DE3111056A1

DE3111056A1 - Verfahren zur gewinnung eines heilmittels mit wirkung bei arthritis und anderen krankheiten des osteolokomotorischen systems

Info

Publication number: DE3111056A1
Application number: DE3111056A
Authority: DE
Inventors: Alvarado Francisco Ram Salgado
Original assignee: CONRAD Ltd
Current assignee: CONRAD Ltd
Priority date: 1980-04-02
Filing date: 1981-03-20
Publication date: 1982-02-11
Also published as: AR224063A1; ES8104315A1; FR2479690A1; FR2479690B1; GB2075834A; AU538973B2; ES490293A0; AU6893481A; CA1176173A

Description

' Die Erfindung betrifft ei« Verfahrt» Site* Gewinnung Von Heilmitteln rriit tifirkSäUikeit bei pathologischen Probionen des osteolokomotorischen Systems des menschlichen Organismus aus den Bj.ättcrn und VJuraeln vob Farnkräutern dur Familie der Polypodaceae»

Die pathologischen Probleme des osteolokoiTiotorLsclien Systems, insbesondere die Arthritis in ihren verschiedenen Formen, triiten schon iai Altertum auf, denn bei MUMif &-■ zierten Skeletten konnten Anzeichen von zu Lebzeiten or3.ittenen arthritischen Prozessen beobachtet werden« Im letzten Viertel dos 20. Jahrhunderts ist immer noch keine wirksame Therapeutik zur Behandlung dieser Prozesse bekannt, and die Medikamerrfcp j Hi« r>in<=>. höhere therapeutische Wirksamkeit entfalten, sind leider auch die Medikamente_} die grössere toxische Wix'kungen und Nebt.iir-i-lcrankuiigRn verursachen, die boi der Mclirzahi der Patienten au ej.ner Kinstellung der Verabreichung führen, wodurch der Kranke in eine besonders schwierige Lage gerät, da zu dem anfänglichen pathologischen Prozess noch die erworbene Nebenerkrankung hinzukommt ·

Es ist kein Heilmittel zur Behandlung der Probleme des osteolokoraotorischen Systems bekannt, das nicht negative NebenwirkungeJi verursacht; selbst das früher als unschädlich betrachtete Aspirin verursacht in grösseren Dosen ausser den gastrischen Irritationen allgemeine organische Alterationen bezüglich Blutgerinnung, Blutgefässe etc* Je grosser die Wirksamkeit der verwendeten Drogen ist, je höher sind auch die toxischen Nebenwirkungen·

BAD ORIGINAL

3111051

' Das Heilmittel geraäss del- Erfindung -vereint mit der Wirksamkeit den "vorteil _s dass koine Nebenwirkungen vtrir» sacht werden 'und eine Toxisitlit nicht vorhanden ist©

Die therapeutischen Ergebnisse· sind in den bezüglich der Krankheitsursachen klares und eindeutigen Prozessen besonders günstig₅ wobei der Vorteil besieht, dass eine Kombination mit anderen Heiliiiitteln oliae weiteres möglich ist, um diejenigen pathologischen Proaesse zu. heilen, bei denen die Krankheitsursache weniger kl al* und eindeutig ist, doho es kann eine symptomatische Behandlung durchgerührt werdens um den Kranken von seinen Leiden zu befreien₀

Das erfixidungs gernässe Heilmittel besitzt den Vorteils dass die hohe metabolische Miriam.«: physiologisch bedingt ist, da durch die pathologische Situation deprimierte or= ganische Systeme aktiviert werden, so dass die Anwendung in Geriatrie grosse Erfol.gsaus sieht er_£ verspricht_a

Wie in der Einleitung erwähnt ".jur:-.2 Ua& Heilmittel in allen pathologischen Prozesses erprobt_c die das ostooloko= motorische System betreffeno

