DE3643001A1 - Pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft synthetisch hergestellte oder aus natür­ lichen Quellen stammende pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere für die Behandlung von Leukämien und Aids (Acquired Immuno Deficiency Syndrome) und zum Schutz der Körperzellen vor ionisierender Strahlung.

Es ist bekannt, daß ionisierende Strahlung, wie alpha-, beta- und gamma-Strahlung, schnelle und langsame Neutronen, wie auch starke Magnetfelder Strahlenschäden induzieren können.

Im wesentlichen ist zwischen somatischen und kinetischen Strah­ lenschäden zu unterscheiden. Die somatischen Strahlenschäden können als Frühschäden sehr kurze Zeit nach der Strahlenexposi­ tion oder als Spätschäden nach langer Latenzzeit auftreten. Sie können lokalisiert oder generalisiert, beispielsweise als Leukä­ mie, auftreten. Wesentlich für die Entstehung und Art der soma­ tischen Strahlenschäden ist die integrale Dosis und deren Dosis­ verteilung, d. h., Strahlenschäden können durch Summierung sehr kleiner, über große Zeiträume verteilter Dosen entstehen.

Die Behandlung erfolgt im allgemeinen durch Knochenmarktransplan­ tation und/oder Zytostatika wie alkylierende Substanzen, Antime­ taboliten wie Methotrexat oder Vinca-Alkaloiden und bestimmten Vinca-Alkaloiden und bestimmten Antibioti­ ka. Eine Reihe von Leukämiearten ist durch moderne Chemotherapie beeinflußbar oder z. T. heilbar geworden. Eine weitere Verbesserung der Heilungschancen erhofft man sich in neuerer Zeit von der Immunotherapie.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von phar­ mazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere zur Be­ kämpfung von Leukämien und Aids.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß erfindungsge­ mäße pharmazeutische Zusammensetzungen bei der Behand­ lung von Leukämien und Aids eingesetzt werden können.

Die Erfindung betrifft synthetisch hergestellte oder aus nativen Quellen stammende pharmazeutische Zusam­ mensetzungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus einer Mischung aus

• a) 2 mg Niobchlorid (NbCl₅) oder
  1 mg Niobjodid (NbJ₅);
• b) 2 mg Zirkon oder
  1 mg wasserfreiem Zirkonchlorid (ZrCl₄);
• c) 1,3 mg Berylliumsulfat (BeSO₄-4 H₂O);
• d) 1,3 mg Lanthannitrat (La(NO₃)₃-6 H₂O);
• e) 0,5 mg Ytterbium;
• f) 1 mg Iridiumchlorid (IrCl₃);
• g) 2 mg Wismuthjodid (BiJ₃);
• h) 1 mg Tribromjodid (JBr₃)

oder einem Vielfachen der gesamten Mischung in Verbin­ dung mit bekannten, geeigneten pharmazeutischen Trä­ gern bestehen.

Die erfindungsgemäßen synthetisch hergestellten oder aus nativen Quellen stammenden pharmazeutischen Zusam­ mensetzungen können bei der Behandlung von verschie­ denen Leukämien verwendet werden, vorzugsweise jedoch bei denen, die ein autonomes Zellenwachstum zur Folge haben. Ebenso konnte festgestellt werden, daß gegen Neoplasie, die durch morphologische Anomalien gebildet wird, und gegen Leukämien, die durch die Virenfamilien "Gross" (L. Gross, "Oncogenic Viruses", Pergamon Press, 1966, Seite 350 ff) und "Moloney" (L. Gross, "Oncoge­ nic Viruses", Pergamon Press, 1966, Seite 485 ff) übertragen werden, eine Wirkung beobachtet werden konnte.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen pharma­ zeutischen Zusammensetzungen insbesondere bei den fol­ genden Krankheiten heilend wirken:

• - Guglielmokrankheit
  - Basophilenleukämie
  - Eosinophilenleukämie
  - myelomonozytäre Leukämie
  - Histozyten-Monozytenleukämie
  - chronische lymphatische Leukämie
  - akute monoblastäre Leukämie
  - Leukämie monozytärer Zellen nach Naegeli und
  - Aids.

Besondere Wirkungen zeigen die angegebenen Wirkstoff­ kombinationen bei der Behandlung von Eosinophilenleu­ kämie. Bei der Behandlung von Aids zeigt sich eine Verstärkung der Immunbarriere.

Die zu verabreichende wirksame Dosis der erfindungsge­ mäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen beträgt min­ destens 0,10 mg/kg Körpergewicht und Tag. Unterhalb dieser Dosis ist ein therapeutischer Effekt nicht mehr feststellbar.

Die Maximaldosis wird durch die Schwelle der Toxizität festgelegt. Da die Schwelle der Toxizität etwa 0,50 mg/kg Körpergewicht und Tag beträgt, sollte die Maximaldosis 0,40 mg/kg Körpergewicht und Tag nicht übersteigen.

Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden zur Behandlung von Leukämien die synthetisch hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer Menge von 0,1 bis 0,4 mg, bezogen auf die Ge­ samtmenge der Wirksubstanzen, pro kg Körpergewicht verwendet.

Bevorzugt werden etwa 0,2 mg, bezogen auf die Menge der Wirksubstanzen, der erfindungsgemäßen synthetisch hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen pro kg Körpergewicht und Tag bei der Behandlung der oben genannten Krankheiten angewendet.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorlie­ genden Erfindung werden die pharmazeutischen Zusam­ mensetzungen insbesondere zur Behandlung von durch ionisierende Strahlung induzierte Leukämien verwendet.

Da bei der Behandlung von Eosinophilen-Leukämien eine besondere Wirkung der angegebenen Wirkstoffe zu erken­ nen ist, können pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung vorzugsweise zur Be­ handlung von Eosinophilen-Leukämien verwendet werden.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegen­ den Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Aids verwendet.

Da die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammen­ setzungen insbesondere zum Schutz der Körperzellen vor ionisierender Strahlung beitragen, werden erfindungs­ gemäße pharmazeutische Zusammensetzungen vorzugsweise zum Schutz der Körperzellen vor ionisierender Strah­ lung verwendet.

Außer zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eignen sich die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen als Schutz der Körperzellen gegen­ über den oben aufgeführten ionisierenden Strahlungen. Es wird ein 20facher Schutz der Körperzellen erzeugt. Die Schutzwirkung ist bis zu einer Strahlungsintensi­ tät von 4 rad/h pro cm³ Körperzellen, bezogen auf die Strahlung im Freien, gewährleistet.

Bei einer Strahlenbelastung in der genannten Höhe bleibt die Schutzwirkung bei der Anwendung der erfin­ dungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bis zu 10 Tage nahezu unverändert bestehen. Durch Minderung der Strahlungsintensität verlängert sich die Schutz­ dauer entsprechend.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzun­ gen lösen anscheinend eine biochemische Katalysereak­ tion aus, wodurch zytostatische Reaktionen erzeugt werden. Zudem wird die Produktion von Antikörpern durch die Förderung der gutartigen Vermehrung der Knochenmarkszellen und des Lymphgewebes, sowie durch die Umwandlung von Lymphozyten in nichtdeformierte Hyperbasophile angeregt. Das elektrochemische Gleich­ gewicht der Zelle wird normalisiert und die Aktivität der Aminosäuren in heilungsfördernder Weise angeregt. Es wird angenommen, daß die erfindungsgemäß verwende­ ten pharmazeutischen Zusammensetzungen Änderungen der elektrolytischen Eigenschaften von semipermeablen Mem­ branen dadurch bewirken, daß die Wirksubstanzen im extrazellulären Medium verbleiben, jedoch auf die os­ motischen K⁺-, Ca²⁺- und Mg²⁺-Gleichgewichte Einfluß nehmen und die Gleichgewichtseinstellung, die Kinetik des Durchtritts durch die Membran sowie den osmoti­ schen Druck derart verändern, daß Zellreaktionen aus­ gelöst werden, die spezifische elektrochemische und kolloidchemische Faktoren ebenso wie die Proteinsyn­ these, die Zellteilung, die Aminosäuresynthese und die Kettenstruktur der Polypeptide beeinflussen. Dabei wird ein gleiches osmostisches Gleichgewicht, wie in einer gesunden Zelle erhalten und das sogenannte Doppel-Donnan-Gleichgewicht, das neben Kalium- auch Natriumkonzentrationen des Zytoplasmas und der Zelle regelt, eingestellt.

Die mineralischen Verbindungen des Zytoplasmas werden ionisiert und das Verhältnis der Kationen insgesamt (K⁺, Na⁺ und Ca²⁺, Mg²⁺) genau dosiert.

Die hämato-enzephalische Barriere wird von den erfin­ dungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen nicht durchbrochen. Nahrungsmittel beeinflussen die Aufnahme der Wirkstoffkombinationen nach den bisherigen Unter­ suchungen nicht.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzun­ gen können nach dem Versetzen mit bekannten Arzneimit­ telträgern oral, intravenös, intramuskulär sowie durch Salben appliziert werden. Chemische Reaktionen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wurden an Salbengrundlagen, Zucker, Öl, Stärke sowie isotonischen physiologischen Seren nicht beobachtet.

Im allgemeinen wird, falls nicht ärztlicherseits an­ ders angeordnet, in leichten bis mittleren Fällen je­ den dritten Tag eine Tagesdosis von 0,2 mg, bezogen auf die Menge der Wirksubstanzen, der erfindungsge­ mäßen pharmazeutischen Zusammensetzung pro kg Körper­ gewicht des Patienten etwa 36mal verabreicht. An­ schließend wird eine etwa 70 Tage dauernde Pause ein­ gelegt, worauf ein weiterer Einnahmezyklus wie oben beschrieben durchgeführt wird. In schweren Fällen er­ folgten nach jeweils weiteren 70 Tagen Pause weitere Einnahmezyklen. Die Behandlung darf während des Ein­ nahmezyklus nicht unterbrochen werden.

