DE3523231C2 - 1,8-Diacyloxy-10-acylanthrone, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische und kosmetische Mittel - Google Patents

1,8-Diacyloxy-10-acylanthrone, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische und kosmetische Mittel

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Description

Die Erfindung betrifft 1,8-Diacyloxy-10-acylanthrone, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Derivate von 1,8-Dihydroxy-9-anthron oder Anthralin. Sie können bei der therapeutischen Behandlung von Mensch und Tier als anti-poliferative Wirkstoffe eingesetzt werden. Dies gilt insbesondere bei der Behandlung von Psoriasis und Warzen. Sie können ferner als anti-inflammatorische Wirkstoffe zur Behandlung von Rheuma, Dermatosen und Ekzemen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in kosmetischer Hinsicht als Anti-Akne- und Anti-Schuppenwirkstoffe, als anti-seborrhöische Wirkstoffe und als Wirkstoffe gegen Haarausfall eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen 1,8-Diacyloxy-10-acylanthrone besitzen gegenüber Anthralin und bestimmten Anthralinderivaten, wie beispielsweise diejenigen, die in der US-PS 42 99 846 beschrieben sind, den Vorteil, daß sie weniger reizend und stabiler sind.
Zudem führen sie zu keinen Flecken auf der Haut und den Kleidern, insbesondere wenn im basischen Milieu gewaschen wird.
Die erfindungsgemäßen 1,8-Diacyloxy-10-acylanthrone sind außerdem wesentlich lagerstabiler als die in der DE-OS 21 54 608 beschriebenen Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind 1,8-Diacyloxy-10-acylanthrone der folgenden allgemeinen Formel (I):
worin
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sind, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen 2- oder 3-Furylrest, einen 3- oder 4-Pyridylrest, einen 2-Thienylrest oder einen aromatischen Rest der folgenden Formel:
bedeuten, worin
X, Y und Z, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen t-Butylrest, einen Trifluormethylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.
Stellen die Reste R₁ und R₂ einen Alkylrest dar, dann handelt es sich bei diesem Alkylrest vorzugsweise um einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Nonyl-, Undecyl- oder Pentadecylrest.
Stellen die Reste R₁ und R₂ einen Cycloalkylrest dar, dann handelt es sich bei diesem vorzugsweise um einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
Stellen die Reste R₁ und R₂ einen aromatischen Rest dar, dann handelt es sich vorzugsweise um einen Phenyl- oder einen mono- oder disubstituierten Phenylrest.
Die Reste X, Y und Z stellen einen C₁-C₄-Alkylrest, wie einen Methyl- oder Ethylrest oder einen tert.-Butylrest, einen Alkoxyrest, wie einen Methoxy- oder Ethoxyrest, oder ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Fluoratom, dar.
Zu den insbesondere bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zählen die folgenden:
1,8-Diacetoxy-10-propionylanthron,
1,8-Dipropionyloxy-10-propionylanthron,
1,8-Diisobutyryloxy-10-propionylanthron,
1,8-Dipropionyloxy-10-isobutyrylanthron,
1,8-Diacetoxy-10-isopentanoylanthron,
1,8-Dipivaloyloxy-10-propionylanthron,
1,8-Dipropionyloxy-10-isopentanoylanthron,
1,8-Diacetoxy-10-cyclohexylcarbonylanthron, und
1,8-Dipivaloyloxy-10-(2-thenoyl)anthron.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1,8-Diacyloxy-10-acyanthrone der allgemeinen Formel (I).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man nach zwei unterschiedlichen Syntheseverfahren in an sich bekannter Weise erhalten. Die entsprechenden Reaktionsschemata sind nachstehend angegeben:
Schema A
Schema B
Das erste Herstellungsverfahren (Schema A) setzt man vorzugsweise zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein, bei denen der Acylrest in 10-Stellung ein Proton in α-Stellung zur Carbonylgruppe aufweist.
Man nimmt an, daß man, wenn man ein Säurechlorid mit einem zur Carbonylgruppe α-ständigen Proton reagieren läßt, intermediär ein Keten erhält, das mit dem 1,8-Dihydroxyanthron ein Addukt bildet, das man anschließend in ein 10-Acylderivat der Formel (2) überführt.
Das zweite Herstellungsverfahren setzt man insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein, bei denen die Reste R₂ sehr sperrig sind. Man verwendet dieses Herstellungsverfahren insbesondere dann, wenn die Reste R₂ kein zur Carbonylgruppe α-ständiges Proton aufweisen.
So ist das mit Hilfe einer starken Base in 10-Stellung gebildete Carbanion im Gleichgewicht mit der Enolatform der Carbonylgruppe in 9-Stellung. Bedingt durch die sterische Hinderung in den Stellungen 1 und 8 der Verbindungen der Formel (3) wird hauptsächlich das Carbanion in 10-Stellung durch das Säurechlorid R₁COCl acyliert.
