DE2540461A1 - Bis eckige klammer auf n-(alpha-benzoylthiopropionyl)glycyloxymethyl eckige klammer zu -2,6-pyridin, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel - Google Patents

Bis eckige klammer auf n-(alpha-benzoylthiopropionyl)glycyloxymethyl eckige klammer zu -2,6-pyridin, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel

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DE2540461A1 DE19752540461 DE2540461A DE2540461A1 DE 2540461 A1 DE2540461 A1 DE 2540461A1 DE 19752540461 DE19752540461 DE 19752540461 DE 2540461 A DE2540461 A DE 2540461A DE 2540461 A1 DE2540461 A1 DE 2540461A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms

Description

VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler f 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln
AvK/Ax
5 KÖLN 1 1o.y.75
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
Rorer Italiana S.p.A., Via Andreani 6, Mailand (Italien).
Bis-J/N-(a-Benzoylthiopropionyl)glycyloxymethyl7-2,6-pyridin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft ein neues Pyridinderivate das insbesondere eine Schutzwirkung vor allem für die Leber, gegen Läsionen, die durch toxische oder infektiöse Mittel hervorgerufen werden, und ganz allgemein gegen Läsionen, die Leber- und Kreislaufstörungen hervorrufen sowie gegen arteriosklerotische oder entzündliche Läsionen aufweist. Die Verbindung gemäß der Erfindung hat die allgemeine Formel
CH-CH-CO-HN-CH9-COo-CH0-L JJ -CH2-OCO-CH2-NH-CO-Ch-CH3
CO-C6H5 C°-C6H5
Die Erfindung umfasst ferner die Additionssalze dieser Verbindung mit Mineralsäuren (z.B. das Hydrochlorid, Sulfat usw.) oder organischen Säuren (z.B. das Pumarat, Citrat, Tartrat und Pamoat).
Die Erfindung ist außerdem auf die Herstellung der Ver-
6098U/1156
Telefon: (0221) 234541-4 ■ Telex: 8882307 dopa d · Telegramm: Dompatent Köln
bindung nach einem Verfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Halogenid von N-(α-Benzoyl-J-thiopropionyl)-glycin mit 2,6-Dihydroxymethylpyridin umsetzt.
2,6-Dihydroxymethylpyridin ist eine bekannte Verbindung, und N-(a-Benzoyl-thiopropionyl)-glycin kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel weiter erläutert.
Beispiel
a) Herstellung von N-(a-Benzoylthiopropionyl)-glycinchlorid
Zu einer Suspension von 5*^ g N-(a-Benzoylthiopropionyl)-glycin in 25 ml Benzol werden unter Rühren 10 g Thionylchlorid gegeben. Das Reaktionsprodukt wird bei Raumtemperatur gehalten bis der gesamte Peststoff in Lösung gegangen ist. Die so gebildete gelbe Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, in Benzol aufgenommen und erneut eingedampft, bis das gesamte restliche Thionylchlorid entfernt ist. Das als Rückstand verbleibende öl wird in 15 ml wasserfreiem Chloroform gelöst.
b) Herstellung von Bis-/N-(a-Benzoylthiopropionyl)-glycyloxymethyl7-2,6-pyridin
Die gemäß Abschnitt (a) erhaltene und bei 100C gehaltene lösung wird unter Rühren und unter Stickstoff mit einer Lösung von 1,3 g 2,6-Dihydroxymethylpyridin in 10 ml wasserfreiem Pyridiri versetzt. Die Zugabe wird vorgenommen, ohne daß eine Temperatur von 00C überschritten wird. Nach erfolgter Zugabe läßt man 48 Std. bei Raumtemperatur stehen und dampft dann das Lösungsmittel unter Stickstoff ab. Man behandelt den Rückstand mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
609 8 14/1156
und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die Extrakte werden über NapSO^ getrocknet und dann auf 25 ml eingeengt. Diese Lösung wird an einer Siliciumdioxydsäule (150g) chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert wird. Die Hauptfraktion, die aus dem gewünschten Diester von 2,6-Dihydroxymethylpyridin besteht, das noch einige Verunreinigungen enthält, wird erneut an einer kurzen Siliciumdioxydsäule chromatographiert und dann mit Chloroform eluiert. Das bei 86°C schmelzende Produkt stimmt in der spektroskopischen Analyse (IR und NMR) und in der Elementaranalyse mit der Struktur der oben genannten Formel der Verbindung gemäß der Erfindung Uberein.
