固体の組成分が過剰に存在する場合には一
定に維持される。

(dM/dt)_T＝(dV/dt)_C＋(dM/dt)_D 方程式式１ 本発明では全速度に対する容量フラックス寄与（volu
me flux contribution）（(dV/dt)_Cは、拡散の寄与（(d
M/dt)_Dよりも大である事が期待され、この装置の浸透圧
作用の基本を形成している。

本発明は、種々の形状、大きさの錠剤中の構成成分の
組成物から計画された速度で、薬剤の予め決定されてい
る薬量を放出するための容易に製造する事のできる滲透
性のシステムからなり、それらに関する薬量は、口、
頬、膣、直腸、鼻、目、腸管及び関連する投与径路に対
して当業者にはよく知られている。本発明はまた単位表
面積あたりの透過の物質を基本として薬剤を分配する滲
透性システムを提供する。

本発明は適用される環境中に、ジルティアゼムＬ−り
んご酸塩のコントロールされた放出を行なうための滲透
性ポンプを目的とするものであって、該ポンプは、 （Ａ）治療効果を示すのに有効な量の、ジルティアゼム
Ｌ−りんご酸塩と、有効な緩衝作用を示す量の酒石酸水
素ナトリウムからなる芯部が、 （Ｂ）6.96×10^-18から6.96×10^-14cm³・sec/gの流体透
過率と、反射係数0.5以下の水に不溶性の、放出速度を
コントロールする膜で被覆され、この膜は、 （ｉ）水には透過性であるが、溶質には不透過性のポリ
マーであって （ii）（ｉ）及び（ii）の合計量に対して、重量で0.1
から60％の少なくとも１つの該膜全体に分散されている
細孔形成添加剤から製造される。

本発明は、また適用される環境にジルティアゼムＬ−り
んご酸塩のコントロールされた放出を行なうための、多
微粒子滲透性ポンプに関するものであって該ポンプは、 （Ｉ）使用環境中では一体性を維持しない担体媒体、お
よび （II）上記滲透性ポンプからなる小さな滲透性ポンプ要
素の集合体を含む。

第１図の（３）に示される滲透性的に活性な芯部組成
物の物質は、典型的には通常の錠剤の形状か、ペレット
あるいは多微粒子製剤などである。芯部はコントロール
された細孔質の膜（２）によって完全に包まれている。
芯部は、製造上の好適な特性と、最終的な成分の放出特
性を付与するために配剤した滲透性に関しては有効では
ない、不活性な製薬上許容される担体（4,5等）と共
に、ジルティアゼムＬ−りんご酸塩と酒石酸水素ナトリ
ウムの混合物でからなる。

芯部に対する好ましい規格は下記のように要約され
る： 1.芯部の充填物（大きさ）− 0.05ngから5g、あるいはそれ以上（人間及び動物に対
する投薬量形態を含む）。

2.芯部の溶液によって発生した浸透圧− ジルティアゼムＬ−りんご酸塩と、酒石酸水素ナトリ
ウムの混合したものから、約10〜22気圧が発生される；
しかし零より大きい浸透圧は、ガイドラインの範囲内で
ある。

3.芯部の溶解度− 当初充填した構成物の50％あるいはそれ以上のもの
を、継続的にかつ均一に（零次式に従って）放出させる
ために、芯部の物質の溶解度Ｓと、芯部の物質の密度ρ
との比、すなわちS/ρは、0.5あるいはそれ以下でなけ
ればならない。典型的には、これは当初充填した芯部の
物質の50％が、当初の芯部の物質の全量と等しい量の外
部の流体量で飽和される場合におきる。多微粒子製剤の
実施態様の場合には、さらに上記の芯部に対する望まし
い規格に下記の規格を含める； 1.多微粒子製剤中の一粒子の大きさ− 0.1mmから5mmあるいはそれより以上、0.5よりもS/ρ
比が低い場合も本発明の実施内容の中に含まれ、この場
合は、当初の芯部の物質の高比率のものが、零次式に従
って放出される。S/ρ比は溶解度、放出率及び製造可能
性などの、許容される組合せの特徴が与えられるような
ものを選択する事ができる。

本発明では、有効成分のジルティアゼムＬ−りんご酸
塩を、有効な緩衝作用を示す量の酒石酸水素ナトリウム
と混合する場合に、適切な溶解度、滲透圧、密度、安定
性及び製造可能性の諸特性を示すものである。有効な緩
衝作用を示す酒石酸水素ナトリウムの量は； （ａ）零次式に従って薬剤の50％以上を放出させ （ｂ）水中における薬剤の放出の比率を、pH1.2から7.5
の範囲における薬剤の放出と比較した場合に、±20％以
下の薬剤放出のpH依存性を保つ のに十分な量である。ジルティアゼムＬ−りんご酸塩に
対して、重量比で約80％の酒石酸水素ナトリウムが、有
効な緩衝作用を示すのに十分な最低量である事が知られ
ている。

単一の錠剤の芯部物質あるいは多微粒子製剤の全芯部
物質中に取り入れられる薬剤と緩衝剤を合計した量に対
する決定的な上限はなく、典型的には規格１の芯部充填
物（大きさ）に従う。しかし単一の錠剤の芯部組成物あ
るいは多微粒子製剤の全芯部組成物中に含まれるジルテ
ィアゼムＬ−りんご酸塩の最大量は、認可されている治
療に用いるジルティアゼム塩酸塩の推奨薬量と等量のも
のを分配させるのに必要とされる量を超えてはならな
い。ジルティアゼムＬ−りんご酸塩及び酒石酸水素ナト
リウムの、製薬上許容されるその他の不活性担体との比
の低い方の値は、芯部組成物の望ましい滲透活性、放出
の望ましい時間の巾及び有効成分の薬理学的活性などに
よって決定される。

一般には芯部には、重量比で0.01％から90％あるいは
それ以上の有効成分としてのジルティアゼムＬ−りんご
酸塩と、製薬上許容される他の担体を含む酒石酸水素ナ
トリウムの混合物を含有する。溶解した構成々分は、第
１図の膜（２）を横ぎる水活性勾配を生成し、それによ
り本発明の滲透性ポンプ作用を構成する滲透性上作動さ
れた流体の移動をもたらす。