Gemäß dem ersten, im Reaktionsschema A gezeigten Herstellungsverfahren setzt man in einer ersten Stufe 1,8-Dihydroxy-9-anthron (1) oder Anthralin mit einem Säurechlorid (R₁COCl) in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, um, wobei man in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, unter Stickstoffatmosphäre und unter Licht- und Luftfeuchtigkeitsausschluß arbeitet. In der zweiten Stufe behandelt man das 1,8-Dihydroxy-10-acylanthron (2) mit einem Säureanhydrid der Formel
(R₂CO)₂O
das man entweder allein oder in Mischung in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, einsetzt, oder auch mit einem Säurechlorid R₂COCl, wenn das entsprechende Anhydrid schwierig zugänglich ist.
Zur Herstellung des Derivats (2), das in 10-Stellung monoacyliert ist, setzt man vorzugsweise einen Überschuß Säurechlorid ein, bezogen auf das Anthralin. Dieser Überschuß beträgt etwa 1,5 bis 3 Äquivalente.
Außerdem ist es empfehlenswert, das Pyridin und das Säurechlorid in zwei Portionen zuzugeben, um die Bildung von di- oder triacylierten Produkten zu verringern und um die Reaktion zu stoppen, wenn das eingesetzte Anthralin in das gewünschte, 10-Stellung monoacylierte Produkt überführt worden ist.
Auch die Base, wie Pyridin, muß ebenfalls in Bezug auf das Anthralin im Überschuß eingesetzt werden. Ein Überschuß von 1,8 bis 3,2 Äquivalenten hat sich als besonders zweckmäßig herausgestellt.
Nach Zugabe des ersten Teils des Pyridins und des Säurechlorids erhöht man die Temperatur 30 Minuten bis 2 Stunden auf etwa 80 bis 90°C. Anschließend kühlt man auf Raumtemperatur ab und gibt zur Reaktionsmasse die fehlende Menge Pyridin und den Rest des Säurechlorids. Man bringt die Mischung erneut 1 bis 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 80 bis 90°C, bis das Anthralin vollständig aufgebraucht ist.
Nach Abkühlen wird das Pyridiniumhydrochlorid abfiltriert oder mit Wasser extrahiert. Man engt die Toluolphase auf etwa 1/5 ihres Ursprungsvolumens ein. Danach reinigt man das erhaltene Produkt chromatographisch mit einer Siliciumdioxidgel-Säule.
Die 1,8-Dihydroxy-10-acylanthrone (2) befinden sich im allgemeinen in den ersten Elutionsfraktionen. Anschließend eluiert man mit Hilfe eines Lösungsmittels oder mit Hilfe eines Lösungsmittelgemischs mit zunehmender Polarität, die gegebenenfalls bei der Reaktion gebildeten Mono-, Di- und Triacyloxy-10-acyl-Derivate.
In bestimmten Fällen kann man das in 10-Stellung monoacylierte Derivat durch Umkristallisieren isolieren, ohne daß eine Chromatographie erforderlich ist.
Verwendet man in der zweiten Stufe kein organisches Lösungsmittel, dann beträgt die Reaktionstemperatur im allgemeinen 100 bis 150°C. Man hört mit dem Erhitzen auf, wenn man dünnschicht-chromatographisch feststellt, daß das Ausgangsprodukt vollständig aufgebraucht ist.
Die Umsetzung führt man vorzugsweise in Gegenwart eines aromatischen Lösungsmittels, wie Toluol, durch, wenn man ein Säureanhydrid mit einem hohen Siedepunkt verwendet und wenn es folglich schwierig ist, dieses Säureanhydrid durch Abziehen im Vakuum zu entfernen.
Das Reaktionsgemisch erhitzt man anschließend 1 bis 5 Stunden auf die Siedetemperatur des organischen Lösungmittels, bis man dünnschicht-chromatographisch festgestellt hat, daß das Ausgangsprodukt völlig aufgebraucht ist.
Das Säureanhydrid oder das Säurechlorid setzt man im allgemeinen in einem Überschuß ein, bezogen auf das 1,8-Dihydroxy-10-acylanthron (2). Dieser Überschuß beträgt mindestens 5 Äquivalente.
Nachdem die Umsetzung beendet ist, gießt man das Reaktionsmilieu in Wasser und wäscht verschiedene Male, insbesondere mit einer Natriumbicarbonatlösung. Die Toluolphase trocknet man anschließend über Magnesiumsulfat und filtriert dann.
Wenn man ein Säureanhydrid wie beispielsweise Essigsäureanhydrid einsetzt, dann kann man dieses durch Abziehen im Vakuum entfernen.
Anschließend reinigt man das erhaltene Produkt entweder durch Umkristallisieren oder chromatographisch an Siliciumdioxidgel, wobei man als Eluierungsmittel vorzugsweise Toluol oder eine Mischung Toluol/Ethylacetat einsetzt.
