DE68905657T2 - Verwendung von arginin-aspartat zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung gewisser gedaechtnisstoerungen. - Google Patents
Verwendung von arginin-aspartat zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung gewisser gedaechtnisstoerungen.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Medikament zur Behandlung von Gedächtnisstörungen, wie zum Beispiel hervorgerufen durch Altern, Müdigkeit außer psychischer Müdigkeit, chronischem Alkoholkonsum, Behandlung mit Elektroschocks oder Medikamenten wie etwa Benzodiazepinen wie Diazepam und Cholinolytika wie Scopolamin. Die Behandlung wird gewährleistet durch wiederholte Verabreichung von Argininaspartat.
- Argininaspartat ist ein Produkt, das in Frankreich beschrieben ist in den speziellen Arzenimittel-Patenten Nr. 1625 M und 106 CAM sowie im Patent FR 2 568 124. Bei diesem Produkt handelt es sich um das Salz, das bei der Reaktion äquimolarer Mengen L-Asparaginsäure mit L-Arginin gebildet wird.
- In diesen Dokumenten wird die physiologische Wirkung und ein Wirkungsmechanismus dieses Produkts beschrieben, so daß es therapeutisch angewandt wird bei
- - hyperammonämischen Zuständen,
- - psychischer und physischer Asthenie, und
- - bestimmten Wachstumsretardationen.
- Des weiteren wurde in einem Artikel von Valdes und Debian (Prensa Med.Argent 71, 708, 1984) die Verwendung von Zusammensetzungen, die Vincamin, Ascorbinsäure und gegebenenfalls Argininaspartat enthalten, bei der Behandlung chronischer cerebrovaskulärer Insuffizienz beschrieben. In diesem Artikel wird Argininaspartat nicht alleine, sondern stets in Kombination verwendet.
- Zwei Zusammenfassungen in Chemical Abstracts betreffen die Verwendung von Argininaspartat, um chronischem und akutem Alkoholismus zu begegnen. Die Zusammenfassung 92, 16913k (Bd. 92, S. 201, 1980) betrifft die Wirkung von Argininaspartat auf Metabolismus- und Leberstörungen, die durch Alkoholkonsum bei Ratten hervorgerufen wurden.
- Die Zusammenfassung 92, 16914m (Bd. 92, S. 201, 1980) betrifft insoweit die Wirkung von Argininaspartat auf die Stimulierung der Alkoholoxidation im Menschen. Es wird angegeben, daß die Behandlung mit Argininaspartat die subjektiven Wirkungen von akutem Alkoholismus abschwächt.
- Es wurde nun völlig überraschend gefunden, daß Argininaspartat bei oraler Anwendung bei gewissen Gedächtnisstörungen vorteilhaft sein kann.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung von Argininaspartat als wirksamer Bestandteil für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Gedächtnisstörungen außer solchen, die durch psychische Asthenie und chronischen Alkoholismus hervorgerufen werden.
- Vorzugsweise wird eine tägliche Dosis Argininaspartat oral verabreicht. Vorteilhafterweise wird die Dosis wiederholt verabreicht und liegt zwischen 100 und 1000 mg/kg/Tag.
- Das Medikament kann in Form von Trinkampullen, Sirup, Pulverbriefchen oder Tabletten dargereicht werden.
- Elektroschocks sind eine sehr brauchbare Therapie bei der Behandlung von Patienten, die von starken Psychosen und gravierenden Persönlichkeitsveränderungen betroffen sind. Die Therapie mit Elektroschocks ergibt dennoch erhebliche Nebenwirkungen, Gedächtnisstörungen, wenn auch die gegenwärtig angewandten Applikationsformen etwas weniger Nebenwirkungen nach sich ziehen. Eine Übersicht über die Therapie mit Elektroschocks findet sich bei SELVIN B.L., Electroconvulsive Therapy 1987, Anesthesiology 1987, 67, 367-385.
- Benzodiazepine und Cholinolytika sind sehr häufig angewandte Medikamente, führen aber oft zu Gedächtnisverlust: Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. Aufl., S. 341-342, 133.