本装置中に存在する有効成分としてのジルティアゼム
Ｌ−りんご酸塩と酒石酸水素ナトリウム単独あるいは製
薬上許容される他の不活性な担体と混合されたものの量
は、貯蔵部に入ってくる外部の流体に溶解され得る量よ
りも、当初は過剰である。薬剤が過剰に存在するこの物
理的な状態のもとでは、この装置は実質的に一定速度の
放出を与えるべく滲透的に作動する。薬剤の放出速度の
パターンは、またこの装置からの分配される薬剤の異な
る濃度の溶液を生成させるために貯蔵部中の薬剤の量を
変える事によって変動させる事ができる。一般にこの装
置は0.05ngから5gあるいはそれ以上を収容する事ができ
るが個々の装置には、例えば25ng、1mg、5mg、250mg、5
00mgなどが収容される。

本発明の特定の実施態様として、単一の錠剤の芯部あ
るいは多微粒子製剤形の構成要素の滲透性ポンプのすべ
てに含まれるジルティアゼムＬ−りんご酸塩は30から50
0mgの範囲であり、また本発明の他の実施態様である芯
部あるいは多微粒子製剤形の構成要素である滲透性ポン
プのすべてに含まれる酒石酸水素ナトリウム塩は30から
500mgの範囲である。

これらによる装置は、有効成分であるジルティアゼム
Ｌ−りんご酸塩及び酒石酸水素ナトリウムの使用時の温
度における飽和溶液に由来する１日当たり表面積１cm²
当たり0.01mlから、１時間当たり表面積１cm²当たり10m
lの水透過性を有する。

本発明のコントロールされた細孔性の膜は、実質的に
溶質と外部にある流体の両者に対し透過性を有する。こ
の膜は外部の流体中に溶出される物質との混合物中の薬
剤のコントロールされた流出の期間中は物理化学的に原
性質を維持しているような物質からなっている。この膜
はpH、外部流体の攪拌状態の程度などの環境の影響をほ
とんど受けずに薬剤をコントロールされた状態で放出す
るような計画された流体移動を提供する。膜は不溶性で
あって、溶出され得るような添加物と混合される非崩壊
性の物質、あるいは溶出され得るような添加物を含む生
崩壊性のものから成る。生崩壊性の物質は、薬剤を放出
した後、所定の生崩壊時間で生分解するものから選択さ
れる。

「水は透過性であるが溶質は不透過性である」と言う節
は、圧力の差のある条件下で水がポリマーを通して溶質
の方へ選択的に透過する事を意味する。

第１図の滲透性ポンプの構成要素（１）は典型的な単
一被膜の錠剤か、直腸あるいは膣へ適用するように成形
したものである。

第５図のそれぞれの滲透性ポンプの構成要素は典型的
には、被膜されたペレット、ビーヅあるいは多微粒子製
剤の形であり、それらは、実質的には第１図に示される
形態と構成要素を有し、それらの装置は、例えば可溶性
のゼラチンカプセル、あるいは経口投与用の錠剤マトリ
ックス、あるいは注射、経口投与、又は噴霧用の適切な
流体担体媒体に充填されたサイズのものである。

固体あるいは液体のいづれの担体媒体も適用される環
境中で崩壊し、それによって有効成分をあらかじめ決め
られたコントロールされた速度で放出するための滲透性
ポンプの構成要素を独立させる。

水に不溶性で、コントロールされた細孔性の透過膜
（２）は、噴霧コーティング法によって、滲透性に関し
て有効な芯部の組成物の集団（３）に適用される。この
膜は（ａ）使用されようとしている環境中の流体（通常
は水）に不溶性の重合性の物質と、（ｂ）環境中の流体
に溶解し、膜から溶出される他の添加された賦形剤から
構成される。溶出性の膜はスポンジ状の構造であって、
電子顕微鏡で走査して観察すると、不連続性の空間の織
り込まれたネットワークを形成している開放性及び閉鎖
されたセルで構成されている。このコントロールされた
多孔性の膜は、水の流入口及び芯部組成物の溶液の排出
口用の部分の両者の機能を果すものである。この膜は水
及び溶質の両者に透過性であり、使用される環境中に置
かれた場合には、小さい溶質反射係数σを有し、標準的
な滲透性セル中に置かれた場合に僅かな半透過性の性質
を示すものである。

膜に対する規格は以下のように要約される： 1.膜の流体透過性− 6.96×10^-18から6.96×10^-14cm³・sec/g（10^-5から10^-1
cm³・mi1/cm²・hr・atm） 2.反射係数− 下記による反射係数σを有するミクロポーラスな被膜 σ＝流体静力学的圧力差×滲透性容量フラックス／滲透
圧の差×流体静力学的容量フラックス ここでσは１より小さく、通常は０から0.8の間であ
る。

本発明の特定の実施態様は、膜の反射係数が0.5以下
の滲透性ポンプに関するものである。この実施態様を例
示すれば、膜の反射係数が0.1以下の滲透性ポンプであ
る。

膜に対する望ましい規格及び追加される事項は以下の
ものを含む： 1.可塑剤及びフラックス規制用の添加剤− 膜の材料100部当たり０〜50部、好ましくは0.001から
50部 2.界面活性剤添加剤− 膜の材料100部当たり０〜40部、好ましくは0.001から
40部 3.膜の厚さ− より薄いもの及びより厚いものも発明の対象である
が、典型的には１〜1,000、好ましくは20〜500μｍ 4.ミクロポーラスの特性− 直径10〜100オングストロームの細孔が５〜95％ 5.細孔形成用添加剤− 細孔形成用添加剤、ポリマー、
pH非依存性の細孔形成用添加剤の合計重量に対し、0.1
〜60％、好ましくは0.1〜50％ 好ましくは、 ａ）固体添加剤の重量で0.1〜50％、好ましくは0.1〜40
％ ｂ）液体添加剤の重量で0.1〜40％ しかし、全細孔形成剤の60％を超えない。

