DE2540461C2 - 2,6-Bis-[N-(2-benzoylthio-propionyl)-glycyloxymethyl]-pyridin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2,6-Bis-[N-(2-benzoylthio-propionyl)-glycyloxymethyl]-pyridin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel

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DE2540461C2
DE2540461C2 DE2540461A DE2540461A DE2540461C2 DE 2540461 C2 DE2540461 C2 DE 2540461C2 DE 2540461 A DE2540461 A DE 2540461A DE 2540461 A DE2540461 A DE 2540461A DE 2540461 C2 DE2540461 C2 DE 2540461C2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
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Description

CO-C6H5
und seine therapeutisch unbedenklichen Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Säurehalogenid von N-(2-Benzoylthiopropionyl)-glycin mit 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin umsetzt.
3. Arzneimittel mit insbesondere antitoxischer, entzündungshemmender und antihypercholesterinämischer Wirkung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft ein neues Pyridinderivat, das allgemein gegen Läsionen, die Leber- und Kreislaufstö-
insbesondere eine Schutzwirkung vor allem für die 25 rungen hervorrufen sowie gegen arteriosklerotische
Leber, gegen Läsionen, die durch toxische oder oder entzündliche Läsionen aufweist. Die Verbindung
infektiöse Mittel hervorgerufen werden, und ganz gemäß der Erfindung hat die allgemeine Formel
CHj-CH-CO-HN-CH2-C-O-CH2
S O
CO-C6H5
Die Erfindung umfaßt ferner die therapeutisch unbedenklichen Additionssalze dieser Verbindung mit Mineralsäuren (z. B. das Hydrochlorid, Sulfat usw.) oder organischen Säuren (z. B. das Fumarat, Citrai, Tartrat und Pamoat).
Die Erfindung ist außerdem auf die Herstellung der Verbindung nach einem Verfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Säurehalogenid von N-(2-Benzoylthiopropionyl)-glycin mit 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin umsetzt.
Die überlegene antitoxische Wirkung der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung gegenüber Verbindungen aus dem Stand der Technik, beispielsweise N-(oi-Mercaptopropionyl)-glycin, geht aus einem Vergleich der Schutzwirkung gegenüber Schwermetallsalzen oder Überdosen leberschädigender Arzneimittel hervor.
Paracetamol, das als mildes Schmerzmittel und Antipyretikum Verwendung findet, wirkt bei Überdosierung toxisch auf die Leber, da sich seine Metaboliten nach Arylierung covalent an Leberproteine binden. Die orale Verabreichung von 2,6-Bis-[N-(2-benzoylthio-propionyl)-glycyloxymethyl]-pyridin gemäß der Erfindung an Mäuse, die mit einer der LD70 entsprechenden Menge an Paracetamol behandelt wordein waren, führte zu einer Reduktion der Mortalität (nach 24 h) auf 37%, gegenüber 50% bei der Verabreichung von N-(«-Mercaptopropionyl)-glycin.
In analoger Weise läßt sich auch ein deutlich besserer Schutz gegen Vergiftung mit Schwermetallsalzen, beispielsweise HgCb, erreichen, wenn man an Mäuse, CH2-O-C-Ch2-NH-CO-CH-CH3
O S
CO-C6H5
die mit einer der LD99 entsprechenden Menge an Quecksilberchlorid behandelt worden waren, das erfindungsgemäße, neue Pyridinderivat verabreicht.
Auch in der Behandlung von Leberkrankheiten, wie Hepatitis, Hepatosteatose oder Leberzirrhose, ist die erfindungsgemäße Verbindung, 2,6-Bis-[N-(2-benzoylthio-propionyl)-glycyloxymethyl]-pyridin (A), anderen Verbindungen, z. B. Silymarin (Silybin) (Verbindung C) deutlich überlegen. In einem direkten klinischen Vergleichstest (vgl. auch C. Schiavane und G. Gasbarrini: »Sperimentazione chimica preliminare della specialita Dibenzotiolina, RIB 150, Febr. 1978«) zeigt (A) eine deutlich höhere Aktivität gegen Leberverfettung bzw. als Schutz für parenchymale Leberzellen, verglichen mit Verbindung C.
