DE60216090T2

DE60216090T2 - Verwendung von l-acetylcarnitin zur herstellung eines medikaments zur behandlung von anhedonia

Info

Publication number: DE60216090T2
Application number: DE60216090T
Authority: DE
Inventors: Sigma-Tau Ind. Farm. Riunite SpA Menotti CALVANI; Sigma-Tau Ind. Farm. Riunite SpA Luigi MOSCONI
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 2001-05-29
Filing date: 2002-05-24
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2022-05-25
Also published as: HUP0400007A2; DE60216090D1; DK1399143T3; EP1399143B1; SK15862003A3; JP2004532867A; US20040171685A1; CZ20033222A3; PT1399143E; ES2275881T3; ATE345124T1; KR20040003031A; EP1399143A1; CA2448246A1; PL367628A1; WO2002096411A1; US20060148896A1; MXPA03010920A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Acetyl-L-carnitin für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Anhedonie.
Anhedonie ist ein Aspekt der Persönlichkeit, der gewöhnlich bei Patienten mit Schizophrenie und anderen Pathologien vorliegt (Can. Psychiatr. Assoc. J. 1978 Nov; 23 (7):487-92), charakterisiert durch die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Reizen, an denen sich die Patienten einst erfreuten.
J. Clin. Pharm. Ther. 2000 Okt; 25(5):363-71 offenbart die Verwendung von Sertralin für die Behandlung einer solchen Pathologie.
Psychopharmacology (Berl) 1992; 109(4):433-8 offenbart die Verwendung von Fluoxetin und Maprolitin für die Behandlung von Anhedonie.
Obwohl häufig angewendet, werden sowohl die Psychotherapie als auch psychoaktive Medikamente nicht für die Behandlung solcher Pathologie als geeignet angesehen (Can. Psychiatr. Assoc. J. 1978 Nov; 23 (7):487-92). Weitere Medikamente, die für die Behandlung von Anhedonie geeignet sein können, sind nicht bekannt.
Aufgrund der Tatsache, dass nur wenige Medikamente für die Behandlung von Anhedonie zur Verfügung stehen, und unter Berücksichtigung, dass sowohl Psychologie als auch psychoaktive Medikationen erfolglos sind, besteht im medizinischen Bereich ein großer Bedarf an Medikamenten, die für die Behandlung solcher Pathologie geeignet sind.
Es ist nun gefunden worden, dass Acetyl-L-carnitin ein geeignetes Agens zur Behandlung von Anhedonie ist.
Deshalb ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Acetyl-L-carnitin oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Anhedonie.
Mit pharmazeutisch verträglichem Salz von Acetyl-L-carnitin ist jedes seiner Salze mit einer Säure gemeint, das keine unerwünschten toxischen Wirkungen oder Nebenwirkungen hervorruft. Diese Säuren sind Pharmakologen und Experten in der Pharmazie wohlbekannt.
Beispiele dieser Salze sind zum Beispiel: Chlorid, Bromid, Orotat, saures Aspartat, saures Zitrat, Magnesiumzitrat, saures Phosphat, Fumarat und saures Fumarat, Magnesiumfumarat, Laktat, Maleat und saures Maleat, Mucat, saures Oxalat, Pamoat, saures Pamoat, saures Sulfat, Phosphatglucose, Tartrat, saures Tartrat, Magnesiumtartrat, 2-Amineethansulfonat, Magnesium-2-aminethansulfonat, Cholintartrat und Trichloracetat.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung besser. Im Verlauf der hierin unten dargelegten experimentellen Test sind die Effekte von Acetyl-L-carnitin gemäß einem experimentellen Paradigma untersucht worden, basierend auf Anhedonie, einem Modell eines speziellen Symptoms für chronischen Stress.
Das Anhedonie-Modell basiert auf der Beobachtung der Tatsache, dass bei Ratten, die ad libidum gefüttert wurden, wenn sie einem wiederholten unvermeidlichen Stress ausgesetzt werden, die Entwicklung eines Appetitverhaltens verhindert wird, das durch ein höchst wohlschmeckendes Nahrungsmittel (Vanillezucker) induziert und aufrechterhalten wird (Behav. Pharmacol. 8:619-628, 1997).
Bei den mit Acetyl-L-carnitin behandelten Ratten zeigte sich, dass sie bei der Vanillezucker-induzierten/aufrechterhaltenen Aneignung eines Appetitverhaltens (VAB) vollständig geschützt sind gegen die negativen Effekte von Stress, indem verhindert wird, dass die dopaminergene Transmission im Nucleus accumbens (Nacs) als Ergebnis von Stress verringert wird.
Andere bekannte antidepressive Medikamente wie Imipramin (IMI) und Fluoxetin (FLX) (Am. J. Psychiatry. 2000 Mar;157(3):344-50) wurden im Verlauf dieser Experimente zusammen mit Acetyl-L-carnitin getestet.
Unerwarteterweise ist gefunden worden, dass Acetyl-L-carnitin das einzige wirksame Medikament ist, um dem reduzierenden Effekt der wiederholten Exposition mit Stress auf die dopaminergene Transmission entgegenzuwirken. Folglich ermöglich Acetyl-L-carnitin den Tieren ein schmackhaftes Nahrungsmittel als ausreichende Verstärkung wahrzunehmen, um ein motiviertes Appetitverhalten aufrechtzuerhalten.
EXAMPLE 1
Langzeiteffekt von Acetyl-L-carnitin auf die Aneignung von Appetitverhalten.
Es wurden zwei Experimente durchgeführt. Das erste Experiment war auf die Untersuchung gerichtet ob die Behandlung mit Acetyl-L-carnitin den negativen Effekt von chronischem Stress auf die Aneignung von Appetitverhalten verhindern kann, das bei Ratten durch Vanillezucker aufrechterhalten wird (VAB).
In diesem Experiment wurden die Ratten mit physiologischer Lösung (PS) oder Acetyl-L-carnitin (ALCAR) behandelt. Die Behandlung begann 2 Wochen vor dem Trainings durchlauf und wurde während der Dauer des Experiments fortgesetzt, wie hierin unten beschrieben wird.
Vierzig Sprague-Dawley-Ratten, die ungefähr 250 Gramm wogen, wurden gemäß dem folgenden Protokoll in vier Gruppen unterteilt:

a) VAB, [Kontrollgruppe (CTR)]: 10 Ratten wurden mit physiologischer Lösung (1 ml/kg IP) zweimal täglich (BID) 14 Tage lang behandelt. Dann wurde ein dreiwöchiger Trainingsdurchlauf in einem Y-Labyrinth ("Y-Maze") begonnen (Brain. Res. Protocols 7(1):11-20; 2001).
b) Acetyl-L-carnitin: 10 Ratten wurden mit Acetyl-L-carnitin (10 mg/kg IP, BID, in einem Volumen von 1 ml/kg) 14 Tage lang behandelt. Dann wurde der Trainingsdurchlauf in einem Y-Labyrinth begonnen;
c) Stress: 10 Ratten wurden mit physiologischer Lösung (1 ml/kg IP, BID) 14 Tage lang behandelt. Dann wurden die Tiere der Sequenz des Vor-Tests ausgesetzt [bei dem Vor-Test wurden die Tiere sowohl unvermeidlichem Stress (Stromschläge) mit minimaler Intensität und Dauer ausgesetzt, der geeignet ist eine verlässliche Modifikation des Verhaltens zu induzieren. Brain. Res. Protocols 7(1):11-20; 2001]; Fluchttest [(auch als "Test" bezeichnet), 24 Stunden nach dem Vor-Test durchgeführt, um die induzierte Verhaltensmodifikation zu bewerten (Brain. Res. Protocols 7(1):11-20; 2001)]; Y-Labyrinth-Training und Exposition mit der Prozedur für chronischen Stress an alternierenden Tagen (an einem Tag Labyrinth und am nächsten Tag Stress) drei Wochen lang (Brain. Res. Protocols 7(1):11-20; 2001), während die Behandlung mit physiologischer Lösung fortgesetzt wird;
d) Acetyl-L-carnitin + Stress: 10 Ratten wurden mit Acetyl-L-carnitin (10 mg/kg, IP, BID) 14 Tage lang behandelt. Dann wurden die Tiere der folgenden Sequenz ausgesetzt: – Vor-Test; – Test; – Y-Labyrinth-Training, und gleichzeitig der Prozedur für chronischen Stress an al ternierenden Tagen ausgesetzt (an einem Tag Labyrinth und am nächsten Tag Stress) drei Wochen lang, während die Behandlung mit Acetyl-L-carnitin fortgesetzt wird.