本発明の水に不溶性の膜は、ポンプ作用が作動してい
る期間中芯部内の溶解した溶質に不透過性の物質の層に
よって、内表面及び外表面が被覆されてはならない。

既に定義されたように溶質に不透過性で、しかしそれ
自体は水に透過性のどのようなポリマーのフィルムも使
用される。しかしフィルムは美観の目的あるいは第２の
薬剤を含むようなものに対して用いられる急速に溶解さ
れる被膜で始めに被覆される。例えば置換基によって置
換されるポリマーの無水グルコース単位上のヒドロキシ
ル基の平均数を意味する置換指数D.S.が１以下でアセチ
ル含量が21％以下の酢酸セルローズ;D.S.が１から２
で、アセチル含量が21から35％のセルロースジアセテー
ト;D.Sが２から３で、アセチル含量が35及び44.8％であ
るセルローストリアセテート；アセチル含量が1.5から
７％、プロピオニル含量が2.5から３％であって平均結
合プロピオニル含量が39.2から45％で、ヒドロキシル含
量が2.8から5.4％のセルロースプロピオネート;D.S.が
1.8で、アセチル含量が13から15％、ブチリル含量が34
から38％の酢酪酸セルロース；アセチル含量が２から9
9.5％、ブチリル含量が17から53％及びヒドロキシル含
量が0.5％から4.7％である酢酪酸セルローズ；セルロー
ズトリバレレート、セルローズトリラウレート、セルロ
ーズトリパルミテート、セルローズトリサクシネート、
セルローズトリヘプチレート、セルローズトリカプリレ
ート、セルローズトリオクタノエート、及びセルローズ
トリプロピオネートなどのD.S.2.9から３のセルローズ
トリアシレート；セルローズジカプリレート及びセルロ
ーズペンタンエートのようなD.S.が2.2から2.6のセルロ
ーズジアシレートを得るために対応するトリエステルの
加水分解によって得られ、低い置換度のセルロースジエ
ステル；及び同じセルローズポリマーに異なるアシル基
を含むエステルを得るために、無水アシルあるいはアシ
ル酸を用いたエステル化反応によって得られるエステル
類で、例えばセルローズアセテートバレレート、セルロ
ーズアセテートサクシネート、セルローズプロピオネー
トサクシネート、セルローズアセテートオクタノエー
ト、セルローズバレレートパルミテート、セルローズア
セテートパルミテート及びセルローズアセテートヘプタ
ノエートなどである。

本発明の目的のために使用する事のできるその他のポ
リマーには例えばセルローズアセテートアセトアセテー
ト、セルローズアセテートクロロアセテート、セルロー
ズアセテートフロエート、ジメトキシエチルセルローズ
アセテート、セルローズアセテートカルボキシメトキシ
プロピオネート、セルローズアセテートベンゾエート、
セルローズブチレートナフチレート、セルローズアセテ
ートベンゾエート、メチルセルローズアセテートメチル
シアノエチルセルローズ、セルローズアセテートメトキ
シアセテート、セルローズアセテートエトキシアセテー
ト、セルローズアセテートジメチルスルファメート、エ
チルセルローズ、エチルセルローズジメチルスルファメ
ート、セルローズアセテートｐ−トルエンスルホネー
ト、セルローズアセテートメチルスルホネート、セルロ
ーズアセテートジプロピルスルファメート、セルローズ
アセテートブチルスルホネート、セルローズアセテート
ラウレート、セルローズステアレート、セルローズアセ
テートメチルカーバメート、アガーアセテート、アミロ
ーズトリアセテートベータグルカンアセテート、ベータ
グルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルア
セテート、セルローズアセテートエチルカーバメート、
セルローズアセテートフタレート、セルローズアセテー
トジメチルアミノアセテート、セルローズアセテートエ
チルカーボネート、ポリ（ビニルメチル）エーテルコポ
リマー、アセチル化ヒドロキシセルローズを含むセルロ
ーズアセテート、ヒドロキシエチレンビニルアセテー
ト、ポリ（オルソエステル）、ポリアセタール、半透過
性のポリグリコール酸あるいはポリ乳酸及びそれらの誘
導体、選択的透過性の会合ポリ電解質、アクリル酸及び
メタクリル酸とそれらのエステルのポリマー、常温で０
から50重量パーセントの水吸着のあるフィルム形成物質
で、ここでは好ましくは水吸着30％以下のもの。アシル
化されたポリサッカライド、アシル化された澱粉、水溶
性流体に透過性を示す重合物質を含む芳香族窒素、重合
エポキサイドから得られる膜、アルキレンオキサイドと
アルキルグリシジルエーテルの共重合体、ポリウレタン
などがある。種々のポリマーの混合物も使用される。

記載したポリマーは技術上知られており、あるいはそ
れらはインターサイエンス社 （Interscience Publishers Inc.,）発行のEncyclopedi
a of Polymer Science and Technology Vol 3,325−354
ページ、及び459−549ページ、スコット（Scott.J.R）
及びロフ（Roff.W.J）によるCRC社（オハイオ・クリー
ブランド）発行のHandbook of Common Polymers（1971
年）及び米国特許第3,133,132号；第3,173,876号；第3,
276,586号；第3,541,055号；第3,541,006号及び第3,54
6,142号の手法で調製する事ができる。コントロールさ
れた細孔性の膜は、一般的にはスポンジ状の外観を有す
るものと記載される。細孔はミクロポーラスな薄膜の両
面に開口部の有する連続性の細孔で、細孔は曲線状、曲
線−直線状、不ぞろいの方向の連結細孔、連結が妨害さ
れている細孔及び他の細孔性の通路などを含む定形ある
いは不定形の形状の曲がりくねった通路で内部的に連結
されており、これらは顕微鏡検査で見ることができる。
一般にミクロポーラスな薄膜は、細孔の大きさ、細孔の
数、ミクロポーラスの通路の曲がり方、及び細孔の数と
大きさに関連する気孔率によって定義される。ミクロポ
ーラスな薄層の細孔の大きさは、電子顕微鏡下で物質の
表面の観察される細孔の直径を測定することによって容
易に確認される。一般に細孔の大きさが10オングストロ
ームから100μｍのものを５％から95％有する物質が用
いられる。