Die aus den Wurzeln und BlSttern -der Farrr.iräuter der Familie der Poiypodiaoeae gewönneβen chemischen Vcrbin= düngen gemäss der Erfindursg besitzen eine heilende \,'ir=> kung in vielen pathologischen Prozesse"- die das ooteoloko™ motorische System des Menschen betreffen₀ Innerhalb der Pasailie der Polypodiaceae rinden sich die aktiven. Grund« stör?© üsr- EriiaduEig ia folgenden Art ski Gra^mitideaceae,

_c 7:jierogra^2IH3 i'leopeltls q Xi^phi_i'=

Campyloneuron ₃ PoIy?iodiuni _s P₁I?τ?οdjiujn_o

BAD ORIGINAL

Zur Gewinnung der aktiven Grundstoffe vrurde eine im Anschluss beschriebene Methodologie entwickelt, die eine industrielle Ausbeute in ausreichenden Mengen zur Herstellung verschiedener farmazeutischer Rezepte ermöglichte Da die zugrundeliegenden Forschungen bereits vor lf> Jahren begannen, ist die Kontrolle der verwendeten Bleitter und Wurzeln derart fortgeschritten, dass für den Fall, dass die Pflanze in einem bestimmten Moment ihres Wachstums irgendeine toxische Substanz hervorbringt (sehr unwahrscheinlich) , bei der industriellen Ausbeute keine Toxizität gefunden werden konnte.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht grundlegend darin, einen Extrakt der Blätter und Wurzeln der genannten Farnkräuter zu gewinnen, und diesen Extrakt zur Isolierung der aktiven Wirkstoffe zu reinigen, die bei der Behandlung von Erkrankungen des osteolokoniotorischen Systems nützlich sind·

Die Extraktion kann aus den zerschnittenen und getrockneten Blättern und Wurzeln, aus den 31ättern und Wurzeln in frischem Zustand oder auch aus dem feuchten Presskuchen nach Auspressung des Saftes der frischen Blätter und Wurzeln. Im letztgenannten Fall kann der Extrakt des Presskuchens mit dem frischen Saft zur weiteren Verarbeitung gemischt werden.

Das Verfahren läuft im einzelnen wie folgt ab: Trocknen

Sowohl die Wurzeln als auch die Blätter werden bei einer Temperatur von ca. 652 C getrocknet.

Die Wurzeln werden vor dem Trocknen in Streifen von 2 bis 3 cm zerschnitten; die Blätter werden ohne weitere Vorbehandlung getrocknet. Das Trocknen kann kontinuierlich, diskontinuierlich oder natürlich erfolgen» So kann das Material in eine Trockeneinrichtung mit einem rotierenden metallischen Drahtgewebe einer Bx"eitc von ca. 5 ^m und einer Länge von ca· 25 m eingebracht werden, das von einem Warmluftstrom durchströmt wird. Durch entsprechende Bin« regulierung der Geschwindigkeit des rotierenden metallischen Drahtgewebes kann nähei"ungsweise eine halbe Tonne feuchtes Material pro Stunde getrocknet werden.

Das Trocknen kann auch durch Konvektion und Bestrahlxing unter Verwendung von Sonnenkollektoren erfolgen_e Der Son», nenkollektor ist hierbei aus einem leichten Material, hergestellt, wobei die Abmessungen von dem zu behandelnder* Volumen abhängen. Die Trockenzeit beläuft sich auf 2k bis 36 Stunden bis zum Erreichen einer Restfevichtigkeit zwischen 12 und 856, die das Mahlen ermöglicht. Die maximale Innenemperatur beträgt in diesem Falle 70S C«, Mahlen

Zur Erleichterung der Extraktion können die Blätter und Wurzeln einem Mahlgang unterworfen werden«

Im Falle der Wurzeln wird eine Scheibenmühle bevorzugt, wobei sorgfältig ausgewählte und gewaschene trockene oder frische Wurzeln verwendet werden. Die Teilchengrösse der gemahlenen Wurzeln liegt zwischen 3 und 6 mm. Diese Teilchengrösse wird durch ein Metallsieb bestimmt, gegen das das Material durch die Scheiben gepresst wird.

