DE3310843C2

DE3310843C2 - Verwendung von Diltiazem, bei der Prophylaxe und Behandlung von nikotinbedingten Schäden der Herz- und Gefäßmuskulatur

Info

Publication number: DE3310843C2
Application number: DE19833310843
Authority: DE
Inventors: Albrecht Prof. Dr.med. 7801 Bollschweil Fleckenstein
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1983-03-25
Filing date: 1983-03-25
Publication date: 1986-02-13
Also published as: DE3310843A1

Abstract

Die Anmeldung betrifft eine neuartige Verwendung von Calciumantagonisten, insbesondere Diltiazem, bei der Prophylaxe und Behandlung von nikotinbedingten Schäden der Herz- und Gefäßmuskulatur. Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß Calciumionen der verantwortliche und notwendige Cofaktor des Nikotins sind, durch dessen Neutralisation die Nikotintoxizität dramatisch gesenkt werden kann. Die neuartige Verwendung erlaubt eine wirkungsvolle Prophylaxe insbesondere des Herzinfarkts und des sogenannten Raucherbeins.

Description

Für den Versuch wurden 20 zwei Monate alte SIV-Ratten eingesetzt.

10 Ratten erhielten am ersten Versuchstag eine einmalige Gabe von 300 000 i. E. Vitamin D3 pro kg Körpergewicht intramuskulär und vom 1. Versuchstag bis zu ihrem Tod 2mal täglich oral 25 mg/kg Körpergewicht Nikotin.

In dieser Gruppe starben alle 10 Ratten innerhalb der ersten 6 Versuchstage.

10 weitere Ratten erhielten am 1. Versuchstag eine einmalige Gabe von 300 000 i. E. Vitamin D3 pro kg Körpergewicht intramuskulär und 6 Tage lang 2mal 25 mg/kg Körpergewicht oral Nikotin. Gleichzeitig wurde 6 Tage lang 2mal täglich eine Gabe von 50 mg/kg Diitiazem peroral verabreicht.

Die punktierte Linie zeigt, daß nach 14 Tagen alle 10 Ratten überlebt haben. Am 15. Tag wurden die mit Diitiazem behandelten Tiere zur Gefäßuntersuchung getötet. Die Gefäße der Tiere wiesen praktisch keine Schaden auf.

Abb. 2 und 3

Versuchstiere waren ebenfalls 2 Monate alte SIV Ratten.

Die Anzahl der verwendeten Tiere ist jeweils als Zahl η in den Abbildungen angegeben.

In beiden Versuchen von A b b. 2 und A b b. 3 wurden zunächst drei Gruppen von Kontrolltieren gebildet

Die erste Kontrollgruppe blieb unbehandelt Die zweite Kontrollgruppe erhielt 4 Tage lang zweimal täglich 25 mg/kg Nikotin peroral.

Die Bestimmung des Ca-Gehalts im Myocard und in der Wand der Coronararterien erfolgte am 4. Versuchstag und ergab bei den Nikotin-behandelten Tieren keine Veränderung gegenüber den unbehandelten Kontrollen. Die Tiere der dritten Kontrollgruppe erhielten am ersten Versuchstag eine einmalige intramuskuläre Gabe von Vitamin D3 (300 000 i. E. pro kg Körpergewicht). Dadurch wurde der Ca-Gehalt im Myocard auf etwa das 4fache und in der Wand der Coronararterie im Laufe von 4 Tagen auf etwa das 20fache der Norm erhöht. Außerdem wurden zwei Testgruppen gebildet, in denen die Tiere Nikotin und Vitamin D3 entsprechend den beschriebenen Dosierungsschemata kombiniert erhielten.

Bei alleiniger Kombination von Nikotin und Vitamin D3 stiegen die Calciumwerte im Herzmuskel innerhalb von 4 Tagen von 4,55 (± 0,l)auf 142,8(± 17,4)mmol/kg Trockengewicht, d. h. auf etwa das 30fache an. Gleichzeitig erhöhte sich in der Wand der Coronararterien der Ca-Gehalt von 11,5 (± 0,7) auf 549 (± 45,2) mmol/kg Trockengewicht, d. h. auf etwa das 50fache.

Wurde jedoch in einer weiteren Testgruppe dsn mit Nikotin und Vitamin D3 behandelten Ratten als drittes Pharmakon 4 Tage lang Diltiazem 2mal 50 mg/kg täglich subcutan verabfolgt, so wurde der pathologische Anstieg der Ca-Konzentration im Herzmuskel vollständig verhindert und in der Wand der Coronararterien weitgehend unterdrückt Die Wechselwirkungen zwisehen Nikotin und dem durch Vitamin D3 gesteigerten Ca-Gehalt des Plasmas — als wesentliche Voraussetzung für die cardiovasculäre Nikotintoxizität — können also mit Hilfe von Diltiazem blockiert weiden.

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Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

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Claims

Patentanspruch:

Verwendung von Diitiazem bei der Behandlung und Prophylaxe nikotinbedingter Schaden der Herz- und Gefäßmuskulatur.

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Es ist bekannt, daß Nikotin für die Herz- und Gefäßmuskulatur ein starkes Gift darstellt und daß übermäßiger Tabakgenuß eine der wesentlichen Ursachen für den Herzinfarkt und für die Schädigung an Extremitätenarterien (Raucherbein) ist.

