DE2525064C2

DE2525064C2 - Arzneimittel mit Antiparkinson-Wirkung

Info

Publication number: DE2525064C2
Application number: DE2525064A
Authority: DE
Inventors: Zoltan Budai; Laszlo Kosa; Ibolya Dr. Kosoczky; Lujza Dr. Budapest Petöcz
Original assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Current assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Priority date: 1974-06-13
Filing date: 1975-06-05
Publication date: 1983-11-24
Also published as: GB1467117A; FR2274291A1; DE2525064A1; ZA753266B; JPS5112935A; HU169186B; FR2274291B1; IL47334A0; IL47334A; BE830238A; US3988461A

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das als Wirkstoffe 3-(3,4-Dlhydroxyphenyl)-L-alanin (im weiteren L-DOPA genannt) oder dessen physiologisch verträgliche Salze und 5-(l-Methylpiperidylider.-4)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten (im weiteren Cyproheptadln genannt) oder dessen physiologisch verträgliche Salze enthält. Das erfindungsgemäße Präparat hat Antiparkinson-Wirkung.

L-DOPA ist eine über Antiparkinson-Eigenschaften verfügende, in der klinischen Praxis weitverbreitet angewendete Verbindung, die jedoch verschiedene Nebenwirkungen aufweist. Unter diesen Nebenwirkungen ist besonders die lokomotorlsche Erregungswirkung, die sedative Wirkung und das Hervorrufen von Appetitlosigkeit erwähnenswert.

Das Cyproheptadin ist eine ebenfalls weitverbreitet angewendete Verbindung vno antiallergischer Wirkung, die außerdem über appetitanregende Wirkung verfügt.

Überraschenderwelse wurde nun gefunden, daß L-DOPA und Cyproheptadin bei gemeinsamer Anwendung eine sehr bedeutende Antiparkinson-Wirkung ausüben, und diese Wirkung die Summe der Wirkungen der Komponenten weit überschreitet. Gleichzeitig jedoch ist der Synergismus der Antiparkinson-Wirkung nicht mit einem Synergismus der Toxizitäten verbunden, d. h. die Toxizltäten wirken nur additiv; die unangenehmen Nebenwirkungen des L-DOPA jedoch vermindern sich um ein Beträchtliches.
3^e synergistische Antiparkinson-Wirkung von L-

DOPA und Cyproheptadin wird im folgenden anhand der Hemmung des mit Oxotremorin [l-[4-(l-Pyrrolidinyl)-2-butinyl]-2-pyrrolidlnon] ausgelösten Tremor und ».nhand der durch Perphenazin [1 -Chlor- I0-{3-(4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperaziny|[-propyl)-phentiazin] hervorgerufenen kataleptischen Hemmung aufgezeigt.

1. Hemmung des Oxotremorin-Tremors

Die Experimente wurden an 20 bis 30 g schweren Ratten beiderlei Geschlechts ausgeführt. Jede Versuchsgruppe umfaßte 20 Tiere. Diese wurden per os mil unterschiedlichen Mengen Cyproheptadin-hydrochlorid beziehungsweise L-DOPA behandelt, nach Ablauf von dreißig Minuten wurde den Tieren Oxotremorin verabreicht, die EDso-Werte wurden ermittelt. Diese liegen für

25

Cyproheptadin-hydrochlorid bei ED₅₀ =
L-DOPA bei ED„> έ

3 mg/kg, für 1200 mg/kg.

Im weiteren wurde mittels des gleichen Testes
Wechselwirkung der beiden Wirkstoffe untersucht.

Unter den bereits beschriebenen Versuchsbedingungen wurden die Tiere mit 200 g/kg L-DOPA (das Ist weniger als ein Viertel des ED₅₀-Wertes) behandelt, und nach 30 Minuten wurde Cyproheptadin-hydrochlorid in unterschiedlicher Menge, nach weiteren 30 Minuten die Standard-Dosis Oxotremorin verabreicht. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Dosis	Zahl der	He
mg/kg	Tiere	%
0,2	20	0
0,4	20	20
0,8	20	50
1,6	20	90

Hemmung,

Cyproheptadin-hydrochlorid

ED,,, = 0,7 (0,098-0,5) mg/kg p. o.