Die Erfindung umfaßt somit ferner Arzneimittel, die die vorstehend genannten Wirkungen aufweisen und als Wirkstoff die Verbindung gemäß der Erfindung oder ein Salz dieser Verbindung mit einer therapeutisch unbedenklichen Säure enthält. Der Wirkstoff ist im allgemeinen mit einem therapeutisch unbedenklichen Träger formuliert.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel weiter erläutert.
60
65
Beispiel
a) Herstellung von N-(2-Benzoylthiopropionyl)-glycylchlorid
Zu einer Suspension von 5,4 g N-(2-Benzoylthiopropionyl)-glycin in 25 ml Benzol werden unter Rühren 10 g Thionylchlorid gegeben. Das Reaktionsprodukt wird bei
10
15
20
Raumtemperatur gehalten bis der gesamte Feststoff in Lösung gegangen ist Die so gebildete gelbe Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, in Benzol aufgenommen und erneut eingedampft bis das gesamte restliche Thionylchlorid entfernt ist Das als Rückstand verbleibende öl wird in 15 ml wasserfreiem Chloroform gelöst
b) Herstellung von 2,6-Bis-[N-(2-Benzoylthiopropionyl)-glycyloxymethyl]-pyridin
Die gemäß Abschnitt (a) erhaltene und bei 100C gehaltene Lösung wird unter Rühren und unter Stickstoff mit einer Lösung von 1,3 g 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin in 10 ml wasserfreiem Pyridin versetzt Die Zugabe wird vorgenommen, ohne daß eine Temperatur von 0°C überschritten wird. Nach erfolgter Zugabe läßt man 48 Std. bei Raumtemperatur stehen und dampft dann das Lösungsmittel unter Stickstoff ab. Man behandelt den Rückstand mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und dann auf 25 ml eingeengt. Diese Lösung wird an einer Siliciumdioxidsäule (150 g) Chromatographien, wobei mit Chloroform eluiert wird. Die Hauptfraktion, die aus dem gewünschten Diester von 2,6-Bis-(hydroxymethyl)-pyridin besteht, das noch einige Verunreinigungen enthält, wird erneut an einer kurzen Siliciumdioxidsäule Chromatographien und dann mit Chloroform eluiert. Das bei 86° C schmelzende Produkt stimmt in der spektroskopischen Analyse (IR und NMR) jo und in der Elementaranalyse mit der Struktur der obengenannten Formel der Verbindung gemäß der Erfindung überein.
Nachstehend werden die Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen ge- ij nannt, die mit der Verbindung gemäß der Erfindung durchgeführt wurden.
1.Toxikologische Untersuchung
Das Produkt hat nur geringe Toxizität. Bei oraler -to Verabreichung wurde bei der Ratte eine LDw von 1,45 g und bei der Maus eine LD50 von 1,75 g bestimmt. Beim Meerschweinchen wurde eine LD50 von 1,05 g bei oraler Verabreichung ermittelt
Bei intraperitonealer Verabreichung beträgt die LD» bei der Maus 625 mg/kg.
Die chronische Toxizität des Produkts ist ebenfalls sehr gering. Die tägliche orale Verabreichung von 200 mg/kg des Produkts bei der Ratte für eine Dauer von zwei Monaten wurde gut vertragen.
Das Gewicht der Tiere, die Zusammensetzung des Bluts, die Glykämie, der Gehalt an Acetonkörpern im Blut und die Urinexkretion zeigten keinerlei Veränderung. Ebenso ergab die histologische Untersuchung der Hauptorgane keinerlei Veränderung.
