DE2625053B2 - Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten - Google Patents

Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten

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DE2625053B2
DE2625053B2 DE2625053A DE2625053A DE2625053B2 DE 2625053 B2 DE2625053 B2 DE 2625053B2 DE 2625053 A DE2625053 A DE 2625053A DE 2625053 A DE2625053 A DE 2625053A DE 2625053 B2 DE2625053 B2 DE 2625053B2
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Hitoshi Toyonaka Kurono
Tsutomu Kasai Sakai
Kuniaki Neyagawa Taninaka
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    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
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    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Description

worin R1 und R2, die gleich oder unterschiedlich sind, je einzeln eine Ci- bis Cs-Alkylgruppe oder eine Cibis Ci-Alkoxyäthylgruppe bedeuten, X1 und X2, die S-CH,
C = C
S-CH2
(O).
gleich der unterschiedlich sind, je einzeln ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten und η 0 oder 1 bedeutet, enthält.
Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten, die eine 1,3-Dithiaverbindung der allgemeinen Formel I:
R1OC S-CH,
C = C
R2OC
O
enthalten, worin R1 und R2, die gleich oder unterschiedlich sind, je einzeln eine Q- bis C5-Alkylgruppe oder eine Cr bis Gt-Alkoxyäthylgruppe bedeuten, X1 und X2, die gleich oder unterschiedlich sind, je einzeln ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten und η O oder 1 bedeutet.
In der Leber werden verschiedene chemische Reaktionen biologisch bewirkt, wie eine Entgiftung, der Zuckermetabolismus, der Proteinmetabolismus, der Flüssigkeitsmetabolismus, die Bildung und Sekretion von Galle bzw. von Gallenflüssigkeit, die Kontrolle der Hormone, die Bildung von dem Blutkoagulans Prothrombin, die Regeneration von Leberzellen und die Speicherung von verschiedenen Elementen, die für den lebenden Körper erforderlich sind bzw. diesen ergeben (Fette, Glycogene, Proteine und Vitamine).
Diese komplizierten und gut ausgeglichenen Leberfunktionen werden manchmal gestört, entweder akut oder chronisch. Eine solche Störung kann auf verschiedene Faktoren zurückzuführen sein, wie Alkohol, ungenügende Ernährung, Viren, Arzneimittel, die als Gifte wirken, Störung des Gallenflusses, Läsionen von Blut- und lymphatischen Gefäßen in der Leber usw. t,o Dabei können solche Krankheiten, wie beispielsweise eine Fettleber, toxische Leberschäden, alkoholische Hepatitis, virale Hepatitis, Stauung in der Leber, Cholestase, Gelbsucht und Zirrhose oder ein Hepa'.om als Endstufe, auftreten. b5
Aus den US-PS 37 61 596, 38 56 814 und 38 76 663 ist bekannt, daß Verbindungen der Formel I fungizide Wirksamkeit besitzen.
S-CH2
(O)n
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen, die durch die zuvor angegebene allgemeine Formel I dargestellt werden, die Leberzellen und die metabolischen Funktionen der Leber aktivieren, wie den Zuckermetabolismus, die Entgiftung (beispielsweise die Entgiftung von Alkohol), die Bildung und Exkretion von Galle und Gallenflüssigkeit und von Gallensalzen (choleretische Wirkung) und die Regeneration der Leber.
Überraschenderweise wurde weiterhin gefunden, daß die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I dargestellt werden, die pharmakologische Aktivität besitzen, vorhandene Leberschäden zu mildern oder zu heilen und dabei die aus M. N e g w e r, organisch-chemische Arzneimittel, Berlin, 1971 bekannten Arzneimittel Anetholtrithion, Thioctsäure, Thioctsäureamid und Methionin in dieser Hinsicht zu übertreffen, wie aus den unten folgenden pharmakologischen Untersuchungen hervorgeht. Zwar weisen H. Hornbostel et al., Inn. Med. in Praxis und Klinik, Stuttgart 1973, S. 15-205, darauf hin, daß die Möglichkeiten zur Heilung von nekrotischen Leberkrankheiten äußerst gering sind. Jedoch können bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittel die normalen Zellen aktiviert werden und so das Erscheinungsbild nekrotischer Leberkrankheiten, wie z. B. Zirrhose, weniger schwer werden lassen, wenn auch die nekrotischen Zellen selbst nicht mehr auf natürliche Weise geheilt werden können.
Überraschenderweise wurde weiterhin gefunden, daß die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I dargestellt werden, die pharmakologische Wirkung
3 4
besitzen, die Funktion der Leber gegen bestimmte allgemeine Formel I dargestellt werden, umfassen
Arten von Schaden oder Belastung zu schützen. teilweise bekannte Verbindungen und sie können nach
Die Verbindungen, die durch die zuvor angegebene dem folgenden Fleaktionsschema synthetisiert werden:
R1X1C
R2X2C'
O
CH2 + CS2
Base O
R1X1C
R2X2C
Il
ο
C = C
R1X1C
CH2-HaI R 2X2C
CH2-HaI 0
0
Μ
R 1X1C
H2O2
S-CH,
S-CH,
R2X2C
\ /S-CH-
C = C
S-CH2
worin R1, X1, R2 und X2 die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet.
Das heißt, ein Malonsäure- odt-r Thiolmalonsäureester wird mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit einer Base umgesetzt. Das entstehende Dithiolat wird mit einem Dihalogenoäthan umgesetzt, Dabei erhält man l,3-Dithiolan-2-ylidenmalonat oder Thiolmalonat, das einer Verbindung der allgemeinen Formel I entspricht, wenn η 0 ist.
Wird das so erhaltene Malonat oder Thiolmalonat mit einem geeigneten Oxidationsmittel, beispielsweise Wasserstoffperoxid, oxidiert, so erhält man ein Oxid, das der Verbindung der allgemeinen Formel I entspricht, wenn η 1 ist.
Typische Beispiele von Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I dargestellt werden, sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt.
Tabelle I
O		 Nr. = C
S		 S-CH2 X1 X2 R1 R2 Fp. ("C) oder Kp.
(T/mm Hg) oder
Brechungsindex
R1X1C
\		 1
2
3
4
5		 ο ο ο ο ο CH3
C2H5
U-C3H7
J-C3H7
n-C4H9 		CH3
C2H5
H-C3H7
'-C3H7
n-C4H,		 Fp. 64-66
Fp. 48-49
Fp. 50,5-51
Fp. 54,5-55
Kp. 171/0,09
\
C
/ 		0
0
0
0
0
/
R2X2C		 η S-CH2
O O O O O O (O)n
Fortsetzung
Fp. (Q oder Kp. ("C/mraHg) oder Brechungsindex
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
27
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
1
1
1
1
1
1
0 0 0 0 0 S S S S 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 S S S S 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 S S S 0 0 0 0 0 0 0 0
Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I dargestellt werden, besitzen gegenüber Säugetieren eine äußerst niedrige Toxizität. Ihre akute orale Toxizität bei männlichen Mäusen, ausgedrückt als LD50-Werte, liegt bis zu etwa 6000 mg/kg Körpergewicht.
Beispielsweise betragen die LD50-Werte der Verbindungen 2, 4, 21 und 31 der Tabelle I 1110 mg/kg, 1350 mg/kg, 2230 mg/kg und mehr als 6000 mg/kg. Die Verbindungen besitzen weiterhin keine nachteiligen Wirkungen auf die Versuchstiere, wenn sie diesen in solchen Dosismengen verabreicht werden, die innerhalb der üblichen Verabreichungsbereiche liegen. Dies wird unten noch näher erläutert.
Es ist eine Reihe von Kausalfaktoren bekannt, die toxische Leberschäden, Hepatitis und Fettleber induzieren. Die hauptsächlichen Änderungen, die man bei diesen Krankheiten beobachtet, sind die Nekrose der Leberzellen, die Mesenchymreaktion und die Akkumulation von Lipiden.
Die Art der Nekrose hängt von dem Kausalfaktor ab. Sie kann in eine centrilcbuläre Nekrose, eine periporta-Kp. 177-183/0.25 Kp. 175-180/0,5 Fp. 88-89
Kp. 192-194/0,07 Kp. 180-186/0,08 Kp. 134-138/0,1 Kp. 132-135/0,1 Kp. 151/1,5
Kp. 148/0,07 Kp. 204-205/0,09 Fp. 36-38
Kp. 208/0,06 Kp. 158-159/0,15 Fp. 67-68
Kp. 173-175/0,05 Fp. 51-52
Kp. 171-173/0,2 Fp. 47-49
Fp. 51-54
Kp. 171-175/0,07 Kp. 172-174/0,7 Kp. 170-179/0,7 Fp. 31-32
Fp. 49-54
Fp. 75-77
Fp. 78-83
Fp. 66-72
Fp. 129-134 n-r: 1,5543
Fp. 66-67
nf 1,5644
Ie Nekrose und eine diskrete loburale Nekrose eingeteilt werden.
