RU2097034C1 - Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия - Google Patents

Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия Download PDF

Info

Publication number
RU2097034C1
RU2097034C1 RU9595100307A RU95100307A RU2097034C1 RU 2097034 C1 RU2097034 C1 RU 2097034C1 RU 9595100307 A RU9595100307 A RU 9595100307A RU 95100307 A RU95100307 A RU 95100307A RU 2097034 C1 RU2097034 C1 RU 2097034C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
drug
proposed drug
alcohol
effect
animals
Prior art date
Application number
RU9595100307A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95100307A (ru
Inventor
Ирина Алексеевна Комиссарова
Юлия Васильевна Гудкова
Татьяна Дмитриевна Солдатенкова
Наталья Михайловна Бурбенская
Татьяна Тихоновна Кондрашова
Original Assignee
Ирина Алексеевна Комиссарова
Юлия Васильевна Гудкова
Татьяна Дмитриевна Солдатенкова
Наталья Михайловна Бурбенская
Татьяна Тихоновна Кондрашова
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ирина Алексеевна Комиссарова, Юлия Васильевна Гудкова, Татьяна Дмитриевна Солдатенкова, Наталья Михайловна Бурбенская, Татьяна Тихоновна Кондрашова filed Critical Ирина Алексеевна Комиссарова
Priority to RU9595100307A priority Critical patent/RU2097034C1/ru
Priority to PCT/RU1996/000006 priority patent/WO1996021446A1/ru
Priority to JP8521587A priority patent/JPH09510738A/ja
Priority to US08/704,745 priority patent/US5798371A/en
Priority to DE19626431A priority patent/DE19626431B4/de
Priority to FR9608205A priority patent/FR2750605B1/fr
Priority claimed from FR9608205A external-priority patent/FR2750605B1/fr
Priority to CH01664/96A priority patent/CH691791A8/xx
Publication of RU95100307A publication Critical patent/RU95100307A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2097034C1 publication Critical patent/RU2097034C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, касается нового фармацевтического препарата, обладающего одновременно антиалкогольным и ноотропным действием. Препарат не токсичен и не вызывает побочных действий. Он представляет собой фармацевтическую композицию для сублингвального применения, содержащую в качестве активного начала аминокислоту L-треонин или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,1-0,2 г на дозу и витамин В6 в количестве 0,005-0,010 г на дозу. Препарат может применяться для уменьшения и ликвидации патологического влечения к алкоголю и лечения алкогольного абстинентного синдрома, а также для повышения умственной работоспособности, в частности, внимания. Препарат используют сублингвально в дозе 1,5-4 мг/кг массы 2-3 раза в день для курсовых лечений. 5 з.п. ф-лы, 4 ил., 16 табл.

Description

Изобретение относится к области медицины, а точнее касается нового фармацевтического препарата антиалкогольного и ноотропного действия.
Проблема поиска и создания лекарственных препаратов для лечения алкоголизма остается актуальной, несмотря на активные усилия исследователей многих стран мира.
В настоящее время снижение потребления алкоголя, относительно легко достигается препаратами, в той или иной степени обладающими алкоголеподобным эффектом (транквилизаторами, барбитуратами, ГОМК, антигистаминными средствами с транквилизирующим действием). Известно, однако, что такого рода терапия может приводить к формированию токсикоманий, в значительной мере осложняющих течение алкоголизма, а также снижающих умственную работоспособность. Использование при лечение алкогольной болезни различных психотропных средств, сенсибилизирующих препаратов также не позволяет достигнуть желаемого эффекта и, более того, формирует резко негативное отношением к лечебным мероприятиям.
В связи с этим имеют особое значение поиск и создание новых антиалкогольных препаратов, лишенных указанных недостатков, снижающих патологическое влечение и обладающих одновременно ноотропными свойствами (повышающими внимание, улучшающими память, умственную деятельность).
Известны препараты СААВ (SAAVETM) и тропамин (TropamineTM) фирмы Matrix Technologies, Ync, (Y. of Psychoactive Drugs, vol 20(3), Yul-Sep. 1988, p. 333). СААВ представляет собой комбинацию аминокислот DL-фенилаланина, L-триптофана, L-глутамина и пиридоксаль-5-фосфата и рекомендуется как пищевое дополнение к терапии для лиц, страдающих алкоголизмом и наркоманией (героин, опиаты и др.). Тропамин имеет расширенный по сравнению с СААВ состав по дополнительным веществам, а по аминокислотам в его состав входят: DL-фенилаланин, L-тирозин, L-триптофан, L-глутамин, а также пиридоксаль-5-фосфат. Он также является пищевым дополнением к терапии для потребителей наркотиков.
Таким образом оба препарата являются пищевыми дополнениями, т.е. применяются наряду с иными терапевтическими средствами и содержат триптофан, на использование которого в лекарствах и пищевых добавках FDA в 1989 г. наложила запрет. Кроме того, препараты не обладают ноотропным действием.
Предлагаемый препарат является новым и в литературе не описан. В основе изобретения лежит задача создания нового лекарственного препарата, обладающего одновременно антиалкогольным и ноотропным действием, высокой активностью, не токсичного и не вызывающего побочных действий.
В соответствии с поставленной задачей была создана композиция, содержащая в качестве действующего вещества аминокислоту L-треонин и витамин В6, представляющий собой группу соединений производных 2-метил-3-гидроксипиридина.
Предлагаемый препарат обладает высокоэффективным противоалкогольным и ноотропным действием и может применяться для профилактики и лечения алкоголизма (снятия патологического влечения), выявления скрытого влечения к алкоголю и для повышения умственной работоспособности (повышения внимания).
Препарат может использоваться в виде таблеток, порошка и раствора. Предпочтительно применять его в виде таблеток подъязычно, при этом одна таблетка препарата содержит 0,1-0,5 г L-треонина и 0,005-0,08 г витамина В6. В качестве вспомогательных веществ одна таблетка содержит: 0,001-0,005 метилцеллюлозы и 0,001-0,005 магния стеариновокислого.
Действующие вещества препарата получают:
L-треонин путем микробиологического или химического синтеза, витамин В6 путем химического синтеза.
Действующими веществами предлагаемого препарата являются аминокислота L-треонин и витамин В6.
Треонин (Tpe, Thr, T) представляет собой моноаминомонокарбоновую кислоту (α-амино-b-оксимасляную кислоту), которая является незаменимой аминокислотой, входящей в состав всех белков, за исключением протаминов. Это кристаллическое вещество, растворимое в воде.
(1) CH3CH(OH)CH(NH2)COOH-a-амино-b-оксимасляная кислота, треонин. Витамин В6 представляет собой группу соединений - производных 2-метил-3-гидроксипиридина.
В природе встречается 3 формы (витамера) витамина В6:
пиридоксин (пиридоксол),
пиридоксаль,
пиридоксамин.
Все они растворимы в воде и этаноле, плохо растворимы в других органических растворителях.
Кроме того, в группу соединений, обладающих свойствами витамина В6, входят фосфорные эфиры витамеров, образующие каталитически активные (коферментные) формы витамина В6: пиридоксинфосфат, пиридоксальфосфат и пиридоксаминфосфат. Эти три соединения в организме легко превращаются друг в друга. Основной коферментной формой является пиридоксальфосфат, который входит в состав активного центра ферментов азотистого обмена.
На фиг. 1 показано влияние введения in vivo животным этанола и предлагаемого препарата на янтаратзависимое дыхание в гомогенате. По оси абсцисс изображено время нахождения митохондрий в ячейке (с), по оси ординат - скорость дыхания (НГ.атом О/мг.с). АДФ аденозиндифосфорная кислота; ДНФ - динитрофенол.