Das Mahlen um* Ifrook&nan ÖUPfeteJ?* wird bis ssur Peinver-

töilung in einem Hammerbrecher durchgeführt,, Die Ausbeute bei der Extraktion der aktiven Wirkstoffe hängt veitgehend von der Grosse der gemahlenen Blätter ab. Extraktion

Wie bereits erwähnt kann die Extraktion aus den frischen oder getrockneten Pflanzenteilen erfolgen«

Bei frischen Pflanzenteilen wird wie folgt vorgegangen: 1·- Die in Streifen zerschnittenen Wurzeln und die frischen Blätter werden unabhängig in eine Presse eingebracht, um den inter- und intrazellularen Saft zu extrahieren. 2»~ Der Restkuchen wird mit einer Mischung von Wasser und 10% Alkohol gewaschen, und zwar in einem Verhältnis Restkuchen : Wasser-Alkoholraischung von 1:2 bis 1:10· Diese Waschflüssigkeit kann dem im vorhergehenden Verfahrensschritt gewonnen Saft zur gemeinsamen Weiterverarbeitung zugegeben werden oder aber unabhängig weiterverarbeitet werden; oder

2*.- die frischen Blätter und die zerschnittenen Wurzeln werden einer Extraktion mit einem polaren Lösungsmittel einer Dielektrizätskonstante zwischen 1,8890 und 8o,j>7 unterworfen, und zwar bei einer Temperatur zwischen Raumund Siedetemperatur.

3·- Der Saft der Verf&hrensstufe 1, die Waschflüssigkeit dsr Stufe 2 und der Extrakt der Stufe 2'oder eine Mischung derselben wird einer Extraktion mit einem nicht polaren Lösungsmittel, z.B. Hexan, in einem Volumenverhältnxs 1:1 unterworfen, um die Fettstoffe auszuscheiden·

4β» Die Mischung wird während 15 Minuten gerührt und da~ ;

i nach während ca. 2 Stunden stehengelassen, schliesslich

wird die Phase des nicht polaren Lösungsmittels ausgeschieden und verworren, während der Extrakt im polaren Lösungsmittel verbleibt, '■

Bei getrockneten Pflanzenteilen wird wie folgt vorgegangen j !

Die getrockneten und gemahlenen Blätter und Wurzeln ;

werden einer Extraktion mit einem Lösungsmittel, einer Di™ j

elektrizitätskonstante zwischen 1,8890 und 80,37 unterworfen. ; Das Verhältnis Gewicht/Volumen (kg/l) zwischen den \

Kapazität der verwendeten Gefässe zwischen 1:1 und 1:10 | schwanken· Die Extraktion kann in einem Temperaturbereich
zwischen Zimmertemperatur and Siedetemperatur durchgeführt werden, wobei die Verfahrensdauer entsprechend

schwanktο

Der in der polar.-:: 11" ■·■:::.£:"■■:■ ■: ^:-. -ne Extr-Jii wird ; einer neuen E::trakt:^! -n ' ;^:" """■/'■" - - - - "^:-ci''*. «it γΊϊ ednots
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Of:.rr^::.;'-: \ 3 Ii1056

t'inuier liehe, halbkontinuxerliche oder diskontinuierliche mit Dampf geheizte Verdcimpfer Vervrendung finden können. Die Verdampfung erfolgt bis zu einem Erhalt von ca« 10% des Ausgangvolumens des in der Extraktion Feststoff-Flüssigkeit verwendeten Lösungsmittels. Reinigung

Von der Reinigungsmethode hängt die Verbindung des Endproduktes und damit dessen therapeutische Wirksamkeit ab.