Das Y-Labyrinth wurde aus drei Flügeln gebildet. Der Vanillezucker für die Aneignung des Appetitverhaltens war in einem der beiden divergierenden Flügel (VAB-Training, 3 Wochen).
Am Ende des VAB-Trainings wurden alle Tiere, die dem Stress augesetzt waren, dem Fluchttest unterzogen (Brain. Res. Protocols 7(1):11-20; 2001).
Das zweite Experiment zielte darauf ab zu bestimmen ob die Behandlung mit L-Carnitin dem negativen Effekt von chronischem Stress auf die VAB-Aneignung bei Ratten entgegenwirkt.
Vierzig Ratten wurden wie folgt in 4 Gruppen unterteilt, von denen jede aus 10 Tieren bestand:

e) VAB: die physiologische Lösung (1 ml/kg IP, BID) wurde den Tieren 8 Tage lang verabreicht und dann wurden die Ratten in dem Y-Labyrinth auf VAB-Aneignung trainiert, während die Behandlung mit physiologischer Lösung 3 Wochen lang fortgesetzt wurde;
f) Stress + VAB: die Tiere wurden dem Vor-Test ausgesetzt. Vierundzwanzig Stunden später wurden sie dem Fluchttest unterworfen und dann 7 Tage lang der Prozedur für chronischen Stress ausgesetzt. An Tag 9 begannen sie ihr Training im Y-Labyrinth während sie an alternierenden Tagen Stress ausgesetzt wurden;
g) Acetyl-L-carnitin + Stress + VAB: die Tiere wurden dem Vor-Test ausgesetzt. Vierundzwanzig Stunden später wurden sie dem Fluchttest unterworfen. Dann wurden sie 7 Tage lang dem Protokoll für chronischen Stress ausgesetzt, während sie Acetyl-L-carnitin, 10 mg/kg IP, BID, 8 Tage lang erhielten. An Tag 9 begannen die Ratten mit ihrem VAB-Training im Y-Labyrinth und der Exposition mit Stress an alternierenden Tagen, während die Behandlung mit Acetyl-L-carnitin 3 Wochen lang fortgesetzt wurde;
h) IMI + Stress + VAB: die Tiere wurden dem Vor-Test ausgesetzt. Vierundzwanzig Stunden später wurden sie dem Fluchttest unterworfen und dann wurden sie 7 Tage lang dem Protokoll für chronischen Stress augesetzt während sie Imipramin, 5 mg/kg IP, BID, 8 Tage lang erhielten. An Tag 9 begannen die Ratten mit ihrem Training im Y-Labyrinth und der Exposition mit Stress an alternierenden Tagen, während die Behandlung mit IMI 3 Wochen lang fortgesetzt wurde.

Am Ende der Trainingsperiode wurden alle Ratten dem Fluchttest ausgesetzt.
Zwei Tage später wurden den Tieren Mikrodialysesonden in den Nucleus accumbens (Nacs) implantiert (Brain. Res. Protocols 5(1):16-24: 2000) und am nächsten Tag der Dialyse ausgesetzt.
Wenn das Dopamin-Basalniveau erreicht worden ist, wurde den Ratten eine Einzeldosis Kokain, 5 mg/kg IP, in einem Volumen von 0,1 ml Wasser, verabreicht und es wurde innerhalb der nächsten 60 Minuten dialysiert.
Die Ergebnisse, die in den 1 und 2 gezeigt werden, zeigen die VAB-Aneignung von Kontroll-Ratten und Ratten, die mit Acetyl-L-carnitin behandelt wurden, im Vergleich zu Ratten, die chronischem Stress ausgesetzt wurden.
Es ist deutlich, dass die Exposition mit chronischem Stress einen negativen Effekt auf die Aneignung von motiviertem Appetitverhalten hat.
Weiterhin hat die 14-tägige Vor-Behandlung mit Acetyl-L-carnitin, gefolgt von der Verabreichung von Acetyl-L-carnitin während der Trainingsphase in Verbindung mit der Exposition mit chronischem Stress verhindert, dass ein solcher negativer Effekt auftritt. Letztendlich haben die Ratten, die sich VAB unter der Wirkung von Acetyl-L-carnitin angeeignet haben, ihre Kapazität zur Vermeidung negativer Stimuli vollständig zurückgewonnen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
TABELLE 1

# = Die als "Naiv" definierte Gruppe wurde dem Fluchttest ausgesetzt, wurde aber nicht der Prozedur für chronischen Stress ausgesetzt.
§ = behandelt mit Acetyl-L-carnitin, 10 mg/kg IP, BID, 14 Tage lang.
Die Werte repräsentieren den Mittelwert ± Standardfehler.
*** = p<0,001 verglichen mit der Naiv-Gruppe und der "Acetyl-L-carnitin + Stress"-Gruppe.