Bei dem im Reaktionsschema B gezeigten zweiten Herstellungsverfahren stellt man in der ersten Stufe ein 1,8-Diacyloxyanthron (3) her, indem man 1,8-Dihydroxyanthron (1) mit einem Überschuß eines Säureanhydrids (R₂CO)₂O oder eines Säurechlorids R₂COCl umsetzt, wobei Säureanhydrid bzw. Säurechlorid vorzugsweise sperrig sind und in α-Stellung zur Carbonylgruppe kein Proton aufweisen.
Verwendet man ein Säureanhydrid, dann unterscheiden sich die Reaktionsbedingungen nicht wesentlich von denen, die oben für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ausgehend vom monoacylierten Derivat (2) beschrieben sind.
Setzt man ein Säurechlorid ein, dann verwendet man dieses in einem Überschuß von 2 bis 5 Äquivalenten mit einer äquimolaren Menge Pyridin. Dadurch erhält man gute Ausbeuten und verringert man die Reaktionszeit.
In der zweiten Stufe stellt man zuerst das Carbanion der Verbindung (3) her, indem man letztere in einem aromatischen Lösungsmittel oder in einem Ether, vorzugsweise Toluol oder Tetrahydrofuran, mit einem Äquivalent einer starken Base, wie Natriumhydrid, bei einer Temperatur von -70 bis 25°C, vorzugsweise bei 0°C umsetzt.
Das Carbanion bildet sich sehr schnell (einige Minuten). Gleichzeitig beobachtet man eine intensive blutrote Farbe. Nach Ende der Wasserstoffentwicklung gibt man in einer zweiten Stufe bei einer Temperatur von 0 bis 30°C das Säurechlorid (R₁COCl) zu. Die Reaktion verläuft schnell und führt zum 1,8-Diacyloxy-10-acylanthron (I), das man anschließend nach bekannten Verfahren reinigt, wie beispielsweise diejenigen, die im Zusammenhang mit dem ersten Herstellungsverfahren beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Therapie von Mensch und Tier als wirksame anti-proliferative Wirkstoffe eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung von Psoriasis und Warzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner ausgezeichnete anti-inflammatorische Wirkstoffe und dienen insbesondere zur Behandlung von Rheumatismus und Dermatosen, wie Exzemen.
In der Kosmetik können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Aknebehandlung, zur Behandlung von Schuppen und Seborrhöe sowie gegen Haarausfall eingesetzt werden.
Die kosmetischen oder pharmazeutischen Mittel kann man beispielsweise herstellen, indem man die aktive Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer Konzentration von vorzugsweise 0,1 bis 5% zu verschiedenen, inerten, nicht-toxischen, fest oder flüssigen Trägern gibt, welche im allgemeinen in kosmetischen oder pharmazeutischen Mitteln eingesetzt werden.
Die pharmazeutischen Mittel kann man enteral, parenteral oder topisch anwenden. Für eine enterale Verabreichung setzt man die Mittel in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Gelatinekapseln, Pillen, Sirupen, Suspensionen oder Lösungen ein. Die Dosierung hängt von der Verabreichungsart und der gewünschten Aktivität ab.
Die pharmazeutischen Mittel können außerdem inerte oder gegebenenfalls pharmakodynamisch aktive Additive enthalten. Die Tabletten oder Granulate können beispielsweise Bindemittel, Füllstoffe, Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die flüssigen Mittel können als sterile, mit Wasser mischbare Lösung vorliegen. Die Gelatinekapseln können neben dem Wirkstoff einen Füllstoff oder ein Verdickungsmittel enthalten. Die oral zu verabreichenden pharmazeutischen Mittel können auch geschmacksverbessernde Agentien und üblicherweise als Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Regulatoren und Emulgiermittel eingesetzte Substanzen enthalten. Man kann den Mitteln auch Salze und Puffer einverleiben.
Die oben aufgezählten Träger und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorgnischen Substanzen bestehen, beispielsweise aus Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Gummiarabikum, pflanzlichen oder mineralischen Ölen, Füllstoffen, Verdickungsmitteln, Farbstoffen, Feuchthaltemitteln oder Polyalkylenglykolen.
Sollen die pharmazeutischen Mittel topisch angewendet werden, dann liegen sie in Form einer Salbe, einer Pomade, eines Gels, einer Tinktur, einer Creme, einer Lösung, einer Lotion, eines feingemahlenen Pulvers, eines Sprays, einer Suspension oder eines Shampoos vor.
Vorzugsweise setzt man Salben oder Pomaden ein, die man durch Mischen des erfindungsgemäßen Wirkstoffs in inerten, nicht-toxischen Trägern erhält, welche für eine topische Anwendung geeignet sind.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie anhand der Beispiele für die pharmazeutischen und kosmetischen Mittel näher erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von 1,8-Diacetoxy-10-acetylanthron a) 1,8-Dihydroxy-10-acetylanthron
Zu einer Lösung von 56,5 g (0,25 Mol) gereinigtem Anthralin in 1750 cm³ wasserfreiem Toluol gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 27,3 cm³ (0,34 Mol) wasserfreies Pyridin und dann anschließend tropfenweise mit Hilfe eines Tropftrichters 21,4 cm³ (0,3 Mol) Acetylchlorid. Die Umsetzung verläuft leicht exotherm.
