SE468881B - Anvaendning av vissa foereningar foer framstaellning av laekemedel foer behandling av endotoxininducerade effekter samt saett att avlaegsna endotoxiner ur diverse loesningar - Google Patents
Anvaendning av vissa foereningar foer framstaellning av laekemedel foer behandling av endotoxininducerade effekter samt saett att avlaegsna endotoxiner ur diverse loesningarInfo
- Publication number
- SE468881B SE468881B SE9100059A SE9100059A SE468881B SE 468881 B SE468881 B SE 468881B SE 9100059 A SE9100059 A SE 9100059A SE 9100059 A SE9100059 A SE 9100059A SE 468881 B SE468881 B SE 468881B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- endotoxin
- preparation
- immobilized
- formula
- agmatine
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims abstract description 59
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N Agmatine Natural products NCCCCNC(N)=N QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P agmatinium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCCC[NH3+] QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 4
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 4
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 16
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 12
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 4
- OVNSFDHBCBGASY-BYPYZUCNSA-N (2s)-2,5-diaminopentanoyl chloride Chemical compound NCCC[C@H](N)C(Cl)=O OVNSFDHBCBGASY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000239218 Limulus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-5-[(n'-methylcarbamimidoyl)amino]pentanoate Chemical compound CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- BUVCJVSDXCCEOY-LURJTMIESA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(ethylamino)pentanoic acid Chemical compound CCN[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N BUVCJVSDXCCEOY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000011082 depyrogenation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 210000000264 venule Anatomy 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
- A61L2/0088—Liquid substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
~ 4 6 8 8 8 1 2 Andra manifestationer kan ävenledes iakttagas i centrala nervsystemet (Nowotny B. N aturwissenschaft 58, sid 397-409, 1971). Kardiovaskulära förändringar som exempelvis hypotoni och permeabilitetsförändringar i arterioli och venoler kan förklara vissa viktiga organförändringar som ofta föreligger vid gramnegativ sepsis (Zaren B. och Hedstrand U. Intensivvård, sid 63-64. Uppsala univ. Reprocentralen HSC 1989, Nowotny B. Naturwissenschaft 58, sid 397-409, 1971, Gilbert R.P. Physiol. Rev. 40, 245, 1960, Vick I.A. Am. I. Phys. 200, 944, 1964.
De metoder som i dag står till förfogande in vitro för depyrogenisering grundar sig på två principiella tekniker nämligen a) att skydda från endotoxinkontamination, och b) att avlägsna endotoxiner vid formulering.
Den första metoden a) är svår att genomföra strikt därför att aseptiska förhållanden skall råda under hela formuleringsarbetet samt vid framställning av råmaterial. Den andra metoden b) har medfört utveckling av olika filtreringsmetoder; i huvudsak användning av asbestfilter, användandet av jonbytare, adsorption pâ aktivt kol eller på bariumsulfatsuspensioner, gammastrålning, filtrering genom membran med exklusionsgräns från 100000 Dalton till 0,1 mikron av endotoxinaggregat, tillförsel av amebocytlysat och avlägsnande av bildad gel samt slutligen användning av ultrafilter med exklusionsgräns 10000 Dalton för avfiltrering av icke aggregerade endotoxiner.
Idag användes framför allt ultrafiltrering industriellt, medan de andra metodema, förutom användning av asbestfilter, är övergivna. Två metoder för att depyrogenisera, nämligen autoklavering enbart eller i kombination med extremt låga pH-värden har numera begränsat värde p g a låg effektivitet samt skador på produkterna (Mosier L.D. et al. I. Parent. Sci. and Technol. Vol. 41, nr 1, sid 21-25, 1987). Metoden att ultrafiltrera medför dock höga produktionskostnader p g a dyrbar materiel och höga arbetskostnader. Dessutom är utrustningen ofta utrymmeskrävande och effektiviteten ofta tveksam 3 468 881 därför att exklusionsgränserna är flytande vilket medför att endotoxiner i viss utsträckning kommer att passera filtren.
Ett speciellt problem utgör endotoxinbestämning i biologiskt aktiva substanser som exempelvis koagulationsfaktor 2 (protrombin) eller där provmaterialet är mycket begränsat men med en mycket hög biologisk 'potens så att varken limulustest eller försöksdjur kan användas.