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass Acetyl-L-carnitin einen anti-anhedonischen Effekt hat, der den bekannten Effekten von IMI und FLX überlagert werden kann (Brain. Res. Protocols 7(1):11-20; 2001).
Dennoch ist das korrekte Fazit, das aus einem parallelen Vergleich zwischen den hierin beschriebenen Experimenten mit Acetyl-L-carnitin und den bekannten Experimenten mit IMI und FLX abgleitet werden kann, dass die Verabreichung solcher Substanzen an Ratten über einen Zeitraum von 1-3 Wochen, bevor sie der Prozedur für chronischen Stress ausgesetzt werden, das Auftreten von durch Stress induzierte Verhaltensfolgen verhindert. Jedoch bedeutete die Tatsache, dass solche Verbindungen die Entwicklung der negativen Effekte von chronischem Stress auf die VAB-Aneignung verhindert haben nicht zwangsläufig, dass sie dem Effekt von Stress auf motiviertes Appetitverhalten entgegengewirkt hätten. Das oben beschriebene zweite experimentelle Protokoll wurde durchgeführt, um diesen Punkt zu untersuchen.
Die in der folgenden Tabelle 2 angegebenen Ergebnisse zeigen, dass:

1) sich die Ratten, die chronischem Stress (Stress) ausgesetzt wurden, keine VAB aneignen;
2) die Dauer-Verabreichung von IMI während der Exposition mit Stress und dem Training im Y-Labyrinth die Ratten vor dem negativen Effekt von chronischem Stress auf die VAB-Aneignung schützen.
3) Die Dauer-Verabreichung von Acetyl-L-carnitin während der Exposition mit Stress und dem Training im Y-Labyrinth die Ratten vollständig gegen den negativen Effekt von chronischem Stress auf VAB-Aneignung geschützt hat.

Tabelle 2

ALCAR, 10 mg/kg IP, BID, oder IMI, 5 mg/kg BID, und 8 Tage lange Exposition mit chronischem Stress; an Tag 9 Training im Y-Labyrinth für VAB, 3-wöchige Behandlung mit
ALCAR oder IMI und Exposition mit Stress an alternierenden Tagen.
Die Werte repräsentieren den Mittelwert ± Standardfehler.
*** = p<0,001 verglichen mit der VAB-Gruppe und "ALCAR + Stress + VAB"-Gruppe.

Die Ergebnisse von Tabelle 3 zeigen, dass die Ratten, die zu folgenden Gruppen gehören: "Stress + VAB", "IMI + Stress" und "Acetyl-L-carnitin + Stress", ein akutes Flucht-Defizit am Tag vor dem Beginn der VAB-Trainingsprozedur haben. Weiterhin zeigen die Ergebnisse, dass sowohl IMI als auch Acetyl-L-carnitin vollständig das Flucht-Defizit umgekehrt haben, das durch chronischen Stress induziert wird.
Tabelle 3

# = Die Naiv-Gruppe wurde dem Flucht-Test unterzogen aber nicht der Prozedur für chronischen Stress.
ALCAR, 10 mg/kg IP, BID, oder IMI, 5 mg/kg BID, und 8 Tage lange Exposition mit chronischem Stress; ab Tag 9 Training im Y-Labyrinth für VAB (3 Wochen), während sowohl die dreiwöchige Behandlung mit ALCAR oder IMI und die Exposition mit Stress an alternierenden Tagen fortgesetzt wurde.
Die Werte repräsentieren den Mittelwert ± Standardfehler.
*** = p<0,001 verglichen mit der Naiv-Gruppe, "ALCAR + Stress + VAB"-Gruppe, und "IMI + Stress + VAB"-Gruppe am Ende des Trainingszeitraums.