- Alkoholkonsum führt beim Menschen zu Gehirnschäden, verbunden mit Defiziten bei Auffassungsgabe und Gedächtnis, beschrieben im Korsakow-Syndrom; weitere Einzelheiten s. The Merck Manual, 15. Aufl., S. 1330.
- Es soll nun gezeigt werden, daß Argininaspartat, oral angewandt, bei verschiedenen Modellen der Amnesie, die in Ratten oder Mäusen induziert wurde, Gedächtnisverlust erheblich vermindert.
- Der Nachweise der Wirksamkeit von Argininaspartat auf den Merkprozeß am Tier wird durchgeführt mit Hilfe des Tests der passiven Vermeidung und des Lernfähigkeitstests im T-Labyrinth.
- Der Test der passiven Vermeidung wird durchgeführt in einer Vorrichtung, umfassend zwei Abteile, das eine hell, das andere dunkel. Ein Tier wird in die helle Kammer gesetzt. Wenn das Tier in die dunkle Kammer läuft, wird ihm ein Elektroschock von 0,3 mA verabreicht, bis es wieder in die helle Kammer zurückkehrt; dies ist die Lernphase. 24 h später wird das Tier in die helle Kammer gesetzt, und es wird die Latenzzeit für das Überwechseln in die dunkle Kammer gemessen; dies ist die Testphase. Eine Zunahme dieser Latenzzeit ist Ausdruck der Erinnerung des Tieres an den am Vortag erhaltenen Elektroschock. Die Anwendung einer Amnesiebehandlung vor oder nach der Lernphase führt zu einer Verkürzung der Latenzzeit des Hinauslaufens. Die Wirksamkeit einer Antiamnesiebehandlung wird gemessen anhand ihrer Fähigkeit, dieser Verringerung der Latenzzeit des Hinauslaufens entgegenzuwirken.
- Es wurden drei Amnesiebehandlungen angewandt, um die Wirkung von Argininaspartat mit Hilfe des Tests der passiven Vermeidung zu untersuchen. Es handelt sich um eine Amnesie, hervorgerufen durch Elektroschock an der Ratte, eine durch Scopolamin an der Maus hervorgerufene, und eine durch Diazepam an der Maus hervorgerufene.
- Beim elektroschockinduzierten Amnesietest wurden zwei Gruppen von 10 Ratten verwendet. Eine Gruppe wurde 7 Tage lang oral mit Argininaspartat in einer Dosis von 500 mg/kg/Tag behandelt. Eine Gruppe von Kontrolltieren erhielt nur Wasser, das Lösungsmittel für das Argininaspartat. Am 7. Tag des Tests erhielten alle Tiere einen Elektroschock (100 V, 0,4 s) unmittelbar nach der Lernphase des passiven Vermeidungstests. Die Latenzzeiten des Hinauslaufens bei der Testphase 24 h nach der Lernphase sind in folgender Tabelle gegeben. Behandlung Elektroschock Latenzzeit des Hinauslaufens [s] Fisher-Test Wasser (Kontrolltiere) Argininaspartat 500 mg/kg/d oral ** verglichen mit Elektroschockkontrollen
- Die Ergebnisse zeigen, daß die mit Argininaspartat vorbehandelten Tiere eine merklich höhere Latenzzeit des Hinauslaufens aufweisen als die Tiere der Kontrollgruppe.
