DE3410848C2 - Verwendung von Flunarizin zur Behandlung von Tumoren - Google Patents
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Abstract
Trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin ist aufgrund seiner Wechselwirkung mit Calmodulin ein wirksames Mittel zur Präventivbehandlung der Metastase von festen Tumoren.
Description
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryI)-piperazin
(Flunarizui) zur Behandlung von Tumoren in der Metastasenphase.
&iacgr;&ogr; Trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin ist eine bekannte synthetische Verbindung (siehe beispielsweise
BE-PS 7 90 971) und wird allgemein in der Therapie zur Behandlung peripherer und zerebraler
Kreislaufstörungen (Claudicatio intermittens, trophische und variköse Geschwüre, Pregangrena, Parästhesie
und dgl.) sowie bei Leiden des Innenohrs (Meniersches Zeichen, Nystagmus, Schwindelgefühle und dgl.), verwendet
In jüngster Zeit sind in der Literatur pharmakologische und klinische Berichte erschienen, welche auch die
Möglichkeit der Verwendung dieses Mittels bei anderen pathologischen Befunden vorschlagen, wie etwa bei
Harninkontinenz (Lancet 2,279-281,1981)und Kopfschmerzen (Headache 21,235-239,1981).
Die Möglichkeit der Verwendung dieses Mittels auf so breitem Gebiet pathologischer Zustände, die offensichtlich
miteinander in keinem Zusammenhang stehen, wurde dem besonderen Mechanismus zugeschrieben,
durch den das Molekül auf biologische Systeme einwirkt Es wird allgemein angenommen (vgl. beispielsweise
Angiology30, 454, 1979), daß trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin, obwohl es zu allererst als
Molekül mit Antihistamin-Aktivität untersucht wurde, tatsächlich ein Calciumantagonist-Mittel ist, welches das
Eindringen von Calciumionen in eine breite Anzahl von Zellen verhindern kann. Obwohl jedoch dieser Mechanismus
allgemein akzeptiert ist, sprechen bestimmte Tatsachen dagegen, etwa die Unfähigkeit des Moleküls auf
die Herzmuskelzellen, bei denen die klassischen Calciumantagonisten am wirksamsten sind, zu wirken, sowie die
besondere Beziehung der glatten Muskelzellen zu dem Mittel.
Erfindungsgemäß hat sich gezeigt daß das trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin-Molekül
durch Interferieren mit dem vom Calmodulin abhängigen Mechanismus der Zellkontraktion pharmakologisch
wirksam ist.
Calmodulin ist ein kleines, zur Bindung von vier Calciumatomen befähigtes Protein. Da es in allen tierischen
Zellen vorliegt, aktiviert es zahlreiche biologische Prozesse, unter diesen auch die Kontraktion glatter Muskclzellen
(Nature 235,73-77,1980 und Merck Index, S. 236,1983).
Eine Reihe experimenteller Untersuchungen hat nun gezeigt, daß trans-Cinnamy-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin
mit Calmodulin und davon abhängigen Enzymen interferieren kann
Aufgrund dieser Ergebnisse hat sich gezeigt, daß trans-Cinnamyl-'!-(4,4'-difluor-benzhydryl)-pipera2in und
Calmodulin sich gegenseitig beeinflussen bzw. aufeinander einwirken, um die Metastase tumoröser Zellen zu
inhibieren bzw. zu verhindern.
Die Untersuchung der Interferenz von trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin mit Calmodulin
zeigte zu allererst, daß Calmodulin sowohl das UV- als auch das Fluoreszenz-Spektrum von trans-Cinnamyl 4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin
wesentlich modifiziert. Ebenso modifiziert es das Fluoreszenz-Spektrum von dansyliertem Calmodulin (mit Dansylchlorid (Merk-Index, S. 406, 1983) markiertes Calmodulin). Diese
Ergebnisse zeigen deutlich eine gegenseitige Beeinflussung zwischen Calmodulin und trans-Cinnamyl-4-(4,4'difluor-benzhydryl)-piperazin.
wobei diese Interferenz von dem in Lösung vorliegenden Calcium abhängig ist Daher konnte man folgern, daß die untersuchte Verbindung die Bindung von Calcium mit Calmodulin teilweise
blockieren kann.
Daran anschließend wurden Untersuchungen mit einem Calmodulin aktivierten Enzym, nämlich cyclischer
AMP-Phosphodiesterase (Adenosinmonophosphat) durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, daß trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin
das Enzym bei Konzentrationen im Bereich von 10-6 bis IO~4 M inhibiert.