На фиг. 2 влияние введения in vivo животным этанола и предлагаемого препарата на окисление b-оксибутирата в гомогенате. Условные обозначения - как на фиг. 1.
На фиг. 3 сроки исчезновения симптомов при ААС в опытной и контрольной группах. ААС алкогольный абстинентный синдром; О опыт; К контроль.
На фиг. 4 динамика усредненных показателей абсолютной мощности по частотным диапазонам ЭЭГ в основной и контрольной группах на этапах испытания. По оси абсцисс время, по оси ординат абсолютная мощность ЭЭГ; D,θ,α,β1,β2 - частотные диапазоны со следующими значениями, Гц: 0,5-4,0 (Δ); 4,0-8,0 (q); 8,0-13,0 (a); 13,0-20,0 (b1); 20,0-32,0 (β2).
Предлагаемый препарат изучался в эксперименте на животных и в клинике на людях.
В доклинических исследованиях на животных изучалось антиалкогольное действие препарата, его действие на центральную нервную систему (ЦНС) и влияние на окислительно-восстановительные и биоэнергетические процессы в тканях.
Исследование специфических свойств предлагаемого препарата как антиалкогольного средства проводилось на крысах, при этом изучалось влияние препарата на:
продолжительность бокового положения, вызываемого у животных наркотической дозой этанола;
выживаемость крыс при введении этанола в дозе 6 г/кг массы тела;
способность замедлять у крыс формирование влечения к алкоголю;
потребление алкоголя у крыс "хронических алкоголиков";
алкогольную мотивацию в период лишения алкоголя.
Исследование влияния препарата на продолжительность бокового положения, вызываемого наркотической дозой этанола, проводилось на беспородных крысах-самцах (20 животных) массой 200-250 г. Опытной и контрольной группам (по 10 животных) внутрибрюшинно (в/б) вводился 25%-ный раствор этанола в дозе 4,5 г/кг массы тела. Опытной группе через 15 мин после введения этанола в/б вводился водный раствор предлагаемого препарата из расчета 20 мг/кг массы тела, контрольной группе соответствующий объем воды.
Исследования показали, что препарат не влияет на время бокового положения животных при введении этанола в наркотической дозе (табл. 1).
Полученные результаты дают основание считать, что препарат, не обладая антитоксическими свойствами, одновременно и не потенциирует действие этанола. Последнее положение подтвердилось и при изучении влияния предлагаемого препарата на выживаемость животных при введении токсической дозы этанола.
Обычно при таких исследованиях предусмотрено введение этанола в дозе LD50 (что соответствует 9,3 г/кг массы тела). Однако это требует ввести животному внутрибрюшинно объем жидкости 8-10 мл, что приводит к нарушению гемодинамики, дыхательных экскурсий. В соответствии с этим была выбрана доза этанола 6 г/кг, которая также вызывает тяжелую алкогольную интоксикацию, но несколько меньшую смертность животных. Исследования проводились на крысах-самцах массой 190-220 г, введение в/б. Схема опытов и результаты представлены в табл. 2.
Результаты опытов показывают, что в условиях резко выраженного токсического влияния этанола (время бокового положения в группах колебалось от 2,5 до 7 ч) предлагаемый препарат не обнаруживал антитоксического действия, но одновременно, в отличие от амитала(барбамила) препарат, оказывающий снотворное, а также успокаивающее и противосудорожное действие, и не потенциировал эффект алкоголя. В первых двух группах погибло близкое число животных, введение же амитала резко повысило смертность, до 80% (табл. 2).
Таким образом эта и предыдущая (табл. 1) серии исследований однозначно показали, что предлагаемый препарат не обладает антитоксическими свойствами, но, главное, позволили установить, что препарат не потенциирует действие алкоголя, т.е. он не имеет алкоголеподобного и амиталоподобного эффектов.
Исследовано влияние предлагаемого препарата на способность замедлять у крыс формирование влечения к алкоголю. Опыты проводились на крысах-самцах весом 200-220 г. Опытные (15 крыс) и контрольные (15 крыс) животные рассаживались в индивидуальные клетки в условиях свободного выбора между этанолом и водой. В течение первой недели учитывалось ежедневное потребление этанола. Через 7 дн в опытной и контрольной группах были отобраны по 10 животных (удалено по 5 крыс) с относительно близкими объемами потребления этанола в неделю. В последующие 2 нед опытным животным с помощью зонда внутрижелудочно (в/ж) вводился раствор предлагаемого препарата 2 мг/кг 2 раза в день, контрольные животные в те же сроки получали в/ж соответствующий объем воды. После двух недель введения изучаемого препарата он отменялся и в дальнейшем еще неделю, как и две предыдущие, учитывалось ежедневное потребление этанола в обеих группах
Для удобства оценки данные (табл. 3) представлены в виде средних значений по группам среднесуточного потребления этанола каждым животным за соответствующий период наблюдений.
Исследования показали (табл. 3), что в контрольной группе уже в первую неделю от начала внутрижелудочного введения воды увеличилось потребление этанола всеми животными в 1,5-2 раза. Подобный характер потребления этанола сохранялся и на второй неделе. При этом 4 животных увеличили потребление алкоголя до 6-7,5 г/кг массы тела в сутки (с 1,5-2 г/кг исходно). После прекращение введения воды в контрольной группе количество выпитого этанола в сутки несколько уменьшилось, однако 4 "запивших" животных сохраняли его потребление до 5-6 г/кг массы в сутки.
В опытной группе на 1-ой неделе от начала введения исследуемого препарата в 1,5-2 раза увеличили потребление этанола 3 животных (до 5-6 г/кг в сутки). На второй неделе у этих же животных сохранялось повышенное (в сравнении с исходными показателями) потребление этанола, но составляло 3,5-4 г/кг. После отмены предлагаемого препарата указанные животные в течение недели не уменьшили количество потребляемого этанола. У 7 животных опытной группы, хотя и наблюдалось некоторое колебание потребления алкоголя по дням, но в среднем их значения мало отличались от исходных (табл. 3).
Таким образом исследованиями установлено, что предлагаемый препарат способен уменьшать потребление этанола в период формирования влечения к алкоголю. Кроме того, можно считать, что вышеприведенные данные свидетельствуют о способности предлагаемого препарата уменьшать алкогольную мотивацию в условиях стресса, поскольку описанные манипуляции с животными представляют собой достаточно резкое воздействие, моделирующие стрессорную ситуацию.
Изучалось также влияние предлагаемого препарата на потребление алкоголя у крыс "хронических алкоголиков", причем исследование проводилось в условиях приближения патологической модели к достаточно часто встречающимся в практике наркологии ситуациям.
В этих целях по 10 животных (крыс-самцов весом 150-200 г) в каждой из 2-х групп, находившихся в условиях "свободного выбора" между 15%-ным этанолом и водой, в течение 20 дн ежедневно получали в/б амитал (60 мг/кг). В дальнейшем был сделан перерыв во введении амитала на 40 дн. Животные в этот период продолжали находиться в условиях "свободного выбора". После этого самцам возобновлялось введение амитала, но в/ж и в дозе 40 мг/кг в течение 30 дн с сохранением условия "свободного выбора". После прекращения введения амитала в течение 10 дн животные резко повысили потребление алкоголя с 1,5-2 г/кг до 6-9 г/кг массы в сут. При достижении подобного эффекта крысы рассаживались в индивидуальные клетки, и в течение недели учитывалось потребление 15%-ного алкоголя. После этого опытная группа ежедневно в течение 2 нед получала предлагаемый препарат в/ж в дозе 2 мг/кг, а контрольная соответствующий объем воды. По окончании 2 нед введение препарата прекращалось и при "свободном выборе" между 15%-ным этанолом и водой учитывалось суточное потребление алкоголя (в г/кг массы) еще в течение недели. Результаты данного исследования представлены в табл. 4.
