DE2150921C2 - Chemotherapeutisch wirksame, zwei Wirkstoffe enthaltende Präparate - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft chemotherapeutisch wirksame, zwei Wirkstoffe enthaltende Präparate. Besonders beachtlich ist ihre Wirkung gegen Plasmodien. Die Wirkstoffe gehören einerseits zur Gruppe der 2,4-Diaminopyrimidine, andererseits zur Gruppe der Sulfonamide und beeinflussen sich gegenseitig synergistisch.

Es ist bereits bekannt, daß sich Sulfonamide und bestimmte 2,4-Diaminopyrimidine günstig, d. h. synergistisch in ihrer Wirkung auf Bakterien aber auch auf Protozoen, insbesondere Plasmodien, beeinflussen. So wurde beispielsweise in Brit. Med. Journ. 1953,2,278 die potenzierende Wirkung von SuIfadiazin (also 2-Sulfanilamidopyrimidin) auf die Wirkung des Pyrimethamins (2,4-Diamino-5-p-chlorphenyl-6-äthyl-pyrimidin) in der Therapie menschlicher Malaria-Infektionen beschrieben, nachdem bereits in Brit Journ. of Pharmacology 10 (1955), 208 über den sehr guten synergistischen Effekt zwischen diesen beiden Wirkstoffen bei der experimentellen Infektion der Maus mit Plasmodium berghei berichtet worden war. In Brit. Med. Journ. 1964,2,1439 wurde dann über ähnliche klinische Untersuchungen berichtet, wobei hier allerdings als Sulfonamidverbindung das Sulformethoxine (4-Sulfanil-amino-5,6-dimethyoxypyrimidin) Verwendung fand, da es eine gleiche Plasmakonzentration wie das Pyrimethamin liefert und in diesem Falle beide Wirkstoffe nur einmal wöchentlich verabreicht zu werden brauchen. Da insbesondere für das Pyrimethamin aber die wirksame und die toxische Dosis relativ dicht beieinander liegen, sucht man nach anderen Diamino-pyrimidinderivaten, die diesen Nachteil nicht aufweisen, wohl aber entsprechend dem allgemeinen (schon in J. Biol. Chem. 199 [1952], insbesondere auf Seite 53 geschilderten) Prinzip folgend eine synergistische Wirkung mit Sulfonamiden zeigen. 1967 wurde beschrieben, daß das als »Trimethoprim« bezeichnete 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin ein wirksames Mittel zur Behandlung von Malariainfektionen darstellt. Sehr bald wurden dem geschilderten Stand der Technik entsprechend auch Untersuchungen über die Kombination dieses Produktes mit Sulfonamiden, insbesondere auch im Hinblick auf die Malaria-Therapie beschrieben (beispielsweise Science 162 [1968] 1346-52 oder J.A.M.A. 203 [1968] Seite 476, wo über die Kombination des Trimethoprims mit 2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin berichtet wurde). In Drugs, Band 1 (1971) Seiten 3 ff. wurde über die Kombination von Trimethoprim mit Sulfonamiden, insbesondere mit Sulfamethoxazol (3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazoI) berichtet. Darin wird ausgeführt (Seite 10), daß die Kombination aus Trimethoprim und Sulfamethoxazol sehr wirksam gegen Malaria ist, daß aber die Einzeldosis einer Kombination von Trimethoprim und des langwirkenden Sulfonamids Sulfamethoxypyrazin für wirksamer in der Behandlung von akuter Falciparum-Malaria, die durch den Stamm Uganda I oder Malaya hervorgerufen worden ist, angesehen wird. Zur Behandlung dieser Malaria-Form wird nämlich anderenfalls die Verabreichung von 160 mg Trimethoprim und 800 mg Sulfamethoxazol 2 mal täglich für 4 Tage benötigt. Diese Dosierung resultiert daraus, daß das Trimethoprim und das Sulfamethoxazol eine nahezu gleiche, relativ kurze biologische Halbwertszeit (ca. 10 Stunden im Vergleich zu ca. 11 Stunden) haben.