Abschließend werden die folgenden Ergebnisse in den 3 und 4 gezeigt:

a) die Basalniveaus von extraneuronalem Dopamin und von Dopamin im Nacs nach der akuten Verabreichung von Kokain waren bei Ratten, die im Y-Labyrinth trainiert wurden während der Exposition mit chronischem Stress, signifikant niedriger als bei den Kontroll-Tieren;
b) die Basalniveaus von extraneuronalem Dopamin und von Dopamin im Nacs nach der akuten Verabreichung von Kokain waren bei Ratten, die im Y-Labyrinth trainiert wurden während der Exposition mit chronischem Stress und mit Acetyl-L-carnitin behandelt wurden, wesentlich höher als bei den Kontroll-Tieren;
c) die Basalnievaus von extraneuronalem Dopamin und von Dopamin im Nacs nach der akuten Verabreichung von Kokain waren bei Ratten, die im Y-Labyrinth trainiert wurden während der Exposition mit chronischem Stress und mit IMI behandelt wurden, signifikant niedriger als bei den Kontroll-Ratten, und sie konnten den Basalniveaus überlagert werden, die bei Tieren beobachtet wurden, die chronischem Stress ausgesetzt wurden;
d) die Dopamin-Ausstoßniveaus im Nacs jener Ratten, die im Y-Labyrinth trainiert wurden während der Exposition mit chronischem Stress und mit Acetyl-L-carnitin behandelt wurden, konnten jenem überlagert werden, der in der Kontroll-Gruppe beobachtet wurde.

Die Behandlung mit IMI kehrte das Stress-induzierte Flucht-Defizit um, schützte die Ratten aber weder gegen den negativen Effekt von chronischem Stress auf die Aneignung von VAB noch gegen die dopaminergene Transmission im Nacs.
Im Gegensatz dazu gewannen die Acetyl-L-carnitin behandelten Ratten ihre Befähigung zurück, sich ein motiviertes Appetitverhalten anzueignen und negative Stimuli zu vermeiden. Weiterhin konnten die Niveaus an extraneuronalem Dopamin im Nacs von Ratten, die auf VAB trainiert wurden während der Exposition mit chronischem Stress und mit Acetyl-L-carnitin behandelt wurden, den Niveaus überlagert werden, die bei den Kontroll-Ratten entweder bei Basalbedingungen oder nach einer einzelnen Verabreichung von Kokain, aufgezeichnet wurden.
Das VAB-Modell ist ein Modell für motiviertes Appetitverhalten, das durch den appetitlichen Geschmack von Vanillezucker aufrechterhalten wird.
Obwohl die Ratten ad libitum mit einer Standard-Ernährung gefüttert wurden, aßen sie eifrig Vanillezucker-Pellets, deren Verzehr einen signifikanten Anstieg des Dopamin-Ausstoßes im Nacs induziert (Behav. Pharmacol. 8: 619-628, 1997).
Werden die Ratten chronischem Stress ausgesetzt, können sie entweder von Vanillezucker-Pellets angezogen werden oder auch nicht und diese konsumieren oder nicht.
Dennoch tritt keine Variation der Niveaus an extraneuronalem Dopamin im limbischen System der Ratten auf, welche die süßen Pellets fressen.
Der Dopamin-Anstieg in einigen diskreten Zonen des Gehirns, wie dem präfrontalen Kortex und dem Nacs, nach der Exposition mit einem Umwelt-Stimulus, ist der bedingten Bedeutung zugeordnet worden, die durch einen solchen Stimulus hervorgerufen wurde, wenn er wahrgenommen wird.
Der Anstieg des Monoammin-Ausstoßes offenbart den Grad der Bedeutung eines bestimmten Stimulus für den Körper, der diesen wahrnimmt.
Folglich ist der Verzehr von Vanillezucker-Pellets bei den Kontroll-Ratten ein wichtiger Stimulus, welcher die Freisetzung von Dopamin im Nacs erhöht und ein motiviertes Appetitverhalten aufrechterhalten kann, das darauf gerichtet ist, wiederholt zu werden.
Im Gegensatz dazu wird der Verzehr von Vanillezucker-Pellets nicht als wichtiger Stimulus von den Ratten wahrgenommen, die Stress ausgesetzt werden. Als Folge wird der Dopamin-Ausstoß im Nacs nicht erhöht und wirkt nicht als Verstärkung von motiviertem Appetitverhalten.
Beispiel 2
In diesem Beispiel ist der Effekt einer 7-tägigen Verabreichung von Acetyl-L-carnitin, IMI oder FLX auf die serotoninergene und dopaminergene Gehirn-Transmission bei Ratten untersucht worden, die Stress ausgesetzt wurden.
Das Ziel dieses Experiments war es zu bestimmen, ob eine 7-tägige Exposition mit Stress den Ausstoß an Dopamin und Serotonin im präfrontalen Kortex (CPF) und in der Schalenregion des Nucleus accumbens (Nacs) modifizieren würde, wie auch die Effekte zu untersuchen von Acetyl-L-carnitin, IMI oder FLX auf solche Modifikationen.
Sechzig Ratten wurden wie folgt in 6 Gruppen mit jeweils 10 Tieren unterteilt:

