DE3643001C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Lanthanverbindung enthalten, insbesondere für die Behandlung von Leukämien und "AIDS" (Acquired Immuno Deficiency Syndrome) und zum Schutz der Körperzellen vor der Wirkung ionisierender Strahlung.

Es ist bekannt, daß ionisierende Strahlung, wie alpha-, beta- und gamma-Strahlung, schnelle und langsame Neutronen, wie auch starke Magnetfelder Strahlenschäden induzieren können.

Im wesentlichen ist zwischen somatischen und kinetischen Strahlenschäden zu unterscheiden. Die somatischen Strahlenschäden können als Frühschäden sehr kurze Zeit nach der Strahlenexposition oder als Spätschichten nach langer Latenzzeit auftreten. Sie können lokalisiert oder generalisiert, beispielsweise als Leukämie, auftreten. Wesentlich für die Entstehung und Art der somatischen Strahlenschäden ist die integrale Dosis und deren Dosisverteilung, d. h., Strahlenschäden können durch Summierung sehr kleiner, über große Zeiträume verteilter Dosen entstehen.

Die Behandlung erfolgt im allgemeinen durch Knochenmarktransplantation und/oder Zytostatika wie alkylierende Substanzen, Antimetaboliten wie Methotrexat oder Vinca-Alkaloiden und bestimmten Vinca-Alkaloiden und bestimmten Antibiotika. Eine Reihe von Leukämiearten ist durch moderne Chemotherapie beeinflußbar oder z. T. heilbar geworden. Eine weitere Verbesserung der Heilungschancen erhofft man sich in neuerer Zeit von der Immunotherapie.

Aus L. J. Anghileri, Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 25, Nr. 5 (1975), Seiten 793 bis 795, ist die antileukämische Wirkung von Lanthanverbindungen bekannt.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere zur Bekämpfung von Leukämien und "AIDS".

Es wurde nun überraschend gefunden, daß erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen bei der Behandlung von Leukämien und "AIDS" eingesetzt werden können.

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Lanthanverbindung, insbesondere für die Behandlung von Leukämien und "AIDS", die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus einer Mischung aus

• a) 2 mg Niobchlorid (NBCl₅) oder 1 mg Niobjodid (NbJ₅);
• b) 2 mg Zirkon oder 1 mg wasserfreiem Zirkonchlorid (ZrCl₄);
• c) 1,3 mg Berylliumsulfat (BeSO₄·4 H₂O);
• d) 1,3 mg Lanthannitrat (La(NO₃)₃·6 H₂O);
• e) 0,5 mg Ytterbium;
• f) 1 mg Iridiumchlorid (IrCl₃);
• g) 2 mg Wismutjodid (BiJ₃);
• h) 1 mg Tribromjodid (JBr₃)

oder einem Vielfachen der gesamten Mischung in Verbindung mit bekannten, geeigneten pharmazeutischen Trägern bestehen.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können bei der Behandlung von verschiedenen Leukämien verwendet werden, vorzugsweise jedoch bei denen, die ein autonomes Zellenwachstum zur Folge haben. Ebenso konnte festgestellt werden, daß gegen Neoplasie, die durch morphologische Anomalien gebildet wird, und gegen Leukämien, die durch die Virenfamilien "Gross" (L. Gross, "Oncogenic Viruses", Pergamon Press, 1966, Seite 350 ff.) und "Moloney" (L. Gross, "Oncogenic Viruses", Pergamon Press, 1966, Seite 485 ff.) übertragen werden, eine Wirkung beobachtet werden konnte.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen insbesondere bei den folgenden Krankheiten heilend wirken:

• - Guglielmokrankheit
• - Basophilenleukämie
• - Eosinophilenleukämie
• - myelomonozytäre Leukämie
• - Histozyten-Monozytenleukämie
• - chronische lymphatische Leukämie
• - akute monoblastäre Leukämie
• - Leukämie monozytärer Zellen nach Naegeli und
• - "AIDS".

Besondere Wirkungen zeigen die angegebenen Wirkstoffkombinationen bei der Behandlung von Eosinophilenleukämie. Bei der Behandlung von "AIDS" zeigt sich eine Verstärkung der Immunbarriere.

Die zu verabreichende wirksame Dosis der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen beträgt mindestens 0,10 mg/kg Körpergewicht und Tag. Unterhalb dieser Dosis ist ein therapeutischer Effekt nicht mehr feststellbar.

Die Maximaldosis wird durch die Schwelle der Toxizität festgelegt. Da die Schwelle der Toxizität etwa 0,50 mg/kg Körpergewicht und Tag beträgt, sollte die Maximaldosis 0,40 mg/kg Körpergewicht und Tag nicht übersteigen.