Für die Entv/icklung von Präparaten mit Wirkung gegen Plasmodien, die eine Kombination des Trimethoprims mit einem Sulfonamid darstellen, werden also von der Fachwelt solche Sulfonamide bevorzugt, die eine im Vergleich zum Trimethoprim lange biologische Halbwertszeit aufweisen, wobei man die im Vergleich zu der des

so Pyrimethamins relativ kurze Halbwertszeit des Trimethoprims in Kauf nimmt und auf das schon — wie oben erläutert — 1964 bevorzugte Prinzip gleicher Abbaugeschwindigkeiten verzichtet. (Daraus wird auch erklärlich, daß über die Verwendung von Kombinationen des Trimethoprims zur Malariatherapie mit anderen Sulfonamiden mit einer biologischen Halbwertszeit von 11 oder weniger Stunden bisher nichts bekanntgeworden ist und auch bisher beispielsweise das, wie weiter oben geschildert, in früheren Präparaten zur Malaria-Therapie benutzte SuIfadiazin — biologische Halbwertszeit etwa 17 Stunden — nicht in Kombination mit Trimethoprim zur Malaria-Therapie herangezogen wurde.)

In der US-PS 33 41 541 sind in allgemeiner Fom einige der zahlreichen bekannten Sulfonamide aufgezählt — darunter auch das bereits oben erwähnte Sulfamethoxazol —,die mit Trimethoprim kombiniert werden können. Eine bestimmte Auswahl oder ein Hinweis auf das in dieser Literaturstelle nicht genannte Sulfamoxol konnte daraus nicht abgeleitet werden.

Bei den erfiridungsgemäßen chemotherapeutisch wirksamen, zwei Wirkstoffe enthaltenden Präparaten mit Wirkung gegen Plasmodien handelt es sich nun um Kombinationen aus Sulfamoxol (2-Sulfani!amido-4,5-dimethyloxazol) mit. Trimethoprim. Die beiden Wirkstoffe haben eine fast identische biologische Halbwertszeit, nämlich von ca. 10 Stunden (Trimethoprim) bzw. 10,6 Stunden (Sulfamoxol). Bevorzugt wird eine solche Mengenrelation der Wirkstoffe, bei der ein Gewichtsteil Trimethoprim mit 5 Gewichtsteilen Sulfamoxol vermischt wird. Es hat sich nämlich gezeigt (wie mit der weiter ynten folgenden Tabelle belegt wird), daß in diesem Mengenverhältnis der Synergismus zwischen den beiden Partnern besonders ausgeprägt ist. Eine sehr gut für die Humantherapie brauchbare Zubereitungsform der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination enthält beispiels-

weise 80 mg Trimethoprim und 400 mg Sulfamoxol in Form einer Tablette (oder gegebenenfalls in Form eines Dragees) und wird im aJlgemeinen täglich 2—4 mal verabreicht. Damit ist eine ausreichend hohe Wirkstoffzufuhr gewährleistet. Gleichzeitig werden aber die für eine langfristige Therapie maximalen Tagesdosen von 0,5 g Trimethoprim und 2 g Sulfamoxol nicht überschritten. Selbstverständlich können auch andere Dosierungsformen oder Zubereitungsformen für die parenterale Verabreichung sowie z. B. Zubereitungsformen, aus denen die Wirkstoffe verzögert freigesetzt werden in für den Fachmann üblicher Weise hergestellt werden, wobei lediglich darauf zu achten ist, daß die vorstehend genannten Maximaldosen der Einzelpartner pro Tag nicht überschrittsn werden, und daß die Wirkstoffinengen im vorzugsweisen Verhältnis von 1 :5 oder angenäherten Relationen, d. h. 1 : etwa 5, zueinander stehen. Für die perorale Therapie kommen außer festen Zubereitungen auch in üblicher Weise herzustellende, oral einzunehmende flüssige Arzneiformen in Betracht, die insbesondere zur Anwendung bei Kindern sowie bei Erwachsenen, die Tabletten oder Dragees nicht schlucken können, und bei denen eine parenterale Applikation nicht erfolgen soll, geeignet sind. Selbstverständlich muß die maximale Tagesdosis für Kinder reduziert werden und beträgt beispielsweise für Kinder im Alter von 1 bis 6 Jahren die Hälfte der oben für den Erwachsenen genannten maximalen Tagesdosis.

Aus der folgenden Tabelle ergibt sich ferner, daß der Synergismus zwischen den Partnern der erfindungsgemäßen Kombination, insbesondere in demjenigen Bereich in Erscheinung tritt, der die für die Humantherapie in Betracht kommenden Maximaldosen nicht überschreitet. Für die Versuche wurden weiße Mäuse im Gewicht von ca. 20 g mit Plasmodium berghei infiziert. Beginnend mit dem 3. Tag nach der Infektion wurden die Wirkstoffe in den aus der Tabelle ersichtlichen Mengen bzw. Mengenrelationen für 5 Tage oral verabreicht und dann in Blutausstrichen z. B. am 25. Tag nach der Infektion der Therapieerfolg anhand der folgenden Kriterien beurteilt:

-I- Es sind zahlreiche Parasiten vorhanden, die in jeder Weise die typwchen Formen wie in den Blutausstrichen

vonunbehandelten Kontrolltieren zeigen.
(+) Der Blutabstrich stammt von Mäusen, die keine Krankheit zeigen, wobei allerdings gelegentlich vereinzelte

intraerythrocytäre Parasiten festgestellt werden können.
ο In dem Blutausstrich können keine Parasiten festgestellt werden.