In vivo har provats s k plasmaferes och hemoperfusion genom filter innehållande en immobiliserad produkt av polymyxin B för att ur blodbanan avlägsna endotoxiner.
Metylarginin användes som kompetetiv hämmare av ribosylering av ADP, vilket är nödvändigt för att endotoxin och koleratoxín skall ha effekt och utlösa diarré (Moss I., Garrisson S., Oppenheimer N J., Richardsson S.H. I. Biol. Chem., Vol. 254, nr 14, sid 6270-6272, 1979).
Vid leversjukdom p g a trauma, chock eller operation anges i europeiska patentet EP 0059775 att en näringslösning som bl a innehåller L-arginin, äppelsyra, malat, L-asparaginsyra, glykos och karnitin skall ha en skyddande effekt på levern p g a stimulering av citrat- och ureacyklerna och därmed sänkning av ammoniumjon- och fenolkoncentrationerna i serum.
I svensk patentansökan nr 8009103-6 anges en metod att öka specificiteten och därmed effekten av kortikosteroider genom att kombinera dessa med estrar av exempelvis metyl- eller etylarginin och därmed erhålla en synergistisk effekt.
Argininestrar i mängder upp till 6,3 mg per kilo kroppsvikt användes vid råttförsök. 468 881 4 I svensk patentansökan 8009102-8 anges argininestrar som läkemedel mot lungödem, chock och hyperfibrinolys orsakade av endotoxin. Denna sjukdomsbild liknar i hög grad det tidigare nämnda tillståndet ARDS.
Metylarginin i doser från 0,25 mg och upp till 100 mg/kg på råtta anges i patentkraven.
Beskrivning av uppfinningen Uppfinningen avser användning av föreningar enligt formel I COOH - CH - (CH2)X '- A (I) | NHZ vari X betecknar ett helt tal 2-5 och A betecknar -Nn-c-eNfli-NHQ, QHZ-NH; euer -CGNHZ eller agmatin, för framställning av läkemedel för behandling av endotoxininducerade effekter, speciellt för nedsättande av endotoxininducerad feber.
Läkemedlet bör lämpligen tillföras oralt, intravenöst, intramuskulärt, intrakutant eller intraperitonealt i en mängd av 10-400 mg/ kg kroppsvikt och timme.
Uppfinningen avser även ett sätt att avlägsna endotoxiner ur lösningar avsedda för farmaceutiskt bruk, farmaceutiska beredningar, plasma eller blod, vilket innebär att lösningen avsedd för farmaceutiskt bruk, den farmaceutiska beredningen, plasma eller blod, filtreras genom en bädd som innehåller imrnobiliserad förening enligt formel (I) eller immobiliserat agmatin. _ 468 881 s Den farmaceutiska beredningen kan innehålla biologiskt aktiv komponent, såsom exempelvis en koagulationsfaktor. Även användningen av immobiliserad förening enligt formel (I) eller immobiliserat agmatin för att avlägsna endotoxin ur lösningar avsedda för farmaceutiskt bruk, farmaceutiska beredningar, plasma eller blod och ett sätt att anrika endotoxiner vilketinnebär att en lösning innehållande endotoxiner får passera en bädd som innehåller immobiliserad förening enligt formel (I) eller immobiliserat agmatin innefattas i uppfinningen.
Med uttrycket "arginin eller strukturellt besläktade substanser" avses fortsättningsvis föreningar enligt formel (I) eller agmatin.
Här följer en redogörelse för försök som gjorts ägnade att belysa användningen av uppfinningen men som på intet sätt begränsar densamma.
Försöksexempel 1. 5 ng/ ml endotoxin från E. coli (motsvarar 25 EU/ m1 endotoxin) tillsammans med olika aminosyror injicerades i tre levande kaniner. Pyrogenreaktionen mättes genom att .registrera rektaltemperaturen i dessa. Summan av temperaturökningen noterades i Tabell 1. (Ett till fyra sådana försök gjordes med varje aminosyra). Resultatet visar entydigt att arginin inte ger någon temperaturhöjning hos djuren i jämförelse med övriga aminosyror i provserien (Tab. 1).
Försöksexempel 2.