Die konzentrierte Flüssigkeit aus der vorhergehenden Etappe wird filtriert und anschliessend über ein Ionaustauscherharz anionischer Natur geführt. In dieser Säule wird die Flüssigkeit einer Extraktion im Gegenstroni mit. einem nicht polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Hexan, unterworfen.

Anschliessend wird die Flüssigkeit über eine Austauschersäule kationischer Natur geführt. Dem erhaltenen Eluat wird zur Neutralisierung eine schwache Base zugesetzt, und danach wird die neutrale Lösung über ein anderes Austauscherharz anionischer Natur geführt. Zur Klärung wird der erhaltenen Lösung Aktivkohle zugesetzt.

Diese Lösung wird bis auf etwa 2O?6 ihres Ausgangsvolumens eingedämpft, und man erhält eine zähflüssige Flüssigkeit mit süssaurem Geschmack und bernsteinfarbener Tönung.

Diese viskose Flüssigkeit gemäss der Erfindung kann lyophilisiert werden, und man erhält ein weissliches sehr Hygroskopisches Pulver, das umgehend die Farbe wechselt,

ORlGfNAL

w· Λ Λ Λ ("V Λ / Π C C 0

■wenn es der Umgebungsfeuchtigkeit ausgesetzt wird.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung dex' Erfindung, wobei dieselbe jedoch nicht auf diese beschränkt ist.

Beispiel 1

100 kg der ¥urzel werden in einen Behälter aus rostfreiem Stahl eingegeben, der mit Heizschlangen ausgerüstet ist, und mittels Dampf wurde unter Rückfluss mit 600 1 Methanol als Lösungsmittel auf SkQ C erwärmt. Nach Erhitzung während einer Stunde scheidet sich die Wurzel von dem Methanol. Die Wurzel wird mechanisch abgeschieden und in eine Presse gegeben, um den Wirkstoff vollständig zu extrahieren.

Das Extrakt wird auf etwa 1/3 des Ausgangsvolumens konzentriert, so dass die Austauschersäulen (Mischharze) durch Pumpen betrieben werden können5 danach wird mit Natriumhydroxyd neutralisiert. Zwecks Bleichung wird das Extrakt durch eine bewegliche Kohlephase geführt. Schliesslich wird filtriert und mit einer Temperatur von 50£ C bei 600 mm Hg konzentriert, wobei die Produktausbeute sich auf ca. 6 Liter belauft.

Beispiel 2

In einen Behälter aus rostfreiem Stahl werden 100 leg Blätter eingegeben und mit 500 1 Metahnol vollkommen bedeckt. Nach Erwärmung auf 72- C während einer Stunde erfolgt eine Konzentration auf ein Volumen von 50 1, und anschliessend wird die Lösung über ionische Aüstau» schersäulen (Mischharze) geführt« Die Neutralisierung

»I

erfolgt mit 3S!atrAumtiyd3?ö3cyd* Das neutralisierte Produkt wird über eine Aktivkohle-Säule geführt bis zur vollständigen Entfärbung. Schliesslich wird bis auf k Liter konzentriert, und man erhält ein Produkt, das dem Bienenhonig sehr ähnlich ist* Die Ausbeute hängt von dem Blatt oder der Wurzel, der Erntesaison und den Verfahrensparametern ab*

Beispiel 3

In einen Behälter werden 100 kg Blätter und 500 1 Wasser eingegeben und während einer Stunde auf 902 C erhitzt. Der Extrakt wird 2k Stunden stehengelassen, um die Harze vollkommen auszuscheiden; danach wird bis zum Erhcill eines sauberen Filtrate filtriert» Die Lösung wird über eine ionische Austauscher säule (Mischharze) geführt, und man neutralisiert mit Calciumhydroxyd» Anschliessend wird entfärbt und gefiltert, schliesslich wird bis auf ein Volumen von 5 1 einer Flüssigkeit mit angenehmen Geschmack eingedämpft. Die Farbe des Produktes ändert sich je nach Dauer der abschliessenden Eindämpfung,