Mit dem gleichen Test wurde ferner die Wirkung der Kombination untersucht: Den Tieren wurde zunächst 1 mg/kg Cyproheptadlnhydrochlorld nach dreißig Minuten L-DOPA In unterschiedlicher Menge und schließlich 55

nach weiteren dreißig Minuten die Standarddosis Oxotremorin appllzlert. Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben.

Tabelle II

L-DOPA

Dosis	Anzahl der	Herr.
mg/kg	Tiere	%
50	10	15
100	20	52,5
200	20	67,5
400	20	85

ED,,, = 120(180-80) mg/kg p. o.

3 4

Die zu erwartenden EÜMi-Werte wurden durch Konstruktion einer Isobole bestimmt. Diese Werte werden in Tabelle III mit den tatsächlichen Werten verglichen.

Tabelle III

Vorbehandlung

Behandlung

ED_sl,/mg/kg/ Abweichung,

berechnet gemessen %

L-DOPA

200 mg/kg
Cyproheptadinhydrochlorid
1 mg/kg

Cyproheptadin-

hydrochlorid

L-DOPA

1,45

260

0,7
120

+ 107
+ 117

Die Größe der Abweichung in beiden Fällen beweist eindeutig daß zwischen den beiden Substanzen ein potenzierender Synergismus eintritt.

2. Antagonistische Wirkung auf die durch Perphenazin hervorgerufene Katalepsie

Die Versuche wurden an 150 bis 200 g schweren weiij ßen Ratten beiderlei Geschlechts vorgenommen. Den Tieren wurde Cyproheptadinhydrochlorid und L-DOPA in unterschiedlichen Mengen und nach dreißig Minuten die Standarddosis Perphenazin appliziert. Die Katalepsie-Hemmung wurde in Abhängigkeit von der Zeit unter-

2(i sucht. Die Meßwerte sind in Tabelle IV zusammengestellt.

Tabelle IV	Dosis	Anzahl	Hemmung in	1	Prozent nach	0	Stunden	4	4
Verbindung	mg/kg	der Tiere	Vj	49	2	61	3	57
	5	10	47	72	73	59	—
Cyproheptadin	10	10	89	77	18	18
hydrochlorid	20	10	76	15	23	3	10
	100	10	2	23	32	20	5
L-DOPA	200	10	0	33			10
	400	10	27

In einem weiteren Versuch wurde 150 bis 200 g schweren Ratten das Präparat gemäß Beispiel 2 peroral appliziert, und nach 30 Minuten wurden die Tiere mit Perfenazin behandelt. Die Hemmung wurde in Prozent nach 30 Minuten, 1 Stunde, 2, 3 und 4 Stunden gemessen. Es wurden auch Versuche durchgeführt, bei denen Versuchstiere mit der aus der DE-OS 22 53 130 bekannten Kombination behandelt wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.

Tabelle V

Verbindung

Hemmung (%) der durch Perfenazin
ausgelösten Katalepsie nach Stunden
'/, 1 2 3

L-DOPA (200 mg)

Cyproheptadin-hydrochlorid (4 mg)

Tablette gemäß Beispiel 2

Kombination aus L-DOPA (200 mg) und 1 -Aminotricyclo[3.3.1.1 ³ ⁷]decan (100 mg) in einer Tablette (Vergleichspräparat) gemäß DE-OS 22 53 130

23	23	3	5
10	14	18	-
82	75	71	70
36	33	28	12

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß bei der Behandlung mit 200 mg L-DOPA die Hemmung ihr Maximum in der 1. und 2. Stunde erreicht und auch im Maximum nur 23°o beträgt. In der dritten Stunde ist praktisch keine Wirkung mehr vorhanden.

Bei Applikation der Tablette gemäß Beispiel 2 tritt die Hemmung bereits kurz nach der Verabreichung ein und wird bis zur 4. Stunde nur unwesentlich geringer.