Vid konstantinfusion av argininlösning (1600 mg/ kg och timme) samt ornitinkloridlösning (1000 mg/ kg och timme) på 8 resp. 5 st kaniner under cirka sex timmar föregången av en bolusdos endotoxin (500 EU per kg kroppsvikt) 468 881 6 kunde konstateras en signifikant lägre temperaturutveckling hos dessa djur i jämförelse med tvâ referensgrupper (6 resp. 5 kaniner) vilka förutom en bolusdos endotoxin om 500 EU per kilo kroppsvikt-konstantinfunderades med fysiologisk natriumkloridlösning (0,9%), resp. 5%-ig glykoslösriing under. cirka sex timmar (se fig. 1 samt tab. 2).
Tab. 2 Temperaturförändring hos kanin under 3,5 timmar efter injektion av endotoxin motsvarande 500 EU/kg kroppsvikt och efterföljande konstantinfusion, motsvarande 20 ml/ kg kroppsvikt av arginin, ornitinklorid, 0,9%-ig natriumkloridlösning och 5%-ig glukoslösning.
Det redovisade medelvärdet avser arean mellan starttemperaturen (baslinjen) och feberkurvan.
Grupp Medelvärde i SEM n a. Arginin 1,15 i 0,35 8 b. Ornitinklorid 0,58 i 0,24 5 c. 0,9% NaCl 2,15 i 0,24 6 d. 5% glukos 2,22 i 0,17 5 a/c p<0,05 _ a/d p<0,05 i b/c p<0,05 bld p<0,05 Immobiliserat arginin i form av Arginin-Sepharose® (Kabi Pharmacia Fine Chemicals) användes försöksvis för att binda endotoxiner i 468 881 7 vattenlösning för vidare utvärdering av denna bindande förmåga med hjälp av in vivo- och in vitro-tekniker. Försöksexempel 3 och 4.
Försöksexempel 3.
I sex pasteurpipetter nedfördes en liten mängd kemiskt ren glasull som kolonnbotten. De så erhållna kolonnerna tvättades med 6 M saltsyra tre gånger och därefter med sterilt vatten och abs. alkohol till neutral reaktion. Kolonnerna torkades sedan vid 180°C under fyra timmar i värmeskåp. Till var och en av dessa kolonner tillfördes ml Arginin-Sepharose® (gel för affinitetskromatografi från Kabi Pharmacia Fine Chemicals). De tvättades med 10 totalvolymer sterilt vatten, varefter 2000 EU endotoxin från E. Coli tillfördes och fick droppa igenom. En ml sterilt vatten tillfördes därefter kolonnema och även detta fick passera. Den vätska som passerat kolonnen uppsamlades (totalt tillvaratogs 1,5 ml, d v s en tillräcklig mängd för att täcka totalvolym + voidvolym). Denna vätska försattes sedan med fysiologisk koksaltlösning (0,9% natriumkloridlösning) så att en volym på 40 ml erhölls. Till sex kaniner gavs åt var och en intravenöst 10 ml per kilo kroppsvikt av denna blandning och temperaturen registrerades en gång i halvtimmen med hjälp av en rektalt applicerad konstantregistrerande analog temperatursond. Sex andra kaniner erhöll var och en intravenöst 10 ml per kilo kroppsvikt av en fysiologisk natriumkloridlösning vilken försatts med 500 EU endotoxin räknat per kilo kroppsvikt. Detta endotoxin var från samma batch som ovan. Temperaturen mättes på samma sätt som ovan beskrivits. Dessa kaniner fick tjäna som referensdjur (se fig. 2 samt tab. Sa och 3b). Limulustest för endotoxin utfördes på de vätskor som passerat de sex Arginin-Sepharosekolonnerna. Lösningen från samtliga sex kolonner visade negativt resultat, d v s endotoxinhalten 'översteg ej detektionsgränsen för detta system (0,12 EU). 4 6 8 8 8 'l Tab. 3a Temperaturförändring hos kanin under 3,0 timmar efter injektion av endotoxinlösning, motsvarande 500 EU/ kg kroppsvikt som passerat genom en Arginin-Sepharosekolonn.
Som referenssubstans fungerade en lösning av ekvivalent mängd endotoxin med fysiologisk natriumkloridlösning.
Det redovisade medelvärdet avser arean mellan linjen för starttemperaturen och feberkurvan för n observationer.