Diese Änderungen können experimentell bei Modellveruschen erreicht werden, wenn man Labortieren die folgenden toxischen Stoffe verabreicht.
Die centrilobuläre Nekrose kann durch Tetrachlor kohlenstoff, Thioacetamid, Chloroform oder Brombenzol induziert werden.
Die periportale Nekrose wird durch Allylalkohol induziert.
Die diskrete lobulare Nekrose, die mit der Mesenchymreaktion assoziiert ist, kann durch D-Galactosamin induziert werden.
Die Fettleber kann an einem Modell durch Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff oder Ethionin veranschaulicht werden.
Es ist bekannt, daß alle diese akuten, subakuten und chronischen Leberschäden bei der Endstufe in Zirrhose übergehen. Im Labor kann die Zirrhose am Modell durch langzeitige wiederholte Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff an die Versuchstiere induziert werden.
1-C4H9 i-C4H9
S-C4H9 S-C4H9
1-C4H5 t-C4H9
n-C5Hn n-C5H„
1-C5H11 '-C5H1,
CH3 CH3
C2H5 C2H5
1-C3H7 1-C3H7
11-C4H9 n-C4H9
CH3OC2H4 CH3OC2H4
C2H5OC2H4 C2H5OC2H4
H-C4H9OC2H4 n-C4H9OC2H4
CH3 C2H5
CHj 1-C3H7
CH3 J-C4H9
C2H5 '-C3H7
C2H5 S-C4H9
'-C3H7 1-C4H9
J-C3H7 C2H5OC2H4
C2H5 C2H5OC2H4
C2H5 C2H5
C2H5 J-C3H7
C2H5 n-C4H9
CH3 CH3
C2H5 C2H5
i-CjH, J-C3H7
UC4H, 1-C4H9
1-C4H9 t-C4H9
CH3 i-C4H9
C2H5 !-C3H7
'-C3H7 C2H5OC2H4
Versuche haben gezeigt, daß die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I dargestellt werden, günstige pharmakologische Aktivitäten bei folgenden Leberkrankheiten ausüben:
(1) Leberkrankheiten, die mit der centrilobulären -, Nekrose verbunden sind,
(2) Leberkrankheiten, die mit periportaler Nekrose assoziiert sind,
(3) Leberkrankheiten, die mit diskreter lobularer Nekrose und Mesenchymreaktion assoziiert sind, i< >
(4) Fettleber,
(5) Zirrhose.
(6) toxische Leberschäden,
(7) Stauung in der Leber; ferner wird
(8) die Exkretion von Galle bzw. Gallenflüssigkeit und r> Gallensalzen (choleretische Aktivität) stimuliert.
Wie oben ausgeführt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I die pharmakologische Wirkung, vorhandene Leberkrankheiten wenigstens zu mildern oder in einigen Fällen zu :< > heilen und die Leber gegenüber bestimmten Arten von Schaden oder Belastung zu schützen. Die Verbindungen können daher in den erfindungsgernäßen Arzneimitteln zur Kontrolle von akuten oder chronischen Leberkrankheiten von Menschen und Tieren, die durch r> verschiedene Ursachen induziert werden, eine nützliche Wirksamkeit ausüben.
Histopathologische Beobachtungen haben gezeigt, daß die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel ! dargestellt werden, die centrilobuläre Nekrose, die jo periportale Nekrose und die diskrete lobulare Nekrose, die mit der Mesenchymreaktion assoziiert ist, die in der Leber auftritt, günstig beeinflussen. Sie sind somit nutzliche Arzneimittel zur Kontrolle von nekrotischen Leberkrankheiten von Menschen und Tieren. r.
Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate aktivieren die Leberzellen und die metabolische Funktion der Leber einschließlich der Exkretion von Galle bzw. Gailenflüssigkeit und Gallensalzen und die Milderung •ion durch Hepatotoxine. wie Alkohol hervorgerufene -in schaden.
Sie sind nützlich für die Gallenabgabe der Leber oder ■■As Mittel bei Gelbsucht von Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können Men- ^i-hen und Tieren verabreicht werden. ■:'.
Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I dargestellt werden, können bei ihrer Verwendung als Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten in einer Forr \ erwendet werden, die für die beabsichtigte Wirkung geeignet ist. Sie können als Arzneimittel zur ~>< > Kontrolle von Leberkrankheiten alleine verwendet werden. Sie können auch nach üblichen Verfahren [•■rmu ien άerden und die auf diesem Gebiet üblichen Maßnahmen können verwendet werden. Sie können als Arzneimittel in Form eines Gemisches mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel bzw. Träger und/oder mit anderen pharmakologisch aktiven Substanzen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in Darreichungseinheiten vorliegen, die für die einzelnen Anwendungszwecke geeignet f>o sind und welche die aktive Verbindung allein oder in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die b5 erfindungsgernäßen Arzneimittel können in einer für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in Form von Pulvern, Körnchen, Tabletten, mit Zucker beschichteten Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen, Flüssigkeiten, Emulsionen, Ampullen, Injektionen und ähnlichen vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden je nach Bedarf formuliert, z. B. in aseptischem Zustand oder in Form einer isotonischen wäßrigen Lösung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form eines Gemisches mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel verwendet werden. Der Ausdruck »Verdünnungsmittel« bedeutet ein pharmazeutisch übliches Material außer den Verbindungen der allgemeinen Formel I. Das Verdünnungsmittel kann fest, halbfest, flüssig oder eine verdaubare Kapsel sein. Beispiele von Verdünnungsmitteln sind Träger bzw. Vehikel, Streckmittel, Bindemittel, Benetzungsmittel, Zerfallsmitte!, oberflächenaktive Mittel. Schmiermittel, Dispersionsmittel, Puffersubstanzen, Geschmacksmittel bzw. Gewürzstoffe, Farbstoffe, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Lösungsmittel und andere übliche Hilfsstoffe. Diese Verdünnungsmittel können entweder allein oder in Form eines Gemisches aus zwei oder mehreren Substanzen verwendet werden.
Die erfindungsgernäßen Arzneimittel werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Beispielsweise kann man ein Gemisch aus aktivem Bestandteil und Verdünnungsmittel herstellen, beispielsweise in Form von Körnchen, und die so geformte körnige Zusammensetzung kann beispielsweise zu Körnern verformt werden und diese können beispielsweise zu Tabletten verformt werden.
Im allgemeinen enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel ungefähr 0,01 bis 100 Gew.-% aktiver Verbindung, bezogen auf das Gewicht des Arzneimittels.
Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Verabreichungseinheiten verarbeitet, so können die einzelnen Bestandteile, die das formulierte Mittel ergeben, entweder gleich oder unterschiedlich geformt sein. Die am meisten verwendeten Formen sind beispielsweise Tabletten, Körnchen, Pillen, Pulver, mit Zucker beschichtete Tabletten, Kapseln, Ampullen und ähnliche Formen.
Für die Kontrolle der verschiedenen Leberschäden und der verschiedenen daraus entstehenden Krankheiten können die erfindungsgemäßen Arzneimittel Menschen und Tiere nach üblichen Verfahren verabreicht werden, so daß man die gleichen Wirkungen wie bei den zuvor beschriebenen Tierversuchen erhält. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral oder parenteral verabreicht werden. Die orale Verabreichung umfaßt die sublinguale Verabreichung und die parenterale Verabreichung umfaßt die Verabreichung durch INjektion einschließlich beispielsweise subkutane, intramuskuläre und intravenöse Injektionen und Installationen.
Die Dosis des erfindungsgemäßen Arzneimittels hängt, wie bekannt, von vielen Faktoren ab einschließlich der Art des Subjekts (ob das Arzneimittel Menschen oder Tieren verabreicht wird), dem Unterschied in der Anfälligkeit, dem Alter, dem Geschlecht, dem Körpergewicht, dem klinischen Bild, dem physikalischen Zustand der Patienten, der Art der Verabreichung, der Zeit und dem Intervall der Verabreichung, der Art und der Eigenschaften des Arzneimittels, der Art des aktiven Bestandteils usw. In einigen Fällen kann die Dosis an Arzneimittel kleiner sein als die im folgenden erwähnte
Minimaldosis und in anderen Fällen kann die Dosis größer sein als die im folgenden erwähnte Maximumdosis. Wird das Arzneimittel in einer hohen Dosis verabreicht, wird es vorteilhaft portionsweise mehrere Male am Tag verabreicht.