Nach Ende der Zugabe bringt man die Mischung 1 h auf eine Temperatur von 90°C. Nach Abkühlen gibt man erneut bei 30-35°C 27,3 cm³ Pyridin und dann tropfenweise 21,4 cm³ Acetylchlorid zu. Man rührt die Mischung anschließend 1 h bei 85-90°C. Nachdem man überprüft hat, daß das Anthralin in das 10-Acetylderivat überführt worden ist, bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und wäscht dann dreimal mit 250 cm³ Wasser. Man dekantiert die Toluolphase, trocknet sie über Natriumsulfat und engt anschließend auf etwa 300 cm³ ein. Die Lösung gibt man dann auf eine Säule mit Siliziumdioxidgel und eluiert mit Toluol und einer Toluol/Ethylenchlorid-Mischung (1 : 1). Man vereinigt die ersten Fraktionen, die man im Vakuum konzentriert. Den erhaltenen Rückstand kristallisiert man anschließend aus Toluol um und erhält so 21 g hellgelbe Kristalle von 1,8-Dihydroxy-10-acetylanthron mit einem Schmp. von 146°C.
Analyse für C₁₆H₁₂O₄:
ber.: C 71,63; H 4,51; O 23,85;
gef.: C 71,44; H 4,34; O 23,97.
b) 1,8-Diacetoxy-10-acetylanthron
Eine Lösung aus 37,5 g des oben erhaltenen 1,8-Dihydroxy- 10-acetylanthrons in 350 cm³ Essigsäureanhydrid erhitzt man 2 h am Rückfluß. Die überschüssige Essigsäure und das überschüssige Anhydrid entfernt man anschließend durch Abziehen bei vermindertem Druck. Man wäscht das erhaltene kristallisierte Produkt mit Hexan, löst es dann in Methylenchlorid und gibt auf eine Siliziumdioxidgel- Säule. Nach Elution mit Methylenchlorid und dann mit einer Mischung von Methylenchlorid/Ethylacetat (9 : 1) erhält man nach Abziehen des Elutions-Lösungsmittels 29 g weiße Kristalle mit einem Schmp. von 169°C.
Analyse für C₂₀H₁₆O₆:
ber.: C 68,18; H 4,57; O 27,24;
gef.: C 68,23; H 4,66; O 27,06.
Beispiel 2 Herstellung von 1,8-Diacetoxy-10-propionylanthron a) 1,8-Dihydroxy-10-propionylanthron
Zu einer Suspension von 56,6 g (0,25 Mol) gereinigten Anthralins in 1750 cm³ wasserfreiem Toluol gibt man bei Raumtemperatur 27,3 cm³ (0,34 Mol) wasserfreies Pyridin und anschließend tropfenweise während etwa 20 min 26,2 cm³ (0,3 Mol) Propionylchlorid. Die Mischung bringt man dann etwa 1 h auf 85°C. Nachdem man auf Raumtemperatur hat abkühlen lassen, gibt man erneut 27,3 cm³ Pyridin und 26,2 cm³ Propionylchlorid zu und bringt dann die Mischung 1 h auf eine Temperatur von etwa 85°C.
Das präzipitierte Pyridiniumhydrochlorid filtriert man ab und wäscht anschließend mit Toluol. Man engt anschließend die Toluolfiltrate auf etwa 1 l ein, wäscht dann und trocknet über Magnesiumsulfat. Danach chromatographiert man an Siliziumdioxidgel, wobei man als Eluierungsmittel zuerst eine Mischung aus Hexan/Toluol und dann Toluol verwendet.
Nach Abziehen der verschiedenen Fraktionen vereinigt man diejenigen, die 1,8-Dihydroxy-10-propionylanthron enthalten und löst sie bei Raumtemperatur in Toluol. Durch Zugabe von Hexan wird das gewünschte Produkt ausgefällt. Dieses saugt man ab.
Nach Trocknen erhält man 54,6 g schwachgelbe Kristalle von 1,8-Dihydroxy-10-propionylanthron mit einem Schmp. von 154°C.
Analyse für C₁₇H₁₄O₄:
ber.: C 72,33; H 4,99;
gef.: C 72,14; H 5,06.
b) 1,8-Diacetoxy-10-propionylanthron
Zu einer Lösung von 4 g des oben erhaltenen 1,8-Dihydroxy-10-propionylanthron in 60 cm³ Toluol, dem man einige Kristalle p-Toluolsulfonsäure zugibt, gibt man 6,7 cm³ Essigsäureanhydrid (5 Äquivalente). Die Mischung erhitzt man 10 h am Rückfluß. Nach Abkühlen wäscht man mit Wasser und trocknet die Toluolphase über Natriumsulfat. Nach Einengen und Abkühlen kristallisiert 1,8-Diacetoxy-10-propionylanthron. Man saugt ab, trocknet und erhält so 2,5 g weiße Kristalle mit einem Schmp. von 162°C.
