DE2820794B1 - Salze der(-)-(cis)-1,2-Epoxypropylphosphonsaeure,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Praeparat - Google Patents

Salze der(-)-(cis)-1,2-Epoxypropylphosphonsaeure,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Praeparat

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    • C07F9/65502—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a three-membered ring
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Description

CH3-CH CH-P
O OH
II/
CH3-CH-
O OH
II/
-CH-P
(D
wobei A+ eine Aminosäure darstellt, wie Lysin, Arginin, Ornithin, Zystein, Methionin, Glycin, Cholin, Alanin, Betain usw. Die neuen Verbindungen stellen deshalb Salze der (-)-(cis)-l,2-Epoxypropylphosphonsäure mit Aminosäuren dar.
Nach der Erfindung erfolgt die Herstellung der Verbindungen (I) durch Reaktion zwischen im wesentlichen äquimolekularen Mengen von (—)-(cis)-l,2-Epoxy-
IO
worin A+ das Kation der Aminosäuren Ornithin, Cystein, Methionin, Glyzin, Alanin oder des Cholins und des Betins darstellt, wobei das Kation der Aminosäure in der L- oder der D-Form oder als Razemat vorliegt.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man im wesentlichen äquimolekulare Mengen von (—)-(cis)-l,2-Epoxypropylphosphonsäure und der Verbindung A in wäßriger oder hydroalkoholischer Lösung umsetzt.
3. Pharmazeutisches Präparat mit chemotherapeutischer, antibakterieller Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es ein oder mehrere Salze der (—)-(cis)-l,2-Epoxypropylphosphinsäure der allgemeinen Formel (II)
30
35
wobei A'+ die für A+ im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt oder das Kation von Lysin oder Arginin darstellt, gegebenenfalls im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln.
Gegenstand der Erfindung sind Derivate der (— )-(cis)-1,2- Epoxy propylphosphonsäure (Phosphomycin), die chemotherapeutische, antibakterielle Eigenschaften besitzen, so daß sie in der Humantherapie Verwendung finden können.
Die betreffenden Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I):
50
55
60
65 propylphosphonsäure und von Aminosäure, vorzugsweise in wäßriger Lösung oder in einer Mischung von Wasser und einem Alkohol, wie Methylalkohol und Äthylalkohol.
Es können selbstverständlich Aminosäuren der L-Form oder D-Form oder auch razemische Verbindungen verwendet werden.
Die Salze von L-Lysin und von L-Arginin der ( — )-(cis)-l,2-Epoxypropylphosphonsäure waren bekannt; deren vorteilhaften und unvorhersehbaren therapeutischen Eigenschaften waren jedoch nie beschrieben worden.
Erläuternde Beispiele von Verbindungen der Formel (I) werden nachstehend aufgeführt, um die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung zu veranschaulichen.
Beispiel 1
Salz des Phosphomycins mit L-Lysin
Es werden 13,8 g Phosphomycin in frisch aus dem Calciumsalz oder aus dem Natriumsalz bereiteter Säureform in 50 ecm destilliertem Wasser gelöst. Dieser Lösung wird unter Rühren und unter Temperaturkontrolle eine Lösung hinzugefügt, die 30 g L-Lysin in 30 g Wasser und 30 g Methanol enthält.
Es wird 30 Minuten lang gerührt, und es werden dann 50 ml Aceton und anschließend 50 ml Isopropanol hinzugefügt, sowie danach 50—100 ml Äthyläther. Auf diese Weise wird ein weißer amorpher Niederschlag erhalten, der abgesaugt und mehrmals mit Äthyläther ausgewaschen wird.
Schmelzpunkt = 165—189° C (Zersetzung).
Analyse für C9H2IN2O6P(MoLGeW. = 284):
Berechnet: C 38,03, H 7,39, N 9,86;
gefunden: C 38,20, H 7,42, N 9,85.