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen geraäss der Erfindung werden durch Einarbeiten des sirupartigen Produktes , das mit dem erfindungsgemässen Verfahren gewonnen wird, in pharmazeutische Träger entsprechend der anerkannten pharmazeutischen Praxis in herkömmlichen Dosierformen. Die erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind demnach ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Die aktiven Bestandteile müssen in den Zusammensetzungen in einer ausreichenden Menge vorliegen, um die

BAD ORIGINAL

I S I you

amtiarthritische Wirksamkeit zn zeigern

Die erfindungsgeniässen Zusammensetzungen enthalten de η aktiven Bestandteil vorzugsweise, in eisner Proportion von 10 bis 100 mg pro liinlteit.sriosierunjio Der phartnazouti sehe Träger kann fest oder flüssig seiiu Beispiele vom festen Trägern sind Stärke, Laktose₉ Magnesiumsiearat_s Alba-Terra Saccharose, TaIk₉ Stearinsäure, Gelatine₉ Agar, Pektin, Gummiarabikum, Aerosil und dgl₀ Beispiele von flüssigen Trägern sind Alkohole wie Kthaaol oder Propylenglykol, Wasser mit einem Gehalt an einem Löslichmacher vie Poly-= äthylenglykolυ Erdnussöl, Olivenöl und dgl® Der Träger oder das Verdünnungsmittel könjaea ein Verzögerungsmittel

ax~at o^ter ^lyooürxs'jxs^ecira^ ajLJLexn

oder mit einem Wachs, enthaltene

Ein weiter Bereich pharmaseutischor Formen kann verwendet werden» So kann, wenn ein fester Träger verwendet wird, die Zubereitung in Tabletten überführt, in harte Gelatinekapseln in Form eines Pulvers oder Körnchen eingeführt oder es kann eiaer Pastillen= oder Plätzchenform angepasst werden_o Die Menge des festen Trägers kann in einem weiten Bereich schifaakea₀ vorzugsweise liegt sie zwischen 25 und 300 iag_o

Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zubereitung ia Form.eines Sirups, einer Emulsion, weicher Gelatinekapseln, einer Suspension oder flüssigen Lösung oder in.einer sterilen^ injizierbaren Form für parenterale Anwendungszwecke ₉ S₀B₀ ia einer Ampulle * vor·=· liegen® Das lyo^ailisierte Pulver kann in Einzeldosen ver-

BAD ORiGiNAL

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wendet werden, die im Moment der Verabreichung aufgelöst werden.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Suspensionen oder flüssigen Lösungen umfassen nicht einfache Suspensionen oder flüssige Lösungen aktiver Bestandteile in üblichen Lösungsmitteln, die zur Innenverabrexchung nicht geeignet sind, um die gewünschte pharmazeutische Wirksamkeit hervorzurufen.

Ebenfalls ist Gegenstand der Erfindung eine Einheitsdosierung in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen. Plätzchen, flüssigen Suspensionen oder sterilen injizierbaren Flüssigkeiten für die Innenverabrexchung , um die antiarthritischf». Wirksamkeit zu erreichen«

Die Verabreichung kann oral, parenteral oder rektal, vorzugsweise oral, erfolgen. Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise in einer täglichen Dosierungsmenge von ca. 100 mg bis 15OO mg verabreicht, wobei der Bereich von 200 bis 600 mg besonders bevorzugt wird_e Es ist. vorteilhaft, gleiche Dosen ein- bis viermal pro Tag zu verabreichen. Wenn die Verabreichung so erfolgt, wie sie vorstehend beschrieben wurde, wird eine antiarthritische Wirkung ex'zielt.