Bei der oralen Verabreichung liegt eine wirksame Dosis für Tiere im Bereich von 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 1 bis 100 mg, an aktiven Bestandteil pro kg Körpergewicht pro Tag. Bei der Parenteralen Verabreichung liegt die wirksame Dosis für Tiere im Bereich von 0,01 bis 250 mg, bevorzugt 0,1 bis 25 mg, an aktivem Bestandteil pro kg Körpergewicht pro Tag.
Bei der oralen Verabreichung liegt die wirksame Dosis für Menschen, die von der oben erwähnten wirksamen Dosis für Tiere hinsichtlich der Empfindlichkeit, dem Unterschied und der Sicherheit abgeleitet wird, bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 250 mg, mehr bevorzugt bei 0,5 bis 50 mg, pro kg Körpergewicht pro Tag. Bei der parenteralen Verabreichung liegt die wirksame Dosis für Menschen im Bereich von 0,01 bis 100 mg, bevorzugt 0,1 bis 25 mg, pro Körpergewicht pro Tag.
In den Konfektionierungsbeispielen 1 bis 7 sind alle Teile durch das Gewicht ausgedrückt.
Herstellung von
Di-(methoxyäthyl)-l,3-dithiolan-2-ylidenmalonat
22 g (0,1 Mol) Di-(methoxyäthyl)-malonat und 7,6 g (0,1 Mol) Tetrachlorkohlenstoff werden vermischt. Das Gemisch wird auf 20° C gekühlt. Tropfenweise werden 40,2 g (0,3 Mol) 40%ige wäßrige Lösung aus kaustischer Pottasche bei der gleichen Temperatur zugegeben. Nach der Zugabe werden 50 ml Wasser zugegeben und das Gemisch kann bei dieser Temperatur reagieren. 50 g (0,5 Mol) 1,2-Dichloräthan werden zugegeben und dann wird bei einer Temperatur von 60 bis 80° C während 4 h umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Äthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther wird abdestilliert.
21,5 g (Ausbeute 68%) einer schwachgelben öligen Verbindung mit einem Siedepunkt von 204 bis 205°C/0,09 mm Hg werden nach der Destillation des Rückstands bei vermindertem Druck erhalten.
Konfektionierungsbeispiele
1) Diäthyl-1,3-dithiolan-2-ylidenmalonat (Verbindung 2)
schweres Magnesiumoxid
Lactose
10 Teile
10 Teile
80 Teile
3) Diisopropyl-l,3-dithiolan-2-ylidenmalonat (Verbindung 4) 50 Teile Stärke 10 Teile Lactose 15 Teile kristalline Cellulose 20 Teile Polyvinylalkohol 5 Teile Wasser 30 Teile
Die oben beschriebenen Komponenten werden zur Herstellung von Körnchen bzw. einem Granulat homogen geknetet, granuliert, getrocknet und gesiebt.
4) 99 Teile des gemäß Beispiel 3 erhaltenen Granulats werden mit 1 Teil Calciumstearat verarbeitet und dann unter Druck zur Herstellung von Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm verformt.
5) rvieihyiisopropyi-l,3-dithioian-2-ylidenmalonat (Verbindung 19) 95 Teile Polyvinylalkohol 5 Teile Wasser 30 Teile
Die oben beschriebenen Komponenten werden homogen vermischt und unter Herstellung eines Pulvers pulverisiert
2) 2-(Diisopropoxycarbonyl)-methyliden-1,3-dithiolan-1 -oxid
(Verbindung 31) lOTeile
synthetisches Aluminiumsilicat 10 Teile
Calciumhydrogenphosphat 5 Teile
Lactose 75 Teile
Die oben beschriebenen Komponenten werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 zur Herstellung eines Pulvers behandelt
Die oben beschriebenen Komponenten werden auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 unter Granulatherstellung behandelt. 90 Teile des so hergestellten Granulats werden mit 10 Teilen kristalliner Cellulose vermischt und dann unter Druck unter Herstellung von Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm verformt. Die Tabletten werden unter Verwendung geeigneter Mengen einer Suspension, die äthanolischen Schellack, Sirup, Gelatine und ausgefallenes Calciumcarbonat und einen Farbstoff enthält, zu mit Zucker beschichteten Tabletten verarbeitet.
6) Di-n-propyl-l,3-dithiolan-2-ylidenmalonat (Verbindung 3) 0,5 Teile nicht-ionisches oberflächenaktives
Mittel 2,5 Teile
isotonische Natriumchloridlösung 97 Teile
Die obigen Bestandteile werden zusammen unter Erwärmung vermischt. Man erhält eine Lösung, die dann abgekühlt wird und für die Injektion verwendbar ist.
7) Das gemäß Beispiel 1 erhaltene Pulver wird in im Handel erhältliche Kapseln eingefüllt und man erhält gefüllte Kapseln.
Pharmakologische Untersuchungen
a) Die akute orale Toxizität bei männlichen Mäusen, ausgedrückt als LDm-Werte wurde für die folgenden Verbindungen gemäß der Erfindung ermittelt:
Tabelle Ia
Akute orale Toxizität bei männlichen Mäusen
Verbindung Nr.
LD50 mg/kg Körpergewicht
4800 1110 1540 1350 2700 2600 3100 3300
Kortsel/ung
Verbindung Nr.
mg/kg
Körpergewicht
18 5300
19 4400
20 4600
21 2230
22 2100
23 1800
30 >6000
31 >6000
32 >6000
33 >6000
34 >6000
35 >6000
Anetol-trithion 3850
Thioctsäure 1380
Thioctsäureamid 1460
Methionin >600O
b) Schutzwirkung auf akute Leberschäden, die mit der centrilobulären Nekrose verbunden sind (Modelversuch unter Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff):
Die Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff (CCU) ergibt eine centrilobuläre Nekrose der Leber, die mit einem Verlust an Diphosphorpyridinnukleotid, hepatitischem Glykogen, Coenzym A und einer Erhöhung an Neutralfett assoziiert ist. Die Freigabe von verschiedenen Enzymen von den Hepatocyten und eine Erhöhung der Enzymaktivität in dem Plasma werden als Folge der Leberschäden erkannt. Ein geeignetes Mittel zur Bewertung der Schädigung, die durch CCl4 induziert wird, oder des Schutzes, der durch Arzneimittel erhalten wird, bestellt darin, die Plasma-Glutaminsäure-Brenztraubensäure-Transaminase-(p-GPT-)Aktivität zu untersuchen.
Verfahren:
Die Testverbindungen werden in Olivenöl gelöst oder suspendiert und oral in einer Dosis von 250 mg/kg männlichen Mäusen (vier Wochen alt, dd-Stamm) verabreicht. Nach 6 h wird CCl4 oral (0,05 ml/kg als Olivenöllösung) verabreicht Die Tiere werden 24 h nach der CCI4-Verabreichung getötet und die Leber wird grob geprüft. Das Plasma wird durch Zentrifugieren abgetrennt. Die Aktivitäten an p-GPT werden nach dem Verfahren von R e i t m a η und F r a η k e 1 s bestimmt und in Karmen-Einheiten ausgedrückt.
Die Bewertung ffir den Leberschadenindex ist die folgende:
Leberschadenindex
Beschreibung
normal
etwas erkennbar
klar erkennbarer Schaden
schwerer Schaden
Jede Zahl gibt einen durchschnittlichen Wert von 5 bis 6 Mäusen an. Die Werte von p-GPT über 1000 Karmen-Einheiten werden als 1000 für die durchschnittliche Berechnung angenommen.
Ergebnisse
Tabelle Il
Schutzwirkung bei akuten Leberschäden, die mit der centrilobulären Nekrose assoziiert sind
Verbindung Nr.