本発明では、pHに非依存性のどのような細孔形成添加
剤も使用することができる。ミクロポーラスな膜は、こ
のシステムの作動している時にミクロポーラスな膜を形
成させるために、細孔形成剤を溶解あるいは溶出させ
て、これを取り除く事によって、その場で形成させる。
細孔はまた、このシステムを作動させる前に、ポリマー
溶液を硬化させる過程でガスを発生させ、これによって
最終的な膜の形態に細孔と空隙を生成させる事によって
も得られる。細孔形成剤は固体あるいは液体である。こ
の発明における液体とは、半固体及び粘稠な液体を含
む。細孔形成剤は無機物あるいは有機物である。本発明
で好適な細孔形成剤は、ポリマー中で何等の化学的変化
なしに抽出する事のできる細孔形成剤を含む。固体の添
加物には、アルカリ金属塩、例えば塩化ナトリウム、臭
化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、燐酸カリ
ウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウム、硝酸カリウムなどである。アルカリ土類金
属塩は、例えば、塩化カルシウム、硝酸カルシウムなど
である。遷移金属塩は、例えば塩化第二鉄、硫酸第一
鉄、硫酸亜鉛、第二塩化銅などである。水は細孔形成剤
として使用される。細孔形成剤はサッカライドなどの有
機化合物を含む。サッカライドには砂糖シュークロー
ス、グルコース、フラクトース、マンノース、ガラクト
ース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、ラ
クトース、モノサッカライド、ジサッカライド、及び水
に可溶性のポリサッカライドなどを含む。またソルビト
ール、マンニトール、有機の脂肪族あるいは芳香族のジ
オール、ポリオールを含むオール類、例えばポリハイド
リックアルコール、ポリ（アルキレングリコール）ポリ
グリコール、アルキレングリコール、ポリ（α，ω）ア
ルキレンジオールエステルあるいはアルキレングリコー
ルポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及び水
に可溶性の重合物などである。細孔はまた、ポリマー溶
液中の構成成分を蒸発させるか、あるいは芯部の集団部
分に溶液を導入する期間中または導入前にガスを発生す
るようなポリマー溶液中における化学反応によって形成
され、これによって、本発明の細孔性膜として使用され
るようなポリマーの泡が作られる。細孔形成剤は無毒で
あり、それらの除去に際して流体が充満した通路が形成
される。この通路は流体の移動用の通路となる。好まし
い実施態様としては、毒性の無い細孔形成剤は、無機あ
るいは有機の塩、炭水化物、ポリアルキレングリコー
ル、ポリ（α，ω）アルキレンジオール、アルキレング
リコールのエステル及びグリコールなどから選択され、
これらは生物学的な環境で使用される。

ミクロポーラスな物質は、氷点以下で流動性のあるポ
リマー溶液を冷却した後、細孔を形成するために溶液を
蒸発させる、硬化時にポリマーの溶液中でガスを発生さ
せることにより細孔形成を行なう、低温あるいは高温下
で、細孔が形成されるまで低緊張あるいは高緊張させ
る、適切な溶剤に溶解性のある成分をポリマーから溶出
させる、イオン交換反応、及び高分子電解質の手法など
によって作ることができる。ミクロポーラスの物質を調
製する手法は、ケスチング（R.E.Kesting）によるマク
グローヒル社（McGraw Hill）の1971年発行のSynthetic
Polymer Membranesの第４章と第５章;1934年のChemica
l Reviews，限外濾過、Vol 18、373から455ページ；Pol
ymer Eng.and Sci.,Vol.11 No.4284から288ページ、197
1年；J.Appl.Poly.Sci.Vol 15,811から829ページ、1971
年；米国特許第3,565,259号；第3,615,024号；第3,751,
536号；第3,801,692号；第3,852,224号及び第3,849,528
号に記載されている。

調製する立場からは、溶剤中にポリマーを混合する事
が一般的にはのぞましい。滲透性の装置の膜を調製する
のに適切な溶剤の例は芯部、膜に悪影響を与えない不活
性な無機及び有機の溶剤で、最終的な膜を形成する物質
である。溶剤は水溶性溶剤群、アルコール、ケトン、エ
ステル、エーテル、脂肪族炭化水素、塩素化された溶
剤、脂環式化合物、芳香族化合物、複素環溶剤及びそれ
らの混合物から選択されたものなどの広範囲のものを含
む。

この目的に適切な可塑剤の例としては、膜の２次のフ
ェーズの遷移の温度、あるいはそれらの弾性率を低下さ
せるもの、また膜の形成性、その適応性及び流体の透過
性を増加させる可塑剤があげられる。この目的に使用さ
れる可塑剤には、環式の可塑剤と非環式の可塑剤の両者
があげられる。代表的な可塑剤は、フタル酸塩、燐酸
塩、クエン酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、セバシン酸
塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グリセロレート、ベ
ンゾエート、ミリスチル酸塩、スルホンアミド、及びハ
ロゲン化フェニルなどから選択されたものである。一般
的には、膜形成物質の100部中に0.001から50部の可塑剤
あるいは可塑剤の混合物が混合される。

適切な可塑剤は、物質に対して高度の溶解力を有する
可塑剤を選択する事によって、膜形成物質と混合される
ものが選択されるが、これらは加工及び使用時の両者の
温度範囲において物質と両立可能のものであって、可塑
化された膜内へのそれらの強い残留傾向にみられるよう
に耐久性を示し、物質への適応性を付与し、また動物、
人間、鳥類、魚類、爬虫類に対して毒性のないものであ
る。

上記したような特性を有する可塑剤を選択するための
方法は、ジョン ウイリー社 （John Wiley＆Sons,Inc）の1969年発行の、Encycloped
ia of Polymer Science and Technology.Vol 10,228か
ら306ページに記載されている。またヒルデブランドの
溶解度のパラメーターδ、フロリー・ハギンズの相互作
用のパラメータχ、及び凝集エネルギー密度CEDパラメ
ーターなどの溶剤パラメーター及び相溶性を含む可塑剤
の諸性質の測定に関する詳細な記載は、米国化学会によ
って1965年に発行されたPlasticization and Plasticiz
er Processes,Advances in Chemistry Series 48、第１
章の１から26ページに見られる。一般に添加される可塑
剤の量は好適な膜を形成させるのに十分な量を用いる
が、これは物質と可塑剤によって変動する。通常は膜材
100部に対して0.001から50部までの可塑剤が使用され
る。