Das Wlrkungsmaxinium der als Vergleichspriiparat verwendeten bekannten Kombination liegt zwischen der 1. und 3. Stunde, die Hemmung ist nicht einmal halb so groß wie die durch die eilindungsgcniüße Kombination

erzielte, und auch die Wirkungsdauer ist wesentlich geringer.

Wechselwirkung von L-DOPA und
Cyproheptadin-hydrochlorid beim Katalepsie-Test

Die Versuche wurden auf die bereits beschriebene Welse an Ratten durchgeführt. Den Tieren wurde per os Cyproheptadinhydrochlorid in einer Menge von 2 beziehungsweise 4 mg/kg nach Ablauf einer halben Stunde L-DOPA in unterschiedlicher Menge und nach einer weiteren halben Stunde die Standarddosis Perphenazin appliziert. Die Ergebnisse sind in Tabelle Vl gezeigt.

Tabelle VI

Verbindung

Dosis mg/kg

Anz. Tiere

Hemmung in Prozenl nach Stunden
V, 1 2 3

Cyproheptadin-HCI	2	10	37	8	14	8	-
Cyproheptadin-HCl+ + L-DOPA	2 50	20	24	29	24	24	2
Cyproheptadin-HCl+ + L-DOPA	2 100	30	41	34	21	11	21
Cyproheptadin-HCl+ + L-DOPA	2 200	20	56	58	56	53	33
Cyproheptadin-HC)	4	20	20	10	14	18	-
Cyproheptadin-HCl+ + L-DOPA	4 50	20	15	18	8	8	5
Cyproheptadin-HCl+ + L-DOPA	4 100	20	55	53	45	33	36
Cyproheptadin-HCl+ + L-DOPA	4 200	20	82	70	73	73	66

Aus diesen Angaben ist ersichtlich, daß die potenzierende Wechselwirkung der beiden Pharmaca auch im Katalepsie-Test an Ratten nachgewiesen werden konnte.

3. Untersuchung der Toxizität

Die Toxizität der beiden Komponenten wurde einzeln an ein und demselben Mäusestamm untersucht. Aus den Wirkstoffen wurden unter Zusatz von Tween 80® Suspensionen bereitet und diese den Tieren in einer Menge von 20 ml/kg per os appliziert. Die Tiere wurden 72 Stunden lang beobachtet. Nach etwa 48 Stunden ist die Mortalität feststellbar.

Cyproheptadin-hydrochlorid: LD₅₀= 135 me/kg
L-DOPA LD,o = 4,2 g/kg ■

In Tabelle VI ist die Mortalitätsrate von Tieren gezeigt, die (a) mit 1 g/kg L-DOPA und nach einer Stunde mit unterschiedlichen Mengen Cyproheptadin-hydrochlorid, und (b) mit 2 g/kg L-DOPA und danach mil unterschiedlichen Mengen Cyproheptadin-hydrochlorid behandelt wurden.

Tabelle VII

Verbindung

Dosis mg/kg

Verhältnis

tote/behandelte

Tiere

Mortalität,

(a) Cyproheptadin-	90	2/20	10
hydrochlorid	135	7/20	35
	200	14/20	70
	300	19/20	95
(b) Cyproheptadin-	60	0/20	0
hydrochlorid	90	2/20	10
	135	8/20	40
	200	17/20	85

Bei Vorbehandlung mit 3 g L-DOPA wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Verbindung	Dosis	Verhältnis	Mortalität, %
	mg/kg	tote/behandelte
		Tiere
(c) Cyproheptadin-	40	1/20	5
hydrochlorid	60 ·	5/20	25
	90	9/20	45
	135	16/20	80
	200	15/20	75

Aus diesen Angaben ist ersichtlich, daß die Toxizität des Cyproheptadin-hydrochlorides von der Vorbehandlung mit 1 beziehungsweise 2 g/kg L-DOPA kaum beeinflußt wurde. Eine unerwünschte Potenzierung der Toxizität beider Verbindungen tritt demnach nicht ein.

4. Untersuchung der Nebenwirkungen

Ls wurde untersucht, wie sich die bei den einzelnen Komponenten wahrnehmbaren Nebenwirkungen in dem erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparat gestalten.