Grupp Medelvärde i SEM _ n a. Arginín-Sepharose® 0,34 :L 0,12 6 b. Referens 2,01 i 0,24 6 a/ b p-<0,05 ELÉL Maximal stegring av rektaltemperaturen hos kanin efter injektion av endotoxinlösning, motsvarande 500 EU/ kg kroppsvikt, som passerat genom en Arginin-Sepharosebädd.
Fysiologiskt koksalt i vilken ekvivalent mängd endotoxin (500 EU) lösts fungerade som referenssubstans. 468 881 9 Tabellen visar medelvärdet av n observationer.
Grupp Medelvärde i SEM n a. Arginin-Sepharose® 0,24 i: 0,05 6 b. Referens 1,33 i 0,06 6 a/ b p<0,05 Försöksexempel 4..
I ett separat försök in vitiro med fem olika kolonner innehållande endotoxin bundet till immobiliserat arginin i form av Arginin-Sepharose® (Kabi Pharmacia Fine Chemicals) preparerades dessa kolonner i enlighet med det tidigare beskrivna exemplet 3. Kolonnerna tvättades med sterilt vatten, varefter 1400 EU endotoxin från E. Coli fick passera. Kolonnerna eluerades därefter med 2 ml fysiologisk natriumkloridlösning varefter endotoxinmängden i eluatet detekterades med limulustest. Denna test valdes eftersom den är en accepterad metod (Ph. Eur. V. 2.1.9.) samt att metoden på ett entydigt sätt påvisar att endotoxin finns närvarande i lösningen. Mängden aktivt endotoxin uppmättes i eluatet från samtliga fem kolonner till >110 EU/ ml. Ytterligare en eluering gjordes med 2 ml 1,8%-ig natriumkloridlösning och mängden endotoxin i eluatet analyserades från samtliga fem kolonner och låg inom intervallet 110-220 EU/ ml.
Försöket påvisar att endotoxinet binds till Arginin-Sepharose® i kolonnen och genom att eluera med en saltlösning (0,9 eller 1,8%) kan endotoxinet frigöras. l 468 881 10 Av de i försöksexemplen redovisade försöken framgår: Att arginín bland de i tab. 1 provade aminosyrorna eliminerar endotoxinernas temperaturstegrande effekt in vivo.
Att arginin och omitin in vivo vid konstantinfusion förmår eliminera endotoxinernas temperaturstegrande effekt (tab. 2).
Att arginin i immobiliserad form har affinitet till och effektivt binder endotoxiner in vitro (se tabellerna 3a, 3b och 4).
Att endotoxiner binds till Arginin-Sepharose® varifrån det kan elueras.
Temperaturinhibitionen motsvarar en generell endotoxininhibition, vilket även immobiliseringsförsöket med Arginin-Sepharose® mycket starkt indikerar. Sålunda kan fritt lösligt arginin och omitin jämte strukturellt besläktade substanser användas för endotoxinelimination vid tillstånd av gramnegativ sepsis med endotoxinchock och utveckling av ARDS och DIC.
Doser på 50 mg per kilogram kroppsvikt och timme ger effekt hos kanin. För humant bruk åtgår betydligt högre doser, eller 5-280 gram per dag, lämpligen under kontinuerlig infusion (10-400 mg/ kg per tim). (LD50 för råtta av Arg. HCl är 3,1 g/ kg kroppsvikt som engångsdos. Milne MD., Pharmacology of Amino Acids. Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 9, s. 484-516, 1968.) Det är endotoxinema som produceras av bakterierna som förorsakar chocktillståndet och inte bakterierna i sig. Endoto-xinema förekommer-i blodbanan även efter det att bakterierna eliminerats via kroppens eget antibakteriella system eller med hjälp av exogent tillförda antibakteriella medel. En kombinerad behandling med arginin eller strukturellt besläktade substanser intravenöst och/ eller oralt i 468 881 11 hög dos och en antibakteriell behandling med lämpligt antibiotikum är alltså klart indikerad.
Endotoxiner kan under nämnda förhållanden även avlägsnas via hemofiltrering genom ett filter som innehåller immobiliserat arginin eller strukturellt besläktade substanser. Dylika- filter kan även användas för att avlägsna pyrogener ur destillerat vatten vid farmaceutiska beredningar för intravenöst, intramuskulärt, intrakutant eller intraperitonealt bruk samt ävenledes ur de farmaceutiska beredningama per se. Irnrnobiliserat arginin eller strukturellt besläktade substanser kan även användas för att anrika endotoxiner för vidare kvantitativ bestämning ur sådana lösningar som är biologiskt mycket aktiva, exempelvis koagulationsfaktor 2 (protrombin), samt faktor 8, 9 och 10.