Zur Behandlung von Leukämien werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer Menge von 0,1 bis 0,4 mg, bezogen auf die Gesamtmenge der Wirksubstanzen, pro kg Körpergewicht verwendet.

Bevorzugt werden etwa 0,2 mg, bezogen auf die Menge der Wirksubstanzen, der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen pro kg Körpergewicht und Tag bei der Behandlung der obengenannten Krankheiten angewendet.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen insbesondere zur Behandlung von durch ionisierende Strahlung induzierte Leukämien verwendet.

Wegen der besonderen Wirkung der angegebenen Wirkstoffe bei der Behandlung von Eosinophilen-Leukämien können die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung vorzugsweise zur Behandlung von Eosinophilen-Leukämien verwendet werden.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von "AIDS" verwendet.

Da die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen insbesondere zum Schutz der Körperzellen vor ionisierender Strahlung beitragen, werden erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen vorzugsweise zum Schutz der Körperzellen vor der Wirkung ionisierender Strahlung verwendet.

Außer zur Behandlung der obengenannten Krankheiten eignen sich die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen als Schutz der Körperzellen gegenüber der Wirkung der oben aufgeführten ionisierenden Strahlungen. Es wird ein 20facher Schutz der Körperzellen erzeugt. Die Schutzwirkung ist bis zu einer Strahlungsintensität von 4 rad/h pro cm³ Körperzellen, bezogen auf die Strahlung im Freien, gewährleistet.

Bei einer Strahlenbelastung in der genannten Höhe bleibt die Schutzwirkung bei der Anwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bis zu 10 Tage nahezu unverändert bestehen. Durch Minderung der Strahlungsintensität verlängert sich die Schutzdauer entsprechend.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen lösen anscheinend eine biochemische Katalysereaktion aus, wodurch zytostatische Reaktionen erzeugt werden. Zudem wird die Produktion von Antikörpern durch die Förderung der gutartigen Vermehrung der Knochenmarkszellen und des Lymphgewebes sowie durch die Umwandlung von Lymphozyten in nichtdeformierte Hyperbasophile angeregt. Das elektrochemische Gleichgewicht der Zelle wird normalisiert und die Aktivität der Aminosäuren in heilungsfördernder Weise angeregt. Es wird angenommen, daß die erfindungsgemäß verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzungen Änderungen der elektrolytischen Eigenschaften von semipermeablen Membranen dadurch bewirken, daß die Wirksubstanzen im extrazellulären Medium verbleiben, jedoch auf die osmotischen K⁺-, Ca²⁺- und Mg²⁺-Gleichgewichte Einfluß nehmen und die Gleichgewichtseinstellung, die Kinetik des Durchtritts durch die Membran sowie den osmotischen Druck derart verändern, daß Zellreaktionen ausgelöst werden, die spezifische elektrochemische und kolloidchemische Faktoren ebenso wie die Proteinsynthese, die Zellteilung, die Aminosäuresynthese und die Kettenstruktur der Polypeptide beeinflussen. Dabei wird ein gleiches osmotisches Gleichgewicht wie in einer gesunden Zelle erhalten und das sogenannte Doppel-Donnan-Gleichgewicht, das neben Kalium- auch Natriumkonzentrationen des Zytoplasmas und der Zelle regelt, eingestellt.

Die mineralischen Verbindungen des Zytoplasmas werden ionisiert und das Verhältnis der Kationen insgesamt (K⁺, Na⁺ und Ca²⁺, Mg²⁺) genau dosiert.

Die hämato-enzephalische Barriere wird von den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen nicht durchbrochen. Nahrungsmittel beeinflussen die Aufnahme der Wirkstoffkombinationen nach den bisherigen Untersuchungen nicht.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach dem Versetzen mit bekannten Arzneimittelträgern oral, intravenös, intramuskulär sowie durch Salben appliziert werden. Chemische Reaktionen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wurden an Salbengrundlagen, Zucker, Öl, Stärke sowie isotonischen physiologischen Seren nicht beobachtet.

Im allgemeinen wird, falls nicht ärztlicherseits anders angeordnet, in leichten bis mittleren Fällen jeden dritten Tag eine Tagesdosis von 0,2 mg, bezogen auf die Menge der Wirksubstanzen, der erfindungsgemäßen pharmazeutsichen Zusammensetzung pro kg Körpergewicht des Patienten etwa 36mal verabreicht. Anschließend wird eine etwa 70 Tage dauernde Pause eingelegt, worauf ein weiterer Einnahmezyklus wie oben beschrieben durchgeführt wird. In schweren Fällen erfolgten nach jeweils weiteren 70 Tagen Pause weitere Einnahmezyklen. Die Behandlung darf während des Einnahmezyklus nicht unterbrochen werden.