(a) Untersuchung der sedativen Wirkung
mit dem Hexoobarbital-Test an Mäusen

Die zu prüfenden Substanzen wurden mit Tween 80® suspendiert und die Suspensionen in einer Menge von 20 ml/kg per os applizlert. Nach einer Stunde wurden die Tiere mit 40 mg/kg llexobarbital behandelt. Als positive Reaktion wurde gewertet, wenn die Schlafzeit um 150s. höher war als der Durchschnitt der Kontrollgruppe.

10

Tabelle VIII

Verbindung

Dosis	Verhältnis	33
mg/kg	positive/behandeil	66
	Tiere	83
2,5	6/18	0
5,0	4/6	16,6
10,0	5/6	83
520	0/12
800	1/6	25
1200	5/6
520
2,5	5/20

Cyproheptadin-HCI

L-DOPA

L-DOPA
Cyproheptadin-HCI

Wie aus Tabelle VIII ersichtlich, tritt in dem Sedativtest bei den untersuchten Dosen keine potenzierende Wechselwirkung auf.

Ib) Lokomotorische Erregungswirkung im Motilitäts-Test

Es wurde untersucht, auf welche Weise die für L-DOPA charakteristische lokomotorische Erregungswirkung durch das Cyproheptadln-hydrochlorid beeinflußt wird. Die Untersuchungen wurden an weißen Mäusen vorgenommen. Nach der Vorbehandlung mit Cyproheptadin-hydrochlorid wurde L-DOPA i. p. in einer Menge von 500 mg/kg applizlert. Zwischen beiden Applikationen wird eine Zelt von 30 Minuten eingehalten.

Tabelle IX	Dosis mg/kg	Art der Verabreich.	Zahl der Lichtunter brechungen *)	Änderung
Verbindung	-	p.o. i.p.	227	-
physiol. Kochsalzl. physiol. Kochsalzl.	2,5	p.o. i.p.	145	-36
Cyproheptadin-HCI+ physiol. Kochsalzl.	500	p.o. i.p.	465	+ 105
physiol. Kochsalzl. + L-DOPA	2,5 500	p.o. i.p.	437	+93
Cyproheptadin-HCI + L-DOPA

*) Der lest dient der Messung der iokomoiorlschen trregung und wird nach der Methode von Borsy u. a. (Arch. int. Pharmacodyn. 124 1-2 [I960]) vorgenommen. Die Bewegungen der Mäuse wurden in einem DEWS-Apparat mil acht Kanälen untersucht Je beweglicher die Mäuse waren, um so öfter unterbrachen sie den Lichtweg. Die Unterbrechungen des Lichtstrahls wurden durch eine Zählvorrichtung registriert.

Bei Anwendung der genannten Dosen wurde demnach im lokomotorischen Test eine synergistische Wirkung nicht beobachtet, d. h. das Cyproheptadin-hydrochlorid beeinflußte in der untersuchten Dosis die lokomotorisch erregende Wirkung von L-DOPA nicht.

Das erfindungsgemäße Arzneimittelpräparat wird auf folgende Weise hergestellt: Cyproheptadin oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze wird mit L-DOPA oder einem seiner physiologisch verträglichen Salze in einem Gewichtsverhältnis von 0,5 bis 5 : 50 bis 150 vermischt, und das Gemisch wird - gewünschtenfalls unter Zusatz der in der pharmazeutischen Industrie üblichen Träger-, Zusatz- und Hilfsstoffe - in an sich bekannter Weise zu Arzneimittelpräparaten formuliert. Das erfindungsgemäße Gemisch der beiden genannten Pharmaka kann zu beliebigen, oral, parenteral oder rektal applizierbaren Präparaten (Kapseln, Dragees, Tabletten, Emulsionen. Suspensionen, Injektionslösungen, Suppositorlen) formuliert werden.

Man kann aber auch so vorgehen, daß man die beiden Wirkstoffe gesondert granuliert und dann in dieser Form miteinander vermischt; dieses Gemisch wird dann in an

sich bekannter Weise zu Arzneiniittelpräparaten verarbeitet.