Die oben beschriebenen Untersuchungen sind in den folgenden Beispielen näher erläutert.
Die oben beschriebenen Untersuchungen sind in den folgenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Änderung des UV-Spektrums
Änderung des UV-Spektrums
Trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin, gelöst in Wasser in einer Konzentration von 10 - ' M,
weist im UV-Absorptionsspektrum einen Peak bei 260 mm auf. Die Zugabe von 3 &khgr; 10~7 M Calmodulin
verursacht spektrale Änderungen, die in einer Zunahme des Peaks bei 260 mm und dem Auftreten eines zweiten
Peaks bei 230 mm bestehen.
Änderung des Fluoreszenz-Spektrums
Trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin zeigt durch Anregung bei 295 mm eine charaktcrisiisehe
Fluoreszenz mit Peaks bei 260, 340, 510 und 620 mm. Die Zugabe von Calmodulin in Konzentrationen von
3 &khgr; 10-b M1 9 &khgr; 10-b M und 2 &khgr; 10~5 M zu einer 10~J M-Lösung der Testverbindung verursacht im Fluorcszenzspektrum
folgende Änderungen:
Konzentrationsabhängige Zunahmen der Peaks bei 260 und 510 mm, sowie zusätzlich geringere, kon/cniru-
lionsuiiabbüngige Änderungen der Peaks bei 340 und 620 mm. In Gegenwart von IO-4 M Calcium und
6 &khgr; 10 7 Calmodulin ist die Änderung der Peaks bei 260 und 510 mm stark ausgeprägt
Änderungen des Fluoreszenz-Spektrums von dansyliertem Calmodulin
Calmodulin wurde unter Anwendung des leichtmodifizierten Verfahrens von Malende und Anderson (Biochemistry
21,3480-6,1982) dansyliert Ein mg Calmodulin wird in 5 ml Wasser, das 1% NaHCO3 und 0,002 M CaCl2
enthält, gelöst Hierauf werden 0,125 ml Aceton, das 24 mg Dansylchlorid enthält langsam zugegeben. Die
resultierende Lösung wird in der Dunkelheit bei Raumtemperatur 4 Stunden inkubiert, durch ein YM-5-Filter in
einer Amicon-Zelle filtriert und dreimal mit 5 ml 0,05 M-MOPS-Puffer mit einem pH von 7,3, enthaltend
0,2 M-KCI, gewaschen. Zuletzt wird das dansylierte Calmodulin in der gleichen Lösung suspendiert
Um die Änderungen im Fluoreszenz-Spektrum des dansylierten Calmodulins zu analysieren, wurden Fluorimetcrprüfungen
durchgeführt Die Anregung erfolgte bei 340 mm und die Emission, veränderlich zwischen 400 is
und 600 mm, zeigte einen Peak bei etwa 505 mm.
Ergebnisse
Der Calinodulin-Peak (1,8 &khgr; 10-b M) wurde bei zunehmender Konzentration von trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-bcnzhydryl)-piperazin
(IO-5 bis 10~4 M) wesentlich verringert wobei eine beträchtliche Änderung bei
Erhöhung von 1 &khgr; 10-4 M auf 2 &khgr; 10~4 M beobachtet wurde.
Untersuchung mit cyclischer AMP-Phosphodiesterase
Die enzymatische Untersuchung wurde unter Anwendung eines von den Erfindern entwickelten Verfahrens,
umfassend die Messung der Reaktionsprodukte mittels Hochdruck-Flüssigchromatographie, ausgeführt. Die
cn/.yma tische Aktivität wurde mit und ohne Calmodulin unter Verwendung eines im Handel erhältlichen
Kn/.yms bei einer Konzentration von 0,25 mg/ml (Sigma Chemical Co., USA) gemessen. Nach einer Inkubationszeit
von 20 Minuten wurde die Umsetzung durch Zugabe von 1 % SDS blockiert, und der oben aufschwimmende
Teil in das HPLC-Gerät unter Verwendung einer RP-8-Säule von 5&mgr;&pgr;&igr; und eines 280 mm-UV-Detektors
eingespritzt.