2. Pharmakologische Untersuchung
a) Antitoxische Schutzwirkung gegen Intoxikation
durch Schwermetalle
Untersucht wurde die Schutzwirkung, die die Verbindung gemäß der Erfindung bei experimentellen Intoxikationen ausübt die bei der Maus durch Verabreichung von Quecksilberchlorid oder Natriumäthylquecksilberthiosalicylat hervorgerufen werden.
Zahlreiche Mittel, deren gemeinsames Kennzeichen Schwermetall-komplexierende Thiogruppen sind, beispielsweise 2,3-Dimercapto-l-propanoI, Mercaptoessigsäure, Gluthathion oder N-(a-Mercaptopropionyl)-glycin, sind zur Komplexierung von toxischen Queckrilberionen geeignet. Die Schutzwirkung der Verbindung gemäß der Erfindung gegen Quecksilbervergiftungen wurde mit der von N-(«-Mercapto-propionyl)-glycin verglichen.
Der Vergleichsversuch wurde an Schweizer Mäusen mit einem ungefähren Körpergewicht von 25 g durchgeführt
In Anlehnung an die von E. Gori und C. Molteni (Atti Soc. Lomb. Sc. Med. Biol. 8, 432 (1953)) beschriebene Methode wurden die beiden Mittel den Versuchstieren oral und intraperitoneal verabreicht, wobei gleichzeitig HgCb in einer Dosis von 13 mg/kg Körpergewicht, entsprechend LD99, subkutan gegeben wurde. Das Ergebnis ist den folgenden Tabellen 1 und 2 zu entnehmen.
Tabelle 1
Mortalität von Mäusen nach HgCl2-Vergiftung nach oraler Gabe von 2,6-Bis[N-(2-benzoylthiopropionyl)-glycyloxymethylj-pyridin (A) bzw. N-ta-MercaptopropionyO-glycin (B)
Versuchstiere
Anzahl
Gewicht
(g)
Verabr. Mittel Dosis
(mg/kg)
Anzahl Tiere
gesch./beh.*)
Schutz
IO 24,9 + 0.62 A (Kontrolle) 0/10 0
10 24,8 ± 0,72 A 50 2/10 20
10 25,8 ± 0,37 A 100 6/10 60
10 22,5 ±0,31 B 200 9/10 90
10 26,0 ±0,41 B 50 1/10 10
10 24.4 ±0,77 B 100 2/10 20
10 23,6 ±0.55 200 7/10 70
*)gesch. = Zahl der geschützten Versuchstiere,
hch. = Zahl der behandelten Versuchstiere.
Tabelle 2 Mortalität von Mäusen nach HgCli-Vergiftung nach intraperitonealer Gabe von (A) bzw. (B)
Versuchstiere
Anzahl
Gewicht
(g)
Verabr. Mittel Dosis
(ro^/kg)
Anzahl Tiere
gesch./beh.
Schutz
10 31,8 + 1,70 A (Kontrolle) 0/10 0
10 27,5 ±0,51 A 75 1/10 10
10 29,8 ±0,81 A 150 4/10 40
10 26,2 ±1,13 B 300 9/10 90
10 27,4 ±0,51 B 75 1/10 10
10 27,8 ±0,87 B 150 3/10 30
10 27,0 ±0,77 300 9/10 90
Ergebnis
Aus einem Vergleich der Werte für cue Schutzwirkung von 2,6-BiE-[N-(2-benzoylthiopropiony()-glycyloxymethylj-pyridin (Verbindung (A) gemäß der Erfindung) und N-(ix-MercaptopropionyI)-gIycin (Vergleichsverbindung (B)) wird ersichtlich, daß die Schutzwirkung von (A) gegen Intoxination mit Schwermetallen deutlich höher ist. Dies wird darauf zurückgeführt, daß die zweifache Veresterung die Thiolgruppen vor einer möglichen Oxidation im Magen-Darm-Trakt schützt.
Die vorherige intraperitoneale Verabreichung von 200 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung schützt fast 100%ig auch die Tiere, die intraperitoneal 100 mg/kg Natriumethylquecksilberthiosalicylat erhalten.