Leberschadenindex
p-GPT
1 2,2 200
2 0,8 47
3 1,0 26
4 0,2 23
5 3,0 322
6 0,5 26
7 1,2 102
8 1,2 230
9 3,2 550
10 3,3 350
11 2,5 750
12 1,0 36
13 1,4 105
14 1,4 241
15 1,5 85
16 1,0 150
17 3,0 242
18 1,4 240
19 1,0 89
20 0,2 62
21 0,6 64
22 0,4 67
23 1,0 102
24 1,2 152
25 1,0 85
26 0,6 62
27 0,4 18
28 0,8 31
29 0,6 222
30 0,8 156
31 0,8 121
32 1,0 180
33 1,4 212
34 1,0 102
35 0,8 152
36 1,4 210
Tetrachlorkohlenstoff alleine 5,2 > 1,000
Thioctsäureamid 4,8 763
Anetholtrithion 1,6 38
Vergleich 0 35
Es ist gut bekannt, daß Tetrachlorkohlenstoff die centiilobuläre Nekrose in der Leber induziert Aus den Ergebnissen der Versuche, die unter Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt wurden, ist erkennbar, daß die untersuchten erfindungsgemäßen Mittel eine ausgeprägte Schutzwirkung bei akuten Leberschäden zeigen. Sie sind in ihrer Wirkung vergleichbar mit Thioctsäureamid und Anetholtrithion, zwei zur Zeit im Handel erhältliche Arzneimittel für Leberkrankheiten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind nützlich bei der Kontrolle von menschlichen und tierischen Leberkrankheiten, die mit centrilobulärer Nekrose verbunden sind.
Die Dosis der Testverbindung variiert abhängig von dem Grad der Leberschädigung. Wenn die Leberschädigung im Modell nicht stark ist, kann die Dosis der Testverbindung reduziert werden.
Es wurde beispielsweise gefunden, daß die untersuchten erfindungsgemäßen Mittel wirksam sind, selbst bei einer Dosis, die so niedrig ist wie 1 bis 2 mg/kg, wenn die Menge an Tetrachlorkohlenstoff, die einem Tier verabreicht wird, 0,005 ml/kg beträgt.
c) Schutzwirkung auf einen akuten Leberschaden, assoziiert mit centrilobulärer Nekrose (Versuchsmodelle unter Verwendung von Brombenzol, Dimethylnitrosamin und Chloroform):
Brombenzol (das im folgenden als BB abgekürzt wird), Dimethylnitrosamin (das im folgenden als DMN abgekürzt wird) und Chloroform (das im folgenden als CF abgekürzt wird) ähneln Tetrachlorkohlenstoff bei
H)
der Induzierung von Leberschäden, die mit centrilobulärer Nekrose assoziiert sind.
Verfahren
Die Testverbindung oder Anetholtrithion wird oral jeweils einer Gruppe von 5 Tieren in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht. 6 h danach wird Hepatotoxin in der in Tabelle III angegebenen Dosis und in dem angegebenen Weg verabreicht. 24 h danach (ausgenommen im Fall des Dimethylnitroseamins 15 h danach) werden die Tiere getötet und Blutproben werden gesammelt. Die Indizes der Hepatotoxizität werden von jeder lebertoxischen Substanz bestimmt und daraus wird die Wirksamkeit der Verbindung bewertet.
Tabelle !!I
Verabreichung von Hepatotoxin und der Index der Hepatotoxizität
Hepatotoxin
Tier
Dosis (ml/kg)
Route
Index der Hepatotoxizität
BB männliche Ratten (SD) 0,75
DMN männliche Mäuse (4 Wochen alt, dd) 0,05 CF männliche Mäuse (4 Wochen alt, dd) 0,2
Ergebnisse
Ähnlich wie bei Tetrachlorkohlenstoff ist bekannt, daß BB, DMN und CF Hepatotoxine sind, die eine J( centrilobuläre Nekrose induzieren. Wie aus Tabelle IV erkennbar ist, normalisieren die erfindungsgemäßen Verbindungen 2, 4 und 21 die Indizes der Hepatotoxizität und dadurch wird ihre hohe Wirksamkeit beim
intraperitoneal
P-G PT-A ktivität BSP-Test
p-GPT-Aktivitäi. BSP-Test
P-G PT-A ktivität
Schutz von Leberschädigungen erkennbar.
Hinsichtlich dieser Wirkung sind sie besser als Anetholtrithion.
Daraus kann abgeleitet werden, daß das erfindungsgemäße Arzneimittel bei der Kontrolle von Lebererkrankungen bei Menschen und Tieren, die mit centrilobulärer Nekrose einhergehen, eine günstige Wirkung ausüben kann.
Tabelle IV
Schutzwirkungen auf akute Leberschädigungen, die mit centrilobulärer Nekrose einhergehen
Hepato- Index der Hepato Vergleich Positive Verbindung Verbindung Chloroform Verbindung Nr. 6 Verbindung Anethol
toxin toxizität Kontrolle*) 2**) 4**) p-GPT Verbindung Nr. 7 21**) trithion**)
BB p-GPT 16 ±1,9 53±27 23 ±3,7 21 ± 3 55 Verbindung Nr. 8 28 ±4,1
(Karmen-Einheit) 414 ± 99 Verbindung Nr. 18
BSP (mg/dl) 2,7 ±1,7 20,4 ±7,1 10,6 ±4,5 93 ± 22 Verbindung Nr. 19 12,9 ±5,5
DMN P-GPT 15 ±1,5 >600 236 ±64 204 ±44 51 ± 18 Verbindung Nr. 20 188 ±48 192 ±54
BSP 1,5 ±0,3 31,2 ±5,9 18,7 ±4,2 10 ±2,0 78± 18 Verbindung Nr. 22 15,3 ±4,1 17,6 ±2,7
CF P-GPT 20 ±3,0 432 ±58 37 ±12 58 ±15 bo Verbindung Nr. 23 42 ± 8,7 >i000
*) Es wird nur Hepatotoxin verabreicht. Verbindung Nr. 30
**) Nach der Behandlung mit den Verbindungen 2. 4, 21 oder mit Anetholtrithion wird das Verbindung Nr. 31 Hepatotoxin verabreicht.
d) Die Schutzwirkung auf akute Leberschädigungen, Verbindung Nr. 32
die mit centrilobulärer Nekrose, verursacht durch Verbindung Nr. 33
Chloroform, einhergehen, wurde wie unter c) oben mit 65 Verbindung Nr. 34
weiteren erfindungsgemäßen Mitteln sowie mit weite Verbindung Nr. 35
ren Vergleichsbindungen untersucht. Die erhaltenen Thioctsäure
Werte sind in Tabelle IVa enthalten: Thioctsäureamid
Tabelle IVa
1 CLLs^ll^ IVu
Hepatotoxin
Index der Hepatotoxin
Vergleich
positive Kontrolle
Verbindung Nr. 1
Verbindung Nr. 3
Verbindung Nr. 5
bS± 15
67+17
71+ 21
108+ 30
49± 8
39± 6
74± 18
120+ 31
74 ± 28
57+ 12
95 ± 14
117± 28
83+ 18
38± 7
464 ±155
620 ±130
e) Therapeutische Wirkung auf chronische Leberschäden (Versuchsmodell unter Verwendung von Thioacetamid):
Fhioacetamid (das im folgenden als »TAA« abgekürzt wird) verursacht bei Tierer, ähnlich wie Tetrachlorkohlenstoff Leberschäden. Es wird daher häufig als
Substanz zur Erzielung eines Leberschadens und einei Fettleber verwendet Bei den Versuchen dieses Beispiel: wird Tieren TAA wiederholt verabreicht, um chronisch« Leberschäden zu induzieren, und dann werden die erfindungsgemäßen Arzneimittel verabreicht, um fest zustellen, ob sie gegenüber chronischen Leberschäder wirksam sind oder nicht.
Verfahren
Fünf Gruppen von männlichen Ratten (Sprague-Dawley-Stamm) werden folgendermaßen behandelt:
Gruppe A: Den Ratten werden oral 100 mg/kg Thioacetamid mit Intervallen von 3 Tagen während 36 Tagen verabreicht (Verabreichung erfolgt 12mal), dann werden die Ratten 10 Tage normal gefüttert.
Gruppe B: Den Ratten werden oral 100 mg/kg Thioacetamid mit Intervallen von 3 Tagen während 36 Tagen verabreicht (die Verabreichung erfolgt 12mal), dann werden sie 10 Tage normal gefüttert und erhalten gleichzeitig 0.2% Verbindung 4.
Gruppe C: Den Ratten werden oral 100 mg/kg Thioacetamid mit Intervallen von 3 Tagen während 36 Tagen verabreicht (die Verab reichung erfolgte 12mal), dann werden si< normal 10 Tage gefüttert und erhalten 0,2°/< Verbindung 2.