Beispiel 2
Salz des Phosphomycins mit L-Arginin
Eine Lösung von 27,7 g (-t-)Phenäthylaminsalz des Phosphomycins in 350 ml destilliertem Wasser wird bis zu 0°C gekühlt und auf einem vorher bis 0—3° C gekühlten Ionenaustauscherharz (Amberlite IR-120) in der H+-Form perkoliert.
Das Harz wird mit 350 ml kaltem destilliertem Wasser ausgewaschen. Die eluierten Wasserlösungen werden gesammelt und mit 17,4 g L-Arginin in 100 ml Wasser behandelt. Es wird 15 Minuten lang gerührt, und es wird dann im Vakuum bei niedriger Temperatur getrocknet.
Man erhält einen weißen, festen Rückstand, der in Methanol gelöst wird.
Es wird das L-Argininsalz erhalten, das bei 215—217° C mit Zersetzung schmilzt.
Analyse für C9H2IN4O6P (Mol. Gew. = 312):
Berechnet: C 34,61, H 6,73, N 17,95;
gefunden: C 34,48, H 6,91, N 18,26.
Beispiel 3
Salz des Phosphomycins mit Glycin
Eine Lösung von 27,7 g (+) Phenäthylaminsalz des Phisphomycins in 350 ml destilliertem Wasser wird bis
ORIGINAL INSPECTED
IO
15
20
zu 00C gekühlt und auf einem vorher bis 0—3° C gekühlten Ionenaustauscher-Kunstharz (Amberlite IR-120) in der H+-Form perkoliert.
Das Harz wird mit 350 ml kaltem, destilliertem Wasser ausgewaschen. Die eluierten Wasserlösungen werden gesammelt und mit einer kalten Lösung von 7,5 g Glycin in 100 ml Wasser behandelt.
Es wird 15 Minuten lang gerührt und dann im Vakuum bei niedriger Temperatur getrocknet.
Man erhält einen weißen, festen Rückstand, der in Methanol gelöst, auf Kohle filtriert und im Vakuum bei niedriger Temperatur eingeengt wird.
Das Glycinsalz fällt aus und schmilzt mit Zersetzung bei 219-222° C.
Analyse für C5Hi2NO6P(MoLGeW. = 213):
Berechnet: C 28,17, H 5,63, N 6,57
Gefunden: C 28,03, H 5,85, N 7,04
Beispiel 4
Salz des Phosphomycins mit Citrullin
Eine Lösung von 27,7 g ( + ) Phenäthylaminsalz des Phosphomycins in 350 ml destilliertem Wasser wird bis zu 0°C gekühlt und auf einer vorher bis zu 0—3° C gekühlten Ionenaustauscher-Säule (Amberlite IR-120) in der H+-Form perkoliert.
Das Harz wird mit 350 ml destilliertem Wasser ausgewaschen. Die eluierten Wasserlösungen werden jo gesammelt und mit 17,5 g Citrullin in 100 ml Wasser behandelt.
Es wird 15 Minuten lang gerührt und dann im Vakuum bei niedriger Temperatur getrocknet.
Man erhält einen weißen, festen Rückstand, der in js Methanol gelöst, auf Kohle filtriert und im Vakuum eingeengt wird.
Es wird ein Niederschlag des gewünschten Produktes erhalten, der bei 175—177° C (Zersetzung) schmilzt.
40
AHaIySCfUrC9H20N3O7P(MoLGeW. = 313):
Berechnet: C 34,51, H 6,39, N 13,42;
gefunden: C 34,80, H 6,21, N 13,22.
Beispiel 5
Salz des Phosphomycins mit L-Carnitin
Eine Lösung von 27,7 g (+) Phenäthylaminsalz des Phosphomycins in 350 ml destilliertem Wasser wird bis zu 0—3°C gekühlt und auf einer vorher bis zu 0—3°C gekühlten Ionenaustauscher-Säule (Amberlite IR-120) in der H+-Form perkoliert.
Das Harz wird mit 350 ml kaltem, destilliertem Wasser ausgewaschen.