Исследования позволили установить, что в первую неделю после начала введения предлагаемого препарата опытная и контрольная группы не различались по уровню суточного потребления спирта. Однако в опытной группе в сравнении с исходными показателями значимо сократилось (различие составляло до 3 г/кг) питье спиртового раствора (табл. 4). На второй неделе воздействия предлагаемого препарата потребление этанола было почти в 2 раза ниже в опытной группе по сравнению с контрольной. Эти же различия сохранились и в течение последующих 7 дн после отмены препарата. Примечательно также, что в группе, получавшей препарат, статистически значимо происходило постепенное снижение потребления этанола, а в контрольной, напротив, оно возрастало (табл. 5). Таким образом исследование влияния предлагаемого препарата на потребление алкоголя у крыс "хронических алкоголиков" обнаружило у препарата противоалкогольное действие.
Изучалась эффективность предлагаемого препарата в период депривации на последующее "отношение" крыс-"алкоголиков" к потреблению этанола, иными словами исследовалась способность препарата ослаблять патологическую алкогольную мотивацию в период лишения алкоголя.
Исследования проводились на 2 группах (по 10 животных) крыс-самцов весом 200-250 г, потребляющих в условиях "свободного выбора" по 7-9 г/кг массы этанола в сутки. В период эксперимента животные контрольной и опытной групп находились в индивидуальных клетках. В течение первой недели учитывалось среднесуточное потребление алкоголя, в дальнейшем крысы лишались доступа к алкоголю в течение 9 дн и в этот период опытная группа получала в/ж изучаемый препарат (20 мг/кг), а контрольная соответствующий объем воды. После периода депривации крысам прекращалось введение предлагаемого препарата (опыт) и воды (контроль) и в течение 7 дн учитывалось ежесуточное потребление 15% -ного алкоголя в условиях "свободного выбора". Данные исследования представлены в табл. 5.
Данные исследования показывают (табл. 5), что в опытной группе после периода депривации (во время которого вводился предлагаемый препарат) существенно уменьшилось потребление этанола, и, следовательно, предлагаемый препарат обладает свойством ослаблять патологическое влечение к алкоголю.
Таким образом, обобщая данные по изучению противоалкогольного действия предлагаемого препарата на животных, можно сделать следующие выводы: препарат не обладает антитоксическими свойствами, не потенциирует действие алкоголя, способен замедлять формирование влечения к алкоголю и ослаблять патологическую алкогольную мотивацию.
Изучено действие предлагаемого препарата на центральную нервную систему (ЦНС). Опыты проводились на мышах весом 18-22 г и крысах-самцах весом 200-220 г. Исследовалось влияние предлагаемого препарата на:
поведение животных в тесте "открытого поля";
реакции животных на раздражители;
вегетативную нервную систему;
температуру тела;
реакции страха и агрессии в тесте "электропол".
В тестах взаимодействия изучено влияние предлагаемого препарата на эффекты гексенала, апоморфина, ареколина. Потенциальные противосудорожные свойства препарата исследованы на моделях судорожного синдрома, вызванного максимальным электрошоком и коразолом.
В опытах по изучению влияния предлагаемого препарата на спонтанную двигательную активность его однократно вводили мышам в дозах 2 и 20 мг/кг и наблюдали его слабое стимулирующее воздействие на поведение животных. При этом отмечалось усиление спонтанной двигательной активности и повышение реакций на раздражители, но эти признаки возбуждения животных не сопровождались усилением агрессивности, стереотипиями и тремором или судорогами проявлениями, характерными при воздействии сильных стимуляторов ЦНС.
В дальнейшем выяснялось влияние препарата на поведенческие реакции при его более длительном приеме. Так, при изучении влияния предлагаемого препарата на эмоционально-двигательную активность (опыты на крысах-самцах массой 200-220 г) опытная группа (10 животных) получала в/ж изучаемый препарат 2 раза в сут в дозе 20 мг/кг в течение 4 дн.
Контрольной группе (10 животных) в те же сроки в/ж вводился соответствующий объем воды.
Исследования не выявили изменений в поведении животных под действием предлагаемого препарата (табл. 6).
Дополнительно было проведено исследование влияния изучаемого препарата на эмоционально-двигательное состояние животных в тесте "электропол". В данном тесте мышей из обеих групп попарно подвергали удару током и регистрировали эмоциональный компонент реакции (писк), двигательный (прыжки) и агрессивный (драка). За 20 мин до эксперимента мышам вводили предлагаемый препарат (2 и 20 мг/кг), в контроле соответствующий объем воды.
Результаты исследований (табл. 7) показали, что изучаемый препарат несколько усиливает реакцию страха, двигательную активность (на 1,5 балла), а у отдельных животных реакцию агрессии. Вместе с тем порог страха и агрессии повышался у опытных животных, получивших предлагаемый препарат.
Известно, что отдельные препараты, обладающие возбуждающим действием, могут повышать температуру тела экспериментальных животных. Исследования в данном тесте показали, что под влиянием предлагаемого препарата температура тела несколько повышается (табл. 7).
Исследовалось противосудорожное действие применяемого препарата и его эффекты в тестах взаимодействия. Возбуждающее действие предлагаемого препарата давало основание предполагать наличие у него потенциирующего влияния при введении смертельной дозы коразола (150 мг/кг) и воздействии электрошока.
При исследовании в тесте взаимодействия с коразолом было обнаружено, что предлагаемый препарат обладает слабым, но антикоразоловым эффектом (табл. 8). При этом предлагаемый препарат увеличивал только продолжительность жизни животных в 2 с лишним раза, не меняя латентного периода коразоловых судорог (контроль 35±0,9 с, опыт 36±1,1 с) и не блокируя тонико-экстензорной фазы (ТЭЗ) судорожного припадка.
При воздействии электрошока предлагаемый препарат в дозе 20 мг/кг массы защищал животных от гибели и блокировал тонико-экстензорную фазу (табл. 8).
В тестах взаимодействия с гексаналом, апоморфином и ареколином эффектов предлагаемого препарата не выявлено.
Таким образом, в опытах на мышах с использованием специального набора тестов выявлена слабая стимулирующая и умеренная противосудорожная активность предлагаемого препарата.
Отсутствие у предлагаемого препарата вытрезвляющего и потенциирующего в отношении этанола действия, но наличие способности повышать возбудимость и одновременно при максимальном электрошоке блокировать тонико-экстензорную фазу (ТЭФ) указывало на возможность нахождения у него свойств, присущих препаратам регуляторам энергетического метаболизма.
В целях изучения влияния предлагаемого препарата на энергетический метаболизм и выяснения механизмов его действия определялась скорость дыхания и фосфорилирования в присутствии сукцината и β-оксибутирата в митохондриях печени:
(а) животных, длительно получавших этанол и предлагаемый препарат;
(в) животных, длительно получавших этанол при воздействии предлагаемого препарата in vitro;
(с) интактных животных при воздействии предлагаемого препарата in vitro.