35 Ergebnisse
Bei einer Konzentration von IO-4 M inhibiert trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin das Enzym
zu 100%, wobei 3 &khgr; IO-7 M Calmodulin zugesetzt wurden. Bei einer Konzentration von 10 ~5 M inhibiert
die Test verbindung 53% der enzymatischen Aktivität bei der gleichen Konzentration an Enzym und Calmodulin,
während sie bei IO-6 M 10% der enzymatischen Aktivität inhibiert. Es wurde vielfach angenommen, daß
Calmodulin ein wesentliches Element bei der Replikation und Beweglichkeit bösartiger Zellen ist (siehe beispielsweise
Mineral Elect. Metab. 8, 1 — 12, 1982). Der Eingriff dieses Proteins wude hauptsächlich mit der
schnellen Assoziation und Dissoziation der Mikrotuben bei der Zellreplikationsphase in Verbindung gebracht.
Darüber hinaus wurde gezeigt daß die Konzentration an Calmodulin in tumorösen Zellen zunehmen und daß
diese Zunahme größer ist, wenn das Zellwachstum schneller ist (Fed. Proa, 41,2289-91,1982).
Im Rahmen der Erfindung wurden Versuche mit trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin gegenüber
3 LL, einem schnell wachsenden, bei Mäusen oder Ratten vorkommenden Lungentumor, durchgeführt, um
die Wirkung der Testverbindung auf die Diffusion der Metastase zu untersuchen.
Beispiel 5
Tumoruntersuchungen in der Metastasenphase
Tumoruntersuchungen in der Metastasenphase
lis wurden weibliche Mäuse des C57BL/6-Stamms mit einem Gewicht von etwa 20 g und einem Alter von 8 bis
20 Wochen verwendet Bei dem inokulierten Tumor handelte es sich um das Lewis Ling Karzinom (3 LL), das
spontan vor einigen Jahren in einem C57BL/6-Mäusestamm auftrat (Cancer Res. 15, 38—51,1955) und seitdem
regelmäßig für experimentelle Untersuchungen transplantiert wurde.
% Die Metastase wurde auf der Lunge, die in einer Bouinschen Lösung fixiert wurde, unter Verwendung einer
% Die Metastase wurde auf der Lunge, die in einer Bouinschen Lösung fixiert wurde, unter Verwendung einer
?£ Lj||13G lllil &Lgr;&ngr;&ngr;^&igr; Lnupu itii Lr^oiiiiiiiii· Ov
r Es wurden zwei Versuche unter Verwendung von Gruppen von jeweils 20 Tieren durchgeführt. Alle Tiere
U wurden intramuskulär mit 500 000 3 LL-Zellen, die aus einem 15 Tage vorher in einer Maus inokulierten Tumor
&Igr;&idiagr; erhalten wurden, inokuliert. Nach der Impfung wurden die Tiere in zwei Gruppen geteilt:
Ciruppe-4, Kontrolle, keine Behandlung;
i, Gruppe B, behandelt mit trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryI)-piperazin bei einer Konzentration von
:■ I Meg/ml in Trinkwasser
Unter der Betrachtung, daß eine Maus täglich zwischen 4 und 5 ml Wasser trinkt, entsprich! dies einer
täglichen Dosis von 0,25 mg/kg (empfohlen, therapeutische Dosis des Mittels: 0,15 mg/kg pro Tag).
Am 16. Tag wurden die Tiere unter Etherbetäubung getötet und die Lungen zur Entfernung des Blutes in
physiologischer Salzlösung gewaschen und in Bouin'scher Lösung fixiert. Die Metastasen wurden nach 2 bis
■5 3 Tagen gezählt
Ergebnisse
Mittleres Gewicht der Tumore in den nicht behandelten Tieren: 2,632 g.
&iacgr;&ogr; Mittleres Gewicht der Tumore in den behandelten Tieren (zwei Gruppen von je zehn Mäusen): 2,510 g.
Lungenmetastase:
durchschnittliche Zahl der beobachteten Metastasen:
Kontrolle: 20,1 für jede Maus; in sämtlichen Mäusen vorhanden;
behandelt: 5,5 für jede Maus; bei zwei Mäusen abwesend.
Kontrolle: 20,1 für jede Maus; in sämtlichen Mäusen vorhanden;
behandelt: 5,5 für jede Maus; bei zwei Mäusen abwesend.
Durchschnittliche Größe der Metastasen
Kontrolle: 1,8 mm;
behandelt: 0.7 mm.
Kontrolle: 1,8 mm;
behandelt: 0.7 mm.