Analyse für C₂₁H₁₈O₆:
ber.: C 68,84; H 4,95; O 26,20;
gef.: C 68,71; H 4,93; O 26,16.
Beispiel 3 Herstellung von 1,8-Diisobutyryloxy-10-propionylanthron
In einen 50 cm³-Dreihalskolben, der mit einem Kühler und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, erhitzt man eine Lösung von einigen Kristallen p-Toluolsulfonsäure in 30 cm³ Toluol am Rückfluß.
Anschließend gibt man bei Raumtemperatur 4 g des gemäß Beispiel 2(a) erhaltenen 1,8-Dihydroxy-10-propionylanthrons zu. Dann gibt man 12 cm³ Isobuttersäureanhydrid (5 Äquivalente) zu.
Die Mischung erhitzt man anschließend 14 h am Rückfluß, bis das Ausgangsprodukt verbraucht ist. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wäscht man die Reaktionsmischung mit Wasser und einer Natriumbicarbonatlösung. Man trocknet die Toluolphase über Natriumsulfat und engt dann mit Hilfe eines Rotationsverdampfers ein. Durch Zugabe von Hexan fällt man 1,8-Diisobutyryloxy-10-propionylanthron aus. Nach Absaugen und Umkristallisation aus einer Toluol/Hexan-Mischung erhält man 1,8 g beige Kristalle mit einem Schmp. von 122-123°C.
Analyse für C₂₅H₂₆O₆:
ber.: C 71,07; H 6,20; O 22,72;
gef.: C 71,11; H 6,24; O 22,57.
Beispiel 4 Herstellung von 1,8-Dipropionyloxy-10-isobutyrylanthron a) 1,8-Dihydroxy-10-isobutyrylanthron
Zu einer Lösung von 56,6 g (0,25 Mol) Anthralin in 1750 cm³ wasserfreiem Toluol und 27,3 cm³ Pyridin gibt man während 30 min bei Raumtemperatur und unter Rühren 31,5 cm³ (0,3 Mol) Isobutyrylchlorid.
Man erhitzt die Reaktionsmischung 1 h auf 85°C und läßt anschließend auf Raumtemperatur abkühlen. Dann gibt man erneut 27,3 cm³ Pyridin und 31,5 cm³ Isobutyrylchlorid zu und bringt die erhaltene Suspension 1 h auf 85-90°C.
Das präzipitierte Pyridiniumhydrochlorid filtriert man ab und wäscht es mit Toluol. Man konzentriert die Toluolfiltrate bei vermindertem Druck auf etwa 500 cm³, wäscht sie mehrere Male mit Wasser und trocknet dann über Magnesiumsulfat.
Anschließend chromatographiert man an Siliziumdioxidgel, wobei man als Eluierungsmittel Toluol und dann eine Mischung Toluol/Ethylacetat einsetzt. Die verschiedenen, 1,8-Dihydroxy-10-isobutyrylanthron enthaltenen Fraktionen konzentriert man dann und kristallisiert aus einer Toluol/Hexan-Mischung um.
Man erhält so 25 g gelbe Kristalle von 1,8-Dihydroxy-10- isobutyrylanthron mit einem Schmp. von 160°C.
Analyse für C₁₈H₁₆O₄:
ber.: C 72,97; H 5,44; O 21,59;
gef.: C 73,00; H 5,42; O 21,77.
Nach erneuter Chromatographie der letzteren Fraktionen an Siliziumdioxidgel in Toluol kann man nach Abziehen und Umkristallisieren aus einer Toluol/Hexan-Mischung 12 g hellgelbe Kristalle mit einem Schmp. von 153°C isolieren. Es handelt sich dabei, nach Analyse, um 1,8-Diisobutyryloxy-10-isobutyrylanthron.
Analyse für C₂₆H₂₈O₆:
ber.: C 71,35; H 6,40; O 21,95;
gef.: C 71,10; H 6,42; O 21,99.
b) 1,8-Dipropionyloxy-10-isobutyrylanthron
Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise behandelt man 2 g des oben erhaltenen 1,8-Dihydroxy-10-isobutyrylanthrons in Toluol am Rückfluß mit 5 Äquivalenten Propionsäureanhydrid.
Nach Ende der Reaktion wäscht man die Toluolphase mit Wasser und dann mit einer Natriumbicarbonatlösung. Anschließend trocknet man.
Durch Zugabe von Hexan zur Toluolphase bildet sich ein Präzipitat, das man absaugt und trocknet. Man erhält 1,1 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 119°C.
Analyse für C₂₄H₂₄O₆:
ber.: C 70,57; H 5,92; O 23,50;
gef.: C 70,59; H 5,96; O 23,57.