Da es sich bei der Arthritis und ähnlichen Prozessen um chronische, schleichende Erkrankungen mit einer genetisch ursächlichen Krankheitsentstehung handelt, wird die Verwendung von Kapseln aus weicher Gelatine oder Tabletten bevorzugt, um stabile Blutkonzentrationen zu erhalten, wodurch eine kontinuierliche Aktion des Medikamentes ermöglicht wird. Selbstverständlich kann

die intravenöse Injektion öcler die""kontinuierliche tropfenweise Zufuhr in Serum zur Vermeidung der Krise an gewendet werden, wenn akute Anfälle der Arthritis auftreten»

In der Pediatrie wurden aus offensichtlichen Gründen auch Tropfen oder Emulsionen verabreicht, während itn Falle von Erwachsenen mit Problemen im oberen Verdauungskanal und bei Kindern Zäpfchen verwendet werden können*

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach üblichen Verfahrenstechniken hergestellt wie durch Mischen, Granulieren und, wenn erforderlich, durch Zusammenpressen, oder durch Mischen und Lösen der geeignetem Bestandteile für die angestrebten Zusammensetzungen.

Die folgenden Beispiele beziehen sich auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung.

Beispiel Av

Polarfraktion der Erfindung 100 mg

Stärke 250 mg

Laktose 6o mg

Magnesiumstearat 5 mg

Die Bestandteile werden gemischt, gesiebt und in Kapseln cius harter Gelatine eingeführt. Die Dosierung kann zwischen drei und sechs Kapseln pro Tag betragen.

Beispiel B

Polarfraktion der Erfindung 6θ mg

Aerosil 6θ mg

Stärke 4θ mg

Polivinylpyrrolidin 5 mg

Die Fraktion und Aei~osil werden gemischt und mit angefeuchteter Stärke granuliert und während 8 bis 12 .Stunden getrocknet« Die Granulate werden gesiebt und zu Ta~ bletton umgeformt.

In einer ersten klinischen Versuchsreihe wurden etwa 900 Patienten mit folgenden Leiden behandelt; Knochengicht, Wirbelsäulenversteifung, psoriatische Arthritis, Erkrankungen des Bindegewebes, rheumatische Fieber, degenerative Gelenkkrankheiten, wie Osteoarthritis, Osteoarthrosis, nicht die Gelenke betreffender Rheumatismus, infektiöse Arthritis, traumatische und neurogenetische Arthtitis, Arthritia aufgrund von biochemischen oder endokrinen Problemen, iatrogenische Arthritis, Problerne, die Teile der Gelenke als Ganzes betreffen, wie z.B* die Sehnen,

Die chemischen Verbindungen gemäss der Erfindung vrurin ihrer natürlichen Extraktionsform sowie auch in Form von Derivaten verabreicht» Vor der Behandlung von Menschen wurden toxologische Untersuchungen an Versuchstieren in Übereinstimmung mit "Guidelines for Reproduction Studies

Ϊ for Safety Evaluation of Drugs for Human Use" nach den

\ Richtlinien der Food and Drug Administration of the United

States vorgenommen, und zwar bei drei Tierarten, von denen

' eine nicht zu den Nagetieren gehört, im vorliegenden Fall

der Hund,

Die erhaltenen Resultate sind vollkommen zufriedenstellend. Die UL __ beträgt das sechzigfache der angewen-

BaU

-*ί- O

deteri Maximaldosis. Die Untersuchungen bei den Versuchs™ tieren im Hinblick auf cito Fruchtbarkeit sowie Er/.ou;■ ung von Missgeburten oder Krebs zeigten keinerlei Veränderungen oder pathologische Erscheinung.cn dieser Art»

Die bei den Tieren verabreichte Dosis betrug 100 mg/ kg Korpergewicht. Die Tiere wurden 48 Stunden, 6 Wochen, 36 Wochen und 52 Wochen nach der Verabreichung getötet, wobei sie während der genannten Zeiträume offensichtlich unter der Wirkung der Medikamente standen, und bei Durchführung der Autopsie konnten ebenfalls keine organischen Veränderungen festgestellt werden« Die angewendete Methodologie sind von Juli, J.W. in I3rit. J. Cancer, 5, 328 (1951) und die statistische Auswertung von Arcos und Mitarbeitern in "Chemical Induction of Cancer", Academic Press Inc., New York (I963) beschrieben.