ここで用いられる「フラックス規制剤」、「フラック
ス増進剤」及び「フラックス減少剤」の表現は、膜形成
物質に添加した場合に、膜を通してフラックスの透過性
流量の規制を補佐する化合物を意味する。薬剤は、液体
フラックスを増加するかまたは減少するために事前に選
択する事ができる。流体の透過性を著しく増加させる、
例えば水のような物質は、しばしば実質的に親水性であ
り、一方水のような流体に著しい減少をもたらすような
それらの物質は実質的に疎水性である。実施態様の一部
のフラックス規制剤はまた膜の多孔率と適応性を増加さ
せる。

フラックス規制剤の例には、多価アルコール類及びそ
の誘導体、例えばＨ−(O-アルキレン)_n−OHの式で示されるポ
リアルキレングリコールで、ここで二価のアルキレン基
は１から10までの炭素原子を持つ直鎖あるいは分枝のあ
る鎖状のものであり、ｎは１から500あるいはそれ以上
である。

代表的なグリコールには、ポリエチレングリコール30
0、400、600、1500、1540、4000及び6000があり、これ
らはＨ−(OCH₂CH₂)_n−OHの式で表わされ、ここでｎはそ
れぞれ５から5.7、8.2から9.1、12.5から13.9、29から3
6、29.8から37、68から84、及び158から204を示す。他
のグリコールには低分子のグリコール、例えばポリプロ
ピレン、ポリブチレンあるいはポリアミレンなどがあ
る。

物質に添加されるフラックス規制剤の量は、一般的に
好適な透過性を与えるのに十分な量であり、それは薄膜
形成剤及び透過性を調節するために使用されるフラック
ス規制剤によって変動する。通常は望ましい結果を得る
ために0.001部から50部まで、あるいはそれ以上のフラ
ックス規制剤が使用される。

本目的に有用な界面活性剤は、膜形成物質と他の物質
に添加した時に装置の作動用の膜の調製に有用な総合的
な組成物を製造する事を補佐するような界面活性剤であ
る。界面活性剤は物質の表面エネルギー規制することに
よって、組成物中に、物質を混合するのを改善するよう
に作用する。後者の物質は、薬剤放出の期間中は適用さ
れる環境中にそれらの完全な形を維持するような装置を
製造するために用いられる。一般的に、界面活性剤は親
水性部と疎水性部からなる両性分子である。界面活性剤
は陰イオン系、陽イオン系、非イオン系、あるいは両性
であり、陰イオン系では例えば硫酸化エステル、アミ
ド、アルコール、エーテル及びカルボン酸；硫酸化芳香
族炭化水素、脂肪族炭化水素、エステル及びエーテル；
アシル化アミノ酸及びペプタイド；及び金属アルキルホ
スフェート；陽イオン系界面活性剤例えば１級、２級、
３級及び４級アルキルアンモニウム塩；アセチル化ポリ
アミン；及び複素環アミンの塩、アリールアンモニウム
の界面活性剤例えばポリハイドリックアルコールのエス
テル；アルコキシルアミン；ポリオキシアルキレン；ポ
リオキシアルキレングリコールのエステル及びエーテ
ル；アルカノールアミン脂肪酸縮合物；第３級アセチル
アミックグリコール；及びジアルキルポリオキシアルキ
レンホスフェート；及び両性では例えばベタアミン；及
びアミノ酸などがあげられる。

本発明による滲透性ポンプは、さらに２番目の薬剤と
して、心臓血管系の薬剤を包含することができる。単一
な剤型の場合には、製薬上許容される担体と、心臓血管
系の薬剤として治療上有効な量の２番目の薬剤とを含む
外層の形態をとる。多微粒子製剤の場合には、担体媒体
中に、治療上有効な量の２番目の薬剤と製薬上許容され
る担体とを含むペレットもしくは多微粒子をさらに含む
形態をとるか、または、ペレットもしくは多微粒子上
に、治療上有効な量の心臓血管系の薬剤と製薬上許容さ
れる担体とからなる外層の形態をとる。

本発明による滲透性ポンプの例は、心臓血管系の薬剤
がアルファレセプター遮断剤、アルファ及びベータレセ
プター遮断剤、アンギオテンシン変換酵素抑制剤、抗狭
心症剤、抗不整脈剤、抗塞栓剤、抗高血圧剤、ベータ遮
断剤、ジギタリス、血管レオロジー剤、筋肉変性剤、心
筋崩壊予防、キニジン、大脳血管拡張薬、冠状血管拡張
薬、末梢血管拡張薬、及び血管収縮剤から選択されたも
のなどである。

本発明による滲透性ポンプの例示としては、心臓血管
系の薬剤がアンギオテンシン変換酵素抑制剤から選ばれ
たものがあげられる。これらのアンギオテンシン変換酵
素抑制剤には、キャプトリル、エナラプリル及びリシノ
プリルがあげられるが、制限されるものではない。

下記の実施例は、本発明の薬剤移動に関する装置の調
製法と１種あるいはそれ以上の治療的に有効な成分を適
用される環境中へのコントロールされた放出について説
明するが、これに関して特許請求の範囲に述べる本発明
を制限するものとして考えられるものではない。

実施例１ 有用な薬剤ジルティアゼムの滲透的に管理された放出
を行なうための錠剤を下記のように調製した； ジルティアゼムＬ−リンゴ酸塩の262gと、酒石酸水素
ナトリウム−水加物305gを混合用の容器に入れ混合し
た。水92g中にポビドン（Povidone）K29−32の37gの溶
液を調製しこれを粉末中に混合しながら添加した。得ら
れたねり粉状のものを、0.5mmのスクリーンを用いて押
出し機を通して皿上に入れ、一夜乾燥させた。