Beispiel 5 Herstellung von 1,8-Diacetoxy-10-isopentanoylanthron a) 1,8-Dihydroxy-10-isopentanoylanthron
Man verfährt gemäß der in Beispiel 4(a) beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch das dort eingesetzte Isobuttersäurechlorid durch die entsprechende Menge Isopentanoylchlorid.
Nach Chromatographie an Siliziumdioxidgel, Abziehen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus einer Toluol/Hexan-Mischung erhält man 22 g gelbe Kristalle 1,8-Dihydroxy-10-isopentanoylanthron mit einem Schmp. von 141°C.
Analyse für C₁₉H₁₈O₄:
ber.: C 73,53; H 5,84; O 20,62;
gef.: C 73,34; H 5,89; O 20,48.
Nach Einengen der Filtrate und erneuter Chromatographie an Siliziumdioxidgel unter Verwendung von Toluol als Eluierungsmittel isoliert man nach Verdampfen hellgelbe Kristalle mit einem Schmp. von 109°C. Es handelt sich dabei, nach Analyse, um 1,8-Diisopentanoyloxy-10-isopentanoylanthron.
Analyse für C₂₉H₃₄O₆:
ber.: C 72,78; H 7,16; O 20,06;
gef.: C 72,06; H 7,18; O 19,92.
b) 1,8-Diacetoxy-10-isopentanoylanthron
Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise behandelt man 5 g des oben erhaltenen 1,8-Dihydroxy-10- isopentanoylanthrons mit 5 Äquivalenten Essigsäureanhydrid in 50 cm³ wasserfreiem Toluol in Gegenwart einer Spur von p-Toluolsulfonsäure.
Nach Ende der Reaktion wäscht man die Mischung mit Wasser, trennt die Toluolphase ab und trocknet sie über Natriumsulfat. Anschließend engt man dann in Methylenchlorid und chromatographiert an Siliziumdioxidgel.
Nach Elution mit einer Toluol/Ethylacetat-Mischung (9 : 1) und Verdampfen des Elutions-Lösungsmittels erhält man 4 g schwachgelbe Kristalle mit einem Schmp. von 136°C.
Analyse für C₂₃H₂₂O₆:
ber.: C 70,04; H 5,62; O 24,34;
gef.: C 70,30; H 5,70; O 24,34.
Beispiel 6 Herstellung von 1,8-Dipropionyloxy-10-propionylanthron
Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise behandelt man 5 g des in Beispiel 2(a) erhaltenen 1,8- Dihydroxy-10-propionylanthrons mit 5 Äquivalenten Propionsäureanhydrid. Man chromatographiert anschließend an einer Siliziumdioxidgelsäule, wobei man mit einer Mischung Toluol/Ethylacetat (1 : 1) eluiert. Nach Abziehen und Umkristallisation aus Toluol erhält man 1,5 g beige Kristalle mit einem Schmp. von 125°C.
Analyse für C₂₃H₂₂O₆:
ber.: C 70,04; H 5,62; O 24,34;
gef.: C 69,92; H 5,50; O 24,10.
Beispiel 7 Herstellung von 1,8-Dipropionyloxy-10-isopentanoylanthron
Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise behandelt man 6 g des gemäß Beispiel 5(a) erhaltenen 1,8-Dihydroxy-10-isopentanoylanthrons mit 5 Äquivalenten Propionsäureanhydrid. Nach 4stündigem Kochen am Rückfluß stellt man dünnschichtchromatographisch fest, daß das Ausgangsprodukt verbraucht ist. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisiert das gewünschte Produkt. Dieses saugt man ab und kristallisiert es zweimal aus einer Mischung Toluol/Hexan um. Man erhält 2,1 g beige Kristalle mit einem Schmp. von 124°C.
Analyse für C₂₅H₂₆O₆:
ber.: C 71,07; H 6,20; O 22,72;
gef.: C 71,11; H 6,22; O 22,89.
Beispiel 8 Herstellung von 1,8-Diacetoxy-10-cyclopentylcarbonylanthron a) 1,8-Dihydroxy-10-cyclopentylcarbonylanthron
Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 4(a) beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch das dort eingesetzte Isobuttersäurechlorid durch die entsprechende Menge des Cyclopentancarbonsäurechlorids.
Nach Chromatographie an Siliziumdioxidgel, Abziehen des Lösungsmittels und Kristallisation aus Hexan erhält man 24 g eines gelben Pulvers von 1,8-Dihydroxy-10-cyclopentylcarbonylanthron mit einem Schmp. von 164°C.
Analyse für C₂₀H₁₈O₄:
ber.: C 74,52; H 5,63; O 19,85;
gef.: C 74,38; H 5,75; O 19,66.
b) 1,8-Diacetoxy-10-cyclopentylcarbonylanthron
Eine Lösung von 9 g des oben erhaltenen 1,8-Dihydroxy- 10-cyclopentylcarbonylanthrons in 150 cm³ Essigsäureanhydrid bringt man unter Rühren 3 h auf eine Temperatur von 130-140°C. Die Lösung konzentriert man anschließend bei vermindertem Druck in einem Rotationsverdampfer.