Die gleiche Schutzwirkung des Produkts wird bei einer Dosis von 250 mg/kg gegen Mortalität, die bei der Maus durch intraperitoneale Verabreichung von 50 mg/kg Kupfersulfat oder 200 mg/kg Kupferphosphat hervorgerufen wird, beobachtet.
b) Schutzwirkung gegen experimentelle Intoxikation
mit Tetrachlorkohlenstoff
Die Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff (CCU) ruft bei der Ratte eine frühzeitige Veränderung des Leberstoffwechsels hervor, der sich grundsätzlich durch eine starke Lipid-lnfiltration dieses Organs bemerkbar macht. Bei Versuchen wurde durch vorherige intraperitoneale oder orale Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung in einer Dosis von 100 bzw. 200 mg/kg die Lipid-lnfiltration der Leber durch orale Verabreichung von 10 ml/kg einer 10%igen Lösung von CCU in Olivenöl verhindert.
c) Schutzwirkung bei experimenteller Intoxikation
mit Äthionin
Die Lipid-lnfiltration der Leber bei der Ratte, ausgelöst durch intraperitoneale Verabreichung von 1 g/kg fraktioniertem Äthionin in drei Dosen an einem einzigen Tag, wird verhindert, wenn an den acht vorhergehenden Tagen die Verbindung gemäß der Erfindung in einer Dosis von 200 mg/kg oral verabreicht wird.
d) Schutzwirkung bei Intoxikation
mit Sauerstoffüberdruck
Die Verbindung gemäß der Erfindung verhindert in einer Dosis von 300 mg/kg oral das Auftreten von Konvulsionen und Tod bei der Maus, die unter 4 Atm. Sauerstoff in einer Druckkammer eingeschlossen ist.
30
40
45
50
55
e) Schutzwirkung gegen Gefäßläsionen, die
mit jS-Aminopropionitril hervorgerufen werden
Bei der Ratte, der während einer Zeit von 30 Tagen 0,4% jS-Aminopropionitril verabreicht werden, wird Angiolathyrismus verhindert, wenn während der gleichen Zeit 4% der Verbindung gemäß der Erfindung verabreicht wird. Bei den mit dem Produkt behandelten Tieren sind die Gefäßläsionen selbst bei mikroskopischer Untersuchung viel weniger augenscheinlich.
f) Wirkung gegen Überdosis Paracetamol
Die Wirkung von 2,6-Bis-[N-(2-benzoylthio-propionyl)-glycyloxymethyl]-pyridin (A) bzw. N-(«-Mercaptopropionyl)-glycin (B) gegenüber einer Überdosis Paracetamol wurde auf folgendem Wege ermittelt:
Männlichen Schweizer Mäusen mit einem ungefähren Körpergewicht von 30 g, die 16 h kein Fressen zu sich genommen hatten, wurde Paracetamol in einer Dosierung von 850 mg/kg Körpergewicht in einer l%igen Suspension von Carboxymethylcellulose (20 mg/kg), entsprechend einer LD7o, oral verabreicht. Gleichzeitig wurden intraperitoneal Verbindung (A) bzw. Verbindung (B) in einer Dosierung von 450 mg/kg, gelöst in bidest. H2O, bzw. oral in einer l%igen Suspension von Carboxymethylcellulose (30 mg/kg) gegeben. Die Mortalität wurde nach 24 h und nach 5 Tagen festgestellt; die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Tabelle 3
Wirkung von (A) und (B) gegen Überdosis Paracetamol
Versuchstiere
Anzahl
Verabr. Mittel
Gewicht
(g)
Darr.-Form/
Dosis (mg/kg)
Verh.
tot n. 24 h/ges.
Mortalität
31,1 ±0,31
31.6 + 0.40
Kontrgr.
A
i. P./450
18/30
11/30
60
37
7 Gewicht 25 40 461 8 Mortalität
(e) (%)
Fortsetzung 32,5 ± 0,49 Verh.