Gruppe D: Den Ratten werden oral 100 mg/kg Thio acetamid mit Intervallen von 3 Tagei während 36 Tagen verabreicht (die Verab reichung erfolgt 12mal), dann werden sie K
2(1 Tage normal gefüttert und erhalten 0,2°/i
Anetholtrithion.
Gruppe E: Die Ratten werden normal gefüttert unc zum Vergleich verwendet.
r> Aus jeder Grupt : werden in geeigneten Intervaller für den BSP-(Sulfobromphthalein-)Test fünf Ratter getötet. Die Ergebnisse davon sind als Mengen (mg) vor BSP, die in 1 dl Plasma verbleiben, angegeben.
Ergebnisse Tabelle V Therapeutische Wirkung auf chronische Leberschäden
Zeit der Tötung
Konzentration an BSP im Plasma (mg/dl)
Gruppe A Gruppe B Gruppe C Gruppe D Gruppe E
24 h nach einer 4fachen TAA-Verabreichung
24 h nach einer 8fachen TAA-Verabreichung
24 h nach einer 12fachen TAA-Verabreichung
Nach der Verabreichung der Verbindungen
2 Tage
5 Tage
10 Tage
±3,7 18,2 ±2,6 ±3,1 9,7 ±4,1 0,3 ±0,1
±1,9 16,8 ±5,2 ±0,8 7,3 ±3,4 -
±0,4 17,3 ±4,4 ±0,2 0,9 ±0,1 0,8 ±0,1
12,7 7,6 ±1,1 9,8 0,4 ±0,1
8,7 3,8 ±0,5 4,7 -
1,4 0,3 ±0,1 0,8 0,6 ±0,1
Durch die wiederholte Verabreichung von TAA steigt die Konzentration an BSP im Blut auf 16 bis 19 mg/dl an. Diese Werte dauern an und daraus wird geschlossen, daß die Ratten praktisch einen chronischen Leberschaden haben. Nach der Verabreichung von TAA heilt der Leberschaden der Gruppen, die die erfindungsgemäßen Arzneimittel verabreicht bekommen haben (Gruppen B und C). schneller als bei der Gruppe, die kein Arzneimittel verabreicht bekommen hat (Gruppe A).
Daraus folgt, daß die erfindungsgemäßen Arzneimittel bei einem subakuten oder chronischen Leberschaden oder bei der Hepatitis in Menschen und Tieren wirksam sind.
f) Schutzwirkung auf den akuten Leberschaden, der mit der periportalen Nekrose einhergeht (Versuchsmodell unter Verwendung von Allylalkohol):
Verfahren
Das erfindungsgernäße Mittel oder Anetholtrithion wird oral jeweils einer Gruppe von männlichen Mäusen (4 Wochen alt, dd-Stamm) in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht. 6 h danach wird Allylalkohol in einer Dosis von 0.075 ml/kg oral verabreicht. 24 h danach werden die Tiere getötet und Blutproben werden entnommen. Die Restmenge an BSP wird mit dem BSP-Test bestimmt. Daraus wird jeweils die Schutzwirkung des erfindungsgemäßen Mittels errechnet.
909 516/358
Ergebnisse
Tabelle VI
Schutzwirkung bei akuten Leberschäden, die mit der periportalen Nekrose einhergehen
Hepatotoxin
index der
Hepatotoxizität
Vergleich Positiver
Vergleich**)
Verbindung 4**)
Anetholtrithion**)
Allylalkohol
BSP
1,8 ±0,4 28,4+4,8
16 ±2,3
*) Es wird nur Hepatotoxin verabreicht
**) Nach der Behandlung mit der Verbindung 4 oder Anetholtrithion wird das Hepatotoxin verabreicht
19,3+4,6
Allylalkohol unterscheidet sich von Tetrachlorkohlenstoff oder Brombenzol, Dimethylnitrosamin oder Chloroform dadurch, daß er Leberschäden, die mit periportaler Nekrose einhergehen, induziert Wie aus Tabelie IV hervorgeht, schützen die erfindungsgemäßen Arzneimittel vor diesen Leberschäden.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist nützlich bei Leberschäden bei Menschen oder bei Tieren, die mit periportaler Nekrose einhergehen.
g) Schutzwirkung auf die akute Hepatitis, die mit der Mesenchymreaktion und der diskreten lobularen Nekrose assoziiert ist (Versuchsmodell unter Verwendung von D-Galactosamin):
D-Galactosamin ist eine Verbindung, die eine diskrete lobulare Nekrose induziert, die mit der Mesenchymre-
aktion einhergeht ähnlich wie die Änderungen, die man bei menschlicher Virushepatitis beobachtet, so daß sie häufig zur Erzeugung eines Modells für eine Virushepatitis verwendet wird.
Verfahren
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel oder Anetholtrithion wird oral jeweils einer Gruppe von männlichen Ratten (SD-Stamm) in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht. 6 h danach wird D-Galactosamin intraperitoneal in einer Dosis von 600 mg/kg verabreicht. 4 h danach werden zusätzlich je 300 mg/kg intraperitoneal verabreicht. 8 h danach werden die Tiere getötet und Blutproben werden entnommen. Die GPT-Aktivität und das Triglycerid in der Leber werden zur Bewertung der Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels bestimmt.
Ergebnisse
Tabelle VlI
Schutzwirkung auf die akuten Leberschäden, die mit der diskreten lobularen Nekrose einhergehen
Hepatotoxin Index der Vergleich Positive Verbindung Verbindung Verbindung Anethol-
Hepatotoxizität Kontrolle*) 2**) 4**) 21**) trithion**)
D-Galactosamin GPT (Karmen-Einheit) !3 ±0,5 92 ±59 68 ±32 63 ±23 47 ±21 106 ±30
Triglycerid in der 6,5±1,2 8,2±2,2 7,2 ±1,5 4,6±0,73 6,8±1,2 9,2±1,5
Leber (mg/g)
·) Es wird nur Hepatotoxin verabreicht.
**) Nach der Behandlung mit der Verbindung 2, der Verbindung 4, der Verbindung 21 oder Anetholtrithion wird Hepatotoxin verabreicht
Wie aus Tabelle VII erkennbar ist, schützen die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Leberschäden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind somit bei der Therapie von Hepatitis bei Menschen und Tieren, die mit der Mesenchymreaktion und der diskreten lobularen Nekrose einhergeht, nützlich.
h) Einfluß auf die Fettleber (Versuchsmodell unter Verwendung von Ethionin):
Es sind eine Reihe von Faktoren bekannt, die die Fettleber induzieren. Der Mechanismus ist bei ihrem Auftreten immer der gleiche, unabhängig davon, was der Faktor ist. Ethionin ist eine typische Verbindung, die die Fettleber induziert. Sie inhibiert RNA- und Proteinsynthesen und zerstört die Polysome der Leberzellen. Die Fettleber wird durch die Inhibierung der Proteinsynthese und die Störung der Lipoproteinsekretion induziert.
Im allgemeinen steht die Fettleber in engem so Zusammenhang zu der Akkumulation von Triglycerid in der Leber. Bei diesem Beispiel werden der Grad der Fettleber und der Schutz oder die therapeutische Wirkung gegen die Fettleber durch Messung des Triglyceridgehalts in der Leber bestimmt.
Verfahren
Bei diesem Versuch werden als Tiere 4 Wochen alte männliche Mäuse (dd-Stamm) verwendet. Jeweils eine Gruppe von 5 Mäusen erhalten 5 Tage
fao lang normales Futter (Kontrolle) normales Futter plus 0,2% Ethionin (positiver Vergleich), normales Futter plus 0,2% Ethionin plus 0,2% erfindungsgemäße Verbindung oder normales Futter plus 0,2% Ethionin und 0,2% Methionin (Bezugsfutter). Am Ende einer Zeit
b5 von 5 Tagen wird der Gehalt an Triglycerid in der Leber kolorimetrisch durch ein chromotropes Säureverfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind als Trioleingehalt (mg/g Leber) angegeben.
Ergebnisse
Tabelle VIII Triglycerid
Einnuß auf die Fettleber (mg/g)
Gruppe 6,7 ±0,72
12,6 ±2,3
Kontrolle 10,4 ±1,C
Ethionin + Verbindung 30 11,3 + 0,96
Ethionin + Verbindung 4 13,2 ±2,1
Ethionin + Verbindung 22 20,5 ±1,6
Ethionin + Methionin
Ethionin allein
Die erfindungsgemäßen Mittel unterdrücken die abnormale Akkumulation von Triglycerid in der Leber. die durch Ethionin induziert ist, und sie zeigen gegenüber der Fettleber eine schützende und therapeutische Wirkung. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind hinsichtlich der oben beschriebenen Wirkung Methionin überlegen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind somit nützlich bei der Fettleber bei Menschen und Tieren.