Die Verbindung gemäß der Erfindung hat eine antitoxische Wirkung, eine Leberschutzwirkung und antiarteriosklerotische Wirkung und ist hierdurch besonders wertvoll in der Therapie.
Die Erfindung umfasst somit ferner Arzneimittel, die die vorstehend genannten Wirkungen aufweisen und als Wirkstoff die Verbindung gemäß der Erfindung oder ein Salz dieser Verbindung mit einer therapeutisch unbedenklichen Säure enthält. Der Wirkstoff ist im allgemeinen mit einem therapeutisch unbedenklichen Träger formuliert.
Als Beispiel werden nachstehend die Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen genannt, die mit der Verbindung gemäß der Erfindung durchgeführt wurden.
1. Toxikologische Untersuchung
Das Produkt hat nur geringe Toxizität. Bei oraler Verabreichung wurde bei der Ratte eine LDc0 von Ij ^5 g und bei der Maus eine LD^0 von 1,75 g bestimmt. Beim Meerschweinchen wurde eine LD^0 von 1,05 g bei oraler Verabreichung ermittelt.
6 Ü 9 S 1 U / 1 1 b Β
Bei intraperitonealer Verabreichung beträgt die LD,_O bei der Maus 625 mg/kg.
Die chronische Toxizität des Produkts ist ebenfalls sehr gering. Die tägliche orale Verabreichung von 200 mg/kg des Produkts bei der Ratte für eine Dauer von zwei Monaten wurde gut vertragen.
Das Gewicht der Tiere, die Zusammensetzung des Bluts, die Glykämie, der Gehalt an Acetonkörpern im Blut und die Urinexkretion zeigten keinerlei Veränderung. Ebenso ergab die histologische Untersuchung der Hauptorgane keinerlei Veränderung.
2. Pharmakologische Untersuchung
a) Antitoxische Schutzwirkung gegen Intoxikation durch Schwermetalle
Untersucht wurde die Schutzwirkung, die die Verbindung gemäß der Erfindung bei experimentellen Intoxikationen ausübt, die bei der Maus durch Verabreichung von Quecksilberchlorid oder Natriumäthylquecksilberthiosalicylat hervorgerufen werden.
Die vorherige intraperitoneale Verabreichung von 200 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung schützt fast l00#ig die Tiere, die intraperitoneal 20 mg/kg Quecksilberchlorid oder 100 mg/kg Natriumäthylquecksilberthiosalicylat erhalten.
Die gleiche Schutzwirkung des Produkts wird bei einer Dosis von 250 mg/kg gegen Mortalität, die bei der Maus durch intraperitoneale Verabreichung von 50 mg/kg Kupfersulfat oder 200 mg/kg Kupferphosphat hervorgerufen wird, beobachtet.
b) Schutzwirkung gegen experimentelle Intoxikation mit Tetrachlorkohlenstoff
Die Verabreichung von Tetrachlorkohlenstoff (CCl2.) 6 098 14/1156
ruft bei der Ratte eine frühzeitige Veränderung des Leberstoffwechsels hervor, der sich grundsätzlich durch eine starke Lipid-Infiltration dieses Organs bemerkbar macht. Bei Versuchen wurde durch vorherige intraperitoneale oder orale Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung in einer Dosis von 100 bzw. 200 mg/kg die Lipid-Infiltration der Leber durch orale Verabreichung von 10 ml/kg einer lO^igen Lösung von CCl2^ in Olivenöl verhindert.
c) Schutzwirkung bei experimenteller Intoxikation mit Äthionln
Die Lipid-Infiltration der Leber bei der Ratte, ausgelöst durch intraperitoneale Verabreichung von 1 g/kg fraktioniertem Äthionin in drei Dosen an einem einziger Tag, wird verhindert, wenn an den acht vorhergehenden Tagen die Verbindung gemäß der Erfindung in einer Dosis von 200 mg/kg oral verabreicht wird.
d) Schutzwirkung bei Intoxikation mit Sauerstoffüberdruck
Die Verbindung gemäß der Erfindung verhindert in einer Dosis von 300 mg/kg oral das Auftreten von Konvulsionen und Tod bei der Maus, die unter 4 Atm. Sauerstoff in einer Druckkammer eingeschlossen ist.
e) Schutzwirkung gegen Gefäßläsionen, die mit ß-Aminopropionitril hervorgerufen werden.
Bei der Ratte, der während einer Zeit von 30 Tagen 0,4$ ß-Aminopropionitril verabreicht werden, wird Angiolathyrismus verhindert, wenn während der gleichen Zeit k% der Verbindung gemäß der Erfindung verabreicht wird. Bei den mit dem Produkt behandelten Tieren sind die Gefäßläsionen selbst bei mikroskopischer Untersuchung viel weniger augenscheinlich.