a) Kontrolle (Crt): den Tieren wurde 8 Tage lang physiologische Lösung, 1 ml/kg IP, BID verabreicht;
b) Acetyl-L-carnitin: den Tieren wurde 8 Tage lang Acetyl-L-carnitin, 10 mg/kg IP, BID, verabreicht;
c) Stress: die Tiere wurden dem Vor-Test ausgesetzt, sie wurden 24 Stunden später dem Fluchttest unterworfen und dann wurden sie 7 Tage lang dem Protokoll für chronischen Stress ausgesetzt, während sie physiologische Lösung erhielten (8 Tage lang);
d) Acetyl-L-carnitin + Stress: die Tiere wurden dem Vor-Test ausgesetzt, sie wurden 24 Stunden später dem Fluchttest unterworfen, und dann wurden sie 7 Tage lang dem Protokoll für chronischen Stress ausgesetzt, während sie 8 Tage lang Acetyl-L-carnitin, 10 mg/kg IP, BID, erhielten;
e) IMI + Stress: die Tiere wurden dem Vor-Test ausgesetzt, sie wurden 24 Stunden später dem Fluchttest unterworfen, und dann wurden sie 7 Tage lang dem Protokoll für chronischen Stress ausgesetzt, während sie 8 Tage lang IMI 5 mg/kg IP, BID, erhielten;
f) FLX + Stress: die Tiere wurden dem Vor-Test ausgesetzt, sie wurden 24 Stunden später dem Fluchttest unterworfen, und dann wurden sie 7 Tage lang dem Protokoll für chronischen Stress ausgesetzt, während sie 8 Tage lang FLX 5 mg/kg IP/die erhielten.