Verfahren
10
15
20
25
i) Therapeutische Wirkung auf die Fettleber (Versuchsmodell unter Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff):
Tetrachlorkohlenstoff induziert ebenfalls die Fettleber, aber das Krankheitsbild unterscheidet sich von dem der durch Ethionin induzierten Fettleber. Es wird allgemein angenommen, daß Tetrachlorkohlenstoff die Mikrosomen beschädigt und dadurch eine Proteinsynthese inhibiert und die Fettleber induziert. Tetrachlorkohlenstoff wird subkutan jeweils einer Gruppe von 5 bzw. 7 35 Wochen alten männlichen Ratten (SD-Stamm) während 4 Tagen in einer Dosis von 1 ml/kg verabreicht. Die behandelten Tiere werden 3 Tage nach der letzten Verabreichung auf übliche Weisc gehalten, so daß sich die Fettleber am besten manifestieren kann.
Am dritten Tag nach Beendigung der Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff beginnt man mit der Verabreichung der erfindungsgemäßen Mittel. Sie werden oral 10 Tage lang an jedem Tag in einer Dosis von 50 oder 250 mg/kg verabreicht Am 11. Tag werden die Tiere getötet. Die therapeutische Wirkung wird bestimmt, indem man den Gehalt an Lipid in der Leber (Triglycerid und Gesamtlipid) bestimmt und die histopathologischen Änderungen prü?t. Das Triglycerid und das Gesamtlipid werden kolorimetrisch nach dem chromotropen Säureverfahren und dem Bragdon-Oxidationsverfahren bestimmt.
Die Indizes für die histopathologischen Änderungen sind die folgenden:
Index Histopathologische Änderungen
normal
Bildung von kleinen Tröpfchenabscheidungen aus Lipid, aber die Anzahl der Tröpfchen ist nicht so groß
Bildung von kleinen oder etwas stärkeren Tröpfchenabscheidungen aus Lipid und höhere Zahl an Tröpfchen
++ Bildung von großen Tröpfchenabscheidungen aus Lipid
Ergebnisse
Tabelle IX ') (250 mg/kg) Triglycerid Gesamtlipid
(250 mg/kg) (mg/g Leber) (mg/g Leber)
Therapeutische Wirkung auf die Fettleber (250 mg/kg) 12,3 ± 1,6*) 61,8 ± 5,8*)
Gruppe (50 mg/kg) (14,5 ± 1,8) (57,6 ± 8,6)
(250 mg/kg) 62,3 ± 10,3*) 183,3 ±28,6*)
Vergleich") (250 mg/kg) (68,2 ± 6,3) (171,8 ±24,9)
(250 mg/kg) (36,4 ± 7,5) (110,5 ±21,3)
Positive Kontrolle1 (250 mg/kg) (24,3 ± 4,2) (82,4 ±18,1)
(250 mg/kg) (19,2 ± 2,4) (69,7 ± 9,1)
Verbindung 1 (250 mg/kg) 42,3 ± 6,3 107,6 ±12,3
Verbindung 2 (250 mg/kg) 23,6 ± 3,8 72,3 ± 9,6
Verbindung 3 (250 mg/kg) (24,1 ± 3,9) (71,3±11,1)
Verbindung 4 (20,6 ± 2,3) (68,8 ± 9,3)
ibid. (22,2 ± 3,4) (74,1 ±11,7)
Verbindung 5 (24,8 ± 3,6) (70,6 ±12,4)
Verbindung 6 (29,6 ± 5,9) (90,2 ±18,2)
Verbindung 7 (25,3 ± 4,1) (72,2 ± 16,2)
Verbindung 8 (22,8 ± 3,0) (74,9 ± 10,3)
Verbindung 18
Verbindung 19
Verbindung 20
Fortsetzung (50 mg/kg) 26 25 053 Triglycerid 6,8 8,5) (250 mg/kg) Grad der Fettleher - - - ± - - - 22
21 Gruppe (250 mg/kg) (mg/g Leber) 3,2 die Verbindungen (250 mg/kg) (Einzeltiere) + ++ ± ± ± ± - + -■
(250 mg/kg) 40,6 ± 2,9) (250 mg/kg) - ± ± + ± - + Gesamtlipid
Verbindung 21 (250 mg/kg) 24,8 ± 6,6) (50 mg/kg) + ± ± ± ± ± ± JL (mg/g Leber)
ibid. (250 mg/kg) (20,4 ± 4,4) b) Lebergift verabreicht, jedoch kein Arzneimittel. (250 mg/kg) (- ± ± ± ± - 97,8 ± 10,3
Verbindung 22 (250 mg/kg) (28,2 ± 2,2) Tabelle X (250 mg/kg) (- - ± 70,2 ± 8,3
Verbindung 23 (50 mg/kg) (25,3 ± 7,6 (50 mg/kg) (- - - ±
+		 (73,8 ± 9,2)
Verbindung 30 (250 mg/kg) (16,2 ± 4,2 (250 mg/kg) ± - (81,7 ±15,2)
Verbindung 31 (250 mg/kg) 48,3 ± 4,9) Therapeutische Wirkung auf die Fettleber ± (62,6 ±12,4)
Verbindung 32 (250 mg/kg) 26,3 ± 5,2) Gruppe (250 mg/kg) {- - (60,9 ± 8,6)
ibid. (250 mg/kg) (27,4 ± 2,4) (250 mg/kg) ± - 112,4 ±12,3
Verbindung 33 (250 mg/kg) (28,2 ± 9,6 Vergleich") (50 mg/kg) / ± 77,2 ± 8,7
Verbindung 34 (250 mg/kg) (19,4 ± 8,4) Positive Kontrolle11) (250 mg/kg) + ± (76,3 ±13,4)
Verbindung 35 (250 mg/kg) 58,2 ± (54,8 ±11,1) Verbindung 1 (250 mg/kg) (- (67,7 ±10,6)
Methionin (250 mg/kg) (70,9 ± (58,2 ± Verbindung 2 (250 mg/kg) (- ± (63,4 ± 7,9)
Anetholtrithion Verbindung 3 (250 mg/kg) ± ± 168,6 ±21,6
Thioctsäure Verbindung 4 (250 mg/kg) - ± (166,5 ±26,1)
Thioctsäureamid ibid. (250 mg/kg) / ± (172,1 ±28,5)
*) Die Werte wurden Verbindung 5 (250 mg/kg) (- ± (169,6 ±23,2)
Verbindung 6 (250 mg/kg) / ± Nr. 4, 21, 32 und die Vergleichs-
nur in einer Testserie für ibid. (250 mg/kg) /
verbindung Methionin erhalten. / ±
a) Ohne Lebergift, ohne Arzneimittel. Verbindung 7 (-
Verbindung 8 (-
Verbindung 13 (-
ibid.
Verbindung 18
Verbindung 19 -
Verbindung 20
Verbindung 21 +)
Verbindung 22 ±)
Verbinuung 23 ±)
Verbindung 30 ± + ±
Verbindung 31 ± ±)
- + -
±)
+ ± ±
±)
± ± ±
±)
±)
± + ±
± ± -
+)
±)
±)
± ± ±)
±)
±)
±)
±)
■ortsel/uni:
Gruppe
Grad der I ettleber (Einzeltiere)
Verbindung 32
Verbindung 33
Verbindung 34
Verbindung 35
Methionin
(250 mg/kg)
(250 mg/kg)
(250 mg/kg)
(250 mg/kg)
(250 mg/kg)
Anetholtrithion (250 mg/kg) (+ +
Thioctsäure (250 mg/kg) (+ +
Thioctsäureamid (250 mg/kg) (+ +
d) Ohne Lebergift, ohne Arzneimittel.
b) Lebergift verabreicht, jedoch kein Arzneimittel.
Wie aus Tabelle IX hervorgeht, zeigt die Gruppe »positive Kontrolle«, der Tetrachlorkohlenstoff verabreicht wurde, aber anschließend kein erfindungsgemäßes Mittel, einen hohen Grad der Fettleber und keine Anzeichen von Verbesserung.
Im Gegensatz dazu zeigen die therapeutischen Gruppen, denen die erfindungsgemäßen Arzneimittel in Wirkdosen von oder 250 mg/kg verabreicht wurden, eine wesentliche Verbesserung bei der Ausbildung der Fettleber. In anderen Worten zeigen die erfindungsgemäßen Arzneimittel eine therapeutische Wirkung.