Vidare kan samma metod användas för att avlägsna endotoxiner ur lösningar avsedda för parenteralt bruk.
Ett stort användningsområde för immobiliserat arginin eller strukturellt besläktade substanser utgöres av uremipatienter som genomgår hemodialys.
Dessa patienter får relativt ofta endotoxinkänníngar p g a att endotoxin penetrerar dialysfiltren. 468 881 Tab. 1 12 Pyrogenreaktion høs kanin vid test av tidigare pyrogenfria aminosyror i lösning, vilka försatts med 10 EU endøtoxin per 10 ml. 13.05 (nd/kg (_C) Aminosga K_or¿c_. (g/ 1) kroppsvikt) hos tre kaniner Argínin 25 10 0,70 0,65 0,55 0,70 Alanin 20 10 3,40 2,50 2,75 Asparagin- 5 10 2,85 syra Fenylalanin 25 10 2,25 Glutamin- 10 10 2,60 syra G1ydn 20 10 2,50 2,65 2,55 2,70 'Histidin 15 10 3,60 Isoleucin 20 10 3,40 4,00 2,85 2,00 Leucin 20 10 2,60 2,60 2,65 2,60 Lysinklorid 20 10 1,95 1,60 3,05 2,10 Metionin 10 10 2,05 3,40 1,80 2,95 Prolin 10 10 3,15 4,40 Serin 10 10 3,75 3,05 0,45 3,30 Tryptofan 10 10 2,70 3,95 3,50 2,60 Tyrosin 0,5 10 3,25 3,85 2,40 3,20 Treonin 15 10 2,75 4,15 2,35 2,80 .
Valin 20 10 3,95 3,40 1,70 1,95
Claims (8)
1. Användning av föreningar enligt formel I COOH - CH - (CH2)X - A I NH2 (I) vari X betecknar ett helt tal 2-5 och A betecknar - NH - C(=NH) - NH2, - CH2 - NH2 eller - CO - NH2 eller agmatin, för framställning av läkemedel, vilket skall tillföras i en mängd av 10-400 mg/ kg kroppsvikt och timme, för behandling av endotoxininducerade effekter.
2. Användning av föreningar enligt formel I eller agmatin för frarnställning av läkemedel för nedsättande av endotoxininducerad feber.
3. I Användning enligt krav 1, 2 eller 3, kännetecknat av att läkemedlet skall tillföras oralt, intravenöst, intramuskulärt, intrakutant eller intraperitonealt.
4. Sätt att avlägsna endotoxiner ur lösningar avsedda för farmaceutiskt bruk, farmaceutiska beredningar, plasma eller blod, kännetecknat av att lösningen avsedd för farmaceutiskt bruk, den farmaceutiska beredningen, plasma eller blod, filtreras genom en bädd som innehåller immobiliserad förening enligt formel (I) eller immobiliserad agmatin. _, ¿ H 468 881
5. Sätt enligt krav 4 kännetecknat av att den farmaceutiska beredningen innehåller biologiskt aktiv komponent.
6. Sätt enligt krav 5 kännetecknat av att den biologiskt aktiva komponenten är en koagulationsfaktor.
7. Användning av immobiliserad förening enligt formel (I) eller immobiliserad agmatin för att avlägsna endotoxin ur lösningar avsedda för farmaceutiskt bruk, farmaceutiska beredningar, plasma eller blod.
8. Sätt att anrika endotoxiner, kännetecknat av att en lösning innehållande endotoxiner får passera en kolonn som innehåller immobiliserad förening enligt formel (I) eller immobiliserad agmatin.