Исследование (а) проводилось в двух группах крыс-самцов массой 300-350 г. Опытной и контрольной группам животных (по 10 крыс) в течение 6-ти мес были предоставлены условия "свободного выбора между 15%-ным этанолом и водой. После того, как к концу 3-его мес в обеих группах суточное потребление этанола достигло 8-10 г/кг, части животных (опыт) начали вводить предлагаемый препарат в дозе 20 мг/кг в/ж ежедневно 1 раз в сут в течение 3 мес. Контрольная группа животных в эти же сроки получала соответствующий объем воды. В конце эксперимента за 10 дн до забоя животным обеих групп оставлялась только одна поилка с 15% -ным этанолом. За сутки до следующей стадии эксперимента контрольная и опытная группы лишались этанола (суточная депривация) с заменой в поилке этанола на воду. Затем животные декапитировались, при вскрытии визуально оценивалось состояние всех органов. Из печени крыс готовили густые (1:1) гомогенаты и выделяли митохондрии. Дыхание митохондрий регистрировали с помощью закрытого электрода типа Кларка на полярографе LP-2А (Чехия).
Дыхание и окислительное фосфорилирование в гомогенатах и суспензии митохондрий регистрировали в стандартной среде инкубации (сахара 0,2 М, KH2PO4 0,02 M, KCI 0,015 М, MgCI2 0,05 М).
Хронический эксперимент показал, что в опытной группе на фоне введения предлагаемого препарата животные меньше потребляли этанола (до 4-5 г/кг в сут, контроль 6-8 г/кг). Эти данные дополнительно подтвердили антиалкогольный эффект препарата при длительном его воздействии. В покое скорость дыхания митохондрий на сукцинате в опыте и контроле практически не отличались. В то же время у животных контрольной группы, получавших только этанол, было выявлено существенное снижение (в сравнении с интактными животными) дыхания на сукцинате при первой и, особенно, второй добавке АДФ аденозиндифосфорная кислота, был снижен также и уровень свободного окисления в присутствии ДНФ - 2,4-денитрофенол (фиг. 1).
В опытной группе наблюдались более высокие показатели дыхания на сукцинате при первой добавке АДФ, а при второй оно не только достигало нормальных значений, но и сопровождалось повышением скорости фосфорилирования (фиг. 1). У этих животных отмечался также и более высокий уровень окисления сукцината в присутствии ДНФ (выше, чем у интактных животных).
В отличие от янтаратзависимого дыхания изменение окисления b-оксибутирата (дыхание на НАД(никотинамидадениндинуклеотид окисленный)-зависимых субстратах) под влиянием хронической алкоголизации происходило в меньшей степени, что и наблюдалось при первой добавке АДФ (фиг. 2). Однако при второй добавке АДФ нормализация скорости окисления субстрата и повышение процессов фосфорилирования наблюдались только у животных, получивших предлагаемый препарат (фиг. 2). Такого рода результаты показывают, что интоксикация этанолом неблагоприятно сказывается и на окислении НАД-зависимых субстратов, а предлагаемый препарат и в этом случае способствует большей сохранности одной из важнейших функций митохондрий.
Таким образом полученные результаты с очевидностью показали, что под влиянием хронической алкоголизации в митохондриях нарушается дыхание на сукцинате и НАД-зависимых субстратах, и эти нарушения проявляются при функциональной нагрузке, роль которой в этом случае выполняет добавка АДФ. Введение животным предлагаемого препарата позволяет в значительной степени уменьшить или полностью предотвратить повреждающее влияние этанола на биоэнергетические процессы в митохондриях.
Проводилась специальная серия исследований in vitro (в) по изучению непосредственного влияния предлагаемого препарата на дыхание митохондрий. Для исследований использовались гомогенат или митохондрии крыс, получавших только этанол в течение 6-ти месяцев. Для контрольных исследований печень получали от интактных животных. Условия эксперимента (в) такие же, как и эксперимента (а). При полярографических исследованиях в ячейку, кроме основных субстратов, добавляли или предлагаемый препарат, или ацельдегид (АцА) в конечных концентрациях, соответственно, 100 мкМ и 60 мкМ.
В связи с тем, что исследования проводились на ткани печени, полученной от животных, подвергшихся 6-ти месячной алкоголизации, 10 дн до эксперимента использовавших в качестве жидкости только этанол и лишенных его за сутки до забоя, можно считать, что речь идет о состоянии абстиненции подопытных животных. Для купирования этого состояния идеальными лечебными препаратами являются этанол и паральдегид (тример АцА). Поэтому в инвитровых исследованиях кроме предлагаемого препарата использовалась добавка АцА.
Исследования показали, что под влиянием этанола у животных, как и в предыдущем эксперименте (а) обнаруживается снижение дыхания на сукцинате и скорость фосфорилирования как при первой, так и при второй добавке АДФ. В этом эксперименте обнаруживалось нарушение процессов дыхания и фосфорилирования и на НАД-зависимых субстратах. При добавлении АцА в большинстве случаев наблюдалось увеличение скорости дыхания на всех субстратах в присутствии АДФ. У предлагаемого препарата был выявлен аналогичный эффект. Вместе с тем, и в присутствии АцА степень увеличения скорости дыхания зависела от исходного состояния митохондрий глубины нарушений биоэнергетических процессов. В частности, при резком нарушении скорости окисления сукцината и фосфорилирования в присутствии АДФ добавление и АцА, и предлагаемого препарата сопровождалось незначительным увеличением процессов дыхания. Более того, в аналогичной концентрации у АцА проявлялось его токсическое действие. От исходного состояния митохондрий зависел и характер влияния АцА и предлагаемого препарата на процессы свободного окисления в присутствии ДНФ.
Таким образом, исследования позволили установить, что в период депривации после хронического воздействия этанола в митохондриях печени наблюдается существенное снижение скорости дыхания на сукцинате и НАД-зависимых субстратах и фосфорилирования в присутствии АДФ. В подобной ситуации отчетливо обнаруживается влияние на биоэнергетические процессы и предлагаемого препарата, и АцА, а характер их эффектов зависит от исходного состояния митохондрий (от степени нарушения процессов дыхания).
Изучалось влияние (серия с) предлагаемого препарата и АцА при их воздействии на интактные митохондрии. Из печени животных готовился гомогенат или выделялись митохондрии. Условия эксперимента такие же, как в предыдущих сериях опытов (а) и (в) по изучению влияния предлагаемого препарата на биоэнергетические процессы в тканях печени.
Данные о выявлении изучаемого препарата и АцА на биоэнергетические процессы митохондрий, получены на гомогенатах и митохондриях от интактных животных. И в этом эксперименте, как и в предыдущих, характер изменений свободного дыхания в присутствии ДНФ, скорости фосфорилирования и дыхания на сукцинате и b-оксибутирате в присутствии АДФ, предлагаемого препарата и АцА зависел от исходного состояния митохондрий.
Все эти результаты дают основание отнести предлагаемый препарат к регуляторам биоэнергетических процессов, способным как активировать, так и тормозить процессы дыхания митохондрий.
Проведенные сравнительные исследования показали, что тормозящее действие предлагаемого препарата выявляется значительно реже, существенно отличается от тормозящих эффектов седуксена и g-оксиаминомасляной кислоты (ГОМКа), которые с постоянством снижают скорость дыхания и фосфорилирования митохондрий в присутствии АДФ, сукцината и, особенно, b-оксибутирата.
Дополнительно также было показано, что добавление предлагаемого препарата к инкубационной среде предохраняет митохондрии от "старения" т.е. от разрушения и резкого падения скорости дыхания и фосфорилирования в присутствии сукцината и АДФ, наблюдающиеся через 2-3 ч после выделения митохондрий.
В общей сложности исследование влияния предлагаемого препарата на биоэнергетические процессы in vivo и in vitro выявило способность препарата оказывать коррегирующий эффект при изменении скорости дыхания и фосфорилирования в присутствии сукцината, b-оксибутирата и АДФ в митохондриях, выделенных из печени как интактных (в отношении этанола) животных, так и крыс, подвергшихся хронической алкоголизации.