ついで粒を60℃で６時間乾燥した。乾燥した粒を段階
的にスクリーンを通し、最終のスクリーンとして30メッ
シュのスクリーンを通した。これらの物質の１部（67.3
g）を、精製したステアリン酸（局方）の1.4グラムと１
分間混合した。錠剤を約9.5mm（3/8インチ）の深さの凹
形のパンチを取り付けたストークス（Stokes ）Ｆモデ
ルのプレスを用いて調製した。錠剤の重量は340mgであ
った。

これらの錠剤の50粒を、小さなパンコーター（８イン
チHCT−Mini Hi−Coater ）中で、錠剤充填剤の400cc
と共にコーティングした〔乳糖、澱粉、アビセル（Avic
el ）及びステアリン酸マグネシウムで約8mm（5/1
6″）の錠剤を調製〕。コーティング溶液は、メチレン
クロライドの490mlを入れた4lのエルレンマイヤーフラ
スコに、酢酸セルローズ（CA−394−60S）の18gと、酢
酸セルローズ（CA−320S）の18gを加えて調製した。す
べてのポリマー粒子を分散させた後、メタノール300ml
を加え溶液を攪拌しポリマーを溶解するために加温し
た。

ソルビトール19gを、250mlのエルレンマイヤーフラス
コ中で、水40mlとメタノール130mlを加えて溶解させ
た。この溶液をポリマー溶液中に攪拌しつつゆっくり加
えた。最後に、ポリエチレングリコール400の7.2gを加
え、十分に混合して最終的なコーティング溶液を得た。
充填剤と実際の錠剤をコーティングパン中に入れ、加熱
空気を錠剤ベッドへ通した。パンを毎分28回で回転させ
た。排出口の温度が30℃に達した時、コーティング溶液
を、1.4kg/cm²のアトマイズ空気と共に20ml/分でアトマ
イズノズルを通して適用した。入口の空気温度は、排出
口温度を30℃に維持するために、60〜70℃に維持した。
実際の錠剤に約30μｍのコーティングをするのに十分な
量のコーティング溶液（800〜900ml）を適用した。実際
の錠剤は、ついで45℃で18時間オーブン中で乾燥させ
た。

第２図に、塩酸によるpH1.2（塩化ナトリウム2g/lを
含む）の液、水、及び0.05Mの燐酸塩によるpH7.5の液中
におけるこれらの錠剤の放出の状況を示した。攪拌率10
0rpm、バス温度37℃の標準溶解装置（局方）を使用し
た。ジルティアゼムについて、270nmにおける連続紫外
線フローの監視を行なった。錠剤が崩壊した後に、その
放出率を最終の記録から算出した。

比較例１ 酒石酸水素ナトリウムの有用性を示すために、錠剤の
他のバッチは、酒石酸水素ナトリウムを入れずに調製し
た。ジルティアゼムＬ−りんご酸塩の9gの湿粒を、水3.
5ml中にポビドンK29−32の0.8gの水溶液を添加して調製
した。これを14番のメッシュのスクリーンを通し30℃で
数時間乾燥させ、ついで60℃で一夜乾燥させた。このも
のをついで幾つかのスクリーン、最終的に25メッシュの
スクリーンを通した。乾燥した粒8gに、精製したステア
リン酸（局方）（160mg）を加えて、びんの中で混合し
た。錠剤は約6.4mm（1/4インチ）の深さの凹面パンチを
装着したストークス（Stokes ）Ｆモデルのプレスを用
いて調製した。錠剤の重量は156mgであった。

これらの錠剤を、実施例１に記したものと同じコーテ
ィング方法で、同じ処方のコーティング溶液を用いてコ
ーティングした。これらの錠剤には81μｍのコーティン
グを行なった後45℃で一夜乾燥させた。

これらの錠剤からの薬剤の放出状況を第３図に示し
た。実施例１に記したものと同じ放出用媒体、放出用装
置を用いた。錠剤処方中の酒石酸水素ナトリウムの効果
は、第２図（酒石酸水素ナトリウムを含むもの）と第３
図（酒石酸水素ナトリウムを含まないもの）における薬
剤の放出を比較する事によって、pH依存性の相対的欠除
が観察される事からも明らかに認められる。

実施例２ 酒石酸水素ナトリウムの有効な範囲を明確にするため
に、ジルティアゼムＬ−りんご酸塩と酒石酸水素ナトリ
ウムの異なる比率をもった錠剤の系列を調製した。ジル
ティアゼムＬ−りんご酸塩と酒石酸水素ナトリウムの混
合物（下表参照）に、水（40g）中にポビドンK29−32
（12g）を含む溶液の5.2gを添加し、得られた混合物を
均質になるまで混合した。

それぞれの湿粒を60℃で４時間乾燥し、ついでスクリー
ンの系列、最終は30メッシュのスクリーンを通した。そ
れぞれの乾燥した粒の重量を測定し、攪拌しながらステ
アリン酸を２％加えた。このものを、ジルティアゼムＬ
−りんご酸塩の約146mgを含有する錠剤を得るべく約9.5
mm（3/8インチ）の深さの凹面のパンチを用いて打錠し
た。錠剤の重量は下記の通りである； 処方 3A 233mg 3B 292mg 3C 315mg 3D 380mg 錠剤は、実施例１に記したコーティング方法を用いて、
コーティングした。コーティングの厚さは365から435μ
ｍの範囲であった。処方3Aから3Dの放出状況は、それぞ
れ第4A図から第4D図に示した。実施例１に記したものと
同じ放出用媒体と同じ装置を使用した。これらの結果か
ら、放出状況に与えるpHの影響を減少させるためには、
重量で、ジルティアゼムＬ−りんご酸塩に対して、約80
％の酒石酸水素ナトリウムが必要であり、したがって酒
石酸水素ナトリウムの最低有効緩衝量を示している。重
量で約150％までの酒石酸水素ナトリウムの量も放出状
況に対するpHの影響を有効的に緩衝している事を示して
いる。