!m Gegensatz dazu zeigt Methionin kaum eine therapeutische Wirkung gegen Fettleber, die durch Tetrachlorkohlenstoff induziert wird.
In der Tabelle X sind die Ergebnisse der histopathologischen Prüfung dargestellt. Die Größe und die Anzahl der Lipidiröpfchen vermindern sich bei den Gruppen, die mit den erfindungsgemäßen Mitteln behandelt wurden, und dadurch wird eine Heilung der Fettleber angezeigt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind daher nützlich bei Fettleber bei Menschen und Tieren.
j) Therapeutische Wirkung auf die Zirrhose:
Fast alle Leberkrankheiten, die durch verschiedene Ursachen \erursacht werden, schreiten schließlich so weit fort, daß es Zirrhose ergibt. Die Zirrhose ist die Endstufe der Leberkrankheiten und ist hinsichtlich der kausalen Ursache schwierig zu klassifizieren. Üblicherweise wird eine Versuchszirrhose durch langzeitige wiederholende Verabreichung von Tetrachlorkohlen stoff induziert.
Die therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßer Arzneimittel auf Zirrhose, die durch Tetrachlorkohlen Stoffverabreichung induziert wurde, wird geprüft.
Verfahren
Eine 10%ige Tctrachlorkohlenstofflösung in Olivenöl wird männlichen Ratten (4 Wochen alt, SD-Stamm] intraperitoneal in einer Dosis von 0,5 ml Tetrachlorkohlenstoff/kg zweimal in einer Woche während einer Zeit von 10 Wochen für die Induzierung der Zirrhose verabreicht. 4 Tage nach der Endverabreichung von Tetrachlorkohlenstoff wird die Bildung eines Pseudolobulus bestätigt. Die kranken Tiere werden in zwei Gruppen geteilt. Die therapeutische Gruppe erhält ein Futter, das 2000 ppm der Verbindung 4 enthält, wohingegen die positive Kontrollgruppe normales Futter erhält. Die Kontrollgruppe, der nur reines Olivenöl verabreicht wird, erhält das normale Futter.
1. 2. 4 und 8 Wochen nach Beginn der Fütterung mit der Verbindung 4 werden 5 Tiere aus jeder Gruppe getötet und die therapeutische Wirkung auf Zirrhose wird bestimmt, indem man die Plasmatransaminaseaktiviiä; (p-GPT und p-GOT, Reitman-Frankel-Verfahren) bestimmt und die histopathologischen Änderungen feststellt.
Der Grad der Zirrhose bei der histopathologischen Prüfung wird folgendermaßen bewertet:
Index Histopathologische Änderungen
- normal
± geringe Bildung von Pseudolobulus
+ geringe Bildung von Pseudolobulus, geringe Fibröse
++ mäßige Bildung und Kchäsion von Pseudolobulus, mäßige Fibröse
+++ starke Kohäsion von Pseudolobulus, starke Fibröse
Ergebnisse
Tabelle XI
Therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittel auf die Zirrhose (Transaminaseaktivität)
Zeit der
Therapie
(Wochen)
Vergleich positiver therapeutische Vergleich positiver
Vergleich Gruppe Vergleich
24,0 ±2,2 122 ± 18 62,8 ±5,1 491 ±83
20,6 ±1,7 78,2 ±18,6 81,6 ±25,9 58,8 ±4,7 264,6 ±56
21,2 ±2,0 33,8 ±2,0 28,8 ±3,0 54,8 ±2,5 123 dz 16
38,8 ±2,1 43,0 ±3,8 40,6 ±3,8 79,2 ±5,5 82,8 ±3,5
23,6 ±3,3 35,8 ±4,4 32,8 ±6,1 78,6 ±2,6 105,8 ±8,2
therapeutische
Gruppe
277 ±135
96,8 ± 2,6
64,0 ± 5,5
91,8 ±7,2
Tabelle XiI
Therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittel auf Zirrhose (histopathologische Prüfung)
Zeit der
Therapie
(Wochen)
Vergleich
Positiver Vergleich Therapeutische Gruppe
Dabei wurde angenommen, daß alle Tiere Zirrhose hatten, nachdem Tetrachlorkohlenstoff während einer Zeit von 10 Wochen verabreicht wurde. Wie aus Tabelle XI hervorgeht, normalisieren die Verbindungen die erhöhte Plasmatransaminaseaktivität, insbesondere die Plasma-GOT-Aktivität, schnelL <r>
Aus Tabelle XII geht die therapeutische Wirkung auf Zirrhose hervor. Bei der positiven Kontrollgruppe beobachtet man während einer Zeit von 8 Wochen nach der letzten Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff einen mäßigen bis starken Grad an Zirrhose einschließlieh einer Fibröse der Leber, eines Auftretens von Pseudolobulus und seiner Kohäsion. Im Gegensatz dazu haben sich bei der therapeutischen Gruppe die Kohäsion des Pseudolobulus und die pibrose nach 2 Wochen stark verbessert und dies zeigt die therapeutisehe Wirkung der Mittel auf Zirrhose.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können daher bei der Therapie von chronischen Leberkrankheiten und Zirrhose bei Menschen und Tieren nützlich sein.
60
k) Gallenflußfördernde Wirkung:
Die Bildung und Exkretion von biliären Salzen bzw. Gallensalzen im Gallenausfluß sind wichtige metabolische Funktionen der Leber. Wenn der Gallenfluß durch irgendwelche Ursachen gestört ist, werden Cholestase und verschiedene Arten von Leberkrankheiten, die mit der Gelbsucht einhergehen, induziert werden.
65 Zur Verbesserung des Gallenflusses werden Arzneimittel für die Cholerese verwendet. In diesem Beispiel wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Mittel auf die Mengen an Galle und Gailensalzen untersucht.
Verfahren
Jeweils 5 männliche Ratten (4 Wochen alt, SD-JOL-Stamm) werden mit Natriumpentabarbital (37,5 mg/kg, intraperitoneale Injektion) anästhesiert Die Bauchhöhle wird durch einen Mittellinienschnitt geöffnet. Der übliche Gallengang wird mit einem Polyäthylenrohr mit einem äußeren Durchmesser von 0,8 mm kathederisiert Das Katheter wird nach außen durch eine Bauchschnittwunde vor dem Verschließen gebracht Galle wird aus aus dem Katheter kontinuierlich in Zeitintervallen von 1 h gesammelt Die In 1 h gebildete Gallenmenge wird durch Abwiegen bestimmt und die der Gallensalze wird nach dem enzymatischen Verfahren (Ikagaku Jikkenho Koza 1B, Biological Constituents II, veröffentlicht von Tamio Yamakawa) bestimmt Die Menge an Gallensalzen wird als Äquivalent für die Cholsäure angegeben.
Bei der Darstellung der Ergebnisse werden die Mengen an Galle und Gailensalzen, die in einer h vor der Verabreichung des Arzneimittels gebildet werden, als 100 angenommen. Die erfindungsgemäßen Mittel werden oral in einer Dosis von 200 mg/kg verabreicht Als Vergleich wird Anetholtrithion verwendet.