Zur Begriffsdefinition der leichten und schweren Fälle unterscheidet man im wesentlichen zwischen Präleu­ kämie, Sarkom, akuter und chronischer Leukämie. Im Sinne der vorliegenden Erfindung werden zu den leich­ ten Fällen alle Vorstadien der Leukämie gezählt. Man erhält hier einen langanhaltenden Status quo und in den meisten Fällen einen Rückgang der Erkrankung.

Zu den schweren Fällen zählen alle Formen der akuten und/oder chronischen Leukämie, die durch die offiziel­ le Definition des Centre International de Nomenclature des Leucoses et Sarcomes de l'OMS (Genf) erfaßt wer­ den. Die schweren Fälle zeichnen sich zudem durch ei­ nen schnellen Verlauf der Krankheit aus, die innerhalb von 1 bis 2 Jahren zum Exitus führt. Hier führt die Medikation über mehrere Einnahmezyklen zum Erfolg.

Die nachfolgende Tabelle 1 beschreibt erfindungsgemäß synthetisch hergestellte pharmazeutische Zusammen­ setzungen, die nach der Verbindung mit bekannten, ge­ eigneten pharmazeutischen Trägern verwendet werden.

Tabelle 1

Neben der synthetischen Herstellung können die erfin­ dungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen auch aus den Carpophoren bestimmter Pilzfamilien gewonnen werden. Die nachfolgend genannten Pilze enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen:

• - Geoglossarae: Microglossum viride
  - Russulaceae: Lactarius deliciosos
  - Clavariaceae: Clavaria ligula
  - Sarcosphaera: eximia : Pezizaceae
  - Hymenochaetaceae: Phaeolus schweinitzii
  - Tricholomataceae: Armillariella mellea
  - Strophariaceae: Pholiota destruens
  - Strophariaceae: Kuehneromyces
  - Helvellaceae: Paxina sulcata
  - Sclerodermataceae: Scleroderma citrinum

Nach Waschen und Trocknen der Pilze unter Hitzeeinwir­ kung wird die Trockenmasse gepulvert. Die so erhaltenen Pulver enthalten jeweils in Gewichtsprozenten:

Scelerodema citrinum (enthält kein Niob)

La0,000007% Zr0,00002% Ir0,00003% Yb0,00007% Be0,00006% Bi0,0004% Br0,00005% J0,00006%

Microglossum viride (Familie Geoglossurae) (enthält weder Lanthan, noch Iridium und Zirkon)

Nb0,0007% Br0,0005% Yb0,00004% Be0,00007% J0,0005% Bi0,00003%

Tricholomataceae - Armillariella mellea (enthält weder Beryllium noch Iridium noch Niob)

La0,006% Br0,008% J0,0010% Yb0,00008% Bi0,007% Zr0,000008%

Da das native Produkt auch antagonistisch wirkende Verbindungen wie Gallium enthält, ist ein therapeu­ tisch wirksamer Effekt ab einer Dosis von 0,3 mg/kg Körpergewicht und Tag feststellbar.

Die Schwelle der Toxizität beträgt 0,7 mg/kg Körper­ gewicht und Tag bei den aus natürlichen Quellen stam­ menden pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Claims (9)

1. Synthetisch hergestellte oder aus nativen Quellen stammende pharmazeutische Zusammensetzungen, insbeson­ dere für die Behandlung von Leukämien und Aids, da­ durch gekennzeichnet, daß sie aus einer Mischung aus

• a) 2 mg Niobchlorid (NbCl₅) oder
  1 mg Niobjodid (NbJ₅);
• b) 2 mg Zirkon oder
  1 mg wasserfreiem Zirkonchlorid (ZrCl₄);
• c) 1,3 mg Berylliumsulfat (BeSO₄-4 H₂O);
• d) 1,3 mg Lanthannitrat (La(NO₃)₃-6 H₂O);
• e) 0,5 mg Ytterbium;
• f) 1 mg Iridiumchlorid (IrCl₃);
• g) 2 mg Wismuthjodid (BiJ₃);
• h) 1 mg Tribromjodid (JBr₃)

oder einem Vielfachen der gesamten Mischung in Verbin­ dung mit bekannten, geeigneten pharmazeutischen Trägern bestehen.

2. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Leukämien, wobei die synthetisch hergestellte pharmazeutische Zusammen­ setzung 0,1 bis 0,4 mg, bezogen auf die Gesamtmenge der Wirksubstanzen, pro kg Körpergewicht enthält.

3. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei man bei einer synthetisch her­ gestellten Zusammensetzung 0,2 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht.

4. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei man bei einer aus nativen Quel­ len stammenden Zusammensetzung 0,3 bis 0,6 mg/kg Kör­ pergewicht und Tag verabreicht.

5. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von durch ionisierende Strahlung induzierte Leukämien.

6. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Eosinophilen-Leu­ kämie.

7. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Aids.

8. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 zum Schutz der Körperzellen vor ioni­ sierender Strahlung.