実施例３ エナラプリルのような心臓血管系の薬剤が、このジル
ティアゼムＬ−りんご酸塩酒石酸水素ナトリウムと、ど
のように組合わせる事ができるかを示すために、以下の
実施例を示す。

エナラプリルは、通常は１日１回の投与の処方で与え
られる点から、錠剤からの急速なエナラプリルの放出
を、本錠剤に置き替えた。エナラプリルの急速な放出に
つづいて、ジルティアゼムＬ−りんご酸塩の管理された
放出が行なわれた。

ジルティアゼムＬ−りんご酸塩は、実施例１に記した
ように調製し、この放出状況は、第２図に示されるよう
にして得た。これらの錠剤はついで下記の溶液で重ねコ
ーティングを行なった。

水 250ml ヒドロキシプロピル メチルセルローズＥ−５ 12.5g エナラプリルマレイン酸塩 12.5g 炭酸水素ナトリウム 6.25g 水150mlの入った400mlのビーカーを、ホットプレート
上で80℃に加熱した。HPC−Ｅ−５を激しく攪拌して、
湯に懸濁させた後氷水浴中で、室温まで冷却した。完全
な溶液が得られるまで攪拌を継続した。400mlのビーカ
ーに水100mlを入れたものに、エナラプリルを懸濁さ
せ、攪拌しながら少量の炭酸水素ナトリウムを加えた。
残りの量は、炭酸水素ナトリウムの全量を加えるまで、
発泡がゆるやかなようにして加えた。ついでエナラプリ
ル溶液をポリマー溶液に加えて、十分混合した。この溶
液を、実施例１に記したパンコーターを用いてジルティ
アゼムＬ−りんご酸塩の錠剤に処理した。この水溶液の
コーティング条件は下記の通りである； 400ccの錠剤充填剤、入口温度70〜80℃、排出口温度3
2〜34℃、コーティング溶液のポンプ速度４〜5ml/分、
アトマイズ空気圧1.6kg/cm²及びパン回転30rpm. 錠剤の重量は適時秤量し、21〜25mgが錠剤に（エナラ
プリルマレイン酸塩10mg）処理された時点で、コーティ
ングを終了させた。ついで錠剤を45℃で18時間乾燥さ
せ、さらに残存する溶剤をすべて除去させるために60℃
で４時間乾燥させた。

放出状況は、100rpmのかい状回転の標準U.S.P.装置を
用いて測定した。エナラプリルの放出は非常に速やかで
あり、実質的にすべての薬剤は５分で放出された。これ
らの錠剤からのジルティアゼムの放出はHPMC E−５とエ
ナラプリルマレイン酸塩をコーティングしなかった錠剤
で観察されたものと変わらなかった。

実施例４ 有用な薬剤であるジルティアゼムの管理された放出の
ための多微粒子製剤を下記の手法で調製した。

下記の成分を混合用容器に入れた；ジルティアゼムＬ
−りんご酸塩100g、酒石酸水素ナトリウム116g、アビセ
ル（Avicel ）37.5g及びメタセル（Methocel ）K4M2.
5g。粉末はプラネタリー混合機を用いて混合し、ねり粉
状とするために100mlの水を加えた。このねり粉状のも
のを、1.2mmのスクリーン（Luwa モデルEX KS−１押出
し機）を通して押出した。押出したものを、５分間乾燥
させた後、マルメライザー（Marumerizer ）（Luwaモ
デルQJ−230）で球形とした。球形としたものを室温で
２日間乾燥させ、ついで60℃で４時間乾燥させた。

16メッシュのスクリーンを通過し、18メッシュのスク
リーンには保持された80gの微小粒子と750gの２つのス
クリーンの小さな方のサイズの蔗糖コーンスターチがユ
ニグラット（Uniglatt ）流動ベッドコーター中でコー
ティングされた。

コーティング速度は、入口温度40〜50℃、出口温度30
〜32℃で、30ml/分であった。スプレー用ノズルのアト
マイズ空気は、約1.1kg/cm²（15ポンド／平方インチ）
であり、微小粒子はスプレー部を通過する時間の周期が
約10秒となるように流動させた。コーティングは約40μ
ｍの被膜が形成されるまで継続した。

コーティング溶液は、セルローズアセテートブチレー
ト（CAB−381−20）72g、メチレンクロライド1000ml、
メタノール860ml、ソルビトール25.3g、及び水50mlから
なる。CAB−381−20はメチレンクロライド中に懸濁さ
せ、ついでメタノール700mlを加え、攪拌してポリマー
を溶解させた。ソルビトールを水50mlにメタノール160m
lを加えたものに溶解させ、ついでポリマー溶液に加え
た。

コーティングされた微小粒子は、45℃で16時間乾燥
し、残留しているコーティング溶剤を除去させた。

放出状況は、溶解培地の分光々度計による測定で評価
した;270nmにおける吸収を、５分ごとに測定した。放出
されたジルティアゼムの率は、微小粒子が崩壊した後
に、吸収の記録を用いて評価した。

第６図は37℃における、塩化ナトリウムの2g/lを含む
塩酸によるpH1.2の溶液、水、及び0.05Mの燐酸塩による
pH7.5の溶液中の放出状況を示す。回転速度100rpmのか
い状のものを装着した標準USP溶解装置を用いた。

比較例２ 薬剤の放出に関する酒石酸水素ナトリウムの影響を示
すために、１バッチの微粒子を酒石酸水素ナトリウムを
使用しなかった以外は、実施例１と同様に調製した。混
合用容器中で、ジルティアゼムＬ−りんご酸塩（100g）
と、アビセルの25gと、メタセルK4Mの1.25gを混合し
た。柔軟なねり粉状のものを得るために水を加え、これ
を実施例４に記したように、押出し機にかけ球状とし
た。ついで微粒子を30℃で一夜乾燥させ、さらに60℃３
時間乾燥させた。これらの微粒子のコーティングには実
施例４に記したものと同じコーティング溶液を用いた。
同じ放出用媒体を用いた場合の、これらの微粒子からの
薬剤の放出状況を第７図に示した。第６図との比較か
ら、酒石酸水素ナトリウムは、コーティングされた微粒
子からのpH依存性の放出を減少させる事に有効である事
を示している。