Die eluierten Wasserlösungen werden gesammelt und mit 16,1 g L-Carnitin in 100 ml Wasser behandelt.
Es wird 15 Minuten lang gerührt, und dann im Vakuum bei niedriger Temperatur getrocknet.
Man erhält einen weißen, festen Rückstand, der in Methanol gelöst, auf Kohle filtriert, im Vakuum eingeengt und mit Isopropanol ausgefällt wird.
Das gewünschte Produkt wird erhalten, das bei 170—185° C (Zersetzung) schmilzt.
Analyse für C10H22NO7P(MoLGeW. = 299):
Berechnet: C 40,13, H 4,68, N 7,36;
gefunden: C 40,01, H 4,39, N 7,65.
45
50
55
60
65 Beispiel 6
Salz des Phosphomycins mit L-Ornitin
Eine Lösung von 27,7 g (+) Phenäthylaminsalz des Phosphomycins in 350 ml destilliertem Wasser wird auf 00C gekühlt und auf einer vorher bis zu 00C gekühlten Ionenaustauschersäule (Amberlite IR-120) in der H+-Form perkoliert. Das Harz wird mit 350 ml kaltem, destilliertem Wasser ausgewaschen.
Die eluierten Wasserlösungen werden gesammelt und mit 13,2 g L-Ornitin in 100 ml Wasser behandelt Es wird 15 Minuten lang gerührt und dann im Vakuum bei niedriger Temperatur getrocknet
Man erhält einen weißen, festen Rückstand, der in Methanol gelöst, auf Kohle filtriert, im Vakuum eingeengt und mit Isopropanol ausgefällt wird.
Es wird die gewünschte Verbindung erhalten, die bei 190 — 192° C (Zersetzung) schmilzt
AHaIyCfUrC8Hi9N2O6P(MoLGeW. = 270):
Berechnet: C 35,56, H 7,04, N 10,37;
gefunden: C 35,27, H 7,16, N 10,53.
Beispiel 7
L-Alaninsalz des Phosphomycins
Eine wäßrige Lösung von saurem Phosphomycin, das wie in den vorhergehenden Beispielen hergestellt wurde, wird mit einer Lösung von 8,9 g L-AIanin in 100 ml Wasser gemischt. Es wird 15 Minuten lang gerührt, getrocknet, und der Rückstand wird mit Äthanol wieder aufgenommen. Der erhaltene Rückstand, der das gewünschte Produkt darstellt, wird durch Filtration gewonnen.
Analyse für C6HuNO6P (Mol. Gew. = 227):
Berechnet: C 31,72, H 6,17, N 6,17;
gefunden: C 31,58, H 6,32, N 6,25.
Die nachstehend aufgeführten toxikologischen und pharmakologischen Ergebnisse lassen für die Verbindungen der Formel (I) eine antibakterielle Wirkung gegenüber den Keimen erkennen, die auf das Phosphomycin reagieren; diese Wirkung ist gleich oder höher als die Wirkung, die von äquimolekularen Dosen von Phosphomycin erzielt wird; es erfolgen dabei eine rasche Absorption und hohe Gewebekonzentrationen. Außerdem erweisen sich die auf parenteralem Wege verabreichten Produkte der Formel (I) als frei von allen Veränderungen von Herz, Kreislauf und Nieren, die dagegen bei der Verabreichung von anderen hoch dosierten, lösbaren Phosphomycinsalzen, wie z. B. Natriumsalz auftreten.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein pharmazeutisches Präparat, das die oben dargelegte Wirkung aufweist, und das dadurch gekennzeichnet ist daß es ein Salz des Phosphomycin mit Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Ornitin, Zystein, usw. als Wirkstoff enthält
Der Wirkstoff wird meistens mit einem Vehikel vermischt, das in der Therapie verabreicht werden kamt Nachstehend werden die Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen beschrieben, die mit Lysin- und Argininsalzen durchgeführt werden.
Toxikologische Untersuchung
Die Produkte der Beispiele 1 und 2 sind sehr wenig toxisch.