Wirkungen von trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin auf Tumorzellkulturen
Die bei diesen Versuchen eingesetzte B 16-Melonoma-Zellinie wurde ursprünglich aus einer Gewebekultur
des intramuskulär in eine C57BL/6-Maus transplantierten Tumors erhalten und im Labor seit 1978 in Kultur
gehalten.
Die Zellen wurden in RPMI1640 (Bibco), versetzt mit 10% fötalem Kälberserum (Flow), Glutamin and
Antibiotika, kultiviert. Die Kulturen wurden bei 37°C in einer 5%igen CO2-Atmosphäre inkubiert. Für die
Zählung und für die Impfung bzw. Vermehrung wurden einzelne Zellsuspensionen durch Trypsinisierung der
Kulturen mit einer 0,25%igen Trypsin-Lösung in 0,02% EDTA (Dinatriumsalz) hergestellt. Die Zellenlebensfähigkeit,
wie durch den Trypanblau-Ausschlußtest geprüft, war 85 bis 90%. Die Wirksamkeit der Kullurschalenbeschickung
lag im Bereich zwischen 40 und 60%, die Verdopplungszeit betrug 23 Stunden und 31 Minuten und
die durchschnittliche Chromosomenzahl war 58.
Ergebnisse
Die Wirkungen der verschiedenen Konzentrationen von trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-pipcra/in
auf die Wachstumsgeschwindigkeit der B 16-Melanoma-ZeIlen ist in Tabelle 1 gezeigt. Die erhaltenen Ergebnisse
zeigen, daß sogar die niedrigste, geprüfte Konzentration (10~6 AM) eine erhöhte Verdopplungszeit der
Tumorzellen induzierte. Sowie die Konzentration zunimmt, steigt auch dieVerdopplungszeit bis zu einer Konzentration
von 2 &khgr; 10~ä M (etwa 10 &mgr;g/ml), wobei bei diesem Punkt die Anzahl der in den Kulturen vorhandenen
Zellen mit der Zeit abnimmt.
Wachstumsgeschwindigkeit von B 16-Melonoma-Zellen in Gegenwart unterschiedlicher Konzentrationen von
trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin
Das Überlebensverhalten der B 16-Melanoma-Zellen gegenüber steigenden Konzentrationen derTcslverbin-
dung für unterschiedliche Einwirkungszeiten ist in Tabelle 2 gezeigt. Die Ergebnisse zeigen, daß eine einstündige
Einwirkung des Mittels eine Überlebensabnahme verursacht, die 30% der Kontrollen für eine Konzentralion
von 2 &khgr; 10~5 M erreicht. Die Zunahme der Einwirkungszeit reduziert progressiv den überlebenden Teil, der ein
Minimum erreicht, wenn das Mittel über den ganzen Versuch hinweg beibehalten wird.
| Gruppe | Anzahl der | Zellen in | der Kultur (in | Tausend) | Tag 4 | Tag 5 | &Iacgr;;&igr;&mgr; (> |
| TagO | Tag 1 | Tag 2 | Tag 3 | 850 | 1600 | 3150 | |
| Kontrolle | 50 | 105 | 205 | 380 | 460 | 780 | 1350 |
| Mittel 1 x 10"6M | 50 | 90 | 150 | 280 | 350 | 540 | 900 |
| Mittel 2 x 10"6 M | 50 | 80 | 130 | 190 | 240 | 330 | 4X0 |
| MitteMx 1O-6M | 50 | 70 | 110 | 150 | 100 | 120 | 145 |
| Mittel 1 x 10"5M | 50 | 58 | 72 | 85 | 45 | 45 | 44 |
| Mittel 2 x 10"5M | 50 | 49 | 48 | 47 | |||
Wirkungen von trans-Cinnamy!-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)piperazin auf den überlebenden Teil der
B I6-Melanoma-Zellen bei unterschiedlichen Konzentrationen des Mittels
| Mittel | Prozent überlebender | Zellen |
| (mi'g/ml) | &Lgr; | B |
| einstündige Ein | kontinuierliche | |
| wirkung des Mittels | Einwirkung | |
| 0 | 100 | 100 |
| 0,5 | 98 | 90 |
| 1,0 | 95 | 80 |
| 2 | 95 | 50 |
| 5 | 60 | 5 |
| H) | 40 | _ |
Inhibierung der Calmodulin-Aktivität in Tumorzellen durch trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryI)-piperazin
cAMP-Phosphodiesterase wurde aus 20 gefrorenen B 16-MeIanoma-Tumoren, die intramuskulär in C57NL/
6-Mäusen gewachsen sind und gesammelt wurden, wenn die Tumormasse 2 ± 0,2 g wog, hergestellt. Die aus
nektrotischen Bereichen und aus Bindegeweben freigesetzten Tumore wurden in 3 Volumenteilen von 50 mM
Imidazol, 4 mM EDTA und 0,1 mM Dithiothreitol mit einem pH von 8,5 in einem Sorvall-Allmixer bei maximaler
Geschwindigkeit über 30 Sekunden homogenisiert. Die homogene Mischung wurde bei 10 000 g 30 Minuten 30
lang bei 4°C zentrifugiert und der überstehende Teil für die cAMP-Bestimmungen gesammelt. Die enzymatische
Aktivität von cAMP wurde mittels HPLC bestimmt.