Характер влияния предлагаемого препарата на дыхание митохондрий in vitrо напоминает действие низких концентраций АцА, но отличается от эффектов седуксена и ГОМКа, которые преимущественно резко тормозят скорость дыхания и фосфорилирования в присутствии АДФ и b-оксибутирата (т.е. тормозят окисление НАД-зависимых субстратов).
Таким образом, доклинические испытания предлагаемого препарата выявили у него целый ряд свойств, позволяющих отнести его к группе регуляторов метаболизма, и, в частности, к регуляторам энергетического обмена митохондрий.
Предлагаемый препарат обладает способностью уменьшать потребление этанола у крыс "хронических алкоголиков" и ослаблять у этих животных патологическое влечение к алкоголю в период депривации. Вместе с тем важно подчеркнуть, что он не потенциирует действие алкоголя, чем принципиально отличается от барбитуратов, транквилизаторов и ГОМКа. В связи с этим можно предполагать, что длительный прием предлагаемого препарата в период лишения этанола не должен сопровождаться формированием пристрастия к нему.
Важным является и тот факт, что предлагаемый препарат уменьшает "старение" митохондрий, т.е. предохраняет их от разрушения. Это его свойство может иметь исключительно важное значение для сохранения функции митохондрий мозга при тяжелых формах абстинеции, сопровождающихся явлениями психоза.
На основании полученных данных предлагаемый препарат может быть рекомендован больным, страдающим хроническим алкоголизмом, в качестве средства для купирования алкогольного абстинентного синдрома и влечения к алкоголю в период длительного его лишения.
С учетом способности препарата оказывать регулирующее влияние на биоэнергетические процессы в митохондриях и уменьшать формирование влечения к алкоголю, он может быть рекомендован при однократном приеме в качестве пробы для выявления "скрытой тяги" к алкоголю в период ремиссии.
В отношении предлагаемого препарата проводились клинические испытания. Изучено его влияние на 12 добровольцах 30-40 лет (практически здоровых людях), на 64 практически здоровых подростах 16-17 лет с различным нервно-психическим и эмоциональным статусами, с различной степенью социальной адаптированности и пр. а также на 544 больных алкоголизмом II-III стадий в возрасте от 18 до 55 лет, контрольные группы которых (113 человек) получали терапию с применением нейролептиков, антидепрессантов и транквилизаторов.
В группе добровольцев (средний возраст 37,5 лет, 9 мужчин, 3 женщины, из них 8 врачей, 2 педагога, 1 психолог, 1 журналист) исследования проводились в 2 этапа с интервалом 7 дн. Результаты исследований фиксировались в специальном протоколе с учетом изменений состояния через каждые 15 мин. Для объективной оценки использовалась доза препарата от 0,2-0,3 до 0,6-0,7 г на прием. Препарат принимался сублингвально. Наблюдение за испытуемым продолжалось 405 ч.
Анализ результатов показал, что у большинства испытуемых через 10-15 мин после приема препарата появлялось ощущение общей расслабленности, снятия напряженности, на 15-й 25-й минутах отмечалось состояние седации, комфортности, желание общения и обмена мнениями об изменениях, происшедших в их состоянии. Все испытуемые отмечали, что пропадала скованность, чувство неловкости, стеснительности. На 45-й 75-й минутах появлялось состояние свежести, желание делать какую-либо работу.
В большинстве случаев предлагаемый препарат назначался во 2-ой половине рабочего дня, когда у испытуемых начинала появляться сонливость, неприятная тяжесть в голове, ощущение общей усталости. Наблюдения показали, что указанные ощущения через 1,5-2 ч полностью исчезали, а состояние психического и физического комфорта после приема предлагаемого препарата ощущалось испытуемыми еще в течение 4,5-5 ч. Практически все пациенты отмечали в этот день глубокий сон, ощущение отдыха и удовлетворенности после пробуждения.
У четырех испытуемых через 1,5 ч после приема предлагаемого препарата усиливался аппетит. Аналогичный эффект наблюдался при проведении 2-го этапа исследований через неделю.
У трех добровольцев-женщин в течение многих лет имели место проявления астенического синдрома невыясненной этиологии с преобладанием повышенной утомляемости, постоянным чувством разбитости, снижения аппетита, головных болей, нарушений сна.
Предлагаемый препарат назначался пациенткам по 0,2 г 3 раза в день в течение 3-х недель. Все испытуемые отмечали отчетливое улучшение состояния и повышение работоспособности с концентрацией внимания.
В другой категории испытуемых (64 подростка-учащихся 16-17 лет, в т.ч. 46 юношей и 18 девушек) изучалось влияние предлагаемого препарата на самочувствие, эмоциональное состояние, психофизиологические реакции, умственную работоспособность. Для оценки нервно-психического и эмоционального статусов, степени социальной адаптированности и вегетативной стабильности использовались специальные тесты программы международных комплексных обследований подростков INTERADOL (J. Komareket all, 1989). Наряду с этим применялись: опрос и визуальные наблюдения, оценка динамики эмоционального состояния с помощью теста Люшера, исследование динамики умственной работоспособности с помощью теста на сложение 184 пар цифр (таблица Крепилина), определение динамики объема кратковременной памяти и внимания (тест Шульте), исследование пульса и артериального давления.
Все подростки получали предлагаемый препарат в дозе 0,2 г подъязычно. все оценки проводились до и через 30 мин после приема предлагаемого препарата.
Под влиянием предлагаемого препарата в 25% случаев (I группа подростки, злоупотребляющие алкоголем и испытывающие к нему тягу) отмечены выраженные сосудистые реакции (покраснение кожи лица, рук, туловища, появление умеренного потоотделения). Большинство подростков этой группы ощущали легкое головокружение, улучшение настроения с оценкой состояния "как после выпитой рюмки". Данная группа подростков характеризовалась наличием астено-невротических отклонений, хронического эмоционального стресса, средним и низким уровнем социальной адаптации.
У 34% подростков (II групп) с высоким нейротизмом, эмоциональной неустойчивостью после приема предлагаемого препарата отмечалось отчетливое улучшение настроения, появление уверенности в себе.
У 32% подростков (III группа) реакции на предлагаемый препарат не выявлено, а в 9% случаев (IV группа) предлагаемый препарат вызывал "ухудшение настроения" с чувством недовольства собой.
В IV и, особенно, в III группах преобладали подростки с устойчивым эмоциональным статусом, отсутствием астено-вегетативных расстройств, высоким уровнем социальной адаптации.
При исследовании влияния предлагаемого препарата на психофизиологические функции и умственную работоспособность показано (табл. 9), что предлагаемый препарат не оказывает влияния на объем кратковременной памяти. В то же время было установлено, что предлагаемый препарат оказывает выраженное позитивное воздействие на функцию внимания (табл. 10). Этот эффект практически не зависит от характера реакции подростков на прием предлагаемого препарата в перечисленных выше группах (I-IV). У большинства подростков (особенно в I, II и III группах) время переключения внимания сокращалось в 1,5 раза и более с параллельным уменьшением количества ошибок при выполнении теста Шульте. Ранговая корреляция между скоростью и точностью работы была наиболее выражена (r 0,52; r коэффициент корреляции) у подростков, злоупотребляющих алкоголем (I группа), в наименьшей степени эти параметры взаимосвязаны у подростков, отметивших ухудшение настроения в ответ на прием предлагаемого препарата (IV группа). Под влиянием предлагаемого препарата возрастает и скорость счетно-вычислительных операций в тесте сложения 184 парных чисел (до приема препарата 437,1±36,14 с. после 352,8±10,4 с. P<0,05 по критерию Фишера).
На обследованных группах подростков было также установлено, что под влиянием предлагаемого препарата у 40% подростков наблюдается урежение пульса (при наличии исходной тахикардии) и нормализация систолического артериального давления (при исходных его увеличенных значениях в пределах 130-150 мм рт. ст.).