Es könnte nämlich festgestellt werden, daß das Produkt des Beispiels 1 im Falle von intraperitonealer Verabreichung bei der Maus eine DL50 aufweist, die 2 g/kg übersteigt; dasselbe gilt für das Produkt des Beispiels 2.
Auf intravenösem Wege weist das Produkt des Beispiels 1 bei der Maus eine DL50 von 1,25 g auf, während das Produkt des Beispiels 2 eine DL50 von 1,40 g/kg aufweist.
Beim Hund wurden auf intravenösem Wege Dosen verabreicht, die 2,5 g/kg überstiegen, ohne daß toxische Erscheinungen auftraten. .
Sowohl für das Produkt des Beispiels 1, das auch für das Produkt des Beispiels 2 ist auch beim Kaninchen auf subkutanem Wege eine DL50 ermittelt worden, die höher als 1 g/kg war.
Bei der Ratte war es möglich', auf subkutanem Wege Dosen über 3 g/kg zu verabreichen, ohne daß toxische Erscheinungen aufgetreten sind.
Bei der Ratte und auch bei der Maus, und zwar auf oralem Wege, rufen sowohl das Produkt des Beispiels 1 als auch das Produkt des Beispiels 2 keine Sterblichkeit oder toxische Anzeichen hervor, selbst dann nicht, wenn die Dosen 5 g/kg übersteigen.
Um die chronische Toxizität zu beurteilen, wurden bei der Ratte auf subkutanem Wege 150 mg oder 300 mg je kg verabreicht. Diese Verabreichung wurde ununterbrochen 65 Tage lang fortgesetzt.
Anläßlich dieser Untersuchungen wurde die Anzahl der roten Blutkörperchen, sowie der Wert der Leukozytenformel, der Harnausscheidung, der Glykämie, der Azotämie und der Transaminase, sowohl vor als auch nach der Behandlung ermittelt.
Im Vergleich zu den Kontrolltieren wiesen die behandelten Tiere keine nennenswerte Änderung der verschiedenen berücksichtigten Parameter auf.
Ebenfalls gut verträglich erwies sich durch die Analyse derselben biologischen Parameter die Verabreichung von 1 g/kg auf venösem Wege beim Hund, und zwar sowohl des Produktes des Beispieles 1, als auch des Produktes des Beispiles 2; die Verabreichung erfolgte ununterbrochen für die Dauer von 12 Tagen.
Die beim Meerschein durchgeführten Untersuchungen, wobei die Tiere durch eine interkutane Einspritzung von 0,1 ecm einer lO°/oigen Lösung der im Beispiel 1 und 2 erhaltenen Produkte sensibilisiert und ihnen 21 Tage nach der intrakutanen Einspritzung 4 ccm/kg derselben Lösungen auf venösem Wege verabreicht wurden, ließen keine Sensibilisierungserscheinung erkennen. Infolgedessen ist jede allergieauslösende Eigenschaft der in den Beispielen 1 und 2 aufgeführten Produkte auszuschließen.
Die in bezug auf Toxizität und Verträglichkeit gegenüber dem Dinatriumsalz des Phosphomycins günstigeren Eigenschaften der in den Beispielen 1 und 2 genannten Produkte treten deutlich durch verschiedene Untersuchungen in Erscheinung. Bei diesen Untersuchungen handelt es sich um Untersuchungen, die an mit verschiedenen Phosphomycinsalzen in akuter Form oder chronisch behandelten Tieren durchgeführt wurden. Die Untersuchungen betrafen verschiedene Parameter, ζ. B. EKG, Blutdruck, Nierenausscheidung.
Bei der Ratte führt die langsame Perfusion auf venösem Wege mit 100 mg/kg/min von Natriumsalz des Phosphomycins schon nach 15 Minuten beim EKG zu Regelwidrigkeiten der T-WeIIe und der S-T-Strecke, die einer Verlängerung des QRS-Komplexes beigesellt sind.
