DE2625053A1

DE2625053A1 - Arzneimittel zur kontrolle von leberkrankheiten

Info

Publication number: DE2625053A1
Application number: DE19762625053
Authority: DE
Inventors: Hitoshi Kurono; Tsutomu Sakai; Kuniaki Taninaka
Original assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Current assignee: Nihon Nohyaku Co Ltd
Priority date: 1975-06-06
Filing date: 1976-06-03
Publication date: 1976-12-09
Also published as: DE2625053C3; DE2625053B2; JPS5618576B2; JPS51144735A; GB1509818A; FR2313038A1; FR2313038B1

Description

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P. H. JAKOB G. BEZOLD

NIHOK NOHYAKU CO., LTD. 8 München 22

MAXIMILIANS' RASSi= -Iy

1-2-5, Nihonbashi,
Chuo-ku,
Tokyo, JAPlN

3. Juni 1976 P 10 504

Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten

Die Erfindung betrifft Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten \^ron Menschen und Tieren.

Die Erfindung betrifft insbesondere Arzneimittel zur Verhütung, Milderung und Heilung von Leberkrankheiten, die eine wirksame Menge einer 1,3-Dithiaverbindimg der allgemeinen Formel I:

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ORIGINAL INSPECTED

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enthalten, worin R und R , die gleich oder unterschiedlic; sind, je einzeln eine C₁- bis C^-Alkylgruppe oder eine C₁-

12 bis Cr-Alkoxyäthylgruppe bedeuten, X und X , die gleich

oder unterschiedlich sind, je einzeln ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten und η 0 oder 1 bedeutet.

Die Erfindung betrifft außerdem Arzneimittel zur Erniedrigung der Alkoholkonzentration im Blut und der abnorm erhöhten Zuckerkonzentration im Blut, die die 1,3-Dithiaverbindung der oben erwähnten allgemeinen Formel I enthalten.

Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung der 1,3-Dithiaverbindung als Mittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten und als Mittel zur Erniedrigung des Gehalts an Alkohol im Blut oder zur Erniedrigung eines abnorm erhöhten Blutzuckergehaltes.

In der Leber v/erden verschiedene chemische Reaktionen biologisch bewirkt, wie eine Entgiftung, der Zuckermetabolismus, der Proteinmetabolismus, der Flüssigkeitsmetabolismus, die Bildung und Sekretion von Galle bzw- von Gallenflüssigkeit, die Kontrolle der Hormone, die Bildung von dem Blut» koagulans Prothrombin,die Regeneration von Leberzellen und die Speicherung von verschiedenen Elementen, die für den lebenden Körper erforderlich sind bzw. diesen ergeben (Fette, Glycogene, Proteine und Vitamine).

Diese komplizierten und gut ausgeglichenen Leberfunktionen werden manchmal gestört, entweder akut oder chronisch. Eine solche Störung kann auf verschiedene Faktoren zurückzuführen sein, wie Alkohol, ungenügende Ernährung, Viren, Arznei-

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BAD ORIGlNlAL

mittel, die als Gifte wirken, Störung des .GsIlsnflur.^.:--. Läsionen von Blut- und lymphatischen Gefäßen in der Leber usv,⁷. Dabei können solche Krankheiten, wie beispielsweise eine Fettleber, toxische Leberschäden, alkoholische Hepatitis, virale Hepatitis, Stauung in der Leber, Cholestase, Gelbsucht und Zirrhose oder ein Hepatom als Endstufe, auftreten.

Überraschenderv/eise wurde gefunden, daß die Verbindungen, die durch die zuvor angegebene allgemeine Formel I dargestellt werden, die Leberzellen und die metabolischen Funktionen der Leber aktivieren, wie den Zuckermetabolisinus, die Entgiftung (beispielsweise die Entgiftung von Alkohol), die Bildung und Exkretion von Galle und Gallenflüssigkeit und von Gallensalzen (choleretische Wirkung) und die Regeneration der Leber.

Überraschenderweise wurde weiterhin gefunden, daß die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I dargestellt werden, die pharmakologische Aktivität besitz en, vorhandene Leberschäden zu mildern oder zu heilen.

Überraschenderweise wurde weiterhin gefunden, daß die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I dargestolit werden, die pharmakologische Wirkung besitzen, die Funktion der Leber gegen bestimmte Arten von Schaden oder Belastung zu schützen.

Die Verbindungen, die durch die zuvor angegebene allgemeine Formel I dargestellt werden, umfassen teilweise bekannte Verbindungen und sie können nach dem folgenden Reaktionsschema synthetisiert werden:

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609850/1000 _BAD ORIGINAL

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R²X²C
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CH₂-HaI

Base

O R¹X¹C

R²X²C Il O

R¹X¹C.

R²X²C
Il
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S-CH₂

H₂O₂

0 R¹X¹C,

R²X²C -Il O

:c = c:

,S-CH₂

■ S-CHp I
O

112 2
worin R₅X₅R und X die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet.

Das heißt, ein Malonsäure- oder Thiolmalonsäureester wird mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit einer Base umgesetzt. Das entstehende Dithiolat wird mit einem Dihalc_t-:cnoäthan umgesetzt. Dabei erhält man 1,3~Dithiolan-2-ylidenmalonat oder Thiolmalonat, das einer Verbindung der allgemeinen Formel I entspricht, wenn η 0 ist.

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Wird, das so erhaltene Malonat oder Thiolrnalonat mit ei:.-'c:rgeeigneten Oxidationsmittel, beispielsv/eise Wasserstoffperoxid, oxidiert, so erhält man ein Oxid, das der Verbindung der allgemeinen Formel I entspricht, wenn η 1 ist.

Typische Beispiele von Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I dargestellt werden, sind in der folgenden Tabelle- I aufgeführt.

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BAD ORIGINAL

Tabelle I

CD O CO OO

R¹X¹C.

R²X²O^

C = C

v-

(O)_n

Nr.	η	X¹	X²	R¹	R²	Fp. (⁰C) oder Kp. (°C/nunHg) oder Brechungsindex
1	0	0	O	CH₅	CH₃	Fp. 64 - 66
cm	0	0	0	C₂H₅	C₂H₅	Fp. 48 - 49
3	0	0	0	n-CjHy	n-C₃H₇	Fp. 50.5 - 51
4	0	0	0	1-C₃H₇	1 ~" w ¹^ JLi. ^7	Fp. 54.5 - 55
vji	0	0	0	H-C₄H₉	H-C₄H₉	Kp. 171/0.0¹J
6	0	0	0	1-C₄H₉	1-C₄H₉	Kp. 177 - 183/0.25
7	0	0	0	S-C₄H₉	S-C₄H₉	Kp. 175 - 180/0.5

G) H H

N -P Φ

Fp. 88 - 89

Kp. 192 - 194/0.07

KP. 180 - 186/0.08

K.ρ. 134 - 138/0.1

Kp. 132 - 135/0.1

Kp. 151/1.5

K p. 148/0.07

Kp. 204 - 205/0.09

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K p. 208/0.06

Kp. 158 - 159/0.15

Fp. 67 - 68

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Fp. 47-49

Fp. 51 - 54

Kp. 171 - 175/0.07

Kp. 172 - 174/0.7

Kp. 170 - 179/0.7

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Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel l C: ::■■ gestellt v/erden, besitzen gegenüber Säugetieren eine extrem niedrige Toxizität. Ihre akute orale Toxizität bei männlichen Mäusen, ausgedrückt, als LD^-Werte, liegt allgemein im Bereich von 1000 bis 6000 mg/kg Körpergewicht oder mehr. Beispielsweise betragen die LD,-Q-Werte der Verbindungen 2, 4, 21 und 31 der Tabelle I 1110 mg/kg, 1350 mg/kg, 2230 mg/kg und mehr als 6000 mg/kg. Die Verbindungen besitzen weiterhin keine nachteiligen Wirkungen auf die Versuchstiere, wenn sie diesen in solchen Dosismengcn verabreicht werden, die innerhalb der üblichen Verabreichungsbereiche liegen.

Es ist eine Reihe von Kausalfaktoren bekannt, die toxische Leberschäden, Hepatitis und Fettleber induzieren. Die hauptsächlichen Änderungen, die man bei diesen Krankheiten beobachtet, sind die Nekrose der Leberzellen, die Mesenchyjareaktion und die ^kkuaulation von Lipid.

Die Art der Nekrose hängt von dem Kausalfaktor ab. Sie kann in eine centrilobuläre Nekrose, eine periportale Nekrose und eine diskrete lobulare Nekrose eingeteilt werden.

Diese Änderungen können experimentell bei Modellversuchen erreicht v/erden, wenn man Labortieren die folgenden Chemikalien verabreicht.

Die centrilobuläre Nekrose wird durch Tetrachlorkohlenstoff, Thioacetamid, Chloroform oder Brombenzol induziert.

Die periportale Nekrose wird du:"ch Allylalkohol induziert.

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BAD ORIGINAL

Die diskrete lobulare Nekrose, die mit der Me sen cn yar ε-^rr. .-:- tion assoziiert ist, kann durch D~Galactosamin induziert werden.

Die Fettleber kann an einem Modell durch Verabreichung; von Tetrachlorkohlenstoff oder Ethionin induziert werden.

Es ist bekannt, dai3 alle diese akuten, subakuten und chronischen Leberschäden bei der Endstufe in Zirrhose übergehen. Im Labor kann die Zirrhose am Modell durch lengzeitige wiederholte Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff an die Versuchstiere induziert werden.

Versuche haben gezeigt, daß die Verbindungen, die durch d.ia allgemeine Formel I dargestellt werden, viele und. verschiedene pharmakologische Aktivitäten besitzen, die im folgenden näher erläutert werden:

(1) Leberkrankheiten,die mit der centrilobulären Nekrose verbunden sind, werden geheilt (sowie verhindert und gemildert). Heilen soll im folgenden auch Verhindern und Mildern umfassen.

(2) Leberkrankheiten, die mit periportaler Nekrose assoziiert sind, werden geheilt;

(3) Leberkrankheiten, die mit diskreter lobularer Nskrose und Mesenchymreaktion assoziiert sind, werden geheilt;

(4) selbst die Fettleber wird geheilt;

609850/1000 BAD

(5) die Zirrhose wird geheilt;

(6) toxische Leber schaden v/erden geheilt;

(7) Stauung in der Leber wird geheilt;

(8) die Exkretion von Galle bzw. Gallenflüssigkeit und Gallensalzen (choleretische Aktivität) wird stimuliert;

(9) die Konzentration des Alkohols im Blut wird erniedrigt;

(10) die abnormal erhöhten Zuckerkonzentrationen im "B'Jut v/erden erniedrigt; und

(11) die Toxlzität von Ketallsalzen, wie Selensalzeu und Cadmiumsalzen, wird gemildert.

Wie oben ausgeführt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I die pharmakologische Wirkung, vorhandene Leberkrankheiten zu mildern oder zu heilen und die Leber gegenüber bestimmten Arten von Schäden oder Belastung zu schützen. Die Verbindungen sind daher nut:-;j I-ehe Arzneimittel zur Kontrolle von akuten oder chronischer' Leberkrankheiten von Menschen und Tieren, die durch verschiedene Ursachen induziert werden. Erfindungsgeinäß lit":.·· nen die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I dargestellt v/erden, als Pharmazeutika für die Therapie der Fettleber, der alkoholischen Hepatitis, der viralcn Hepatitis, für toxische Leberschäden, der Stauung der Leber, der Cholestase und der Zirrhose als Endstufe verwendet v/erden.

^609850/1000 BADOBIGINAL

Histopathologische Beobachtungen haben gezeigt, daß die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I dargestellt v/erden, die -centrilobuläre Nekrose, die periportale Kekrose und die diskrete lobulare Nekrose, die mit der Mesenciryrareaktion assoziiert ist, die in der Leber auftritt, heilen. Sie sind somit nützliche Arzneimittel zur Kontrolle von nekrotisehen Leberkrankheiten von Menschen und Tieren.

Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I dargestellt werden, aktivieren die Leberzellen und die metabolische Funktion der Leber einschließlich der Exkretion von Galle bzw. Gallenflüssigkeit und Gallensalzen, den Zuckermetabolismus und die Entgiftung von Hepatotoxinen, wie Alkohol. Sie sind somit nützlich für die Gallenabgabe der Leber oder als Heilmittel für die Gelbsucht von Menschen und Tieren.

Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I dargestellt werden, sind weiterhin nützliche Arzneimittel zur Erniedrigung der abnorm erhöhten Zuckerkonzentration im Blut. Sie können somit als Diabetika bzw. diabetische Heilmittel für Menschen und Tiere verwendet werden. Diese Verwendung ist ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.

Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I dargestellt werden, sind weiterhin nützliche Arzneimittel zur Senkung der Alkoholkonzentration im menschlichen Blut oder als Antidot. Sie können daher als Pharmazeutika für die Therapie der alkoholischen Trunkenheit oder für einen "hang-over" bzw. "Kater" verwendet werden. Diese Verwendung ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

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Der Ausdruck "Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrp.r.l:-- heiten" bedeutet in der vorliegenden Anmeldung ein Arzneimittel, dessen Wirksamkeit auf den verschiedenen pliarmakologischen Aktivitäten beruht, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Leber zeigen, wie die oben erwähnten Aktivitäten (1) bis (11). Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können Menschen und Tieren verabreicht werden.

Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel I dargestellt werden, können bei ihrer Verwendung als Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten in irgendeiner Form verwendet werden, die für die beabsichtigte Wirkung geeignet ist. Sie können als Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten alleine verwendet werden. Sie können auch nach üblichen Verfahren formuliert v/erden und die auf diesem Gebiet üblichen Maßnahmen können verwendet werden. Sie können als Arzneimittel in Form eines Gemisches mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel bzw. Träger und/ oder mit anderen pharmakologisch aktiven Substanzen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können ebenfalls in Verabreichungseinheiten vorliegen, die für die einzelnen Anwendungszwecke geeignet sind und die die erfindungsgemäße Verbindung allein oder in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel und/ oder mit anderen pharmakologisch aktiven Substanzen enthalten.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in einer für die orale oder pareriterale Verabreichung geeigneten Form vorliegen.

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Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können ebenfalls in V er abreichungseinheiten vorliegen und in diesem Fall enthält das Arzneimittel die wirksame Menge an aktivein Bestandteil, Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet eine bestimmte Menge, die die verschiedenen Zustände ändert.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in Form von Pulvern, Körnchen, Tabletten, mit Zucker beschichteten Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen, Flüssigkeiten, Emulsionen, Ampullen, Injektionen und. ähnlichen vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden je nach Bedarf formuliert, z.B. im aseptischen Zustand oder in Fora einer isotonischen wäßrigen Lösung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form eines Gemisches mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel verwendet werden. Der Ausdruck "Verdünnungsmittel" bedeutet ein anderes Material als Verbindungen der allgemeinen Formel I. Das Verdünnungsmittel kann fest, halbfest, flüssig oder eine verdaubare Kapsel sein. Beispiele von Verdünnungsmitteln sind Träger bzw. Vehikel, Extender bzw. Streckmittel, Bindemittel, Benetzungsmittel, Disintegratoren, oberflächenaktive Mittel, Schmiermittel, Dispersionsmittel, Puffer, Geschmacksmittel bzw. Gewürzstoffe, Deodorantien, Farbstoffe, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Auflösungshilfsstoffe, Lösungsmittel und ähnliche. Diese Aufzählung soll jedoch nicht beschränkend sein. Diese Verdünnungsmittel können entweder allein oder in Form eines Gemisches aus zwei oder mehreren Verbindungen verwendet werden. Die verwendbaren pharmazeutisch an-

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nehmbaren Verdünnungsmittel werden manchmal in Form eines Gemisches mit anderen pharmakologisch aktiven Verbindungen verwendet. Solche Arzneimittel sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in an sich bekannter ¥eise hergestellt werden. Beispielsweise kann man ein Gemisch aus aktivem Bestandteil und Verdünnungsmittel herstellen, beispielsweise in Form von Körnchen, und die so geformte körnige Zusammensetzung kann beispielsweise zu Körnern verformt werden und diese können beispielsweise zu Tabletten verformt werden. Arzneimittel, die für die parenterale Verabreichung bestimmt sind, sind bevorzugt aseptisch und gegebenenfalls werden sie gegenüber Blut iso·- tonisch gemacht.

Im allgemeinen enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel ungefähr 0,01 bis 100 Gew.-$ aktiver Verbindung, bezogen auf das Gewicht des Arzneimittels. Erfindungsgemäß kann die Verbindung auch alleine verwendet werden.

Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Verabreichungseinheiten verarbeitet, so können die einzelnen Bestandteile, die das formulierte Mittel ergeben, entweder gleich oder unterschiedlich geformt sein. Die am meisten verwendeten Formen sind beispielsweise Tabletten, Körnchen, Pillen, Pulver, mit Zucker beschichtete Tabletten, Kapseln, Ampullen und ähnliche Formen.

Für die Kontrolle der verschiedenen Leberschäden und der verschiedenen daraus entstehenden Krankheiten können die

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erfindungsgenäßen Arzneimittel Menschen und Tieren nach üblichen Verfahren verabreicht werden, so daß man die gleichen Wirkungen wie bei den zuvor beschriebenen Tierversuchen erhält. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral oder parenteral verabreicht werden. Die orale Verabreichung umfaßt die sublinguale Verabreichung und die parenterale Verabreichung umfaßt die Verabreichung durch Injektion einschließlich beispielsweise subkutane, intramuskuläre und intravenöse Injektionen und Einträufelungen.

Die Dosis des erfindungsgemäßen Arzneimittels hängt von vielen Faktoren ab einschließlich der Art des Subjekts (ob das Arzneimittel Menschen oder Tieren verabreicht wird), dem Unterschied in der Anfälligkeit, dem Alter, den Geschlecht, dem Körpergewicht, dem klinischen Bild, dem physikalischen Zustand der Patienten, der Art der Verabreichung, der Zeit und dem Intervall der Verabreichung, der Art und der Eigenschaften des Arzneimittels, der Art des aktiven Bestandteils usw. In einigen Fällen kann die Dosis an Arzneimittel kleiner sein als die im folgenden erwähnte Minimaldosis und in anderen Fällen kann die Dosis größer sind als die im folgenden erwähnte Maximumdosis. Wird das Arzneimittel in einer hohen Dosis verabreicht, wird es bevorzugt, daß das Arzneimittel portionsweise mehrere Male am Tag verabreicht wird.

Bei der oralen Verabreichung liegt eine wirksame Dosis für Tiere im Bereich von 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 1 bis 100 mg, an aktivem Bestandteil pro kg Körpergewicht pro Tag. Bei der parenteralen Verabreichung liegt die wirksame Dosis für Tiere im Bereich von 0,01 bis 250 mg, bevorzugt 0,1 bis 25 mg, an aktivem Bestandteil pro kg Körpergewacht pro Tag.

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Bei der oralen Verabreichung liegt die wirksame Dosis fur Menschen, die von der oben erwähnten wirksamen Dosis für Tiere hinsichtlich der Empfindlichkeit, dem Unterschied und der Sicherheit abgeleitet wird, bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 250 mg, mehr bevorzugt bei 0,5 bis 50 mg, pro kg Körpergewicht pro Tag. Bei der parenteralen Verabreichung liegt die wirksame Dosis für Menschen im Bereich von 0,01 bis 100 mg, bevorzugt 0,1 bis 25 mg, pro kg Körpergewicht pro Tag.

Die folgenden Beispiele einschließlich der Synthesebeispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen 1 bis 7 sind alle Teile durch das Gewicht ausgedrückt*

Synthesebeispiel 1

Synthese von Di-(methoxyäthyl)-1,3-dithiolan-2-ylidenmalo-

22 g (0,1 Mol) Di-(methoxyäthyl)-malonat und 7,6 g (0,1 Mol) Tetrachlorkohlenstoff werden vermischt. Das Gemisch wird auf 20⁰C gekühlt. Tropfenweise werden 40,2 g (0,3 Mol) hO%ige wäßrige Lösung aus kaustischer Pottasche bei der gleichen Temperatur zugegeben. Nach der Zugabe werden 50 ml Wasser zugegeben und das Gemisch kann bei dieser Temperatur reagieren. 50 g (0,5 Mol) 1,2-Dichloräthan v/erden zugegeben und dann wird bei einer Temperatur von 60 bis 80⁰C während 4 h umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Äthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther wird abdestilliert.

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21,5 g (Ausbeute 68%) einer schwach gelben öligen Verbindung mit einem Siedepunkt von 204 bis 205°C/0,09 mm Hg
werden nach "der Destillation des Rückstands bei vermindertem Druck erhalten.

Beispiel 1

Diäthyl-1,3-dithiolan-2-ylidenmalonat

(Verbindung 2) 10 Teile

schweres Magnesiumoxid 10 Teile

Lactose " ' 80 Teile

Die oben beschriebenen Komponenten werden homogen vermischt
und unter Herstellung eines Pulvers pulverisiert.

Beispiel 2

2-(Diisopropoxycarbonyl)-methyliden-1,3-dithiolan-1-oxid (Verbindung 31) 10 Teile

synthetisches Aluminiumsilicat 10 Teile

Calciumhydrogenphosphat 5 Teile

Lactose 75 Teile

Die oben beschriebenen Komponenten werden auf gleiche Weise
wie im Beispiel 1 zur Herstellung eines Pulvers behandelt.

Beispiel 3

Diisopropyl-1,3-dithiolan-2-ylidenmalo-

nat (Verbindung 4) 50 Teile

Stärke 10 Teile

Lactose 15 Teile

kristalline Cellulose 20 Teile

Polyvinylalkohol 5 Teile

Wasser · 30' Teile

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Die oben beschriebenen Komponenten v/erden zur Herstellung von Körnchen bzw. einem Granulat homogen geknetet, granuliert, getrocknet und gesiebt.

Beispiel 4

^l99 Teile des gemäß Beispiel 3 erhaltenen Granulats werden mit 1 Teil Calciumstearat verarbeitet und dann unter Druck zur Herstellung von Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm verformt.

Beispiel 5

Methylisopropyl-1,3-clithiolan-2-ylidenma-

lonat (Verbindung' 19) 95 Teile

Polyvinylalkohol 5 Teile

Wasser 30 Teile

Die oben beschriebenen Komponenten werden auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 unter Granulatherstellung behandelt* 90 Teile des so hergestellten Granulats werden mit 10 Teilen kristalliner Cellulose vermischt und dann unter Druck unter Herstellung von Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm verformt. Die Tabletten werden unter Verwendung geeigneter Mengen einer Suspension, die äthanolischen Schellack, Sirup, Gelatine und ausgefallenes Calciumcarbonat und einen Farbstoff enthält, zu mit Zucker beschichteten Tabletten verarbeitet.

Beispiel 6

Di~n-propyl-1,3-dithiolan-2-ylidenmalo-

nät (Verbindung 3) 0,5 Teile

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nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel Z,3 7 :·.. isotonische Natriumchloridlösung 97 Teile

Die obigen Bestandteile werden zusammen unter Erwärmen vermischt. Man erhält eine Lösung, die dann abgekühlt wird und für die Injektion verwendbar ist.

Beispiel 7

Das gemäß Beispiel 1 erhaltene Pulver wird in im Handel erhältliche Kapseln eingefüllt und man erhält gefüllte Kapseln.

Beispiel 8

Schutzwirkung auf akute Leberschäden, die mit der centrilobulären Nekrose verbunden sind (Modellversuch unter Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff):

Die Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff (CCl^)

ergibt eine centrilobuläre Nekrose der Leber, die mit einem Verlust an Diphosphorpyridinnukleotid₅ hepatitischem Gkycogen, Coenzym A und einer Erhöhung an Neutralfett assoziiert ist. Die Freigabe von verschiedenen Enzymen von den Hepatocyten und eine Erhöhung der Enzymaktivität in dem Plasma v/erden als Folge der Leberschäden erkannt. Ein geeignetes Mittel zur Bewertung der Schädigung, die durch CCl^ induziert wird, oder des. Schutzes, der durch Arzneimittel erhalten wird, besteht darin, die Plasma-

Glutaminsäure-Brenztraubensäure-Transaminase-Cp-GPT-) Aktivität zu untersuchen.

609850/1000 BAD ORlGlNAU

Verfahren:

Die Testverbindungen werden in Olivenöl gelöst oder suspendiert und oral in einer Dosis von 250 mg/kg männlichen Mäusen (vier Wochen alt, dd-Stamm) verabreicht. Nach 6 h wird CCl^ oral (0,05 ml/kg als Olivenöllösung) verabreicht. Die Tiere werden 24 h nach der CClr-Verabreichung getötet und . die Leber wird grob geprüft. Das Plasma wird durch Zentrifugieren abgetrennt. Die Aktivitäten an p-GPT werden nach dem Verfahren von Reitman und Frankeis bestimmt und in Karmen-Einheiten ausgedrückt.

Die Bewertung für den Leberschadenindex ist die folgende:

LeberSchadenindex · Beschreibung

0 normal

2 etwas erkennbar

4 klar erkennbarer Schaden

6 schwerer Schaden

Jede Zahl gibt einen durchschnittlichen Wert von 5 bis 6 Mäusen an. Die Werte von p-GPT über 1000 Karmen-Einheiten werden als 1000 für die durchschnittliche Berechnung angenommen .

Ergebnisse:

Tabelle II - Schutzwirkung bei akuten Leberschäden, die mit der centrilobulären Nekrose assoziiert sind

-22-609850/1000

Verbindung Nr. Leberschadenir.dex	2.2	P-GPT
1	0.8	200
2	1.0	47
3	0.2	26
4	3.0	23
5	0.5	322
6	1.2	26
7	1.2	102
8	3.2	230
9	3.3	550
10	2.5	350
11	1.0	750
12	1.4	36
13	1.4	105
14	1.5	241
15	1.0	85
16	3.0	150
17	1.4	- 242
18	1.0	240
19	0.2	89
20	0.6	62
21	0.4	64
22	1.0	67
23	1.2	102
24	152

609850/1000

Fortsetzung Tabelle II

25	1.0	85
26	0.6	62 ;
27	0.4	■18 j
28	0.8	31 j
29	0.6	222
30	0.8	156 j
31	0.8	121
32	1.0	180
33	1.4	212
34	1.0	102

35	0.8	152
36	1-4	210
Tetrachlor kohlenstoff	5.2	>l,000
alleine	4.8	763 -
Thioctsäure amid.	1.6	38
Anetholtri- thion	0	35
Vergleich

Es ist gut bekannt,' daß Tetrachlorkohlenstoff die centr-I-lobuläre Nekrose in der Leber Induziert. Aus den Ergebnissen der Versuche, die unter Verwendung iron Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt wurden, Ist erkennbar, daß alle

609850/1000

erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgeprägte Schutswirkung bei akuten Leberschäden zeigen. Sie sind in ihrer Wirkung vergleichbar mit Thioctsäureamid . und Anethol-"trithion, zwei zur Zeit im Handel erhältliche Arzneimittel für Leberkrankheiten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützliche Arzneimittel zur Kontrolle von menschlichen und tierischen Leberkrankheiten, die mit centrilobulärer Nekrose verbunden sind.

Die Dosis der Testverbindung variiert abhängig von dem Grad der LeberSchädigung. Wenn die Leberschädigung im Modell nicht stark ist, kann die Dosis der Testverbindung reduziert werden.

Es wurde beispielsweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, selbst bei einer Dosis, die so niedrig ist wie 1 bis 2 mg/kg, wenn die Menge an Tetrachlorkohlenstoff, die einem Tier verabreicht wird, 0,005 ml/kg beträgt.

Beispiel 9

Schutzxtfirkung auf einen akuten Leberschaden, assoziiert mit centrilobulärer Nekrose (Versuchsmodelle unter Verwendung von Brombenzol, Dimethylnitrosamin und Chloroform):

Brombenzol (das im folgenden als BB abgekürzt wird), Dimethylnitrosamin (das im folgenden als DMN abgekürzt wird) und Chloroform (das im folgenden als CF abgekürzt wird) ähneln Tetrachlorkohlenstoff bei der Induzierung von Leberschäden, die mit centrilobulärer Nekrose assoziiert sind.

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Verfahren:

Die Testverbindung oder Anetholtrithion wird oral dem Tier in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht. 6 h danach wird Hepatotoxin in der in Tabelle III angegebenen Dosis und in dem angegebenen Weg verabreicht. 24 h danach (ausgenommen im Fall des Dimethylnitrosamins 15h' danach) werden die Tiere getötet und Blutproben werden gesammelt. Die Indices der Hepatoto^izität werden von jeder Chemikalie bestimmt und daraus wird die Wirksamkeit der Verbindung bewertet.

609850/1000

Tabelle III - Verabreichung von Hepatotoxin und der Index der Hepatotoxizitäi

Hepatotoxin

Tier

Dosis Route (ml/kg)

Index der Hepatotoxizität

cn ο co oo cn ο

DMN

CF

männliche Ratten (SD)

männliche Mäuse (4 Wochen alt, dd)

männliche Mäuse(4 Wochen alt, dd)

oral

0,05 intraperitoneal

oral

p-GPT-Aktivität BSP-Test p-GPT-Aktivität BSP-Test

p-GPT-Aktivität

CD

ro cn ο cn oo

Ergebnisse:

Ähnlich wie bei Tetrachlorkohlenstoff ist bekannt, daß BB, DMJ und CF Kepatotoxine sind, die eine centrilobuläre Nekrose induzieren. Wie aus Tabelle IV erkennbar ist, normalisieren die erfindungsgemäßen Verbindungen 2, h
und 21 die Indices der Hepatotoxizität und dadurch wird ihre hohe Wirksamkeit beim Schutz von Leberschädigungen erkennbar.

Hinsichtlich dieser Wirkung sind sie besser als Anetholtrithion.

Es ist offensichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nützliche Pharmazeutika für die Kontrolle von Leberkrankheiten bei Menschen und Tieren sind, die mit centrilobulärer Nekrose einhergehen.

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Tabelle IV - Schutzwirkungen auf akute Lebergchädigungen, die mit centrilobularer Nekro.se einhergehen

CD CO CO

CD CD CD

Hepato- toxin	Index der Hepatotoxi zität	Vergleich	positive Kontrolle*	/er bin dun/?: 2 #*	Verbindung 4 #·*	Verbindung	Anethöl- trithion**
BB	p-GPT (Karmen-Einheit	j 16 +1.9	53 ±27		23 +3.7		28 ± 4.1
DM	BSP (mg/dl)	2.7+1.7	20.4+ 7.1		10.6+ 4.5		12.9± 5.5
CP	P-GPT	15 ±1.5	> 600	236 +64	204 ±44	188 ±48	192 +54
BSP	1.5+0.3	31.2+ 5.9	18.7±4.2	10 ± 2.0	15.3± 4.1	17.6±2.7
P-GPT	20 .+3.0	432 +58	37 ±12	58 ±15	42 ± 8.7	> 1,000

*5 es wird nur Hepatotoxin verabreicht

"■*: nach der Behandlung mit den Verbindungen 2, 4_? 21 oder mit Anetholtri* thiön wird ds<* HeOatotoxin verabreicht

hü cn ο cn

Beispiel 10

Therapeutische Wirkung auf chronische Leberschäden (Versuchsmodell unter Verwendung von Thioacetamid):

Thioacetamid (das im folgenden als "TAA" abgekürzt wird) verursacht bei Tieren ähnlich wie Tetrachlorkohlenstoff Leberschäden. Es wird daher häufig als Chemikalie zur Erzielung eines Leberschadens und einer Fettleber verwendet. Bei den Versuchen dieses Beispiels wird Tieren TAA wiederholt verabreich^ um chronische Leberschäden zu induzieren, und dann werden die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht, um festzustellen, ob die Verbindungen gegenüber chronischen Leberschäden wirksam sind oder nicht.

Verfahren:

Fünf Gruppen von männlichen Ratten (Sprague-Dawley-Stamm) werden folgendermaßen behandelt:

Gruppe A: Den Ratten v/erden oral 100 mg/kg Thioacetamid mit Intervallen von 3 Tagen während 36 Tagen verabreicht (Verabreichung erfolgt 12-mal), dann werden die Ratten 10 Tage normal gefüttert.

Gruppe B: Den Ratten werden oral 100 mg/kg Thioacetamid mit Intervallen von 3 Tagen während 36 Tagen verabreicht (die Verabreichung erfolgt 12-mal), dann werden sie 10 Tage normal gefüttert und erhalten gleichzeitig 0,2% Verbindung 4.

Gruppe C: Den Ratten werden oral 100 mg/kg Thioacetamid mit Intervallen von 3 Tagen während 36 Tagen

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verabreicht (die Verabreichung erfolgte 12-iaal), dann werden sie normal 10 Tage gefüttert und erhalten 0,2^ Verbindung 2.

Gruppe D: Den Ratten werden oral 100 mg/kg Thioacetamid mit Intervallen von 3 Tagen während 36 Tagen verabreicht (die Verabreichung erfolgt 12-mal), dann werden sie 10 Tage normal gefüttert und erhalten 0,2% Anetholtrithion.

Gruppe E: Die Ratten werden normal gefüttert und zum Vergleich verwendet.

Aus jeder Gruppe werden in geeigneten Intervallen für den BSP- (Sulfobromphthalein-) Test fünf Ratten getötet. Die Ergebnisse davon sind als Mengen (mg) von BSP, die in 1 dl Plasma verbleiben, angegeben.

609850/1000

Ergebnisses

Tabelle .V - Therapeutische Wirkung auf chronische Leberschäden

Zeit der Tötung Konzentration an BSP im Plasma (mg/dl)

Gruppe A Gruppe B Gruppe C Gruppe D Gruppe E

24 h nach einer 4-fachen ™ ' ^v """"-

TAA-Verabreichung 18.2+2.6 0.3*0.1"

_o 24 h nach einer 8-fa«

tD chen TAA-Verabreichung

öo 16.8+5.2

ο 24 h nach einer 12-fa-
^ chen TAA-Verabreichung

S , Γ7.3+.4.4 0.8+0.1

^ nach der Verabreichung der Verbindungen

^{2 xase} 12.7+3.7 7.6+1.1 9.8+3.1 9.7+4.1 Ö.4+.0.1

5 ^Ta£^e 8.7+1.9 3.8+0.5 4.7+0.8 7.3+3.4

1.4±0.4 0.3±0.1 0.8+0.2 0.9*0.1 0.6+0.1

Durch die wiederholte Verabreichung von TAA steigt die ~c-> zentration an BSP im Blut auf 16 bis 19 mg/dl an. Diese
Werte dauern an und daraus wird geschlossen, daß die Ratten praktisch einen chronischen Leberschaden haben. Nach
der Verabreichung von TAA heilt der Leberschaden der Gruppen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht bekommen haben (Gruppen B und C), schneller als bei der Gruppe, die kein Arzneimittel verabreicht bekommen hat (Gruppe A).

Daraus folgt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei
einem subakuten oder chronischen Leberschaden oder bei der Hepatitis in Menschen und Tieren wirksam sind.

Beispiel 11

Schutzwirkung auf den akuten Leberschaden, der mit der periportalen Nekrose einhergeht (Versuchsmodell unter Verwendung von Allylalkohol):

Verfahren:

Die erfindungsgemäße Verbindung oder Anetholtrithion v/erden oral männlichen Mäusen (4 Wochen alt, dd-Stamm) in
einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht. 6 h danach wird Allylalkohol in einer Dosis von 0,075 ml/kg oral verabreicht. 24 h danach werden die Tiere getötet und Blutproben werde.i entnommen. Die Restmenge an BSP wird mit dem BSP-Test bestimmt. Daraus wird die Schutzwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung errechnet. _x

Ergebnisse:

Tabelle VI - Schutzwirkung bei akuten Leberschäden, die mit der periportalen Nekrose einhergehen

Hepatotoxin Index der Hepa- Vergleich positiver Verbindung Anetholtri-

totoxizität Vergleich* 4** thion **

Allylalkohol BSP 1,8*0,4 28,4*4,8 16*2,3 19,3*4,6 cr>

cn * Es wird nur Hepatotoxin verabreicht

° ** nach der Behandlung mit der Verbindung 4 oder Anetholtrithion wird das Hepatotoxin -^fc verabreicht
ο

cn ho cn ο cn co

Allylalkohol unterscheidet sich von Tetrachlorkohlenstoff oder Brombenzol, Dimethylnitrosamin oder Chloroform dadurch, daß er Leberscheden, die mit periportaler Nekrose einhergehen, induziert« Wie aus Tabelle VI hervorgeht, schützen die erfindungsgemäßen Verbindungen vor diesen Leberschäden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit nützliche Arzneimittel für Leberschäden bei Menschen oder bei Tieren, die mit periportaler Nekrose einhergehen.

Beispiel 12

Schutzwirkung auf die akute Hepatitis, die mit der Mesenchymreaktion und der diskreten lobularen Nekrose assoziiert ist (Versuchsmodell unter Verwendung von D-Galactosamin):

D-Galactosamin ist eine Verbindung, die eine diskrete lobulare Nekrose induziert, die mit der Mesenchymreaktion einhergeht ähnlich, wie die Änderungen, die man bei menschlicher Virushepatitis beobachtet, so daß sie häufig zur Erzeugung eines Modells für eine Virushepatitis verwendet wird.

Verfahren:

Die erfindungsgemäße Verbindung oder Anetholtrithion werden oral männlichen Ratten (SD-Stamm) in einer Dosis von 100 mg/kg verabreicht. 6 h danach wird D-Galactosamin intraperitoneal in einer Dosis von 600 mg/kg verabreicht. 4 h danach werden zusätzlich je 300 mg/kg intraperitoneal

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verabreicht. 8 h danach werden die Tiere getötet und Blutproben v/erden entnommen. Die GPT-Aktivität und das Triglycerid in der Leber werden zur Bewertung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt.

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Ergebnisse:

Tabelle ViI - Schutzwirkung auf die akuten Leberschäden, die mit der diskreten lobu« laren Nekrose einhergehen

Hepatotoxin

cn ο co co cn ο

CD O O

Index der Vergleich positive Verbindung Verbindung Verbindung Ansthöl» HepatotoxizitMt Kontrolle* 2** 4** 21** trithion**

D-Galacto- GPT (Karinen- ^samin Einheit) 13±Ο·5	92+59	68+52	65+23	47Ϊ21	106+30
Triglycerid in der Leber (mg/g) 6.5Ϊ1.2	8.2+2.2	7.2+1.5	4.6+0.73	6.8+1.2	9.2+1.5

* es wird nur Hepatotoxin verabreicht

** nach der Behandlung mit der Verbindung 2, der Verbindung 4, der Verbindung 21 oder Anetholtrithion wird Hepatotoxin verabreicht.

OH) NJ

Wie aus Tabelle VII erkennbar ist, schützen die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Leberschäden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit nützliche Arzneimittel für die Therapie von Hepatitis bei Menschen und Tieren, die mit der Mesenchymreaktion und der diskreten lobularen Mekrose einhergeht.

Beispiel 15

Einfluß auf die Fettleber (Versuchsmodell unter Verwendung von Ethionin):

Es sind eine Reihe von Faktoren bekannt, die die Fettleber induzieren. Der Mechanismus ist bei ihrem Auftreten immer der gleiche, unabhängig davon, was der Faktor ist. Ethionin ist eine typische Verbindung, die die Fettleber induziert. Sie inhibiert RITA- und Proteins2/nthesen und zerstört die Polysome der Leberzellen. Die Fettleber wird durch die Inhibierung der Proteinsynthese und die Störung der Lipoproteinsekretion induz i ert.

Im allgemeinen steht die Fettleber in engem Zusammenhang zu der Akkumulation von Triglycerid in der Leber. Bei diesem Beispiel werden der Grad der Fettleber und der Schutz oder die therapeutische Wirkung gegen die Fettleber durch Messung des Triglyceridgehalts in der Leber bestimmt.

Verfahren:

Bei diesem Versuch werden als Tiere A Wochen alte männliche Mäuse (dd-Stamm) verwendet.

-38-

609850/1000

Die Mäuse erhalten 5 Tage lang normales Futter (Kontrolle) normales Futter plus 0,2% Ethionin (positiver Vergleich), normales Futter plus 0,2% Ethionin plus 0,2% erfindungsgemäße Verbindung oder normales Futter plus 0,2% Ethionin und 0,2% Methionin (Bezugsfütter). Am Ende einer Zeit von 5 Tagen wird der Gehalt an Triglycerid in der Leber kolorimetrisch durch ein chromotropes Säureverfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind als Trioleingehalt (mg/g Leber) angegeben.