Versuchstiere 31,4 ±0,49 Vcrabr. Mittel Darr.-Form/ lot η. 24 h/ges. 37
Anzahl 30,8 ± 0,49 Dosis (mg/kg) 37
31,1 ±0,31 11/30 50
30 31,6 ±0,46 B i. P./450 11/30 70
30 32,5 ±0,49 A p. O./450 15/30 50
30 3!,4 ±0,49 B p. O./450 21/30 50
30 30,8 ± 0,49 Kontrgr. - 15/30 47
30 A i. P./450 15/30 63
30 B i. P./450 14/30
30 A p. O./450 19/30
30 B p. O./450
Die Verbindung (A) wurde zweimal täglich bis zu einer totalen Dosis von 1 g in Kapseln verabreicht, deren Inhalt sich wie folgt zusammensetzte:
Verbindung (A) gefällte Kieselerde Magnesiumstearat
250 mg 2,5 mg 2,5 mg
Ergebnis )(|
Bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung (A) ergibt sich ein deutlich wirkungsvollerer Schutz gegen eine Überdosis Paracetamol; bei intraperitonealer Verabreichung zeigen (A) und (B) eine gleich starke Wirksamkeit. ?">
g) Wirkung auf Arteriosklerose
Bei Kaninchen, die ein Hypercholesterinämie auslösendes Futter (1% Cholesterin im Futter) für eine Dauer von 10 Wochen erhalten, werden Hypercholesterinämie und Bildung von arteriosklerotischen Läsionen an der Aorta und an den Arterien verhindert, wenn gleichzeitig die Verbindung gemäß der Erfindung in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht wird.
h) Wirkung gegen Bradykinin
Die phlogogene Wirkung von Bradykinin wird durch Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung verringert. Die orale Verabreichung der Verbindung in einer Dosis von 200 bis 400 mg/kg verhindert völlig das w durch Injektion von 0,5 ml einer Bradykininlösung hervorgerufene ödem der Rattenpfote.
i) Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen
Die mit Adenosindiphosphat (ADP) hervorgerufene -»5 Agglomeration der Blutplättchen wird durch die Anwesenheit der Verbindung gemäß der Erfindung in vitro und in vivo gehemmt
k) Wirkung in der Behandlung von Leber-Krankheiten
Eine Gruppe von 90 Patienten wurde, entsprechend ärztlicher Diagnose, in 3 Gruppen ä 30 Patienten aufgeteilt: 1 Gruppe mit lang andauernder akuter oder chronischer Hepatitis, 1 Gruppe mit Hepatosteatose und 1 Gruppe mit aktiver Hepatitis oder Zirrhose.
Tabelle 3
Für. Lebemekrose kennzeichnende Untersuchungsparameter (Patienten mit akuter oder chronischer Hepatitis, Hepatosteatose und Zirrhose, die p. o. mit Verbindung (A) oder (C) behandelt wurden)
Das Referenzmittel Silymarin (Silybin) (Verbindung (C)) wurde in Kapseln gleichen Aussehens zweimal täglich bis zu einer totalen Dosis von 420 mg ausgegeben.
Die Behandlung dauerte einen Monat.
Zu Beginn und am Ende der Behandlung wurden an allen Patienten folgende Parameter untersucht:
Hämatologie, Zählung der Blutplättchen, Glucose, harnstoffgebundener Stickstoff im Blut, Kreatinin, SGOT, SGPT, totales und direktes Bilirubin, alkalische Phosphatase, y-GT, Prothrombin-Aktivität, Elektrophorese, Totallipid, Cholesterin, Triglyceride, Harnsäure, Analyse des Urins und Sediment Außerdem wurden subjektiv und objektiv empfundene Symptome erfaßt und nach einer 4-stufigen Werteskala bewertet
Um eine grobe Bewertung der Ergebnisse vornehmen zu können, wurden die auf beide Patientengruppen (die, denen Verbindung (A), und die, denen Verbindung (C) verabreicht worden war) zutreffenden Werte mit den Ausgangswerten verglichen.