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9100059A SE468881B (sv) | 1991-01-09 | 1991-01-09 | Anvaendning av vissa foereningar foer framstaellning av laekemedel foer behandling av endotoxininducerade effekter samt saett att avlaegsna endotoxiner ur diverse loesningar |
| ES96104316T ES2163543T3 (es) | 1991-01-09 | 1991-12-20 | Metodo para inhibir los efectos inducidos por endotoxinas. |
| ES92903332T ES2109338T3 (es) | 1991-01-09 | 1991-12-20 | Metodo para separar endotoxinas. |
| EP96104316A EP0719550B1 (en) | 1991-01-09 | 1991-12-20 | A method of inhibiting endotoxin induced effects |
| AT96104316T ATE204753T1 (de) | 1991-01-09 | 1991-12-20 | Verfahren zur reduzierung von endotoxin induzierten effekten |
| AT92903332T ATE157866T1 (de) | 1991-01-09 | 1991-12-20 | Verfahren zur entfernung von endotoxinen |
| DE69132710T DE69132710T2 (de) | 1991-01-09 | 1991-12-20 | Verfahren zur Reduzierung von Endotoxin induzierten Effekten |
| JP50360692A JP3200604B2 (ja) | 1991-01-09 | 1991-12-20 | 菌体内毒素誘発作用抑制方法 |
| DK92903332.2T DK0566644T3 (da) | 1991-01-09 | 1991-12-20 | Fremgangsmåde til fjernelse af endotoksiner |
| DK96104316T DK0719550T3 (da) | 1991-01-09 | 1991-12-20 | Fremgangsmåde til inhibering af endotoxinfremkaldte virkninger |
| EP92903332A EP0566644B1 (en) | 1991-01-09 | 1991-12-20 | Method of removing endotoxins |
| DE69223426T DE69223426T2 (de) | 1991-01-09 | 1991-12-20 | Verfahren zur entfernung von endotoxinen |
| PCT/SE1991/000893 WO1992011847A1 (en) | 1991-01-09 | 1991-12-20 | A method of inhibiting endotoxin induced effects |
| AU91528/91A AU9152891A (en) | 1991-01-09 | 1991-12-20 | A method of inhibiting endotoxin induced effects |
| PT95118986T PT715849E (pt) | 1991-01-09 | 1992-01-03 | Metodo de reducao dos efeitos induzidos pela endotoxina |
| EP92850001A EP0494848B1 (en) | 1991-01-09 | 1992-01-03 | Method of removing endotoxins |
| EP95118986A EP0715849B1 (en) | 1991-01-09 | 1992-01-03 | A method of inhibiting endotoxin induced effects |
| GR970403223T GR3025573T3 (en) | 1991-01-09 | 1997-12-02 | Method of removing endotoxins |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9100059A SE468881B (sv) | 1991-01-09 | 1991-01-09 | Anvaendning av vissa foereningar foer framstaellning av laekemedel foer behandling av endotoxininducerade effekter samt saett att avlaegsna endotoxiner ur diverse loesningar |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9100059D0 SE9100059D0 (sv) | 1991-01-09 |
| SE9100059L SE9100059L (sv) | 1992-07-10 |
| SE468881B true SE468881B (sv) | 1993-04-05 |
Family
ID=20381566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9100059A SE468881B (sv) | 1991-01-09 | 1991-01-09 | Anvaendning av vissa foereningar foer framstaellning av laekemedel foer behandling av endotoxininducerade effekter samt saett att avlaegsna endotoxiner ur diverse loesningar |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (4) | EP0566644B1 (sv) |
| JP (1) | JP3200604B2 (sv) |
| AT (2) | ATE157866T1 (sv) |
| AU (1) | AU9152891A (sv) |
| DE (2) | DE69223426T2 (sv) |
| DK (2) | DK0566644T3 (sv) |
| ES (2) | ES2109338T3 (sv) |
| GR (1) | GR3025573T3 (sv) |
| PT (1) | PT715849E (sv) |
| SE (1) | SE468881B (sv) |
| WO (1) | WO1992011847A1 (sv) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5436270A (en) * | 1993-04-07 | 1995-07-25 | National Science Council | Method for protecting against endotoxin-induced shock |
| EP0738146B1 (en) * | 1994-01-11 | 2003-05-02 | N.V. Nutricia | Method of treating disorders of the animal or human body by administering amino acids |
| SE9500778D0 (sv) | 1995-03-03 | 1995-03-03 | Pharmacia Ab | Process for producing a protein |