- Beim Test der Amnesie, hervorgerufen durch Scopolamin an Mäusen nach der Vorschrift des von Glick S.D., Zimmerberg B., Behavioral Biology 1972, 7, 245-54, beschriebenen Tests der passiven Vermeidung wurde Argininaspartat im Laufe von 3,5 Tagen oral in einer Dosis von 2048 mg/kg zweimal pro Tag verabreicht. Die Amnesie wurde induziert durch intraperitoneale Injektion von 1 mg/kg Scopolamin 30 min vor der Lernphase. Die letzte Argininaspartat-Gabe erfolgte 60 min vor der Lernphase. Die Versuche erfolgten blind mit 20 Mäusen pro Versuchsgruppe. Die folgende Tabelle zeigt die erhaltenen Ergebnisse beim Test der passiven Vermeidung im Vergleich zu der nootropen Vergleichssubstanz Piracetam, die in einer Einheitsdosis von 2048 mg/kg 30 min vor dem Amnesiemittel oral verabreicht wurde. Behandlung Scopolamin i.p., 30 min vor Lernphase Latenzzeit des Hinauslaufens [s] Student-Test Wasser (Kontrolltiere) Wasser (Amnesie-Kontrolltiere) Argininaspartat 2048 mg/kg oral 7mal verabreicht Piracetam 2048 mg/kg oral 1mal verabreicht * verglichen mit Kontrolle ohne Scopolamin ** verglichen mit Kontrolle mit Scopolamin
- Diese Ergebnisse zeigen, daß die Mäuse durch die Behandlung mit Argininaspartat der Amnesiewirkung von Scopolamin widerstehen können, und daß der durch Argininaspartat herbeigeführte Schutz mit dem von Piracetam vergleichbar ist.
- Beim Test der Amnesie, hervorgerufen durch Diazepam an Mäusen, wurde Argininaspartat oral in einer Dosis mit einem Spitzenwert von 2048 mg/kg Tag verabreicht. Die Amnesie wurde induziert durch intraperitoneale Injektion von 1 mg/kg Diazepam 30 min vor der Lernphase. Die Versuche erfolgten blind mit 20 Mäusen pro Versuchsgruppe. Die folgende Tabelle zeigt die erhaltenen Ergebnisse beim Test der passiven Vermeidung im Vergleich zu der nootropen Vergleichssubstanz Piracetam, die in einer Einheitsdosis von 2048 mg/kg 30 min vor dem Amnesiemittel oral verabreicht wurde. Behandlung Diazepam i.p., 30 min vor Lernphase Latenzzeit des Hinauslaufens [s] Student-Test Wasser (Kontrolltiere) Wasser (Amnesie-Kontrolltiere) Argininaspartat 2048 mg/kg oral 7mal verabreicht Piracetam 2048 mg/kg oral 1mal verabreicht * verglichen mit Kontrolle ohne Diazepam ** verglichen mit Kontrolle mit Diazepam
- Diese Ergebnisse zeigen, daß sich durch die hohe Verabreichung von Argininaspartat oder Piracetam die Amnesiewirkung von Diazepam herabsetzen läßt.
- Die Wirksamkeitsstudie von Argininaspartat bei Gedächtnisstörungen, die durch chronischen Alkoholkonsum hervorgerufen wurden, wurde bewertet anhand eines Gedächtnistests, genannt unterschiedliche Alternanz, mittels eines T-Labyrinths. Bei den verwendeten Tieren handelte es sich um 14 Monate alte männliche Mäuse des Stammes Balb/c. Sie wurden in drei Gruppen von 10, 9 und 9 Tieren aufgeteilt. Die erste Gruppe aus 10 Mäusen bildete die Kontrollgruppe; diese Tiere nahmen keinen Alkohol auf. Die zweite und die dritte Tiergruppe nahmen im Laufe von 12 Monaten eine 12% (Vol./Vol.) wäßrige Lösung von Ethanol als Getränk auf und wurden 3 bis 5 Wochen vor dem Versuch entzogen. Die zweite Gruppe bildete die mit einem Placebo behandelte Gruppe. Die dritte Gruppe erhielt über die gesamte Versuchsdauer, d.h. während 10 Tagen, Argininaspartat oral in einer Dosis von 3000 mg/kg pro Tag.