実施例５ エナラプリルのような心臓血管系の薬剤が、どのよう
にこのジルティアゼムＬ−りんご酸塩−酒石酸水素ナト
リウムと組合わされるかを示すために、以下の実施例を
示す。この実施例ではエナラプリルの多微粒子製剤から
の急速な放出が、硬い膠化性のカプセル中のジルティア
ゼムＬ−りんご酸塩の多微粒子製剤からの管理された放
出と組合わされている。エナラプリルの微粒子の製剤
は、下記処方のものを押出し機にかけ、球状化させる方
法で得た。

エナラプリルマレイン酸塩 40g 炭酸水素ナトリウム 20g 乳糖 35g コーンスターチ 40g アビセルRC−581 30g 水 十分量 エナラプリルマレイン酸塩を、１容のビーカー中に
入れた60mlの水に懸濁させ、攪拌しながら少量の炭酸水
素ナトリウムを加えた。全量の炭酸水素ナトリウムを加
えるまで、発泡を抑えるようにして残りの炭酸水素ナト
リウムを加えた。この溶液を、プラネタリー混合機で混
合した残りの粉末中に加えた。ついでかい状の攪拌棒に
丁度付着するようになる程度のねり粉状のものが得られ
るのに必要な水を加えた。このねり粉状のものを大きな
塊の中で砕き、実施例１に記したようにして押出した。
1.2mmのスクリーンから押出したものを紙を敷いた皿上
に集め、約５分間乾燥させた。ついで押出したものをマ
ルメライザーに移し、プレートの回転速度1000rpmで５
分間回転させ、球状化させた。微粒子を紙に敷いた皿上
にあけ、45℃で18時間乾燥させた。

実施例４に記したのと同じ方法を用い、205nmの吸収
を測定する事によって放出状況を測定した。すべてのエ
ナラプリルは実質的に５分で放出された。

【図面の簡単な説明】

第１図は滲透性ポンプの実施態様である。 第２図は実施例１によって作成されたポンプの放出状況
（数個のポンプの統計的平均）である。 第３図は実施例２によって作成されたポンプの放出状況
（数個のポンプの統計的平均）である。 第4A図から第4D図は実施例3Aから3Dの処方で作成された
ポンプのそれぞれの放出状況（数個のポンプの統計的平
均）である。 第５図は固体担体媒体及び中空の担体媒体における微小
体の集合体である滲透性ポンプ（5a及び5b）の実施態様
を示す。両実施態様には第１図に詳細について記した集
合体であるポンプの構成要素（１）を含む。この実施態
様は、滲透性ポンプの構成要素（１）によって占められ
ていない担体媒体の部分が形成している実施態様（７）
の固体マトリックス（６）及び実施態様（９）の中空の
空間（８）によって区別されることができる。 第６図は実施例４によって作成されたポンプの放出状況
（数個ポンプの統計的平均）である。 第７図は比較例２によって作成されたポンプの放出状況
（数個のポンプの統計的平均）である。 主要な番号の説明 １……ポンプの構成要素 ２……細孔性の膜 ３……滲透性的に活性な芯部組成物 ４……滲透性に関して有効でない成分 ５……滲透性に関して有効でない成分 ６……固体マトリックス ７……固体の担体媒体を有する場合の実施態様 ８……中空の空間 ９……中空の空間を有する場合の実施態様

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジエラルド エス．ローク アメリカ合衆国，66044 カンサス，ロ ーレンス，ボックス 274ビー，アール アールナンバー５ (56)参考文献 特開 昭55−19257（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−103111（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−89615（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】芯部と該芯部を被覆するための6.96×10
   ^-18〜6.96×10^-14cm³・sec/gの流体透過率および0.5以
   下の反射係数を有する水に不溶性の放出速度を制御する
   膜とからなり、使用環境下でジルティアゼムＬ−りんご
   酸塩の制御された放出を行うための滲透性ポンプにおい
   て、 前記芯部が、治療効果を示すのに有効な量のジルティア
   ゼムＬ−りんご酸塩と、有効な緩衝作用を示す量の酒石
   酸水素ナトリウムとを含み； 前記膜が、 （ｉ）水には透過性であるが、溶質には不透過性のポリ
   マー、および （ii）（ｉ）および（ii）の合計量に対して、0.1〜60
   重量％の前記膜全体に分散されている少なくとも１つの
   pH不感受性の細孔形成添加剤を含み；および 製薬上許容される担体と治療上有効な量の心臓血管系薬
   剤とを含む外層を前記膜上に有することを特徴とする滲
   透性ポンプ。
2. 【請求項２】使用環境下でジルティアゼムＬ−りんご酸
   塩の制御された放出を行うための多微粒子滲透性ポンプ
   において、 （Ｉ）使用環境中では一体性を維持しない担体媒体、お
   よび （II）それぞれが、請求項１記載の滲透性ポンプからな
   る小さな滲透性ポンプ要素の集合体、 を含むことを特徴とする多微粒子滲透性ポンプ。
3. 【請求項３】ジルティアゼムＬ−りんご酸塩が、80〜15
   0重量％の酒石酸ナトリウムと混合される請求項１また
   は２記載の滲透性ポンプ。
4. 【請求項４】芯部中のジルティアゼムＬ−りんご酸塩
   が、30〜500mgである請求項３記載の滲透性ポンプ。
5. 【請求項５】芯部中の酒石酸水素ナトリウムが、30〜50
   0mgである請求項３記載の滲透性ポンプ。
6. 【請求項６】反射係数が0.1以下である請求項１記載の
   滲透性ポンプ。
7. 【請求項７】心臓血管系薬剤が、アンギオテンシン変換
   酵素抑制剤である請求項１または２記載の滲透性ポン
   プ。
8. 【請求項８】アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、カプ
   トプリル、エナラプリルまたはリシノプリルから選ばれ
   る請求項７記載の滲透性ポンプ。
9. 【請求項９】固体の担体媒体として、固体の可溶性ゼラ
   チンカプセルまたは固体の錠剤マトリックスを含む請求
   項８記載の滲透性ポンプ。