Diese Veränderungen treten jedoch nicht auf, wenn die in den Beispielen 1 und 2 genannten Produkte nach derselben Verfahrensweise verabreicht werden, wobei die Produkte dieselben Dosen an Grundstoff Phosphomycin enthalten, die gleich wie die Dosen sind, die im Dintriumsalz vorhanden sind.
Noch deutlicher erscheinen die Unterschiede zwischen den beim Hund durch die langsame Perfusion von 200 mg/kg/min Phosphomycin herbeigeführten EKG-Veränderungen und den Veränderungen, die mit äquimolekularen Dosen des in den Beispielen 1 und 2 enthaltenen Produktes herbeigeführt werden. Während bei den mit Dinatriurri-Phosphomycin behandelten Tieren schon nach 10 Minuten außer der Veränderungen der T-Welle und der S-T-Strecke Rhythmusstörungen und Verlängerung der P-R-Strecke zu beobachten sind, treten bei den mit den Produkten der Beispiele 1 und 2 behandelten Tieren die mit der beträchtlichen Natrium-Belastung verbundenen Veränderungen nicht auf. Ähnliche EKG-Veränderungen werden nämlich mit Natriumlösungen hervorgerufen, die dieselbe Menge enthalten, welche im Dinatriumsalz des Phosphomycins vorhanden ist.
Dies beweist, daß diese toxischen Veränderungen nicht auf das Phosphomycin als solches, sondern auf dessen Natriumsalz zurückzuführen sind.
Während durch tägliche Einspritzungen von Dinatriumphosmycin-Lösungen, und zwar 5 ccm/kg einer 10%igen Lösung, nach 20 Tagen bei sämtlichen monoephrektomisierten Ratten das Erscheinen von Hochdruck hervorgerufen wird, wird durch die Einspritzung von äquimolekularen Mengen der in den Beispielen 1 und 2 genannten Produkte diese Wirkung nicht beobachtet. Im letzten Fall ist nach derselben Behandlungsdauer kein Tier von Hochdruck befallen. Die ersten Bluthochdruckanzeichen erscheinen erst nach 35 Tagen Behandlungsdauer. Dabei weist weniger als die Hälfte der Tiere einen Bluthochdruck auf.
Unterschiede bei diesen Gruppen von Tieren sind auch auf der Ebene der Harnausscheidung festzustellen, die — anders als nach verlängerter Verabreichung von Dinatriumphosphomycin — keine Veränderung bei den mit Produkten der Beispiele 1 und 2 behandelten Tiere aufweist.
Pharmakologische Untersuchungen
Die antibakterielle Wirksamkeit der in den Beispielen 1 und 2 genannten Produkte ist ähnlich wie die vom Phosphomycin aufgewiesene Wirksamkeit, wobei die Konzentrationen auf die Menge des wirksamen Phosphomycins bezogen werden.
Die bei den verschiedenen Bakterienstämmen, die auf das Phosphomycin reagieren, gemessenen MIC und MPC erscheinen ähnlich für die verschiedenen Phosphomycinsalze; die Produkte der Beispiele 1 und 2 erwiesen sich als wirksam gegenüber den grampositiven und gramnegativen Bakterienstämmen. Besonders deutlich reagieren folgende Bakterienstämme auf die Wirksamkeit der in den Beispielen 1 und 2 enthaltenen Produkte: Escherichia coli, Klebsiella Pneumoniae, Salmonella, Staphilococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Pseudomones aeruginosa, Serrathia, Enterebacter, Proteus.
Zur Bestimmung der Blutkonzentration wurde das Blut von der unteren Hohlvene der unter leichter
Ätheranästhesie behandelten Tiere entnommen; aus diesem Blut wurde dann das Serum entnommen.
Zur Bestimmung der Gewebekonzentrationen wurde die Organe (Lunge, Hirn, Niere, Leber, Herz) in physiologischer Kochsalzlösung entnommen, gewogen -, und mit Turrax-Gerät homogenisiert.