Ergebnisse:

Tabelle VIII - Einfluß auf die Fettleber

Gruppe Triglycerid (mg/g)

Kontrolle 6.7 ± 0.72

Ethionin + Verbindung 30 12.6 ± 2.3

Ethionin + Verbindung 4 10.4 ± 1.6

Ethionin + Verbindung 22 11.3 t 0.96

Ethionin + Methionin 13.2 ± 2.1

Ethionin allein ²⁰-5 - 1.6

Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterdrücken die abnormale Akkumulation von Triglycerid in der Leber, die durch Ethionin induziert ist, und sie zeigen gegenüber der Fettleber eine schützende und therapeutische Wirkung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hinsichtlich der oben beschriebenen Wirkung Methionin überlegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit nützliche Arzneimittel für die Fettleber bei Menschen und Tieren.

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Beispiel 14

Therapeutische Wirkung auf die Fettleber (Versuchsmodell unter Verwendung von Tetrachlorkohlenstoff):

Tetrachlorkohlenstoff induziert ebenfalls die Fettleber, aber das Krankheitsbild unterscheidet sich von dem der durch Ethionin induzierten Fettleber. Es wird allgemein angenommen, daß Tetrachlorkohlenstoff die X-3ikrosoinen beschädigt und dadurch eine Proteinsynthese inhibiert und die Fettleber induziert.

Verfahren:

Tetrachlorkohlenstoff wird subkutan 35 Wochen alten männlichen Ratten (SD-Stamm) während 4 Tagen in einer Dosis von 1 ml/kg verabreicht. Die behandelten Tiere werden 3 Tage nach der letzten Verabreichung auf übliche Weise gehalten, so daß sich die Fettleber am besten manifestieren kann.

Aiii dritten Tag nach Beendigung der Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff beginnt man mit der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sie werden oral 10 Tage lang an jedem Tag in einer Dosis von 50 oder 250 mg/kg verabreicht. Am 11. Tag werden die Tiere getötet. Die therapeutische Wirkung wird bestimmt, indem man den Gehalt an Lipid in der Leber (Triglycerid und Gesamtlipid) bestimmt und die histopathologischen Änderungen prüft. Das Triglycerid und das Gesamtlipid werden kolorimetrisch nach dem chromotropen Säureverfahren und dem Bragdon-Oxidationsverfahren bestimmt.

609850/1

Die Indices für die hlstopathologlschen Änderungen die folgenden:

Index

Histopathologlsche Änderungen

- normal

- Bildung von kleinen Tropf chenabscheidungen aus LIpId, aber die Anzahl der Tröpfchen Ist nicht so groß

+ Bildung von kleinen oder etwas stärkeren Tropfchenabscheidungen aus Lipld und höhere Zahl an Tröpfchen

++ Bildung von großen Tropfchenabscheidungen aus Lipld

Ergebnisse:

Tabelle IX - Therapeutische ¥irkung auf die Fettleber

Gruppe	4 (50 mg/kg) (250 mg/kg)	Triglycerxd (mg/g Leber)	Gesamtllpld (mg/g Leber)	± 5.8
Vergleich	21 (50 mg/kg)	12.3 ± 1.6	61.8	± 28.6
	(250 mg/kg)	62.3 ± 10.3	183.3	± 12.3 ± 9.6
	32 (50 mg/kg)	42.3 ± 6.3 23.6 ± 3.8	107.6 72.3	± 10.3
positive Kontrolle	(250 mg/kg)	40.6 ± 6.8	97.8	±8.3
Verbindung ibid.	(250 mg/kg)	24.8 ± 3.2	70.2	± 12.3
Verbindung	48.3 ± 7.6	112.4	± 8.7
ibid.	26.3 ± 4.2	77*2	ί 21.6
Verbindung	58.2 ±9.6	168.6
ibid.
Methionin

609850/1000

Tabelle X - Therapeutische Wirkung auf die Fettleber (hi~ stopathologische Prüfung)

Gruppe Grad der Fettleber

Vergleich _ _ _ - -

positive Kontrolle + + ++++++

Verbindung 4 (50 mg/kg) ± ± ± ^{± ±} \ + ^±

ibid. (250 mg/kg) - - ± ± - ± -

Verbindung 13 (50 mg/kg) ± ± ± - - + -

ibid. (250 mg/kg) - + - ± -± ± -

Verbindung 6 (50 mg/kg) ± ± ± ± + ± ±

ibid. (250 mg/kg) +---+++

Methionin (250 mg/kg) + ± ++++++ ± +

Wie aus Tabelle IX hervorgeht, zeigt die Gruppe "positive Kontrolle", der Tetrachlorkohlenstoff verabreicht wurde, aber anschließend keine erfindungsgemäße Verbindung, einen hohen Grad der Fettleber und keine Anzeichen von Verbesserung.

Im Gegensatz dazu zeigen die therapeutischen Gruppen, denen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen von 50 oder 250 mg/kg verabreicht wurden, eine wesentliche Verbesserung bei-der Ausbildung der Fettleber. In anderen Worten zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine therapeutische Wirkung.

Im Gegensatz dazu zeigt Methionin kaum eine therapeutische Wirkung gegen Fettleber, die durch Tetrachlorkohlenstoff induziert wird.

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In der Tabelle X sind die Ergebnisse der histopathologischen Prüfung dargestellt. Die Größe und die Anzahl der Lipidtröpfchen vermindern sich bei den Gruppen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden, und dadurch wird eine Heilung der Fettleber angezeigt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützliche Arzneimittel für die Fettleber bei Menschen und Tieren.

Beispiel 15

Therapeutische Wirkung auf die Zirrhose:

Fast alle Leberkrankheiten, die durch verschiedene Ursachen verursacht werden, schreiten schließlich so weit fort, daß es Zirrhose ergibt. Die Zirrhose ist dieEndstufe der Leberkrankheiten und ist hinsichtlich der kausalen Ursache schwierig zu klassifizieren. Üblicherweise wird eine Versuchszirrhose durch langzeitige wiederholende Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff induziert.

Die therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Zirrhose, die durch TetrachlorkohlenstoffVerabreichung induziert wurde, wird geprüft.

Verfahren:

Eine 1O#ige Tetrachlorkohlenstofflösung in Olivenöl wird männlichen Ratten (4 Wochen alt, SD-Stamm) intraperitoneal in einer Dosis von 0,5 ml Tetrachlorkohlenstoff/kg zweimal in einer Woche während einer Zeit von 10 Wochen für die Induzierung der Zirrhose verabreicht. 4 Tage nach der Endver-

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2825053

abreichung von Tetrachlorkohlenstoff wird die Bildung eines Pseudolobulus bestätigt. Die kranken Tiere werden in zwei Gruppen geteilt. Die therapeutische Gruppe erhält ein Fatter, das 2000 ppm der Verbindung 4 enthält, wohingegen die positive Kontrollgruppe normales Futter erhält. Die Kontrollgruppe, der nur reines Olivenöl verabreicht wird, erhält das normale Futter.

1, 2, 4 und 8 Wochen nach Beginn der Fütterung mit der ¥erbindung 4 werden 5 Tiere aus jeder Gruppe getötet und die therapeutische Wirkung auf Zirrhose wird bestimmt, indee man die Plasmatransaminaseaktivität (p-GPT und p-GOT, ReItman-Frankel-Verfahren) bestimmt und die hlstopathologlsdaen Änderungen feststellt.

Der Grad der Zirrhose bei der histopathologischen Prüfumg wird folgendermaßen bewertet:

Index histopathologische Änderungen

- normal

- geringe Bildung von Pseudolobulus

+ geringe Bildung von Pseudolobulus, geringe Fibröse ++ mäßige Bildung und Kohäsion von Pseudolobialus,

mäßige Fibröse
+++ starke Kohäsion von Pseudolobulus, starke Fibröse

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Ergebnisse: Tabelle XI

Therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Zirrhose CTransaminaseaktivität)

oo cn ο

Zeit der Therapie (Wochen)

p-GPT-Aktivität (Karmen-Einheit)

Vergleich positiver therapeuti-Vergleich sehe Gruppe p-GOT-Aktivität (Karmen-Einheit)

Vergleich positiver therapeutische Vergleich Gruppe

O 1

¹ 4 8

24.θί2.2

20.6+1.7

21.2+2.0

38.8+2.1

23.6Ϊ3.3

122+18

78.2+18.6

33.8+2.0

43.0+3.8

35.8+4.4

81.6±25.9

28.8+3.0

40.6+3.8

32.8+6.1 62.8+5.1

58.8+4.7

54.8+2.5

79.2+5.5

78.6+2.6

491±83

264.6+56

123±16

82.8+3-5

105.8+8.2

277+135 96.8ί2.6

64.0+5.5

91.8+7.2

Tabelle XII - Therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Zirrhose (histopathologisehe Prüfung)

Zeit der Therapie (Wochen)

Vergleich positiver Vergleich

therapeutische Gruppe

cn ο co

CD CD CD

O 1 2 4 8

-H-

- hf> -

Dabei wurde angenommen, daß alle Tiere Zirrhose hatten, nachdem Tetrachlorkohlenstoff während einer Zeit von 10 Wochen verabreicht wurde. Wie aus Tabelle XI hervorgeht, normalisieren die Verbindungen die erhöhte Plasmatransaminase aktivität, insbesondere die Plasma-GOT-Aktivität, schnell.

Aus Tabelle XII geht die therapeutische Wirkung auf Zirrhose hervor. Bei der positiven Kontrollgruppe beobachtet man während einer Zeit von 8 Wochen nach der letzten Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff einen mäßigen bis starken Grad an Zirrhose einschließlich einer Fibröse der Leber, eines Auftretens von Pseudolobulus und seiner Kohäsion. Im Gegensatz dazu haben sich bei der therapeutischen Gruppe die Kohäsion des Pseudolobulus und die Fibröse nach 2 Wochen stark verbessert und dies zeigt die therapeutische Wirkung der Verbindungen auf Zirrhose.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit nützliche Arzneimittel für die Therapie von chronischen Leberkrankheiten und Zirrhose bei Menschen und Tieren,

Beispiel 16

Gallenflußfordernde Wirkung:

Die Bildung und Exkretion von biliären Salzen bzw. Gallensalzen (diese Ausdrücke werden in der vorliegenden Anmeldung synonym verwendet) im Gallenausfluß sind wichtige metallische Funktionen der Leber. Wenn der Gallenfluß durch irgendwelche Ursachen gestört ist, werden Cholestase und verschiedene Arten von Leberkrankheiten, die mit der Gelbsuchteinhergehen, induziert v/erden.

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Zur Verbesserung des Gallenflusses werden Arzneimittel für die Cholerese verwendet. In diesem Beispiel wird die Wirkung der ^-erf indungsgemäßen Verbindungen auf die M an Galle und Gallensalzen untersucht.

Verfahren:

Männliche Ratten (4 Wochen alt, SD-JCL-Staimn) werden nit Natriumpentabarbital (37,5 mg/kg, intraperitoneale Injektion) anästhesiert. Die Bauchhöhle wird diarcla einen Miifctellinienschnitt geöffnet. Der übliche Gallengang -wird mit einem Polyäthylenrohr mit einem äußeren Durclaraesser von 0,8 mm katheterisiert. Das Katheter wird "nach außen iturch eine Bauchschnittv/unde vor dem Verschließen gebracht- GaI-Ie wird aus dem Katheter kontinuierlich in Zeii;iiat;erve.llen von 1 h gesammelt. Die in 1 h gebildete GalleisaeBgre wird durch Abwiegen bestimmt und die der Gallensalze vlrd nach dem enzymatischen Verfahren (Ikagaku Jilikenlio lloza 1B, Biological Constituents II, veröffentlicht von T&mlo Yama— kawa) bestimmt. Die Menge an Gallensalzen wird als Äqmimlent für die Cholsäure angegeben.

Bei der Darstellung der Ergebnisse werden die Mengen, an Galle und Gallensalzen, die in einer h vor der· Verabreichung des Arzneimittels gebildet werden, als 100 angenommen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden oral in einer Dosis von 200 mg/kg verabreicht- Als Vergleich Anetholtrithion verwendet.

609850/1000

Ergebnisse:

Tabelle XIII - Einfluß auf den Gallenfluß

cn

cn co

Versuch 1 Versuch 2 Versuch 3 Versuch

Ver- Verbindung 2 Vergleich Verbindung 4 Vergleich Verbindung Ver- Anethol-

gleich (200 mg/kg) (200 mg/kg) 20 (200 mg/ gleich ·trithion

kg) (200 mg/k/?;)

. vor der Be- ·■ handlung 1 h	IGO	100	100	100	2	. 100	100	3	100	* VJT	100
nach der Be handlung 1 h'	100+2,4	108+3.8	100+2,4	110+4.	3	100+2.4	113+4.	2	104 Ϊ3	.9	■ 114ίΐ5 £
2	104+6.5	116+6,2	104+6,5	115+6.	2	104±6,5	112+8.	3	101+4	.9	114Ü5
3	' 92+6,4	109+8.3	92+6,4	110+7.	5	92+6.4	106+6.	8	93±6	.7	102 ill
4	88+9.7	108+8.5	88±9.7	112+8.	7	88±9.7	113±8,	8	84±6	.6	I
5	85+9.3	98+3.8	85+9.3	92Ϊ4.	85+9.3	93+3.	7S+6	I I

tabelle XIV - Einfluß auf die Exkretion von Gallensalzen

cn CD cn CO

Zeit Versuch 1 Versuch 2 Versuch 3 Versuch 4

Ver- Verbindung 2 Ver- Verbindung 4 Vergleich Verbindung Ver- Anetholgleich (200 mg/kg) gleich (200 mg/kg) 20 (200 mg/ gleich trithion

kg) · (200 mg/kg)

vor der Be en handlung ''	100	100	•	108+18	100	100	100	100	100	100
QO
JfJ nach der Be- ^ handlung	89±6.6	120+12	89+6.6	105+13	89+6.6	104+11	94±6.2	108+12
O		133+18
O 2	92+11	120+21	92+11	125±20	92±11	119±13	89±9.5	89±11
3	66+8.8	86±8.9	66+8.8	132+26	66+8.8	120+17	77±11 .	66+3-8
4	54+15	54+15	115+23	54+15	113±18	56±9.7	47+3.C
5	46+16	46±16	8.1+7.2	46+16	82+7.3	5 2 ±10	3.3+4.0

JZ

Aus Tabelle XIII geht hervor, daß der Gallenfluß durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht wird. Die Menge an gesamter ausgeschiedener Galle während 5 h nach der Verabreichung der Verbindung 2, der Verbindung 4 und der Verbindung 20 ist um das 1,15-, 1,15- und 1,14-fache größer als bei der Vergleichsprobe. Im Falle von Anetholtrithion ist die Menge an insgesamt abgeschiedener Galle um das 1,10-fache größer als bei der Vergleichsprobe .

Aus Tabelle XIV ist erkennbar, daß die Menge an ausgeschiedenen Gallensalzen bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen stark erhöht ist. Die Menge an den gesamten Gallensalzen, die v/ährend 5 h nach der Verabreichung der Verbindung 2, der Verbindung 4 und der Verbindung 20 ausgeschieden wird, ist um das 1,63-, 1,61- und 1,55-fache größer als bei der Vergleichsprobe. Bei Anetholtrithion beobachtet man keine besondere Erhöhung bei der Ausscheidung von Gallensalzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit besonders wirksam, die Exkretion von Gallensalzen zu aktivieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel zur Erhöhung der Exkretion der Gallensalze bezeichnet verden, nämlich als Cholanertika, und ihre Wirksamkeit bei Leberkrankheiten oder bei Krankheiten des Gallengangs bei Menschen und Tieren kann aus dem bekannten Verhalten des Anetholtrithions erwartet werden. Wie oben ausgeführt, stimulieren die erfindungsgemäßen Verbindungen die metabolische Funktion der Leber und sind somit wichtige Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten, die durch Cholestase hervorgerufen werden.

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Beispiel 17

Einfluß auf die Konzentration an Äthylalkohol im Blut:

Verfahren:

Die Testverbindungen werden in Olivenöl gelöst oder suspendiert und oral in einer Dosis von 250 mg/kg mäcaaliciaeii Mäusen (dd-Stamm) verabreicht. Nach 6 Ii werden 1000 mg/kg Äthylalkohol oral verabreicht. Das Blut wird in einer Kapillare aus der Schwanzvene zu den im Zusaismesjlaaiig mit; den Ergebnissen aufgeführten Zeiten entnoismen. Bas Plasaa -wird durch Zentrifugieren erhalten. Die Konzentration an Äthylalkohol im Plasma wird durch Gas/FHissigkeits-Cfcromatographie der FID-Art bestimmt." In jeder Gruppe werden 5 Mäuse verwendet.