- Der Versuch wurde in einem T-Labyrinth durchgeführt. Jede Maus wurde während 6 Tagen täglich 6 Versuchen getrennt durch einen Zeitabstand von 30 s unterzogen. Im Laufe eines jeden Versuchs wählt das Tier frei zwischen den beiden Gängen (rechts oder links) des Labyrinths, und es bleibt dort 30 s lang eingeschlossen. Es wird dann für einen neuen Versuch wieder an den Ausgang gebracht. Beim Versuch n wählt das Tier einen Gang des Labyrinths; wenn das Tier beim Versuch n+1 den gleichen Gang wählt, so ist die Alternanz null, wählt das Tier dagegen den anderen Gang, so ist die Alternanz positiv; es gibt also 5 Alternanzen für die 6 Versuche. Die Alternanz wird erfaßt im Verhältnis zum Versuch n. Die in der folgenden Tabelle wiedergegebenen Ergebnisse sind ausgedrückt als Prozentanteil der positiven Alternanzen pro Mäusegruppen und sind vereinigt auf die sechs Versuchstage, d.h., Summen der jeden Tag von der Mäusegruppe (X) durchlaufenen Alternanzen für den Versuch n+1 im Verhältnis zum Versuch n, dividiert durch die Gesamtzahl der Alternanzen pro Versuch für die Gruppe X; diese Zahl ist 60 für die Gruppe 1, und sie ist 54 für die Gruppen 2 und 3. Alternanznummer Behandlung Wasser (Kontrolle) Wasser (Kontrolle mit Alkohol) Argininaspartat 3000 mg/kg oral 10 Tage Verabreichung * p < 0,01 im Verhältnis zur Kontrollgruppe mit Wasser ** p < 0,01 im Verhältnis zur Kontrollgruppe mit Alkohol
- Diese Ergebnisse beweisen, daß eine chronische Behandlung der alkoholisierten Tiere mit Argininaspartat zur völligen Wiederherstellung der Gedächtnisleistungsfähigkeit der Tiere führt.
- Aus diesen vier pharmakologischen Tests läßt sich schließen, daß die wiederholte Verabreichung von Argininaspartat offensichtlich Gedächtnisstörungen verhindert, die hervorgerufen werden durch die Anwendung von Behandlungen, die als amnesisch gelten.
- Die für unsere Untersuchungen herangezogenen pharmakologischen Amnesiemodelle werden in klassischer Weise für Studien an nootropen Verbindunegn wie etwa Piracetam verwendet, das bei Verabreichung an ältere Menschen deren Gedächtnisstörungen merklich bessert (Haltman H.J., Normile H.J., Gershon S., Non-cholinergic pharmacology in human cognitive disorders, in Cognitive Neurochemistry, hrsg. von Stahl S.M., Iversen S.D., Goodman E.C., 1987, Oxford Science Publications). Die aus diesen Tests erhaltenen Ergebnisse lassen auch eine Wirkung von Argininaspartat bei Gedächtnisstörungen als Folge des Alterns erwarten.
- Diese pharmakologischen Wirkungen von Argininaspartat auf eine spezifische Funktion des Zentralnervensystems sind überraschend, wenn man die bislang gewonnenen Erkenntnisse über die Eigenschaften dieser Substanz berücksichtigt, nämlich die Stimulierung des Proteinanabolismus.
- Die orale Verabreichung verschiedener Dosen Argininaspartat an Sprague-Dawley-Ratten oder an Swiss-Mäuse zeigte, daß die zu 50% letalen Dosen (LD&sub5;&sub0;) bei der einen wie der anderen der beiden Spezies sehr hoch sind und über 20 g/kg Körpergewicht liegen.
- Unter Berücksichtungung seiner sehr geringen Toxizität und seiner pharmakologischen Wirkungen stellt Argininaspartat bei Amnesie, die hervorgerufen wurde durch Elektroschocks, Scopolamin, Diazepam und chronischen Alkoholkonsum, die Behandlung der Wahl bei pathologischen amnesischen Zuständen dar.
Claims (5)
1. Verwendung von Argininaspartat zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von Gedächtnisstörungen außer
denen, die durch psychische Asthenie und akute
Alkoholvergiftung hervorgerufen werden.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
eine tägliche Dosis Argininaspartat oral verabreicht
wird.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
die Dosis wiederholt verabreicht wird und zwischen 100
und 1000 mg/kg/Tag liegt.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Dosis in Form von Trinkampullen,
Sirup, Pulverbriefchen oder Tabletten dargereicht wird.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von
Gedächtnisstörungen, hervorgerufen durch Altern, Müdigkeit außer
psychischer Müdigkeit, Benzodiazepine, Cholinolytika,
Elektroschocks oder solchen, die aus chronischem
Alkoholkonsum resultieren.
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