Den flüssigen Rückstand behandelt man anschließend mit Hexan. Dadurch präzipitiert das gewünschte Produkt aus, das man im Vakuum absaugt. Man solubilisiert den Rückstand anschließend in Methylenchlorid und chromatographiert an einer Siliziumdioxidgel-Säule. Nach Einengen der mit Methylenchlorid eluierten Phasen und Umkristallisation aus einer Toluol/Hexan-Mischung erhält man 4,2 g 1,8-Diacetoxy-10-cyclopentylcarbonylanthron in Form hellgelber Kristalle mit einem Schmp. von 180°C.
Analyse für C₂₄H₂₂O₆:
ber.: C 70,92; H 5,46; O 23,62;
gef.: C 71,01; H 5,47; O 23,76.
Beispiel 9 Herstellung von 1,8-Diacetoxy-10-cyclohexylcarbonylanthron a) 1,8-Dihydroxy-10-cyclohexylcarbonylanthron
Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 4(a) beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch das dort eingesetzte Isobuttersäurechlorid durch die entsprechende Menge des Cyclohexancarbonsäurechlorids.
Nach Chromatographie an Siliziumdioxidgel und Kristallisation aus einer Hexan/Toluol-Mischung erhält man 1,8 g gelbe Kristalle von 1,8-Dihydroxy-10-cyclohexylcarbonylanthron mit einem Schmp. von 220°C.
Analyse für C₂₁H₁₀O₄:
ber.: C 74,98; H 5,99; O 19,03;
gef.: C 74,78; H 5,91; O 19,22.
Nach Verdampfen der letzten Fraktionen, die mit einer Toluol/Ethylacetat-Mischung (1 : 1) eluiert wurden, isoliert man 5 g hellgelbe Kristalle mit einem Schmp. von 158°C. Man erhält so (nach Analyse) 1,8-(Dicyclohexylcarbonyloxy)- 10-cyclohexylcarbonylanthron.
Analyse für C₃₅H₄₀O₆:
ber.: C 75,51; H 7,24; O 17,25;
gef.: C 75,48; H 7,37; O 16,97.
b) 1,8-Diacetoxy-10-cyclohexylcarbonylanthron
Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 8(b) beschriebenen Arbeitsweise, indem man 9 g 1,8-Dihydroxy- 10-cyclohexylcarbonylanthron in 150 cm³ Essigsäureanhydrid behandelt. Nach 3 h engt man ein und kristallisiert das erhaltene Öl durch Schütteln in Hexan. Nach Absaugen löst man die erhaltenen 10 g des Produkts in 150 cm³ Toluol, das man auf 100°C erhitzt und in Gegenwart von 10 g Siliziumdioxidgel rührt. Nach einigen Minuten filtriert man die Lösung und kühlt das Filtrat auf 0°C ab. Man erhält so 6 g hellbeige Kristalle von 1,8-Diacetoxy-10-cyclohexylcarbonylanthron mit einem Schmp. von 188°C.
Analyse für C₂₅H₂₄O₆:
ber.: C 71,41; H 5,75; O 22,83;
gef.: C 71,58; H 5,71; O 22,68.
Beispiel 10 Herstellung von 1,8-Dipivaloyloxy-10-propionylanthron
Zu einer Lösung von 5 g des gemäß Beispiel 2(a) erhaltenen 1,8-Dihydroxy-10-propionylanthrons in 100 cm³ wasserfreiem Toluol gibt man 5,7 cm³ wasserfreies Pyridin 4 Moläquivalente) und 8,7 cm³ Pivaloylchlorid (4 Moläquivalente). Die Mischung bringt man anschließend 8 h auf 100°C. Danach ist der größte Teil des Ausgangsprodukts umgewandelt. Man gibt anschließend 10 cm³ Wasser bei Raumtemperatur zu, dekantiert, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und konzentriert. Man solubilisiert den erhaltenen öligen Rückstand in Methylenchlorid und gibt die Mischung auf eine Siliziumdioxidgel-Säule. Man chromatographiert anschließend, wobei man als Eluierungsmittel eine Mischung aus Toluol, Methylenchlorid und Ethylacetat (15 : 3 : 2) einsetzt. Nach Konzentrieren der eluierten Phasen und Kristallisation in Pentan erhält man 2 g blaßgelbe Kristalle von 1,8-Dipivaloyloxy-10-propionylanthron mit einem Schmp. von 115°C.
Analyse für C₂₇H₃₀O₆:
ber.: C 71,98; H 6,71; O 21,31;
gef.: C 71,88; H 6,75; O 21,50.
Beispiel 11 Herstellung von 1,8-Dipivaloyloxy-10-benzoylanthron a) 1,8-Dipivaloyloxyanthron
In einem 2-l-Kolben stellt man eine Lösung von 90 g (0,4 Mol) 1,8-Dihydroxyanthron und 130 cm³ Pyridin (4 Äquivalente) in 1 l wasserfreiem Toluol her.