Kein Patient berichtete über spürbare negative Auswirkungen der Behandlung. Der klinische Eindruck war nach ärztlicher Untersuchung für alle Patienten nach Einnahme beider Verbindungen gut Eine große Zahl von Patienten bemerkte subjektiv eine Verbesserung des Appetits und ein Nachlasser, der Kraftlosigkeit
Die nachfolgenden Tabellen 3, 4 und 5 geben die gefundenen Werte der Untersuchungsparameter an:
Zahl der
Patienten
Diagnose
Mittel
SGOT (I. E. - r1)
Ausgangs-Wert Wert a. Ende
d. Behandig.
SGPT α E--r1)
Ausgangs-Wert
Wert a. Ende
d. Behandig.
7 akute o. chronische (A) 109,3 ±20,9 58,3 ±10,5*) 170,7 ±30,1 88,4 ±17,7*)
8 Hepatitis (C) 62,1 ± 12,6 54,3 ±26,8 127,9 ±37,3 93,3 ±42,7
ίο
Fortsetzung
Zahl der Patienten
Diagnose
Mittel
SGOT(LE. · 1 ')
Ausgangs-We rt
Wert a. l!.ndc
d. Behandle.
SGPT(LE. · 1 ')
Ausgangs-Wcrt
Hepatosteatose
Zirrhose
39,9 ±10,8
17,7 ±4,2
42,3 ± 5,8
71,2 + 13,6
23,3+6,6*)
31,4 ±13,4
42,8 ± 10,4
73,0 + 14,7
78,2 + 23,5 37,1 ±9,9
79,1 ±21,8 95,0 ±16,0
*) Signifikanter Unterschied, bezogen auf den Ausgangswert.
Tabelle
Wert :i. Ende d. Uchanülg.
40,4 ±14,1*) 55,8 ±26,2
59.1 ±17,5
87.2 + 13,4
Für Leberverfettung kennzeichnende Untersuchungsparameter (Patienten mit akuter oder chronischer Hepatitis, Hepatosteatose oder Zirrhose, die p. o. mit Verbindung (A) oder (C) 1 Monat lang behandelt wurden)
Zahl der Diagnose Patienten
Mittel j.-GT(l.E. · 1 "')
Alkalische Phosphatasc (IE- Γ1)
Gesamt-Bilirubin (mg· 100 mr1)
Ausgangs- Wert am Ausgangs- Wert am
Wert Ende der Wert Ende der
Behandlung Behandlung
Ausgangs-Wert
Wert am Ende der Behandlung
U2,3±54,6 45,4±17,0 162,6+25,9 153,3±24,9 0,78±0,ll 0,63±0,11
45,6±4,1 26,8±9,3 193,3±49,1 119,0±16,9 l,25±0,30 0,77±0,13
101,9±30,3 40,9±9,3*) 167,2±32,7 150,4±30,6 l,08±O,38 0,76±0,ll
62,5±19,1 37,3±17,5 148,1 ±8,0 132,3±15,8 0,92±0,18 0,66±0,O7
akute o.
chron.
Hepatitis		 (A)
(C)
Hepato
steatose		 (A)
(C)
Zirrhose (A)
(C)
43,7+12,0 45,5±8,7 169,8+15,2 179,2+18,0 1,53+0,28 1,41 +0,19 48,7±4,9 48,1 + 10,1 180,2±24,0 213,2+28,5 l,31±0,21 1,34+0,22
*) Signifikanter Unterschied, bezogen auf den Ausgangswert.