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f) Wirkung auf Arteriosklerose
Bei Kaninchen, die ein Hypercholesterinamie auslösendes Futter {1% Cholesterin im Putter) für eine Dauer von 10 Wochen erhalten, werden Hypercholesterinamie und Bildung von arteriosklerotischen Läsionen an der Aorta und an den Arterien verhindert, wenn gleichzeitig die Verbindung gemäß der Erfindung in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht wird.
g) Wirkung gegen Bradykinin
Die phlogogene Wirkung von Bradykinin wird durch Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung verringert. Die orale Verabreichung der Verbindung in einer Dosis von 200 bis 400 mg/kg verhindert völlig das durch Injektion von 0,5 ml einer Bradykininlösung hervorgerufene ödem der Rattenpfote.
h) Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen
Die mit Adenosindiphosphat (ADP) hervorgerufene Agglomeration der Blutplättchen wird durch die Anwesenheit der Verbindung gemäß der Erfindung in vitro und in vivo gehemmt.
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung eignen sich für die Humantherapie aufgrund ihrer antitoxischen Wirkung, ihrer Wirkung gegen Hypercholesterinamie und entzündungshemmenden Wirkung, für die Therapie und Prophylaxe von Liberias ionen toxischen, reaktiven oder metabolischen Ursprungs sowie für die Therapie und Prophylaxe der Arteriosklerose und bei allen Krankheiten, die die Zufuhr von Schwefel erfordern.
Sie können oral, parenteral, rektal oder örtlich angewandt werden. Pur diese verschiedenen Darreichungsmethoden werden sie in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien und Salben, in denen der Wirkstoff mit den für diese pharmazeutischen Darreichungen geeigneten Trägern und Hilfs-
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stoffen kombiniert ist, verabreicht. Jede Einheitsdosis kann 0,1 bis 1 g Wirkstoff enthalten.
Als Beispiel werden nachstehend einige pharmazeutische
Formulierungen der Arzneimittel gemäß der Erfindung
genannt.
a) Tabletten, Kapseln oder Dragees mit 0,25 g Wirkstoff in einem geeigneten Träger.
b) Injektionslösungen mit 0,1 g Wirkst of f/crtr in einem
geeigneten Lösungsmittel.
c) Suppositorien mit 0,5 g Wirkstoff in einem geeigneten Arzneiträger.
d) Salben mit 10$ Wirkstoff in einer für diese Arzneiform geeigneten Grundlage.
Die in 24 Stunden zu verabreichenden Dosen sind in Abhängigkeit von der vorgesehenen Anwendung verschieden. Die folgende mittlere Dosierung kommt infrage: 1 bis 2 Tabletten, Kapseln oder Dragees zwei- bis dreimal täglich bei oraler Verabreichung, eine intramuskuläre oder intravenöse Injektion einmal oder zweimal täglich, täglich ein oder zwei Suppositorien rektal und drei- bis viermal täglich eine örtliche Anwendung von Salbe.
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Claims (2)

  1. Patentansprüche
    Bis-/N-(a-benzoylthiopropionyl)glycyloxymethy_l7-2,6-pyridin der Formel
    CH0-CH-CO-HN-Ch0-COO-CH-
    S S
    CO-C^H1 6 5
    und seine Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenid von N-(α-Benzoylthiopropionyl)-glycin mit 2,6-Dihydroxymethylpyridin umsetzt.
    3· Arzneimittelzubereitungen mit insbesondere antitoxischer, entzündungshemmender und antihypercholesterinämischer Wirkung, enthaltend als Wirkstoff die Verbindung nach Anspruch 1 oder eines ihrer, therapeutisch unbedenklichen Salze.
    609814/1156
DE2540461A 1974-09-19 1975-09-11 2,6-Bis-[N-(2-benzoylthio-propionyl)-glycyloxymethyl]-pyridin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel Expired DE2540461C2 (de)

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CA1037957A (en) 1978-09-05
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DE2540461C2 (de) 1984-01-12
US3978070A (en) 1976-08-31
BE832695A (fr) 1976-02-23
JPS5156455A (en) 1976-05-18

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