Die Verdünnungen wurden in physiologischen Pufferlösungen mit pH 7,4 durchgeführt. Die Dosierung wurde je Muster in Nutrient Agar Difco und in doppelter Ausführung mit der Schälchen-Methode vorgenommen, ι ο wobei der Proteus vulgaris 66/24 als Keim verwendet wurde.
Die Werte wurden nach 24 Stunden Inkubation bei 37° C abgelesen.
Im Vergleich zum Dinatriumphosphomycin rufen π sowohl die orale Verabreichung als auch die Verabreichung auf intraperitonealem Wege der in den Beispielen 1 und 2 genannten Produkte eine raschere Absorption und höhere Blutkonzentrationen hervor.
2 Stunden nach der oralen Verabreichung von 100 mg/kg einiger äquimolekularen Dosen von Calciumphosphomycin und der in den Beispielen 1 und 2 genannten Produkte rufen diese letzten Produkte Blutkonzentrationen hervor, die 3—4mal höher sind. Nach Verabreichung i. p. erweisen sich gleichzeitig die Konzentrationen der in den Beispielen 1 und 2 enthaltenen Produkte als doppelt so groß wie die Konzentration des Phosphomycin-Dinatriumsalzes.
Ebenfalls deutlich ist auch die verschiedene Diffusionsfähigkeit in den Geweben, die von den Produkten der Beispiele 1 und 2 gegenüber den anderen Phosphomycinsalzen wie z. B. Dinatrium- und Calciumsalz aufgewiesen wird, zu erkennen; nach der Verabreichung von gleichen Mengen des Grundstoffes Phosphomycin (100 mg/kg) rufen nämlich die Produkte der Beispiele 1 und 2 durch orale Verabreichung Konzentrationen hervor, die mehr als doppelt so groß sind und die für längere Zeit anhalten.
Besonders hoch erscheint auf der Ebene der Leber, der Niere und der Lunge die Konzentration der in den Beispielen 1 und 2 genannten Produkte.
Die in der Erfindung ausgewiesenen Medikamente können wegen ihrer antibiotischen und antibakteriellen Wirkung verwendet werden. Sie können außerdem dank ihrer guten Löslichkeit sowohl auf oralem als auch auf parenteralem Wege verabreicht werden. Ihre Verabreichung wird sowohl auf oralem als auch auf intramuskulärem und intravenösem Wege vorgesehen. Es ist auch eine lokale, perkutane Behandlung oder eine Aerosolbehandlung vorgesehen. Das Medikament kann in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Ampullen, Salben, Cremelotions oder Zerreibung zu Pulver verabreicht werden.
Die Medikamente können mit geeigneten Vehikeln oder Exzipientia vermischt werden.
Einige Beispiele für pharmakologische Formulierungen der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Produkte sind Kapseln, Dragees oder Tabletten, die je 0,5 oder 1 g wirksames Produkt enthalten, Lösung für Ampullen mit 1 ecm wirksamen Produkt, Salbe, Cremelotion, enthaltend 10—20% aktives Produkt, in pharmazeutisch verwendbarem Vehikel und Exzipiens.
Die Dosen des täglich zu verabreichenden Produktes variieren je nach den therapeutischen Erfordernissen von 1—2 Kapseln, Dragees oder Tabletten, 3 bis 4mal täglich, bis zu 1 —2 Ampullen zu je 2—4 ecm auf intramuskulärem Wege oder 1—2 Ampullen zu 5—10 ecm auf endovenösem Wege oder auch für langsame Perfusionen, 2 oder mehrmals täglich.
Lokale Anwendung der Salbe, Creme oder Aerosol-Lösung 2 bis 3mla täglich oder auch öfters, nach ärztlicher Vorschrift.
903 521/502

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Salze der ( —^(cisJ-l^-Epoxypropylphosphonsäure der allgemeinen Formel (I)
CHj-CH-
O OH
II/
-CH-P
(I)
DE2820794A 1978-02-02 1978-05-12 Salze der (-Hcis)-l^-Epoxypropylphosphonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat Expired DE2820794C2 (de)

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