Die Patienten wurden über zwei Jahre nachbehandelt., und die verabreichte tägliche Dosis schwankte zwischen 200 und 1500 mg je nach Alter, Geschlecht, Gewicht und dem osteolokomotirischen Problem.

Die mittlere Dosis betrug 3 rag/kg Körpergewicht, Die Ergebnisse sind sehr zufriedenstellend in den Fällen, in denen durch den pathologischen Prozess vor allem die Knorpel (wie bei der Osteoarthrosis) oder die Kollagenfasern (wie bei der Entzündung der Bindegewebe) geschädigt sind; bei den Krankheiten, die insbesondere die Synovialmerabran angreift (wie bei der Knochengicht), sind die Ergebnisse recht zufriedenstellend, aber weniger intensiv.

BAD ORIGIMAL

»ν

■* Die klinischen V-er sucher - wu-tlen · irac'i dem Doppelblindsystem durchgeführt, wobei zur Kontrolle ein Placebo einer inex'ten Substanz und zwei Vergleichsdrogen, Aspirin und Phenylbutazon, verwendet vmrden. Die Verabreichung erfolgte an Patienten mit unterschiedlichen Graden in Bezug auf die Schwere des osteolokomotorischen Prozes= sos, und in allen Fällen konnte eine Besserung verzeichnet werden«.

Ohne dass hierdurch eine bestimmte Theorie beansprucht werden soll, wird angenommen, dass folgender Aktionsmechanismus zugrundoliegt:

A) Erhöhung der Aktivität des Wachstums und der Reife von Kollagen, d.h. Bildung eines festeren und widerstandsfähigeren Kollagen.

B) Erhöhung der Durchlässigkeit durch die lysosomale Membnan der Zellen für Wasser und Ionen, und »war sowohl der normalen als auch der pathologischen Zellen der befallenen Zone* Diese Erhöhung der Durchlässigkeit der Zellen erklärt die mögliche Erhöhung der Re^enerationskapazität des Knorpels und der Zellen (Chondrozyten), die wir bei der Verwendung von markierten Substanzen beobachteten«,

C) Ebenfalls erfolgt ein positiver Austausch ins ZeI-leninncre von Nährstoffen wie Glukose, Pruktose und Aminosäuren wie Valin, Lisin und andere, die die Nahrung der Zelle begünstigt, die sich in dieser Pathologie in prekärem Zustand befindet. Gleichzeitig konnte eine erhöhte Eliminierung von CO„ als Folge

Ca

BAD ORIGINAL

""" 19

, des in der Zelle entwicheIten hohen Metabolismus,

D) Die ersten Untersuchungen hnbcn gtii'.oigt, daKs mit dom Medikament eine Iirhöhvmg der Aktivität der Träger von

Lipoproteinen erfolgt, was wahrscheinlich ebenfalls auf einen V/irkungsmechanisraus der Duoge zurückzuführen ist.

E) Gleichzeitig konnte eine Erhöhung der Aktivität der Leberzellen (Hepatozyten) festgestellt werden, wodurch die Besserung der Patienten mit Arthritis erklärbar ist, deren Ursache im Harnstoff liofit.

F) Die Entzündung und die Schmerzen nehmen aufgrund des hohen Metabolismus ab, der durch eine erhöhte Zufuhr von Sauerstoff und ßlut in die betroffenen Gewebe verursacht wird.