Влияние предлагаемого препарата на течение алкогольного абстинентного синдрома (ААС) изучено на 481 больном. Клинически оценивались: динамика симптомов в баллах, результаты электроэнцефалограмм и скорость счетно-вычислительных операций.
Опытная (основная) группа больных получала предлагаемый препарат:
в первые сутки по 1-3 таблетки на прием 3 раза в день (разовая доза 0,1-0,3 г, суточная 0,3-0,9 г);
со вторых суток по 1-2 таблетки на прием 3 раза в день (разовая доза 0,1-0,2 г, суточная 0,3-0,6 г) в течение 3-4-х недель.
Изучаемый препарат применялся в таблетках и в форме порошка за 30 мин до еды, сублингвально (не запивая водой).
При данном исследовании оценивались:
динамика отдельных симптомов, выраженных в баллах;
интегральная оценка состояния по сумме баллов;
степень влияния предлагаемого препарата на соответствующую симптоматику алкогольного абстинентного синдрома (ААС). Тяжесть и состояние больных оценивалось по специальным картам учета эффективности психотропного средства и по глоссарию "Стандартные психопатологические симптомы и синдромы для унифицированной клинической оценки алкоголизма и алкогольных психозов". М. 1976. Обследование проводилось до начала терапии и на 1-й, 3-й, 7-й, 10-й, 14-й, 21-й и 28-й дни от начала лечения.
У подавляющего большинства числа больных ААС (тяжелый средней тяжести) носил развернутый характер: в его структуру входили соматические, неврологические и психопатологические расстройства.
Результаты исследования выявили положительный эффект предлагаемого препарата у подавляющего большинства больных (табл. 11 и 12).
Во время курсового лечения непосредственно после приема предлагаемого препарата наблюдалась легкая релаксация с чувством приятного тепла в теле, однако на протяжении дня больные чувствовали себя бодрыми, полными сил. Пациенты, начиная со 2-5-го дн после приема предлагаемого препарата отмечали ослабление тревоги, беспокойства, снижение эмоциональной напряженности, раздражительности, депрессивного настроения, чувства вины. Нормализовался сон, аппетит, появилась способность к переживанию положительных эмоций, восприимчивость к юмору. Настроение стабилизировалось, повышалось, сочетаясь с повышением общей активности (фиг. 3).
Степень влияния предлагаемого препарата на симптоматику ААС представлена в табл. 13. Полученные результаты показывают, что эффект обнаруживается уже в течение первых суток и сохраняется до 7-10-го дня, но степень действия предлагаемого препарата зависит от характера патологических нарушений.
Менее выражено влияние препарата на динамику неврологических нарушений и астено-вегетативных расстройств.
К 7-му дню терапии между основной и контрольной группами появлялись статистически достоверные различия и по таким показателям, как отношение к своему внешнему виду, трудовой деятельности, семье (табл. 12). В этот же период отмечалось повышение активности без моторной и волевой расторможенности.
Показатели по шкалам "критичность" и "терапевтические установки" характеризовались меньшей динамикой, однако их изменение в группе больных, получивших препарат, было выше, чем в контроле. При длительном курсовом приеме препарата (2-3 мес) отмечена четкая установка на лечение.
Изучалось влияние препарата на электрическую активность головного мозга при ААС. Исследование проводилось в 2 этапа. На первом этапе изучалась ЭЭГ в течение 2 ч после однократного прием 0,3 г препарата. Второй этап предусматривал динамическую регистрацию параметров ЭЭГ в процессе курсового лечения. После регистрации фоновой биоэлектрической активности испытуемый получал фармакологический препарат или плацебо, затем в течение 20 мин проводилась непрерывная регистрация и анализ ЭЭГ. В дальнейшем исследования осуществлялись через 60, 90, 120 и 240 мин. после приема препарата.
В процессе курсовой терапии регистрация и анализ фоновой ЭЭГ проводились с периодичностью один раз в неделю.
Для анализа использовались свободные от артефактов участки ЭЭГ длительностью 1 мин 45 с.
При статической обработке вычислялась средняя арифметическая и дисперсия (s) для показателей относительной мощности ритмов по пяти диапазонам (табл. 14-16), а также суммарная спектральная мощность ЭЭГ. Полученные значения подвергались затем логарифмической трансформации, заключающейся в вычислении натуральных логарифмов исходных значений. Цель данной математической процедуры состояла в аппроксимации первичных данных к критериям нормального распределения.
Результаты исследований представлены в табл. 14-16 и на фиг. 4.
В табл. 14 представлены усредненные логарифмированные значения показателей относительной мощности ЭЭГ по частотным диапазонам, а также суммарной спектральной мощности в течение первых 20 мин после приема предлагаемого препарата и плацебо (плацебо-уровень принят за ноль).
Как показали исследования, достоверные изменения обнаруживаются уже с 3 мин после приема предлагаемого препарата и выражаются в нарастающем подавлении медленноволновой активности дельта-диапазона в сочетании с возрастанием мощности альфа-ритма и суммарной спектральной мощности ЭЭГ, причем увеличение последних показателей на фоне приема предлагаемого препарата достигает достоверных значений с 10 мин исследования.
При дальнейшем анализе изменений ЭЭГ (табл. 15) видно, что на протяжении 2 ч после однократного приема предлагаемого препарата указанные тенденции сохраняются, хотя к концу исследования отмечается некоторое снижение мощности альфа-ритма в отведении с правого полушария.
Динамика усредненных логарифмированных показателей относительной мощности по спектральным диапазонам в основной и контрольной группах на протяжении четырех недель курсовой терапии приведена в табл. 16. Как видно, достоверные различия между группами, по-прежнему выражающиеся в снижении мощности медленных (дельта и тета) ритмов и повышении альфа-активности в сочетании с возрастанием суммарной мощности ЭЭГ, сохраняются в течение первых двух недель, а в дальнейшем сглаживаются за счет возрастания соответствующих показателей в контрольной группе.
Сравнительный анализ изменений спектральных характеристик ЭЭГ под влиянием предлагаемого препарата и плацебо проиллюстрирован на фиг. 4, где приведены исходные значения абсолютной мощности по спектральным диапазонам, а также их изменение через 60 мин после однократного приема 0,3 г препарата и на 7 день после начала курсовой терапии.
Как видно (фиг. 4), под влиянием предлагаемого препарата отмечается быстрая нормализация спектральных параметров ЭЭГ, что, по всей видимости, связано со стимулирующим воздействием препарата на биоэнергетические процессы в клетках мозга. В контрольной группе пациентов, получавших плацебо, динамика спектральных характеристик ЭЭГ имеет гораздо менее выраженный характер.
В ходе испытаний было также проведено сравнение фармако-ЭЭГ профиля предлагаемого препарата с профилями основных классов психотропных средств. Результаты сопоставления позволяют отнести данный препарат к психофармакологическим средствам, обладающим стимулирующим влиянием на когнитивные процессы.
Изучено влияние предлагаемого препарата на скорость счетно-вычислительных операций при курсовом 7-10 дневном приеме препарата лицами, страдающими алкоголизмом. В качестве теста использовалось сложение 184 пар простых числе. Учитывалось время выполнения задания и количество ошибок.
Исследования показали, что при многократном приеме предлагаемого препарата уже к 3-5-му дн от начала лечения наблюдается тенденция к возрастанию скорости выполнения задания. Начиная с 7-10-го дн обнаруживается статистически значимое увеличение скорости счетно-вычислительных операций, которая не нарушается и при длительном приеме предлагаемого препарата.