Tabelle XIII
Einfluß auf den Gallenfluß
Ergebnisse
Zeit
Versuch 1
Vergleich
Verbindung 2
(200 mg/kg)
Versuch 2 Vergleich
Verbindung 4
(200 mg/kg)
Versuch 3
Vergleich
Verbindung 20
(200 mg/kg)
Versuch 4
Vergleich
Anetholtrithion
(200 mg/kg)
Vor der Be
handlung
1 h		 100 100 100 100 100 100 100
Nach der Be
handlung
lh		 i00±2,4 108 ±3,8 100 ±2,4 HO ±4,2 iOO±2,4 i 13 ±4,3 104 ±3,5
2 104 ±6,5 116 ±6,2 104 ±6,5 115 ±6,3 104 ±6,5 112 ±8,2 101 ±4,9
3 92 + 6,4 109 ±8,3 92 ±6,4 110 ±7,2 92 ±6,4 106 + 6,3 93+6,9
4 88 ±9,7 108 ±8,5 88 ±9,7 112 ±8,5 88 ±9,7 113 ±8,8 84 ±6,7
5 85 ±9,3 98 ±3,8 85 ±9,3 92 ±4,7 85 ±9,3 93 ±3,8 76 ±6,6
100
114 ±15
114 ± 15
102 ±11
95 ± 7,7 86 ± 6,6
Tabelle XIV
Einfluß auf die Extraktion von Gallensalzen
Z.-.it
Versuch 1
Vergleich
Verbinddung 2
(200 mg/kg)
Versuch 2 Vergleich Verbindung 4
(200 mg/kg)
Versuch 3
Vergleich
Verbindung 20
(200 mg/kg)
Versuch 4
Vergleich
Anetholtrithion
(200 mg/kg)
Vor der Be 100 100 100 100 100 100 100 100
handlung
lh
V" Nach der Be 89 ±6,6 108 ±18 89 ±6,6 105 ±13 89 ±6,6 104 ±11 94 ±6,2 108 ±12
fi handlung 92±11 120 ±12 92 ±11 125 + 20 92+11 119±13 89 ±9,5 89±11
t lh 66 ±8,8 133 ±18 66 ±8,8 132 + 26 66 ±8,8 120 ±17 77 + 11 66 ±3,8
I 2 54 ±15 120 ±21 54 ±15 115±23 54 ±15 113 ± 18 56 ±9,7 47 ±3,0
M 3 46 ±16 86 ±8,9 46 ±16 8,1 ±7,2 46 ±16 82 ±7,3 52 ±10 3,3 ±4,0
4
I 5
Aus Tabelle XlII geht hervor, daß der Gallenfluß durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Mittel erhöht wird. Die Menge an gesamter ausgeschiedener Galle während 5 h nach der Verabreichung der Verbindung 2, der Verbindung 4 und der Verbindung 20 ist um das 1,15-, 1,15- und 1,l4fache größer als bei der Vergleichsprobe. Im PaIIe von Anetholtrithion ist die Menge an insgesamt abgeschiedener Galle um das 1,1 Of ache größer als bei der Vergleichsprobe.
Aus Tabelle XIV ist erkennbar, daß die Menge an ausgeschiedenen Gallensalzen bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Mittel stark erhöht ist Die Menge an den gesamten Gallensalzen, die während 5 h nach der Verabreichung der Verbindung 2, der Verbindung 4 und der Verbindung 20 ausgeschieden wird, ist um das 1,63-, 1,61- und l,55fache größer als bei der Vergleichsprobe- Bei Anetholtrithion beobachtet man keine besondere Erhöhung bei der Ausscheidung an Gailensalzen. Die erfindungsgemäßen Mittel sind somit besonders wirksam. Zur Exkretion von Gallensalzen.
Die erfindungsgemäßen Mittel können als Arzneimittel zur Erhöhung der Exkretion der Gallensalze bezeichnet werden, nämlich als Choleretika, und ihre Wirksamkeit bei entsprechenden Leberkrankheiten oder bei Krankheiten des Gallenweges bei Menschen und Tieren kann aus dem bekannten Verhalten des Anetholtrithions erwartet werden. Wie oben ausgeführt, stimulieren die erfindungsgemäßen Arzneimittel die metabolische Funktion der Leber und sind somit wichtige Arzneimittel zur Kontrolle-von Leberkrankheiten, die durch Cholestase hervorgerufen werden.
1) Einfluß auf die Konzentration an Äthylalkohol im Blut:
Verfahren
Die Testverbindungen werden in Olivenöl gelöst oder suspendiert und oral in einer Dosis von 250 mg/kg männlichen Mäusen £dd-Stamm) verabreicht Nach 6 h werden 1000 mg/kg Äthylalkohol oral verabreicht. Das Blut wird in einer Kapillare aus der Schwanzvene zu den
im Zusammenhang mit den Ergebnissen aufgeführten Zeiten entnommen. Das Plasma wird durch Zentrifugieren erhalten. Die Konzentration an Äthylalkohol im
Plasma wird durch das Gas/Flüssigkeits-Chromalographie der FID-Art bestimmt. In jeder Gruppe werden 5 Mäuse verwendet.
XV an Äthylalkohol im Plasma Ergebnisse Verbindung 2 Verbindung 26 Verbindung 31
Tabelle 8± 3 JQ-I- J 12± 8
Einfluß Blut 712± 75 690 ±102 720 ±145
Zeit auf die Konzentration an Äthylalkohol im (ppm) 65 ± 98 694 ± 86 583 ±122
Konzentration Verbindung für die Vorbehandlung 422 ±100 432± 96 343± 13
(min) Vergleich Verbindung 4 15± 8 12± 8 5± 2
0 9± 4 nicht festgestellt nicht festgestellt nicht festgestellt
5 27 ± 17 727± 84
15 875 ±203 715 ±146
30 810±191 430 ±105
60 690 ±214 13± 11
120 167± 76 nicht festgestellt
5± 1
Die Konzentration an Äthylalkohol in Plasma ist bei den mit den erfindungsgemäßen Mitteln behandelten Mäusen niedriger als bei den Vergleichsmäusen. Dies zeigt sich insbesondere 30, 60 und 120 min nach der Verabreichung von Äthylalkohol. Man kann daraus schließen, daß die Menge an Äthylalkohol in den behandelten Mäusen schnell abnimmt. Die mit den erfindungsgemäßen Mitteln behandelten Mäuse erholen sich schneller und finden schneller in den nicht-vergifleten Zustand zurück, wenn man sie visuell beobachtet. Dies zeigt, daß die metabolische Funktion der Leber für den Alkohol durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittel stimuliert wird.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bewirken somit eine Erniedrigung der Konzentration an Alkohol im Blut, sofern sie in ausreichendem Abstand vor der Applikation von Aethanol verabreicht werden.
m) Wirkung auf den Glucosemetabolismus:
Verfahren
Die Testverbindungen werden in Olivenöl gelöst und oral in einer Dosis von 250 mg/kg männlichen Mäusen (dd-Stamm) verabreicht. Nach 6 h werden 4,0 g/kg Glucose oral verabreicht. Die gleiche Menge an Glucose wird in den Vergleichstieren verabreicht. 0,02 ml Blut wird aus der Schwanzvene der Maus nach 30, 60 und 120 min nach der Glucoseverarbeitung entnommen. Der Blutzucker wird nach dem Verfahren von Somogyi-Nelson bestimmt. Für jede Behandlung wird eine Anzahl von 5 bis 6 Mäusen verwendet.
auf die Konzentration der Ergebnisse Verbindung 24 Verbindung 12
Blutzucker (mg/dl) 135 ±13,2 (100%) 141 ±11,3 (100%)
Tabelle XVI Vergleich Glucose im Blut 248 ±20,2 (184%) 264±21,5(187%)
Wirkung 214 ±18,8 (158%) 225 ±17,2 (160%)
Zeit 145 ±11,8 (100%) 173 ±24,4 (128%) 167 ±15,6 (118%)
311 ±21,9 (214%) 140 ±16,3 (104%) 142±13,2 (100%)
(min) 290 ±14,6 (200%)
0 263 ±13,1 (181%)
30 251 ±13,5 (173%) Testverbindung für die Vorbehandlung
60 Verbindung 4
90 134 ±24,8 (100%)
120 258 ±22,2 (192%)
232 ±13,0 (173%)
190±23,6 (142%)
152+23,4(113%)
Die Blutzuckerwerte für jede Gruppe zeigen Peaks nach 30 min und in den Werten für die Peaks beobachtet man keine wesentlichen Änderungen. Danach wird jedoch ein starker Unterschied in der Wiederherstellung des Blutzuckerwerts beobachtet und die mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln behandelten Tiere zeigen eine wesentlich schnellere Wiederherstellung.
Dies zeigt, daß durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Mittel die metabolische Funktion der Leber für die Glucose stimuliert wird.
b5 Die erfindungsgemäßen Arzneimittel zeigen somit gleichzeitig eine gewisse Erniedrigung der erhöhten Blutglucosekonzentrationen.
Eine Gesamtbetrachung der geschilderten pharmako-
31 32
logischen Untersuchungen ergibt, daß die erfindungsge- Technik, die z. T. zwar im einzelnen eine stärkere
mäßen Lebertherapeutika ein umfangreiches Spektrum Wirksamkeit aber im allgemeinen ein wesentlich
an Aktivitäten bei der Behandlung von Leberstörungen engeres Wirkspektrum besitzen, als wertvoll erscheinen
aufweisen und somit überraschende Vorteile zeigen, lassen,
welcne sie gegenüber Lebermitteln des Standes der 5

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß es eine 1,3-Dithiaverbindun^; der allgemeinen Formel I
    Il
    R1X1C
    R2X2C'
    Il ο
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