Das erfindungsgetnässe Produkt besitzt nicht die Wirkung und die Aktivität von Steroiden.Seine Aktivität auf die Zellwände des Myokardes besitzt eine pulsverlangsamende Wirkung, die bei Patienten fortgeschrittenen'Alters günstig ist und bei denen die Verabreichung von Digitalinpräparaten unterbrochen werden konnte, da das erfundungsgemässe Produkt eine analoge Wirkung zeigt.

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Claims

ι PATENTANS PRU CHlS

1,- Verfahren zur Gewinnung eines Heilmittels mit Wirkung bei Arthritis und anderen Krankheiten des östeolokomotorischen Systems, bestehend aus den natürlichen Polarfraktionen der Wurzeln und Blätter von Farnkrätitern der

Familie der Polypodiaceae der Arten Gramraitidiaceae, Ne-

i vrodium, Dicranoglossam, Microgramnia, Pleopeltis, Niphi-

diutn, Campyloneuron, Polypodium und Phlebodiunt, dadurch ^!

gekennzeichnet, dass folgende Verfahrensschritte duich- ;

geführt werden:

1»- Extraktion mit einem polaren Lösungsmittel aus den !

i getrockneten und zerkleinerten Wurzeln und Blättern der

genannten Farnkräuter, aus den frischen Blättern und j

zerschnittenen frischen Wurzeln oder aus dem Restkuchen ■

des Pressvorganges zum Erhalt des Saftes aus den frischen Blättern und Wurzeln, wobei der erhaltene Extrakt
aus dem Presskuchen mit dem Saft ans dfm frischen PfI an- , zenteilen gemischt wird und das Verhältnis Gewicht/Volumen des Feststoffes zum Extraktionslösungsmittel 1:2

bis 1:10 beträgt; }

2,- Mischung des Extraktes mit einem nicht polaren Lö- j

sungsmittel, Stehenlassen bis zur Trennung der Schichten ; und Verwerfen der nicht polaren Phase; I

3e- Verdampfung des teilweise gereinigten Extraktes bis ι

zu 10% des Ausgangsvolumens; j

k»- Reinigung des konzentrierten polaren Extraktes in fol- ^; genden Schritten:

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a) die konzentricr-fc.Plus.sisKeit.-ti-ijid gefiltert;

b) sie wird über ein lonaustauscixerharz anionischer Natur geführt und einer Extraktion im Gegenstrom mit einem nicht polaren Lösungsmittel unterworfen;

c) die Flüssigkeit wird über eine Austauschersäule kationischer Natur geführt;

d) dem erhaltenen Eluat wird zur Neutralisierung eine schwache Base zugesetzt;

e) die neutrale Lösung wird über ein weiteres Austauscherharz anionischer Natur geführt;

f) zur Klärung wird der erhaltenen Lösung Aktivkohle zugesetzt;

g) die erhaltene Lösung wird auf etwa 20% des Ausgangsvolumens eingedampft, und man erhält eine zähflüssige Flüssigkeit mit süss-saurem Geschmack und bernsteinfarbener Tönung, die eventuell

h) lyophilisiert wird, um ein weissliches kristallines Pulver zu erhalten.

2,- Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das polare Lösungsmittel eine Dielektrizitätskonstante zwischen 1,8890 und 80,37 besitzt.

3»- Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das polare Lösungsmittel eine hydroalkoholi-ache Mischung ist.

k,- Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass die hydroalkoholische Mischung eine Mischung aus Wasser und A'thanol ist, das nicht polare Lösungsmittel Hexan ist und die schwache Base zur Neu-

α λ λ λ λ

tralisierung Cr.^-^

5·- Verfahren gemä'ss den vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass die Extraktion bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels erfolgt» 6,- Polarfraktion mit Wirkung bei Arthritis und anderen Krankheiten des osteolokomotorischen Systems, erhältlich gemäss dem Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis J>. 7.- Pharmazeutische Zubereitungen unter Verwendung der Polarfraktion nach Anspruch 6.

BAD ORSOINAL