| SE9603068D0 (sv) | 1996-08-23 | 1996-08-23 | Pharmacia & Upjohn Ab | Process for purifying a protein |
| SE9603303D0 (sv) | 1996-09-11 | 1996-09-11 | Pharmacia & Upjohn Ab | Process for purifying a protein |
| EP1014959B1 (en) * | 1997-08-15 | 2004-10-20 | Carolyn Ann Fairbanks | Agmatine as a treatment for neuropathic pain |
| US6774102B1 (en) | 1999-09-29 | 2004-08-10 | Gambro Dialysatoren Gmbh & Co. Kg | Extracorporeal endotoxin removal method |
| PL372925A1 (en) | 2001-09-28 | 2005-08-08 | Esperion Therapeutics Inc. | Prevention and treatment of restenosis by local administration of drug |
| SE526038C2 (sv) * | 2002-07-08 | 2005-06-21 | Gambro Lundia Ab | Polymeraffinitetsmatris, förfarande för framställning därav och anvädning därav |
| EP1380290A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-14 | Universitair Medisch Centrum Utrecht | Cross-beta structure pathway and its therapeutic relevance |
| US8926958B2 (en) | 2004-04-06 | 2015-01-06 | Cedars-Sinai Medical Center | Prevention and treatment of vascular disease with recombinant adeno-associated virus vectors encoding apolipoprotein A-I and apolipoprotein A-I milano |
| EP1910844B1 (en) | 2005-07-13 | 2012-04-18 | Crossbeta Biosciences B.V. | Cross-beta structure binding compounds |
| US8114832B2 (en) | 2005-07-13 | 2012-02-14 | Crossbeta Biosciences B.V. | Method for detecting and/or removing a protein comprising a cross-beta structure from a pharmaceutical composition |
| AU2007272494B2 (en) | 2006-07-14 | 2011-07-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Adsorptive membranes for trapping viruses |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA939265A (en) * | 1967-11-18 | 1974-01-01 | Yoshitaka Ikezuki | Injectable compositions for alleviating the pain incurred from administrations of injections |
| IT1127321B (it) * | 1979-12-28 | 1986-05-21 | Italfarmaco Spa | Composizione farmaceutiche aventi specifiche proprieta' terapeutiche nei confronti dell'edema polmonare acuto,di alcuni stati di shock e dell'iperfibrinolisi |
| IT1127322B (it) * | 1979-12-28 | 1986-05-21 | Italfarmaco Spa | Composizioni farmaceutiche con esaltazione dell'attivita' terapeutica di cortisonici |
| JPH01238534A (ja) * | 1988-03-17 | 1989-09-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | エンドトキシンの除去方法 |
| US5019558A (en) * | 1988-05-09 | 1991-05-28 | Georges Cehovic | Method for treating memory disturbances using arginine aspartate |
| GB8929076D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Scras | Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation |
-
1991
- 1991-01-09 SE SE9100059A patent/SE468881B/sv not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 DE DE69223426T patent/DE69223426T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-20 ES ES92903332T patent/ES2109338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-20 EP EP92903332A patent/EP0566644B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-20 AT AT92903332T patent/ATE157866T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 AT AT96104316T patent/ATE204753T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 EP EP96104316A patent/EP0719550B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-20 AU AU91528/91A patent/AU9152891A/en not_active Withdrawn
- 1991-12-20 JP JP50360692A patent/JP3200604B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-20 DK DK92903332.2T patent/DK0566644T3/da active
- 1991-12-20 DK DK96104316T patent/DK0719550T3/da active
- 1991-12-20 WO PCT/SE1991/000893 patent/WO1992011847A1/en active IP Right Grant