Tabelle
Für die Proteinsynthese kennzeichnende Untersuchungsparameter(Patienten mitakuter oder chronischerHepatitis, Hepatosteatose oder Zirrhose, die p. o. mit Verbindung (A) oder (C) 1 Monat lang behandelt wurden)
Zahl der
Patienten		 Diagnose Mittel Prothrombin-Aktivität (%)
Ausgangs-Wert Wert am Ende
der Behandlung		 81,1 ±4,9
91,1 ±3,9		 Albumin (%)
Ausgangs-Wert		 Wert am
Ende der
Behandlung
7
8		 akute oder chro
nische Hepatitis		 (A)
(C)		 83,4 ±2,4
92,1 ±3,7		 90,4 ±6,0
96,8 ±2,2		 55,5 ±2,9
55,8 ± 1,6		 56,1 ±1,7
55,5 ±2,6
9
9		 Hepatosteatose (A)
(C)		 90,7 ±4,4
95,8 ±2,1		 71,5 ±4,8
84,6 ±4,4		 55,7 ±2,8
59,3 ±1,6		 54,4 ± 2,5
58,8 ±1,7
13
13		 Zirrhose (A)
(C)		 69,1 ±4,5
77,9+4,5		 52,7 ±1,9
49,6 ±1,1		 53,1 ± 2,2
49,7 ± 1,2
Ergebnis
Insgesamt tritt eine Verbesserung der untersuchten Werte ein. Diese ist bei Patienten mit akuter oder chronischer Hepatitis für Verbindung (A) besonders augenfällig (Erniedrigung des SGOT und SG PT).
Patienten mit Hcpatostcatasc zeigten nach Einnahme von Verbindung (A) einen deutlichen Rückgang der SGOT-, SGPT- und y-GT-Werte; dieser Rückgang trat nach Einnahme von (C) nicht ein.
Zusammenfassend ist festzustellen daß 2,6-Bis-[N-(2-benzoylthio-propionyl)-g!ycyloxymethyl]-pyridin Anti-Steatose-Aktivität zeigt und schützend auf parenchymatische Leberzellen wirkt.
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung eignen sich für die Humantherapie aufgrund ihrer antitoxischen Wirkung, ihrer Wirkung gegen Hypercholesterinämie und entzündungshemmenden Wirkung, für die Therapie und Prophylaxe von Leberläsionen toxischen, reaktiven oder metabolischen Ursprungs sowie für die Therapie und Prophylaxe der Arteriosklerose und bei allen Krankheiten, die die Zufuhr von Schwefel erfordern.
Sie können oral, parenteral, rektal oder örtlich angewandt werden. Für diese verschiedenen Darreichungsmethoden werden sie in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien und Salben, in denen
der Wirkstoff mit den für diese pharmazeutischen Darreichungen geeigneten Trägern und Hilfsstoffen kombiniert ist, verabreicht. Jede Einheitsdosis kann 0,1 bis 1 g Wirkstoff enthalten.
Als Beispiel werden nachstehend einige pharmazeutische Formulierungen der Arzneimittel gemäß der Erfindung genannt.
a) Tabletten, Kapseln oder Dragees mit 0,25 g Wirkstoff in einem geeigneten Träger.
b) Injektionslösungen mit 0,1 g Wirkstoff/cm3 in einem geeigneten Lösungsmittel.
c) Suppositorien mit 0,5 g Wirkstoff in einem geeigneten Arzneiträger.
d) Salben mit 10% Wirkstoff in einer für diese Arzneiform geeigneten Grundlage.
Die in 24 Stunden zu verabreichenden Dosen sind in Abhängigkeit von der vorgesehenen Anwendung verschieden. Die folgende mittlere Dosierung kommt in Frage: 1 bis 2 Tabletten, Kapseln oder Dragees zwei- bis dreimal täglich bei oraler Verabreichung, eine intramuskuläre oder intravenöse Injektion einmal oder zweimal täglich, täglich ein oder zwei Suppositorien rektal und drei- bis viermal täglich eine örtliche Anwendung von Salbe.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. 2,6-Bis-[N-(2-benzoylthio-propionyl)-glycyloxymethyl]-pyridin der Formel
    CH3-CH-CO-HN-Ch2-C-O-CH2
    S O
    CO-C6H5
    -CH2-O-C-CH2-Nh-CO-CH-CH3
    Il I
    O S
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