Am Tag 9 wurden allen Tieren Dialysesonden in den Nacs implantiert; am Tag 10 wurden die Tiere der Dialyse unterzogen.
Die Basalniveaus von Dopamin wurden 60 Minuten lang bestimmt.
An diesem Punkt wurden den Ratten 5 Vanillezuckerplätzchen angeboten (Mahlzeit 1); 4 Proben Dialyseflüssigkeit wurden innerhalb der nächsten 60 Minuten genommen.
Den Ratten wurde ein weiteres Mal Vanillezucker angeboten (Mahlzeit 2) und im Zeitraum von 60 Minuten Proben der Dialyseflüssigkeit genommen.
Abschließend wurde den Ratten Kokain, 5 mg/kg IP, 0,1 ml Wasser, injiziert und es im Zeitraum von 60 Minuten Proben der Dialyseflüssigkeit genommen.
Um den schützenden Effekt erklären zu können, der durch Acetyl-L-carnitin auf die Aneignung von VAB bei Ratten ausgeübt wird, die einer Prozedur für chronischen Stress ausgesetzt wurden, ist angenommen worden, dass die Vanillezucker-Pellets ein beträchtliches Grad an angenehmem Geschmack bei jenen Ratten aufrechterhalten können, die chronischem Stress ausgesetzt werden und mit Acetyl-L-carnitin behandelt werden.
Bei dieser Hypothese wird auch angenommen, dass IMI einen solchen Effekt nicht auslösen würde.
Mit anderen Worten, wenn die Ratten, die zuerst Stress ausgesetzt werden und dann mit Acetyl-L-carnitin behandelt werden, Vanillezucker-Pellets konsumierten und einen erhöhten Ausstoß an Dopamin im Nacs zeigten, während die Ratten, die zuerst Stress ausgesetzt wurden und dann mit IMI behandelt wurden, dieses nicht taten, dann könnte Acetyl-L-carnitin als erste Verbindung angesehen werden, die imstande ist der durch chronischen Stress induzierten Anhedonie entgegenzuwirken.
Um diesen Punkt zu untersuchen wurde ein Experiment durchgeführt um die Effekte zu bestimmen, die eine 7-tägige Verabreichung von IMI, FLX oder Acetyl-L-carnitin auf eine cerebrale dopaminergene Transmission bei Ratten hat, die Stress ausgesetzt werden.
Die 5 und 6 zeigen, dass nach einer 7-tägigen Exposition mit Stress die Basalniveaus an Dopamin im Nacs signifikant höher waren bei den mit Acetyl-L-carnitin behandelten Ratten als bei den Kontroll-Ratten; weiterhin waren die Basalniveaus an Dopamin bei den Ratten der Stress-Gruppe signifikant niedriger als bei den Kontroll-Ratten in der gleichen limbischen Zone.
Außerdem ergab sich, dass der Anstieg an Dopamin im Nacs nach der akuten Verabreichung von Kokain signifikant höher war bei Ratten, die mit Acetyl-L-carnitin behandelt wurden und beträchtlich geringer war bei den Tieren, die zur Stress-Gruppe gehörten, als bei den Kontroll-Ratten. Weder die Behandlung mit IMI noch die Behandlung mit FLX waren geeignet, die Ratten gegen neurochemische Effekte zu schützen, die aus einer wiederholten Exposition mit Stress resultierten.
Im Gegenteil zeigten die Tiere während sie Stress ausgesetzt wurden Niveaus von extraneuronalem Dopamin im Nacs, die mit jenen überlagert werden konnten, die bei der Kontroll-Gruppe sowohl unter Basalbedingungen als auch nach der Verabreichung von Kokain beobachtet wurden.
In Übereinstimmung mit den Ergebnissen, die offenbart wurden in Neuroscience, 89: 637-641, 1999, und in Behav. Pharmacol., 8: 619-628, 1997, wurde ein kleiner aber dennoch signifikanter Anstieg bei der Freisetzung von Dopamin im Nacs induziert durch den Verzehr von Vanillezucker-Pellets bei den Kontroll-Tieren und in der Acetyl-L-carnitin-Gruppe, und die Toleranz gegenüber einem solchen Effekt entwickelte sich schnell.
Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4

Tiere, die dem Vor-Test, Fluchttest und dann 7 Tage lang chronischem Stress ausgesetzt wurden während der Verabreichung von ALCAR, IMI oder FLX;
Die Werte repräsentieren den Mittelwert ± Standardfehler von 10 Bestimmungen;
** = p<0,01 verglichen mit ihren eigenen Basalwerten und mit den Werten der Mahlzeit 2;
*** = p<0,001 verglichen mit ihren eigenen Basalwerten und mit den Werten der Mahlzeit 1 der Kontroll-Gruppe und der "Acetyl-L-carnitin + Stress"-Gruppe.

Die zur Stress-Gruppe gehörenden Tiere aßen zwei Mahlzeiten Vanillezucker, ohne dass sie signifikante Modifikationen des Ausstoßes von extraneuronalem Dopamin in den Nacs zeigten.
Sowohl die Ratten der "IMI + Stress"-Gruppe als auch die der "FLX + Stress"-Gruppe aßen die Vanillezucker-Pellets, was zu gleichen Ergebnissen führte wie bei jenen der Stress-Gruppe.
Die Tiere, die Stress ausgesetzt wurden und dann mit Acetyl-L-carnitin behandelt wurden, konsumierten eifrig die zwei Mahlzeiten Vanillezucker und zeigten einen beträchtlichen Anstieg des Ausstoßes an Dopamin (ungefähr 300 %) nach zwei aufeinanderfolgenden Vanillezucker-Mahlzeiten.
Die Analyse der Ergebnisse, die erhalten wurden beim Vergleich der Effekte von antidepressiven Medikationen und Acetyl-L-carnitin in Hinsicht auf VAB-Aneignung bei Bedingungen der Exposition mit Stress, führt zu folgenden Schlussfolgerungen:

a) sowohl die traditionellen Antidepressiva als auch Acetyl-L-carnitin verhindern vollständig sowohl die Verhaltensfolgen, die aus der Exposition mit chronischem Stress resultieren als auch die damit verbundenen Effekte auf die VAB-Aneignung, unter der Voraussetzung, dass die Ratten auch behandelt werden bevor die dem Vor-Test ausgesetzt werden;
b) die tägliche Verabreichung von IMI nach dem Vor-Test und der Fluchttest-Sequenz, und während der Trainingsphase bei Ratten, die der Prozedur für chronischen Stress ausgesetzt werden, kehrte den Zustand des Flucht-Defizits vollständig um. Nichtsdestotrotz schützte es die Tiere weder vor den negativen Effekten von Stress auf die VAB-Aneignung noch vor der Reduktion des Dopamin-Ausstoßes im Nacs;
c) die tägliche Verabreichung von Acetyl-L-carnitin nach dem Vor-Test und der Fluchttest-Sequenz, und während der Trainingsphase, bei welcher die Ratten der Prozedur für chronischen Stress ausgesetzt wurden, schützte die Tiere vollständig gegen die negativen Effekte von Stress auf die VAB-Aneignung. Darüber hinaus waren die Niveaus der dopaminergenen Transmission im Nacs von Ratten, welche das motivierte Appetitverhalten erlernt hatten, verstärkt durch Vanillezucker-Pellets, während sie der Stress-Prozedur ausgesetzt wurden und dann mit Acetyl-L-carnitin behandelt wurden, übereinstimmend mit jenen, die bei den Kontroll-Tieren beobachtet wurden, und signifikant höher als jene, die bei Ratten beobachtet wurden, die chronischem Stress ausgesetzt waren.

Der schützende Effekt von Acetyl-L-carnitin auf die VAB-Aneignung während der Exposition mit chronischem Stress wird begründet durch die Kapazität die Reduktion der Stress-induzierten dopaminergenen Transmission im Nacs zu verhindern.
Ein solcher Effekt wurde nur durch Acetyl-L-carnitin induziert. Tatsächlich zeigte weder die Behandlung mit IMI noch die Behandlung mit FLX, eine Woche lang, irgendeinen Schutz des Verhaltens und der neurochemischen Folgen (Behav. Pharmacol., 6: 562-567, 1995) (J. Neurochem, 72: 2039-2046, 1999) der Exposition mit Stress.
Im Gegenteil erschien der Effekt von Acetyl-L-carnitin durch die Exposition mit Stress verstärkt, weil die resultierende dopaminergene Antwort im Nacs auf den Verzehr von Vanillezucker-Pellets beträchtlich höher war in der Gruppe "Acetyl-L-carnitin + Stress" als in den Kontroll- und Acetyl-L-carnitin-Gruppen.
Deshalb ist Acetyl-L-carnitin die einzige bekannte Verbindung, die imstande ist der Verringerung der dopaminergenen Transmission im Nacs entgegenzuwirken, die aus einer wiederholten Exposition mit Stress resultiert.
Der Mechanismus eines solchen Effekts scheint mit seiner Befähigung verknüpft zu sein, den Ausstoß von Dopamin im gleichen Bereich wie in den Kontroll-Ratten zu erhöhen.
Wenn sie mit Acetyl-L-carnitin behandelt wurden, behielten die Ratten, die chronischem Stress ausgesetzt wurden, ihre Kapazität schmackhafte Nahrung wahrzunehmen als ausreichende Verstärkung, um motiviertes Appetitverhalten beizubehalten.
Gemäß den Ergebnissen ergibt sich, dass Acetyl-L-carnitin die einzige bekannte Verbindung ist, die imstande ist den negativen Effekten von chronischem Stress auf die Aneignung von motiviertem Appetitverhalten entgegenzuwirken.

Claims

Verwendung eines Acetyl-L-Carnitins oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Anhedonie.
Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das pharmazeutisch verträgliche Salz von Acetyl-L-Carnitin ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Chlorid, Bromid, Orotat, saurem Aspartat, saurem Citrat, Magnesiumcitrat, saurem Phosphat, Fumarat und saurem Fumarat, Magnesiumfumarat, Lactat, Maleat und saurem Maleat, Mucat, saurem Oxalat, Pamoat, saurem Pamoat, saurem Sulfat, Glucosephosphat, Tartrat, saurem Tartrat, Magnesiumtartrat, 2-Aminoethansulfonat, Magnesium-2-aminoethansulfonat, Cholintartrat und Trichloracetat.