Bei den oral zu verabreichenden Präparaten betrügt die Einzeldosis ungefähr I bis 3 mg Cyprohepladln und etwa 100 bis 250 mg L-DOPA. Diese - für Erwachsene bemessene Dosis - wird zweckmüßig täglich dreimal verabreicht.

Das erflndungsgemüße Arzneimittelpräparat, welches Cyprohepladin und L-DOPA beziehungsweise deren Salze in einem Mengenverhältnis von 0,5 bis 5 : 50 bis 150 enthält, kann für die Behandlung der Parkinson-Krankheil wesentlich günstiger angewendet werden als die Präparate, die lediglich L-DOPA enthalten. Die optimale tägliche Dosis an L-DOPA beträgt 3 bis 8 g, während die erfindungsgemäi'Je Wirkstoffkombination bereits In einer kaum ein Zehntel dieser Dosis betragenden Menge, d. h. 0.3 bis 0,75 g pro Tag seine Wirkung entfaltet. Außerdem Ist vorteilhaft, daß die erfindungsgemäße Arzneimittelkomination die Nebenwirkungen von L-DOPA nur in sehr geringem Maße zeigt.

Die Herstellung des erfindungsgemäßen Arzmittelpräparates wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dall indessen die Erfindung auf diese Beispiele beschränkt wäre. Der eine Wirkstoff, das Cyproheptadin, wird in den Beispielen in Form seines hydrochlorides verwendet, er kann selbstverständlich auch in Form der freien Base oder in Form sonstiger Salze verwendet werden.

Beispiel 1
Herstellung von Tabletten mit 200 mg Gewicht

(a) L-DOPA

Cyproheptadin-hydrochlorid
Milchzucker

Maisstärke

(b) Talkum
Magneslumstearat

Aus den unter (a) aufgeführten Komponenten wird In an sich bekannter Welse ein Granulat bereitet. Dieses wird bei 40 bis 42° C getrocknet, mit den unter (b) aufgeführten Komponenten vermischt und zu Tabletten des Gewichtes 200 mg verarbeitet.

Beispiel 2
Herstellung von Tabletten mit 400 mg Gewicht

L-DOPA 200,0 mg

Cyproheptadin-hydrochlorid

Milchzucker

Maisstärke

Aethylcellulose

Talkum

Magneslumstearat

50,0 mg

3,0 mg

83,0 mg

44,0 mg

5,4 mg

0,6 mg

200,0 mg 4,0 mg 98,0 mg 83,0 mg 10,0 mg 4,5 kg 0,5 mg

400,0 mg

Die Wirkstoffe werden mit dem Magneslumstearat, dem Milchzucker und der Malsstärke vermischt, und das Gemisch wird mit der mit Methylenchlorid bereiteten Lösung des Aethylcellulose granuliert. Das Gemisch wird bei 40 bis 45° C granuliert und nach Einmischen des Talkums tablettiert. Eine Tablette wiegt 400 mg.

Beispiel 3

Herstellung von Kapseln

L-DOPA

Cyproheptadin-hydrochlorid

Milchzucker

Maisstärke

Talkum

50,0 mg 2,0 mg

33.0 mg 6,0 mg 4,0 mg

95.0 mg

Die Wirkstoffe werden mit dem Milchzucker und der Maisstärke homogenisiert, das Gemisch wird gesiebt, anschließend das Talkum zugemischt und die Kombination in Gelatine-Kapseln gefüllt.

Claims

Patentansprüche:

1. Arzneimittel mit Antiparkinson-Wirkung, gekennzeichnet durcii einen Gehalt an einer Wirkstoffkombination aus 5-(l-Methylpiperidyliden-4-)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten oder einem seiner Salze und 3-(3,4-Dihydrophenyl)-L-alanin oder einem seiner Salze.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es das 5-(l-Methylplperidyliden-4)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten oder eines seiner Salze und das 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin oder eines seiner Salze in einem Gewichtsverhältnis von 0,5 bis 5 : 50 bis 150 enthält.