Umfangreiche Untersuchungen auf diesem Gebiet haben zunächst im Tierversuch gezeigt, daß Nikotin überraschenderweise allein keine manifesten cardiovasculären Schädigungen verursacht, sondern erst im Zusammenspiel mit weiteren bisher unbekannten Faktoren eine hohe Toxizität gewinnt. Als wichtigster Faktor bei der Potenzierung der Nikotintoxizität haben sich Calciumionen erwiesen, die somit sowohl am Herzmuskel, als auch in der glatten Gefäßmuskulatur letztlich für die genannten Nikotinschäden verantwortlich sind.

Dieser Synergismus von Calciumionen und Nikotin war bisher nicht bekannt. In Folge dessen war bislang auch kein Weg denkbar, die schädlichen Wirkungen von Nikotin durch Angriff am Calcium als dem für die Nikotintoxizität verantwortlichen und notwendigen Cofaktor zu neutralisieren.

Die gewaltige Steigerung der Nikotintoxizität bei gleichzeitiger Erhöhung der Calcium-Konzentration im Blutplasma läßt sich am einfachsten an Ratten demonstrieren, denen man peroral eine an sich unschädliche Dosis von Nikotin in Kombination mit Vitamin D3 verabfolgt.

Vitamin D3 steigert für sich allein den Calciumgehalt des Plasmas um ca. 50% ohne die Tiere zu töten. Vitamin D3 in Kombination mit Nikotin hat jedoch bei den verwendeten Dosen einen tödlichen Effekt. Dieser Versuch wird durch die in Abb. 1 wiedergegebenen Versuchsdaten belegt.

Verantwortlich für die Potenzierung der Nikotinwirkung ist eine exzessive Stimulation der Ca-Aufnahme in die Herzmuskulatur und die glatte Muskulatur der Arterienwände.

Die A b b. 2 und 3 zeigen, daß Nikotin (Nikotinbase in einer Dosis von 2 χ 25 mg täglich oral pro kg Körpergewicht — Ratte) für sich allein keinen Anstieg der Calciumwerte in Herz- und Gefäßmuskulatur verursacht, jedoch zu einer exzessiven Potenzierung der Vitamin D3-bedingten Calciumaufnahme führt.

Die Calciumüberladung der Herzmuskulatur bei kombinierter Anwendung von Vitamin D3 und Nikotin produziert schwerste infarktähnliche Zerstörungen in der Wandmuskulatur der Herzkammern. Gleichzeitig kommt es zu einer dramatischen Steigerung des Calciumeinbaus in die Arterienwände (Coronararterien, Mesenteralarterien, Nierenarterien). Diese arterielle Calciumüberladung imponiert als Arteriosklerose und ist von einer Zerstörung der glatten Muskulatur und der elastischen Fasern der Gefäßwand begleitet.

Zwischen dem Grad der Calciumakkumulation im Herzmuskel und in den Arterienwänden einerseits und der Intensität der histologisch erfaßbaren Gewebeschäden andererseits besteht eine hochsignifikante quantita

tive Korrelation.

Es wurde nun gefunden, daß Diliiazem in der Lage ist, den Calciumeinstrom in Myokard und glatte Gefäßmuskulatur stark zu reduzieren.

Diitiazem (2-(4-Methoxyphenyl)-3-acetoxy)-5-(ß-dimethylaminoäthyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazin-4(5H)-on) ist eine aus der DE-PS 18 05 714 bekannte Substanz. Diitiazem ist ein im Handel befindlicher Ca⁺ +-Antagonist mit ausgeprägter antianginöser, antiarrhythmischer, antihypertensiver Wirkung. Es steigert außerdem die Ischämie-Toleranz.

Im Tierexperiment an Ratten konnten, wie die Abb. 1 bis 3 zeigen, die tödlichen Kombinationsschäden von Nikotin und Vitamin D3 weitgehend verhindert werden.

Aus A b b. 1 geht hervor, daß unter dem Schutz von Diitiazem alle mit Vitamin D3 und Nikotin behandelten Tiere überlebten.

Die A b b. 2 und 3 demonstrieren, daß Diitiazem die nikotinbedingte deletäre Calcinose des Myokards und der Arterienwände weitgehend verhütet.

Unter den bisher geprüften Calciumantagonisten hat Diitiazem hinsichtlich der Neutralisation von toxischen Nikotinwirkungen die größte Effizienz und therapeutische Breite im Tierversuch erkennen lassen.

Man kan-j davon ausgehen, daß die bekannten und therapeutisch bewährten kardioprotektiven Dosierungsschemata von Di'.tiazem (3 χ 90—120 mg/Tag, oral) auch zur Neutralisation toxischer Nikotineffekte an den Arterien im Sinne einer anticalcinotischen Prophylaxe ausreichen.

Dadurch werden auch die Voraussetzungen für eine eventuelle Regression derartiger Gefäßschädigungen geschaffen.

Gegenstand der vorliegenden Patentanmeldung ist daher die Verwendung von Diitiazem, bei der Prophylaxe und Behandlung nikotinbedingter Schäden der Herz- und Gefäßmuskulatur.

Die in den Abb. 1 bis 3 wiedergegebenen Versuche wurden wie folgt durchgeführt:

Abb. 1