- 1991-12-20 DE DE69132710T patent/DE69132710T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-20 ES ES96104316T patent/ES2163543T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-03 EP EP95118986A patent/EP0715849B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 EP EP92850001A patent/EP0494848B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 PT PT95118986T patent/PT715849E/pt unknown
-
1997
- 1997-12-02 GR GR970403223T patent/GR3025573T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69132710T2 (de) | 2002-04-18 |
| EP0494848B1 (en) | 1997-03-26 |
| DK0566644T3 (da) | 1998-04-27 |
| DE69223426D1 (de) | 1998-01-15 |
| GR3025573T3 (en) | 1998-03-31 |
| AU9152891A (en) | 1992-08-17 |
| EP0715849A1 (en) | 1996-06-12 |
| ATE204753T1 (de) | 2001-09-15 |
| ES2109338T3 (es) | 1998-01-16 |
| EP0566644A1 (en) | 1993-10-27 |
| EP0494848A1 (en) | 1992-07-15 |
| PT715849E (pt) | 2002-01-30 |
| JPH06504058A (ja) | 1994-05-12 |
| EP0719550A2 (en) | 1996-07-03 |
| EP0719550B1 (en) | 2001-08-29 |
| DE69223426T2 (de) | 1998-03-12 |
| EP0719550A3 (sv) | 1996-07-24 |
| ATE157866T1 (de) | 1997-09-15 |
| ES2163543T3 (es) | 2002-02-01 |
| EP0566644B1 (en) | 1997-09-10 |
| EP0715849B1 (en) | 2001-07-25 |
| JP3200604B2 (ja) | 2001-08-20 |
| DK0719550T3 (da) | 2001-12-10 |
| SE9100059L (sv) | 1992-07-10 |
| SE9100059D0 (sv) | 1991-01-09 |
| WO1992011847A1 (en) | 1992-07-23 |
| DE69132710D1 (de) | 2001-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE468881B (sv) | Anvaendning av vissa foereningar foer framstaellning av laekemedel foer behandling av endotoxininducerade effekter samt saett att avlaegsna endotoxiner ur diverse loesningar | |
| Riegel et al. | Plasma levels of main granulocyte components during cardiopulmonary bypass | |
| US5652211A (en) | Peptides for neutralizing the toxicity of Lipid A | |
| JP2929516B2 (ja) | 水性液体から腫瘍壊死因子または／およびリポ多糖を定量的、選択的に除去するかまたは／および調製的に製取する方法、液体から腫瘍壊死因子および／またはリポ多糖を体外除去する装置、装置ユニットおよび吸着材料 | |
| CA2212125A1 (en) | Process for producing a protein | |
| JP2006505385A (ja) | ポリマーアフィニティーマトリックス、その製造方法、及びその使用 | |
| KR20080078010A (ko) | 옥타노에이트-감소된 사람 알부민 | |
| JP4979571B2 (ja) | ナノ濾過工程を含むアルブミン精製方法、それを含有する治療用途のための溶液及び組成物 | |
| AU1006902A (en) | Stabilized liquid preparation of the protease which activates blood coagulation factor VII, or of its proenzyme | |
| KR20020038809A (ko) | 의료용 용액에서 삼투제로서 ｌ-카르니틴 및 그의알카노일 유도체의 용도 | |
| WO1994005696A1 (en) | Novel peptide, and antithrombotic agent, anticoagulant for extracorporeal circulation, cell fusion inhibitor, cancer metastasis inhibitor, protective for platelet preparation for transfusion and pack of platelet preparation for transfusion | |
| JP4366081B2 (ja) | 高度に精製されたアンチエンドトキシン化合物 | |
| NL8006706A (nl) | Farmaceutische preparaten van therapeutische waarde voor het behandelen van acute longoedemen, sommige shocktoestanden en hyperfibrinolyse. | |
| WO1995001371A1 (fr) | Nouveau peptdie et agent anti-agregation plaquettaire le renfermant | |
| RU2175240C1 (ru) | Средство для парентерального белкового питания и снятия токсемии | |
| JP6422046B2 (ja) | Ｓｔｘ２阻害４価ペプチドおよびこのＳｔｘ２阻害４価ペプチドを含む治療薬 | |
| JPH04126160A (ja) | β↓２ミクログロブリン吸着剤 | |
| JP2003019198A (ja) | 腹膜透析液 | |
| AU2022288369A1 (en) | Process for isolating plasminogen from a blood plasma fraction | |
| Shimizu et al. | Comparison of the biological activity of synthetic N-acylated asparagine or serine linked monosaccharide lipid A analogs | |
| Bauer et al. | Effects of sorbent suspension dialysis on plasma amino acid levels in cirrhotic patients with refractory hepatic encephalopathy | |
| SK280751B6 (sk) | Spôsob prípravy krvného albumínu na terapeutické ú | |
| JPH04254000A (ja) | ペプチド複合体、及びそれを有効成分とする癌転移阻害剤 | |
| JPH0312172A (ja) | 血漿中アンモニアの除去剤 | |
| JPH0797397A (ja) | 新規ペプチド及びそれを用いた血小板凝集抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 9100059-6 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |