DE2640430A1 - Arzneimittel zur erhoehung der harnsaeuresekretion - Google Patents

Arzneimittel zur erhoehung der harnsaeuresekretion

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DE2640430A1
DE2640430A1 DE19762640430 DE2640430A DE2640430A1 DE 2640430 A1 DE2640430 A1 DE 2640430A1 DE 19762640430 DE19762640430 DE 19762640430 DE 2640430 A DE2640430 A DE 2640430A DE 2640430 A1 DE2640430 A1 DE 2640430A1
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

" Arzneimittel zur Erhöhung der HarnsfiureSekretion "
Priorität: 22. September 1975, V.St.A., Nr. 615 253
Im Eur. J« Med. Chem.-Chimica Therapeut!ca, Bd. 9 (1974), Seiten 625 bis 633, ist das Racemat der 2,3-Dichlor-4-( Qi -hydroxy-2-thenyl)-phenoxyessigsäure der Formel
I I
Cl
OH
0CH0COOH
C.
und seine diuretische Wirkung beschrieben. Die Herstellung dieser Verbindung erfolgt nach dem in der US-PS 3 758 506 beschriebenen Verfahren durch Reduktion von 2,3-Dichlor-4-(2-thenoyl)-phenoxyessigsäure mit Natriumborhydrid.
Bei der Langzeitbehandlung mit Diuretika, beispielsweise mit Thiaziden, Furosemid oder Ethacrynsäure, tritt als Nebenwirkung häufig ein Anstieg des Harn-
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säurespiegels im Blut auf« Ein derartiger Anstieg kann Anfälle von Gicht-Arthritis auslösen. Aus diesem Grund besteht ein Bedarf nach einem diuretischen Mittel mit Harnsäure ausscheidender und den Harnsäureblutspiegel senkender Wirkung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel zur Erhöhung der Harnsäuresekretion sur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird durch den überraschenden Befund gelöst, daß die 2,3-DiChIOr-JJ-C K-hydroxy-2-thenyl)-phenoxyessigsäure und ihre Salze neben -ihrer diuretischen Wirkung auch die Ausscheidung von Harnsäure erhöhen und den Harnsäux-espiegel senken.
Die Erfindung betrifft demnach Arzneimittel zur Erhöhung der Harnsäuresekret ion, die durch einen Gehalt an 2,3-Dichlor-i|- ((X-hydroxy-2-thenyl)-phenoxyessigsäure, ihren Alkalimetallsalzen, beispielsweise ihrem Natrium- oder Kaliumsalz, oder ihren Salzen mit Basen, wie Piperazin oder Trihydroxymethylmethylamin, gekennzeichnet sind.
Das Racemat der 2,3-Dichlor-iJ-( ot-hydroxy-2-thenyl)-phenoxyes~ sigsäure kann durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Aminen aus einem Lösungsmittel in die Enantiomeren gespalten v/erden. Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl das Racemat als auch die Enantiomeren (d- und 1-Form) .·
Die Wirksamkeit der 2,3-DiChIOr-^-C cx.-hydroxy-2-thenyl)-phenoxyessigsäure und ihrer Salze auf die Harnsäuresekretion wird durch
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rasche intravenöse Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen in Dosen von 5, 7,5 oder 15 mg/kg an Phosphat-Mannit-belasteten Hunden bestimmt. Die renalen Clearance-Bestimmungen werden gegen Kontrollversuche am gleichen Tier verglichen. Die Harnsäureclearance wird aus den 'Konzentrationen im Plasma und im Urin berechnet. Die 2,3-Dichlor->[-( (X -hydroxy-2-thenyl)-phenoxyessigsäure erhöht die Urinausscheidung und die Harnsäureclearance merklich. Beispielsweise erhöht das Racemat der 2,3-Dichlor-JJ-C Oi-hydroxy-2-thenyl)-phenoxyessigsäure bei einer Dosierung von 5 mg/kg i.v. die Harnsäuresekretion als Prozentsatz der glomerulären Filtrationsrate von 27 % auf HO % und bei einer Dosierung von 15 mg/kg i.v, von 23 % auf 71J %. Die Enantiomeren zeigen bei Dosen von 7,5 mg/kg i.v. vergleichbare Ergebnisse.
Die Arzneimittel enthalten den Wirkstoff in einer Menge von 25 bis 500 mg pro Dosierungseinheit. Die Trägerstoffe können fest oder flüssig sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Terra alba, Rohrzucker, Talcum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Träger sind Zuckersirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser, Die Träger- und/oder Verdünnungsstoffe können auch bekannte, mit der Zeit zerfallende Stoffe,wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, gegebenenfalls zusammen mit einem Wachs, umfassen.
Bei der Verwendung fester Trägerstoffe können die Präparate tablettiert, in Pulver- oder Granulatform in Hartgelatinekapseln eingebracht oder zu Pastillen konfektioniert werden. Die Menge
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des festen Trägers ist nicht kritisch, vorzugsweise werden etwa 25 mg bis 1 g verwendet· Bei der Verwendung eines flüssigen Trägers können die Präparate in Form von Sirup, Emulsionen, Weichgelatinekapseln, sterile Injektionsflüsaigkelten oder als wäßrige oder nichtwäßrige Suspensionen vorliegen.