Изучено влияние предлагаемого препарата на влечение к алкоголю. Под наблюдением находилось 180 больных, страдающих хроническим алкоголизмом II стадии. Возраст больных от 18 до 65 лет, продолжительность заболевания от 3 до 20 лет, длительность запоев от 2 до 20 дн, выраженность влечения в баллах от 4 до 7.
Большинство больных отмечали, что у них отсутствует самостоятельное подавление влечения к алкоголю.
При клиническом наблюдении удалось выделить несколько вариантов актуализации влечения к алкоголю. Наиболее часто (I вариант) влечение к алкоголю сопровождалось аффективными расстройствами: неустойчивостью настроения, повышенной раздражительностью, пессимизмом, ранимостью, беспричинной тревогой, напряженностью, неверием в свои силы, отчаянием, нарушением сна. В большинстве случаев указанные проявления сопровождались вегетативными нарушениями: потливостью, гиперстезией, жаждой, тремором, "игрой" вазомоторов.
У части больных наблюдался сенсорный и идеаторный вариант (II вариант) актуализации влечения. В данной группе пациенты отмечали постоянное "подсасывание" в желудке, сравнивая его с чувством голода, повышенное слюноотделение, чувство жажды, упадок сил, общую слабость, разбитость, снижение настроения. Указанная симптоматика постоянно сопровождалась "мыслями об алкоголе".
В третьей группе больных (III вариант) в структуре патологического влечения преобладали явления физического дискомфорта.
В четвертой группе (IV вариант) выраженные поведенческие расстройства.
В указанных группа предлагаемый препарат назначался сублингвально по 0,1-0,3 г на прием в течение 4-5 дн без назначения психотропных средств.
Анализ результатов показал, что наибольшая эффективность предлагаемого препарата наблюдалась у больных, в структуре патологического влечения которых преобладали аффективные расстройства (I вариант) или сочетания сенсорного (чувство голода) и идеаторного (мысли об алкоголе) компонентов (II вариант).
В первой группе больных под влиянием предлагаемого препарата происходила редукция таких проявлений, как чрезмерная ранимость, тревога, раздражительность, напряженность, восстанавливался сон, вновь появлялась уверенность в своих силах, больные отмечали значительное улучшение своего физического состояния, пропадали мысли о бесперспективности лечения, настроение выравнивалось, улучшалось и появлялась его стабильность. После первого курса терапии больным в течение года поводились повторные курсы по 4-5 дн 3-6 раз. Во всех случаях больные при повторных курсах отмечали положительное влияние предлагаемого препарата на указанную симптоматику. В течение курсовых лечений только в 8% случаев "срыв" (однократный прием алкоголя) сопровождался возникновением рецидива.
При назначении предлагаемого препарата больным второй группы (преобладание сенсорного и идеаторного компонентов) уже через 30-60 мин после приема пациенты отмечали улучшение состояния: уменьшались слабость, разбитость, мысли об алкоголизме "куда-то уходили", наступало расслабление и общее успокоение, очень часто отчетливо возникало чувство голода "хотелось обильно и вкусно поесть". Утоление голода после приема пищи вызывало ощущение физического и психического комфорта, а в ряде случаев глубокий сон. В этой группе больных также только в 8% случаев "срыв" сопровождался развитием рецидива заболевания.
Менее заметное действие предлагаемого препарата наблюдалось у больных с преобладанием в структуре патологического влечения физического дискомфорта (III группа). Тем не менее, во время приема предлагаемого препарата больные отмечали улучшение, оценивая состояние как "спокойное".
В тех случаях, когда в структуре актуализирующего патологического влечения преобладали выраженные поведенческие расстройства (IV группа), предлагаемый препарат был малоэффективен, и приходилось назначать психотропные средства.
Влияние предлагаемого препарата на влечение к алкоголю было изучено с помощью метода двойного слепого контроля. Состояние больных оценивалось двумя исследователями независимо друг от друга. Третий исследователь в случайном порядке назначал больным предлагаемый препарат или плацебо. В качестве плацебо использовался препарат фитин (инозитгексафосфорная кислота). Через 3 дн больному меняли препарат на противоположный. В конце курса лечения сопоставлялись данные, полученные двумя исследователями, затем сообщались данные о порядке назначения препаратов.
Средний возраст этой группы больных составлял 34,0±1,8 года (от 26 до 43 лет), средняя продолжительность заболевания 7,7±1,7 лет (от 3 до 20 лет), длительность запоев 5,6±0,28 баллов (от 4 до 7 баллов).
Большинство больных указывали, что при появлении влечения к алкоголю борьба за воздержание продолжалась несколько часов, у двух больных несколько дней. Все больные указывали, что самостоятельно подавить влечение к алкоголю они не могли. На момент обследования в 70% случаев влечение к алкоголю проявлялось в виде аффективных расстройств. Высказывались жалобы на раздражительность, угрюмо-тоскливое настроение, внутреннее напряжение, ощущение, что чего-то нехватает. Все больные связывали свое плохое состояние с отсутствием возможности употреблять алкоголь. В 20% случаев больные отмечали появление влечения при чувстве голода.
Больные, первым препаратом получавшие "плацебо", первые 2-3 дн какого-либо эффекта от препарата не отмечали. К 3 дн у всех больных, исчезло влечение к алкоголю. Смену "плацебо" на предлагаемый препарат больные не почувствовали.
При назначении первым предлагаемого препарата у части больных (30%) влечение к алкоголю исчезло уже после первого приема препарата, у остальных 70% оно ликвидировалось ко 2-3-му дн.
Расхождения в оценке состояния больных (в том числе и различных проявлений влечения к алкоголю) у двух экспертов были незначительными. Лишь в 10% случаев врачи не распознали, что получил больной: предлагаемый препарат или "плацебо".
По заключению клиницистов использование метода двойного слепого контроля выявило высокую эффективность предлагаемого препарата как средства, купирующего влечение к алкоголю.
Результаты клинических наблюдений, психофизиологических и электрофизиологических исследований показали, что предлагаемый препарат кроме противоалкогольного действия обладает ноотропным эффектом: повышает внимание и скорость счетно-вычислительных операций. Указанные свойства дали основание рекомендовать предлагаемый препарат для лечения больных алкоголизмом, работающих на производстве, требующем повышенного внимания и быстрых психофизиологических реакций (действий). Для подтверждения данного положения было изучено влияние предлагаемого препарата у лиц 25-60 лет, страдающих алкоголизмом II-III стадии (длительность потребления алкоголя 10-30 лет), работающих в условиях промышленного производства. Исследования были проведены на 50 больных, находившихся на лечении в дневном стационаре при механическом заводе. Больные получали предлагаемый препарат по 0,1 г 3 раза в день в течение 2-3 мес. Учитывалось клиническое состояние пациентов, показатели производительности труда, утомляемость, травматизм. В качестве контроля обследовались больные (28 человек), находящиеся на стационарном лечении. Обе группы работали в штамповочном цехе на изготовлении мелких деталей. Данный вид работ требует повышенного внимания и быстрого переключения с одного вида деятельности на другой.
Наблюдения показали, что при приеме предлагаемого препарата уменьшалось количество травм (повреждений концов пальцев), больные субъективно отмечали к концу смены меньшую утомляемость. На фоне приема предлагаемого препарата наблюдалось увеличение производительности труда на 15-35% Особое внимание привлекают данные о снижении производительности труда после отмены препарата в течение 2 мес (IV-VII м-ц).
Таким образом, исследования показали, что предлагаемый препарат при кратковременном и длительном приеме способен повышать внимание, умственную работоспособность, скорость психо-физиологических реакций и может применяться здоровыми людьми и лицами, страдающими алкоголизмом в условиях производств, требующих повышенных психомоторных реакций.