Es wurden jeweils 10 Tiere eingesetzt und dabei dann folgende Resultate erhalten:

Substanz in mg/kg Untersuchungen am 25. Tag p. inf.

I II Zahl der Blutausstriche

lebenden Tiere + ( + ) ο

2,5 - 9 7 1 1

2,5 0,5 10 1 2 7

5,0 - 9 2 1 6

5,0 1,0 10 1 0 9

Kontrolle 0 0 0 0

Substanz I = Sulfamoxol

Substanz II = Trimethoprim

Daraus ergibt sich eindeutig der ausgeprägte synergistische Effekt für das erfindungsgemäße Präparat, und zwar nicht nur im Hinblick auf eine Erhöhung der Zahl der überlebenden Tiere, sondern insbesondere auch im Hinblick auf eine wirksame Eliminierung der Plasmodien aus dem Blut. Dies ist besonders auch deshalb überraschend, weil bekannt ist, daß Trimethoprim keine Wirkung gegen die durch Plasmodium berghei ausgelöste Infektion bei Nagetieren zeigt (vergl. Chemotherapy 14 [1969] 37—53, insbesondere 52).

Nach der gleichen Versuchsanordnung wurden folgende Ergebnisse erzielt:

Substanz (mg/kg)	II	III	Untersuchungen am	ll.Tagp.inf.	( + )	0	7	Untersuchung am	18.Tagp. inf.	(+)	0
I			Zahl der	Blutausstriche			8	Zahl der	Blutausstriche
			lebenden	+	3	0	lebenden	+	3	1
	_	_	Tiere		2	0	Tiere		1	7
2,5	—	—	10	0	0	9	5	0	0
5,0	1,0	—	10	0	0	10	2	0	0
—	—	5,0	9	9		5	5
—		9	9		5	5

(Fortsetzung)

Substanz (mg/kg)	III	Untersuchungen am 1 !.Tag p. inf.	0	Untersuchung am 18.Tagp.inf.	0
ΐ II		Zahl der Blutausslriche		Zahl der Blutausstriche
		lebeneen + (+)	lebenden + ( + )
	Tiere	Tiere

2,5 0,5 -

5,0 1,0 -

10 — 1,0 5,0

Kontrolle

Substanz I = Sulfamoxol Substanz II = Trimethoprim 15 Substanz III = Sulfamethoxazol

10	0	2	8	10	1
10	0	0	10	10	1
8	8	0	0	4	4

1-0	7
1	8
0	0

Ausführungsbeispiel

2000 g Sulfamoxoi, 400 g Trimethoprim, 25 g Natriumchlorid und 100 g Maisstärke werden innig gemischt und dann mit einem Gemisch aus 25 g Gelatine, 75 g Maisstärke und 950 ml Wasser verknetet. Aus dem so erhaltenen Gemenge wird in üblicher Weise ein Granulat hergestellt, das getrocknet und dann gesiebt wird. Das Granulat wird dann mit 75 g TaSkum, 75 g Alginsäure, 200 g Stärke und 25 g Magnesiumstearat gemischt und anschließend zu Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm und einem Gewicht von 600 mg verpreßt. Jede Tablette enthält dann 400 mg Sulfamoxol und 80 g Trimethoprim.

25

30

s ■

35

40

45

50

55

60

P ⁶⁵

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Chemotherapeutisch wirksame Präparate, enthaltend auf ein Gewichtsteil 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin etwa fünf Gewichtsteile 2-Sulfanilamidc-4₁5-dimethyloxazol.

2. Chemotherapeutisch wirksame Präparate gemäß Anspruch I, enthaltend jeweils 80 mg 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und 400 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol in Form von Tabletten oder Dragees.

3. Chemotherapeutisch wirksame Präparate gemäß Ansprüchen I und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in an sich bekannten, die Wirkstoffe verzögert freisetzenden Tabletten oder ίο Dragees eingearbeitet sind.