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Ergebnisse:

Tabelle XV - Einfluß auf die Konzentration an Äthylalkohol im Blut

Zeit (min)

Vergleich

Konzentration an Äthylalkohol im Plasma (ppm)

Verbindung für die Vorbehandlung Verbindung 4 Verbindung 2 Verbindung 26 Verbindung

CD CD CD

CD O CD

0	27+.17	9±4	8+3	10+3	12+8
5	875+203	727+84	712+75	690+102	720+145
15	810+191	715±146	65±98	694±86	583±122
30	69O±214	43O±1O5	422±1OO	432+96	343+13
60	Ι67ί76	13Ϊ11	15 ί8	12+8	5ί2
120	5+1	nicht fest gestellt	nicht fest gestellt	nicht fest gestellt	nicht fest gestellt ■

Die Konzentration an Äthylalkohol im Plasma ist bei den mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Mäusen niedriger als bei den Vergleichsmäusen. Dies zeigt sich insbesondere 30, 60 und 120 min nach der Verabreichung von Äthylalkohol. Man kann daraus schließen, daß die Menge an Äthylalkohol in den behandelten Mäusen schnell abnimmt. Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Mäuse erholen sich schneller und finden schneller in den nicht-vergifteten Zustand zurück, wenn man sie visuell beobachtet. Dies zeigt, daß die metabolische Funktion der Leber für den Alkohol durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen stimuliert v/ird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit nützliche Arzneimittel für die Erniedrigung der Konzentration an Alkohol im Blut.

Beispiel 18

Wirkung auf den Glucosemetabolismus:

Verfahren:

Die Testverbindungen v/erden in Olivenöl gelöst und oral in einer Dosis von 250 mg/kg männlichen Mäusen (dd-Stamm) verabreicht. Nach 6 h werden 4,0 g/kg Glucose oral verabreicht. Die gleiche Menge an Glucose wird den Vergleichstieren verabreicht. 0,02 ml Blut wird aus der Schwanzvene der Maus nach 30, 60, 90 und 120 min nach der Glucoseverabreichung entnommen. Der Blutzucker wird nach dem Verfahren von Somogyi-Nelson bestimmt. Für jede Behandlung wird eine Anzahl von 5 bis 6 Mäusen verwendet.

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Ergebnisse: Tabelle XVI - Wirkung auf die Konzentration der Glucose im Blut

Zeit Blutzucker (mg/dl)

(min) Vergleich Testverbindung für die Vorbehandlung

Verbindung 4 Verbindung 24 Verbindung

cn ο co co cn ο

O	145+.11.8 (100/0	134±24.8 (100/0	135±13.2 (100/0	141±11·3 (100%)
30	311+21.9 (214/0	258+22.2 (192%)	248±20.2 (184/0	264±21.5 (187/0
60	290+14.6 (200/0	232+13.0 (173/0 .	214+18.8 (158%)	225+17.2 (16096)
90	263+13.1 (181/0	190+23.6 (142/0	173±24.4 (128%)	167+15.6 (118/0,
120	251Ϊ.13.5 (173/0	152ί23·4 (113/0	140+16.3 (104/0	142+13.2 (100/0

cn ο cn co

Die Blutzuekerwerte flir Jede Gruppe zeigen Peaks nach 30 min und in den Werten fllr die leaks "beobachte"!; man keine wesentlichen Jtadeirimgen. Danacli wird Jedoch ein starker Unterschied in der Wiederherstellung des Blutzuckerwerts beobachtet land die mit den erfindungsgemäBee Verbindungen behandelten Tiere zeigen eine -wesentlich schnellere Wiederherstelluaig. Bies zeigt, daß durch die Verabreichung der erffimdinngsgemaiBen Verbindungen die metabolische Funktion der Leber für die Glucose stimuliert wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit nützliche Arzneimittel zur Erniedrigung der abnorm erhöhten Blutglucosekonzentration "bei Menschen und Tieren.

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Claims

Patentansprüche

Arzneimittel für die Kontrolle von Leberkrankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wirksame Menge einer 1,3-Dithiaverbindung, die durch die folgende allgemeine Formel I

/S-CHp

(O)_n

1 2

dargestellt wird, worin R und R , die gleich oder unterschiedlich sind, je einzeln eine C₁- bis C^-Alkylgrupue

1 2 oder eine CL- bis C.-Alkoxyäthylgruppe bedeuten, X und X , die gleich oder unterschiedlich sind, je einzeln ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten und η 0 oder 1 bedeutet, enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß es zur Kontrolle der Hepatitis dient.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß es zur Kontrolle der Fettleber dient.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet , daß. es zur Kontrolle der toxischen Leberschäden dient.

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5. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es zur Kontrolle der Zirrhose dient.
6. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es zur Kontrolle des Gallenflusses dient.
7. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Erniedrigung der Konzentration an Alkohol im Blut dient.
8. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es zur Erniedrigung der abnorm erhöhten Konzentration des Zuckers im Blut dient.
9- Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1

bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es für die Verabreichung an Menschen bestimmt ist.
10. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,, daß es für die Verabreichung an Tiere bestimmt ist.
11. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es als 1 ,-3-Dithiaverbindung Diäthyl-1,3-dithiolan-2-ylidenma.lonat enthält.
12. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet,

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daß es als 1,3-Dithiaverbindung Äthylisopropyl-1,3-dithiolan-2-ylidenmalonat enthält.
13. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es als 1,3-Dithiaverbindung Diisopropyl-1,3-dithiolan-2-ylidenmalonat enthält.
14. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurc'h gekennzeichnet, daß es als 1,3-Dithiaverbindung 2-(Diisopropoxycarbonyl)-methyliden-1,3-dithiolan-1-oxid enthält.
15. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß es die 1,3-Dithiaverbindung in Form eines Gemisches mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel und/oder einer anderen pharmakologisch aktiven Verbindung enthält.
16. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß es nur die 1,3-Dithiaverbindung enthält oder daraus besteht.
17. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1

bis 15 und 16» dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegt.
18. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet.,

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daß es in einer aseptischen Fona oder in Form einer isotcnisehen Lösung vorliegt.
19. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Pulver, Granulat, Tabletten, Pillen, mit Zucker beschichteten Tabletten, Kapseln, Ampullen oder

Suppositorien vorliegt.
20. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 und 11 bis 19, dadurch" geken η zeichnet, daß es in einer solchen Fona vorliegt, daß die 1,3-Dithiaverbindung oral in einer Dosis von 0,1 bis 250 mg pro kg Körpergewicht des Menschen pro Tag verabreicht werden kann. ·
21. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 und 11 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer solchen Form vorliegt, daß die 1,3-Dithiaverbindung oral in einer Dosis von 0,5 bis 50 mg pro kg Körpergewicht des Menschen pro Tag verabreicht werden kann.
22. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 und 11 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer solchen Form vorliegt, daß die 1,3-Dithiaverbindung parenteral in einer Dosis von 0,01 bis 100 mg pro kg Körpergewicht des Menschen pro Tag. verabreicht werden kann.
23. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 und 11 bis 22, dadurch g e k e η η -

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zeichnet, daß es in einer solchen Form vorliegt, daß die 1,3-Dithiaverbindung parenteral in einer Dosis von 0,1 bis 25 mg pro kg Körpergewicht des Menschen pro Tag verabreicht werden kann.
24. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 und 10 bis 19» dadurch gekennzeichnet, daß es in einer solchen Form vorliegt, daß die 1,3-Dithiaverbindung oral in einer Dosis von 0,1 "bis 500 mg pro kg Körpergewicht des Tieres pro Tag verabreicht werden kann.
25. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1
bis 8 und 10 bis 19 oder 24, dadurch gekenn zeichnet ,■ daß es in einer solchen Form vorliegt, daß die 1, 3-Dithiaverbindung oral in einer Dosis von 1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht des Tieres pro Tag verabreicht werden kann.
26. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 und 10 bis 19, dadurch gekennzeichnet , daß es in einer solchen Form vorliegt, daß die 1,3-Dithiaverbindung parenteral in einer Dosis von 0,01 bis 250 mg pro kg Körpergewicht des Tieres pro Tag verabreicht werden kann.
27. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1
bis 8_{? un}^ 10 bis 19 und 26, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer solchen Form vorliegt, daß die 1,3-Dithiaverbindung parenteral in einer Dosis von 0,1 bis 25 mg pro kg Körpergewicht des Tieres pro Tag verabreicht werden kann.

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