Die Arzneimittel können parenteral oder vorzugsweise oral verabreicht werden. Vorzugsweise v/erden zweimal täglich gleiche Dosen verabreicht, wobei die tägliche Gesamtdosis 50 bis etwa 1000 mg beträgt,
Die Beispiele erläutern die Erfindung·
Beispiel 1
Eine Suspension 6,62 g (0,02 Mol) 2,3-Dichlor-1J-(2-thenoyl)~ phenoxyessigsäure in 100 ml Wasser und l6 ml lOprozentiger Natronlauge wird mit 300 ml Äthanol versetzt. Die erhaltene klare lösung wird mit 1,14 g (0,03 Mol) Natriumborhydrid versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch mit einem weiteren Gramm Natriumborhydrid versetzt und.bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 1J Stunden unter Rückfluß gekocht, sodann unter vermindertem Druck eingedampft und angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Es wird die d,l-2,3-Dichlor-1J-( £X -hydroxy-2-thenyl)-phenoxyessigsäure vom P, I1Jl bis I1J1J C erhalten.
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Beispiel 2
Eine Suspension von 18,3 g (0,055 Mol) des gemäß Beispiel 1 hergestellten Racemates der 2,3-Dichlor-il-( a -hydroxy-2-thenyl)-phenoxyessigsäure in 20 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 7,31 g (0,061 Mol) !-(-)-Ct-Methylbenzylamin in 5 ml Äthanol versetzt, Das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend mit Diäthyläther auf ein Volumen von 1000 ml verdünnt. Dabei entsteht ein Niederschlag, der abfiltriert und dreimal aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert wird. Es wird das kristalline Salz der substituierten Phenoxyessigsäure mit dem l-(-)-(X -Methylbenzylamin vom P. 183 bis 1890C erhalten.
9,1 g des vorstehend hergestellten Salzes werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Hierauf wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Sobald aus der Lösung Kristalle auszufallen beginnen, wird Petroläther im Überschuß zugesetzt. Das Gemisch wird auf -10°C abgekühlt und 15 Stunden stehengelassen. Danach werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Es wird die d-2,3-Dichlor-4-( α -hydi'oxy-2-thenyl)-phenoxyessigsäure vom P. 119 bis 1200C und ZoJ^5 + 13,8° (c = 1, Äthanol) erhalten.
Die Mutterlaugen der vorstehenden Herstellungsstufe werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wird der erhaltene Rückstand in Wasser suspendiert und mit In Salzsäure angesäuert. Hierauf wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, Ausbeute
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13,1 g (0,0391I Mol) der kristallinen Säure. Die Säure -wird in 20 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 5,3 g (0,0*13 Mol) d-(+)- OC-Methylbenzylamin in Äthanol versetzt. Die erhaltene Lösung wird rnlt Diäthyläther auf 1000 ml verdünnt. Nach dem Abkühlen fällt aus der Lösung das.Salz der substituierten Phenoxyessigsäure mit dem d-(+)-(X-Methylbenzylamin aus. Es wird zweimal aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert und hat danach den F. 187 bis 189°C
8,3 g des vorstehend hergestellten Salzes werden.in 100 ml Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, Danach wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert.Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Sobald aus der Lösung Kristalle auszufallen beginnen, wird Petroläther im Überschuß zugesetzt. Hierauf wird das Gemisch auf -100C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Es wird die 1-2,3-DiChIOr-1I-(Of hydroxy-2-thenyl)-phenoxyessigsäure vom P. 121 bis 122°C (Zers.) und ZcxJq - 13,8° (c = 1, Äthanol) erhalten.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1, Arzneimittel zur Erhöhung der Harnsäure Sekretion, g e kennzeichnet durch einen Gehalt an 2,3-Di" chlor-iJ-C (χ -hydroxy-2--thenyl)-phenoxyessigsäure, ihren Alkalimetallsalzen oder ihren Salzen mit Basen.
    2, Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an d,l'-2, 3"DiChIOr-^i-( £V-hydroxy-2-thenyl)-phenoxyessigsäure
    3. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Ge halt an d-2,3-Dichlor-4~( ft -hydroxy-2-thenyl)-phenoxyessigsäure .
    kt Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Ge halt an 1-2,3-Dichlor-^~( 0£-hydroxy-2-thenyl)-phenoxyessigsäure.
    5 J d-2, 3-DiChIOr-Jl-C α -hydroxy-2-thenyl)-phenoxyessigsäure. 6. 1-2,3-Dichlor-k-( α-hydroxy-2-thenyl)-phenoxyessigsäure.
    ORiQiNAL INSPECTED
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DE19762640430 1975-09-22 1976-09-08 Arzneimittel zur erhoehung der harnsaeuresekretion Withdrawn DE2640430A1 (de)

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FR2324297B1 (de) 1979-03-23
JPS5241241A (en) 1977-03-30
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