Zur Begriffsdefinition der leichten und schweren Fälle unterscheidet man im wesentlichen zwischen Präleukämie, Sarkom, akuter und chronischer Leukämie. Im Sinne der vorliegenden Erfindung werden zu den leichten Fällen alle Vorstadien der Leukämie gezählt. Man erhält hier einen langanhaltenden Status quo und in den meisten Fällen einen Rückgang der Erkrankung.

Zu den schweren Fällen zählen alle Formen der akuten und/oder chronischen Leukämie, die durch die offizielle Definition des Centre International de Nomenclature des Leucoses et Sarcomes de L'OMS (Genf) erfaßt werden. Die schweren Fälle zeichnen sich zudem durch einen schnellen Verlaluf der Krankheit aus, die innerhalb von 1 bis 2 Jahren zum Exitus führt. Hier führt die Medikation über mehrere Einnahmezyklen zum Erfolg.

Die nachfolgende Tabelle 1 beschreibt erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen, die in Verbindung mit bekannten, geeigneten pharmazeutischen Trägern verwendet werden.

Tabelle 1

Neben der synthetischen Herstellung können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen auch aus den Carpophoren bestimmter Pilzfamilien gewonnen werden. Die nachfolgend genannten Pilze enthalten die wesentlichen Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzungen:

• - Geoglossarae: Microglossum viride
• - Russulaceae: Lactarius deliciosos
• - Clavariaceae: Clavaria ligula
• - Sarcosphaera: eximia : Pezizaceae
• - Hymenochaetaceae: Phaeolus schweinitzii
• - Tricholomataceae: Armillariella mellea
• - Strophariaceae: Pholiota destruens
• - Strophariaceae: Kuehneromyces
• - Helvellaceae: Paxina sulcata
• - Sclerodermataceae: Scleroderma citrinum

Nach Waschen und Trocknen der Pilze unter Hitzeeinwirkung wird die Trockenmasse gepulvert. Die so erhaltenen Pulver enthalten jeweils in Gewichtsprozenten:

Scelerodema citrinum (enthält kein Niob)

La0,000007% Zr0,00002% Ir0,00003% Yb0,00007% Be0,00006% Bi0,0004% Br0,00005% J0,00006%

Microglossum viride
(Familie Geoglossurae) (enthält weder Lanthan, noch Irdium und Zirkon)

Nb0,0007% Br0,0005% Yb0,00004% Be0,00007% J0,0005% Bi0,0003%

Tricholomataceae - Armillariella mellea
(enthält weder Beryllium noch Iridium noch Niob)

La0,006% Br0,008% J0,0010% Yb0,00008% Bi0,007% Zr0,000008%

Da das native Produkt auch antagonistisch wirkende Verbindungen wie Gallium enthält, ist ein therapeutisch wirksamer Effekt ab einer Dosis von 0,3 mg/kg Körpergewicht und Tag feststellbar.

Bei der Verwendung von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen aus nativen Quellen sind zusätzlich die ubiquitären Schwermetallspuren in Pilzen zu beachten, wie beispielsweise aus H. Treptow und D. List, Ernährungs-Umschau 30, Heft 9 (1983), Seiten 301 bis 303, oder H. Zumkley und H. P. Bertram, Münch. med. Wschr. 124 (1982), Nr. 32/33, Seiten 709 bis 711, hervorgeht.

Die Schwelle der Toxizität beträgt 0,7 mg/kg Körpergewicht und Tag bei den aus natürlichen Quellen stammenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Claims (2)

1. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Lanthanverbindung, insbesondere für die Behandlung von Leukämien und "AIDS", dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Mischung aus

   • a) 2 mg Niobchlorid (NBCl₅) oder 1 mg Niobjodid (NbJ₅);
   • b) 2 mg Zirkon oder 1 mg wasserfreiem Zirkonchlorid (ZrCl₄);
   • c) 1,3 mg Berylliumsulfat (BeSO₄·4 H₂O);
   • d) 1,3 mg Lanthannitrat (La(NO₃)₃·6 H₂O);
   • e) 0,5 mg Ytterbium;
   • f) 1 mg Iridiumchlorid (IrCl₃);
   • g) 2 mg Wismutjodid (BiJ₃);
   • h) 1 mg Tribromjodid (JBr₃)
2. oder einem Vielfachen der gesamten Mischung in Verbindung mit bekannten, geeigneten pharmazeutischen Trägern bestehen.