Ergebnisse:
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Das Mittel inhibiert Tumor-cAMP in einer Weise, die fast
die gleiche ist, wie sie bei handelsüblichen Präparaten von Rinderherz-cAMP erhalten wird. In beiden Fällen
betrug der lc50 unter den beschriebenen, experimentellen Bedingungen etwa 10~5 M.
Inhibierung von calmodulinaktivierter cyclischer Phosphodiesterase
Wirkungen von trans-CinnamyI-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin auf die DNS-Synthese
Die Einführung von mit Tritium versetztem Thymidin (3HtdR: spezifische Aktivität 20 Ci/mMol, New England
Nuclear) wurde als Index der Zell-DNS-Synthese gemäß den üblichen Verfahren verwendet. Sämtliche Zählungen
wurden mit einem Beckman Ls 1800 Szintillationszähler vorgenommen. . 65
| Konzcntni | tion | M | Rinderherz | "■« c AMP-Aktiviläl |
| der Verbindung | 11M | B16 Melanoma- | ||
| hM | Zellen | |||
| - | 'M | 100 | 100 | |
| 3.9 X 10 | 'M | 83 | 85 | |
| 1,5 x 10 | 1M | 80 | 78 | |
| 6,2 x 10 ' | 62 | 59 | ||
| 2,5 X 10 | 40 | 41 | ||
| 5,0 X 10 | 6 | 4 | ||
| 1,OX 10 | 0 | 0 | ||
Ergebnisse
Die Ergebnisse der 3HtdR-Einführung in DNS sind in Tabelle 4 gezeigt. Die Inhibierung der DNS-Synlhese
durch das Mittel ist deutlich dosisabhängig. Jedoch ist nicht nur die gesamte Radioaktivität der Kulturen in den
behandelten Zellen niedriger, sondern ebenso die cmp/g DNS. Die Bewertung des DNS-Gehaltes zeigt, daß die
gesamte DNS/Kultur durch das Mittel verringert wird, wenn jedoch die DNS jeder Kultur verglichen wird mit
der Anzahl der Zellen in der Kultur, ist eine Zunahme des Gehaltes der DNS/Zellen zu beobachten.
Wirkungen von trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin auf die DNS-Synthese in
B 16-Melanoma-Zellen
Radioaktivität gesami cpm
cp m/g DNS
DNS/Kultur &mgr;&Bgr;
Kultur
DNS/Zclle PK
Kontrollen
20 Verbindung
1.10"6M
2,10"6M
25 4.10 "M
1.10"5M
2.10 5M
20 Verbindung
1.10"6M
2,10"6M
25 4.10 "M
1.10"5M
2.10 5M
3694
2656
1508
1304
573
511
347 (100)
10 647
| 299 (86,17) | 8,855 |
| 204 (58,79) | 7,392 |
| 190 (54,76) | 6,864 |
| 88 (25,36) | 6,516 |
| 84(24,21) | 6,090 |
630 000
550 000
480 000
390 000
360 000
290 000
480 000
390 000
360 000
290 000
16,9
16,1 15,4 17,6 18,1
21,0
Wirkung von trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin auf die Zellbeweglichkeit bei Untersuchung
mit Polycarbonat-Filter
Die Wirkung von trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin auf die Beweglichkeit von in Vitro
kultivierten B 16-Melanoma-Zellen wurde untersucht. Die Versuche wurden mit Boyden-Kammern unter Verwendung
von Polycarbonat-Filtern mit 8 &mgr;&idiagr;&eegr; Poren gemäß der von Alison Nind (J. Immunol. Meth. 40,39,1981)
beschriebenen Methode durchgeführt. Mit dieser Methode kann man die Anzahl der Zellen, die das Polycarbonat-Filter
in einem vorbestimmten Zeitintervall überqueren, bestimmen.