Результаты исследований показали также, что при длительном приеме предлагаемого препарата к нему не формируется пристрастия, не появляется аллергических реакций и других патологических осложнений.

Claims (6)

1. Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия для сублингвального применения, характеризующийся тем, что в качестве активного начала он содержит аминокислоту L-треонин или ее фармацевтически приемлемую соль и витамин В6 в массовом соотношении 10 20 0,5 1 соответственно.
2. Препарат по п. 1, характеризующийся тем, что он содержит указанные ингредиенты в массовом соотношении 20 1.
3. Препарат по п. 1 или 2, характеризующийся тем, что он представляет собой порошок.
4. Препарат по п. 1 или 2, характеризующийся тем, что он представляет собой таблетку.
5. Препарат по любому из пп.1, 2 и 4 в виде таблетки, характеризующийся тем, что он дополнительно содержит в качестве целевых добавок метилцеллюлозу и магний стеариновокислый.
6. Препарат по п. 5, характеризующийся тем, что он содержит указанные ингредиенты в следующих количествах на одну таблетку, г:
L-треонин или его фармацевтически приемлемая соль 0,1 0,2
Витамин В6 0,005 0,010
Метилцеллюлоза 0,001 0,002
Магний стеариновокислый 0,001 0,002п
RU9595100307A 1995-01-13 1995-01-13 Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия RU2097034C1 (ru)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU9595100307A RU2097034C1 (ru) 1995-01-13 1995-01-13 Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия
PCT/RU1996/000006 WO1996021446A1 (fr) 1995-01-13 1996-01-04 Composition pharmaceutique a proprietes antialcooliques et nootropes
JP8521587A JPH09510738A (ja) 1995-01-13 1996-01-04 禁酒及びヌートロピック効果を付与された医薬組成物
US08/704,745 US5798371A (en) 1995-01-13 1996-01-04 Pharmaceutical composition endowed with an antialcoholic and nootropic effect
DE19626431A DE19626431B4 (de) 1995-01-13 1996-07-01 Verwendung einer pharmazeutische Komposition mit antialkoholischer und nootroper Wirkung
FR9608205A FR2750605B1 (fr) 1995-01-13 1996-07-02 Composition pharmaceutique a effets antialcooliques et nootropes
CH01664/96A CH691791A8 (de) 1995-01-13 1996-07-03 Pharmazeutische komposition gegen alkoholmissbrauch und mit notroper wirkung.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU9595100307A RU2097034C1 (ru) 1995-01-13 1995-01-13 Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия
DE19626431A DE19626431B4 (de) 1995-01-13 1996-07-01 Verwendung einer pharmazeutische Komposition mit antialkoholischer und nootroper Wirkung
FR9608205A FR2750605B1 (fr) 1995-01-13 1996-07-02 Composition pharmaceutique a effets antialcooliques et nootropes
CH01664/96A CH691791A8 (de) 1995-01-13 1996-07-03 Pharmazeutische komposition gegen alkoholmissbrauch und mit notroper wirkung.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95100307A RU95100307A (ru) 1997-10-10
RU2097034C1 true RU2097034C1 (ru) 1997-11-27

Family

ID=27428256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU9595100307A RU2097034C1 (ru) 1995-01-13 1995-01-13 Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPH09510738A (ru)
CH (1) CH691791A8 (ru)
DE (1) DE19626431B4 (ru)
RU (1) RU2097034C1 (ru)
WO (1) WO1996021446A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2561063C1 (ru) * 2014-07-01 2015-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") Способ коррекции неврологических нарушений при хронической алкогольной интоксикации

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2097034C1 (ru) * 1995-01-13 1997-11-27 Ирина Алексеевна Комиссарова Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия
FR2750605B1 (fr) * 1995-01-13 1998-09-25 Komissarova Irina Alexeevna Composition pharmaceutique a effets antialcooliques et nootropes
JP2018127427A (ja) * 2017-02-10 2018-08-16 味の素株式会社 唾液分泌促進剤、ならびにこれを配合した食品組成物、および口腔用組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4405629A (en) * 1979-05-07 1983-09-20 Massachusetts Institute Of Technology Process for increasing glycine levels in the brain and spinal cord
US4761429A (en) * 1985-07-22 1988-08-02 Kenneth Blum Enkephalinase and endorphinase inhibitors as anti-craving compositions
US5019558A (en) * 1988-05-09 1991-05-28 Georges Cehovic Method for treating memory disturbances using arginine aspartate
US6294520B1 (en) * 1989-03-27 2001-09-25 Albert T. Naito Material for passage through the blood-brain barrier
WO1993013764A1 (en) * 1992-01-10 1993-07-22 Irina Alexeevna Komissarova Pharmaceutical preparation of antistress, stress-preventive and nootropic action
RU2097034C1 (ru) * 1995-01-13 1997-11-27 Ирина Алексеевна Комиссарова Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. of Psychoactive Drugs, vol. 20(3), Jul.-Sep., 1988, p. 333. Препараты SAAVE TM и TROP-AMINE TM фирмы Matrix Technologies, Jnc. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2561063C1 (ru) * 2014-07-01 2015-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") Способ коррекции неврологических нарушений при хронической алкогольной интоксикации

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09510738A (ja) 1997-10-28
CH691791A8 (de) 2002-03-15
CH691791A5 (de) 2001-10-31
DE19626431B4 (de) 2011-03-17
WO1996021446A1 (fr) 1996-07-18
DE19626431A1 (de) 1998-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lindén Vitamin D and myocardial infarction
US6555576B1 (en) Method for treating exercise induced asthma
US6075028A (en) Method of treating Tourette&#39;s syndrome and related CNS disorders
CN110251493A (zh) 一种抗衰老组合物及其用途
JP7506046B2 (ja) 改善される運動性及び認知機能のためのアセチル－ロイシン又はその薬学的に許容される塩
WO2001078704A2 (en) Gaba substrate and the use thereof for treating cognitive and emotional disorders
CA3072780A1 (en) 3-methyl methcathinone in psychotherapeutic intervention
US9611205B2 (en) Pharmaceutical compound for the prevention and treatment
US9592239B2 (en) Methods and compositions for ibogaine treatment of impulse control disorder, anxiety-related disorders, violence and/or anger, or regulating food intake
US9730901B2 (en) Agent, pharmaceutical composition, and method for treating the ethyl alcohol and/or narcotic dependence
Gillin et al. Schizophrenia: Perchance a dream?
RU2097034C1 (ru) Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия
NZ513695A (en) Method for treating COPD
RU2063749C1 (ru) Лекарственное средство, обладающее адаптогенным действием
JPS63208524A (ja) 睡眠リズム改善剤
Wirz-Justice Theoretical and therapeutic potential of indoleamine precursors in affective disorders
US5643928A (en) Human body weight management
Dewan et al. The organic psychoses: A guide to diagnosis
US5798371A (en) Pharmaceutical composition endowed with an antialcoholic and nootropic effect
BE1004295A3 (fr) Utilisation des activateurs des canaux potassiques pour la prophylaxie de l&#39;asthme.
Shimamoto et al. Treatment of senile dementia and cerebellar disorders with phthalazinol. Cyclic AMP-increasing agent, phthalazinol, in therapeutic trials in hitherto incurable morbid conditions (I)
Birkmayer NADH, the Biological Hydrogen: The Secret of Our Life Energy
Wells et al. Thiocyanate metabolism in human vitamin B12 deficiency
Groen et al. A case of malignant hypertension, treated with prefrontal leucotomy and psychotherapy, followed for over eight years
Parker SESSION B BIOMEDICAL RESEARCH

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20121031

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130114

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20131120