Die Ergebnisse zeigen, daß selbst bei einer Konzentration von 4 &khgr; 10-b M die Verbindung eine signifikante
Abnahme (bis zu 50%) der Anzahl der Zellen, die durch das Filter hindurchgehen, hervorruft
Diese Ergebnisse lassen vermuten, daß dieVerbindung möglicherweise auf die Funktion der kontraktilcn
Proteine (Actin/Myosin) und auf das Zellskelett (Tub-Lin-System) einwirkt.
45 Beispiel 10
Vinblastin-Steigerungswirkung von trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryI) -piperazin
Um die oben beschriebene Annahme zu prüfen, wurden Versuche hinsichtlich der Wirkungen der trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin/Vinca
rosea-Alkaloide (Vinblastin)-Assoziation, die notorisch das Mikrotubensystem
angreift, um Tubulin aufzulösen bzw. zu zersetzen, durchgeführt.
Die Ergebnisse zeigen eine gesteigerte Wirkung, da Vinblastin bei einer Konzentration (4 mM) selbst unwirksam
ist, wenn es jedoch mit trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin (4 &khgr; 1O-6M assoziiert ist,
verursacht es eine signifikante Inhibierung des Tumorwachstums in Vitro (B 16-Melanoma-Zellen; Lewis Lung
Karzinom-Zellen).
Trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin zeigt somit eine starke Inhibierungswirkung auf Tumore
in der schnellen Metastasenphase, selbst bei Dosen, die mit den klinisch angewandten vergleichbar sind.
Aufgrund der extrem geringen Toxizität des Mittels und der geringen Dosen, die zum Erhalt der erwünschten
Wirkung verabreicht werden, kann trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin zu klinischen Zwecken
für Menschen verwendet werden.
Patienten, die eine pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Tumoren in der Metastasenphase oder
zur Heilung von Anämie, die von einer Labilität der Erythrozyt-Membran hervorgerufen wird, benötigen,
können durch orale Verabreichung mit einer therapeutisch wirksamen Menge von trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin
behandelt werden.
Die Verbindung wird im allgemeinen in Dosen von 20 bis 50 mg pro Tag für die Behandlung von Tumoren und
in Dosen von 5 bis 20 mg pro Tag für die Behandlung von Anämie oral verabreicht, obwohl größere oder
kleinere Dosen vom Arzt, je nach Alter und Gewicht und dem allgemeinen Zustand des Patienten, auf Grundlage
seines berufsmäßigen Urteilsvermögens, verordnet werden können.
Bei der praktischen Anwendung wird die Verbindung oral in irgendeiner der üblichen Arzneimittelformen, die
durch herkömmliche Verfahren, die dem Arzneimittelfachmann bekannt sind, hergestellt werden, verabreicht.
Diese umfassen Dosen iin fester und flüssiger Form, wie etwa Pillen, Kapseln, Sirup und dgl.
Rin Beispiel einer geeigneten Zusammensetzung zur oralen Verabreichung ist nachstehend angegeben:
durch herkömmliche Verfahren, die dem Arzneimittelfachmann bekannt sind, hergestellt werden, verabreicht.
Diese umfassen Dosen iin fester und flüssiger Form, wie etwa Pillen, Kapseln, Sirup und dgl.
Rin Beispiel einer geeigneten Zusammensetzung zur oralen Verabreichung ist nachstehend angegeben:
Kapseln:
jede Kapsel enthält:
aktiver Bestandteil 20 mg
Träger: io
Stärke 60 mg
Lactose 60 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Lactose 60 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Claims (1)
- PatentanspruchVerwendung von trans-Cinnamyl-4-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin zur Behandlung von Tumoren in der Metastasenphase.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| IT47978/83A IT1170342B (it) | 1983-03-24 | 1983-03-24 | Agente farmaceutico per il trattamento di tumori in fase di metastatizzazione e di anemie da labilita' della membrana eritrocitaria |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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ID=11263744
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Families Citing this family (4)
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- 1983-03-24 IT IT47978/83A patent/IT1170342B/it active
-
1984
- 1984-03-23 DE DE3410848A patent/DE3410848C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3410848A1 (de) | 1984-09-27 |
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