Die Mischung erhitzt man anschließend unter Rühren auf eine Temperatur von 90-100°C und gibt dann tropfenweise 197 cm³ Pivaloylchlorid (4 Äquivalente) zu. Nachdem die Zugabe des Pivaloylchlorids beendet ist, erhitzt man die Reaktionsmischung 4 h am Rückfluß.
Nach Filtrieren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wäscht man das Filtrat mit einer wäßrigen Bicarbonatlösung, bis der pH neutral ist. Die organische Phase trocknet man anschließend über Natriumsulfat und engt dann mit einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck ein. Den erhaltenen Rückstand schüttelt man anschließend in 300 cm³ Hexan, saugt ab und trocknet. Man erhält 110 g eines gelben Feststoffs, den man aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält so hellgelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 174°C.
Analyse:
ber.: C 72,70; H 6,61; O 20,18;
gef.: C 72,73; H 6,61; O 20,40.
b) 1,8-Dipivaloyloxy-10-benzoylanthron
Zu einer Lösung von 5 g des oben erhaltenen 1,8-Dipivaloyloxyanthrons in 50 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und unter Licht- und Luftfeuchtigkeitsausschluß 1,1 Moläquivalente Natriumhydrid. Das Reaktionsmilieu verfärbt sich anschließend blutrot. Nach Ende der Wasserstoffentwicklung gibt man tropfenweise bei 0°C 1,1 Äquivalente Benzoylchlorid zu. Die Reaktionsmischung rührt man anschließend 2 h bei Raumtemperatur und gibt dann 5 cm Essigsäure zu. Anschließend gießt man auf 300 cm³ Wasser. Man saugt das gebildete Präzipitat ab, trocknet, löst es in 40 cm³ Methylenchlorid, filtriert, gibt 250 cm³ Hexan zum Filtrat und saugt das gebildete weiße Produkt ab. Nach Lösen in einer minimalen Menge Methylenchlorid und Zugabe (nach und nach) von Hexan kristallisiert 1,8-Dipivaloyloxy- 10-benzoylanthron. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 3,5 g weiße Kristalle mit einem Schmp. von 191°C.
Analyse für C₃₁H₃₀O₆:
ber.: C 74,68; H 6,06; O 19,25;
gef.: C 74,85; H 6,07; O 19,50.
Beispiel 12 Herstellung von 1,8-Dipivaloyloxy-10-(2′-thenoyl)-anthron
Nachdem man nach der in Beispiel 11(b) beschriebenen Arbeitsweise das Carbanion von 1,8-Dipivaloyloxyanthron (5 g) hergestellt hat, gibt man bei 0°C 1,1 Äquivalente Thenoylchlorid zu. Die Mischung rührt man anschließend 2 h bei Raumtemperatur und gibt dann 5 cm³ Essigsäure zu. Man engt die Lösung dann bei vermindertem Druck ein, verdünnt mit 200 cm³ Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat, engt dann ein und gibt auf eine Siliziumdioxidgel-Säule. Das gewünschte Produkt eluiert man mit einer Toluol/Methylenchlorid-Mischung (1 : 1) und dann mit Methylenchlorid. Nach Konzentrieren der eluierten Phasen löst man den erhaltenen Rückstand in einer minimalen Menge Toluol. Die Toluolphase filtriert man und gießt dann in Hexan.
Nach Kristallisation des 1,8-Dipivaloyloxy-10-(2′- thenoyl)-anthrons saugt man es ab und trocknet es dann. Man erhält so 1,5 g blaßgelbe Kristalle mit einem Schmp. von 210°C.
Analyse für C₂₉H₂₈O₆S:
ber.: C 69,03; H 5,59; O 19,03; S 6,35;
gef.: C 69,05; H 5,62; O 19,05; S 6,20.
Beispiel 13 Herstellung von 1,8-Dipivaloyloxy-10-butyrylanthron a) 1,8-Dihydroxy-10-butyrylanthron
Zu einer gerührten Suspension (Inertgasatmosphäre und Ausschluß von Licht) von 51 g (0,22 Mol) 1,8-Dihydroxy-anthron in 1,5 l Toluol gibt man auf einmal 23,8 cm³ Pyridin und dann tropfenweise 27,4 cm³ Buttersäurechlorid zu. Man erhitzt die Mischung dann 1 h auf eine Temperatur von 80-90°C, gibt dann bei Raumtemperatur dieselbe Menge wie zuvor an Pyridin und Buttersäurechlorid zu (dies entspricht insgesamt 2,7 Moläquivalenten Pyridin und 2,4 Moläquivalenten Säurechlorid).
Man erhitzt die Reaktionsmischung 1 h auf 80-90°C, läßt auf Raumtemperatur abkühlen, gießt die Mischung in 500 cm³ angesäuertes Wasser, dekantiert die organische Phase, wäscht sie mit Wasser, bis die Waschwasser neutral sind, und trocknet dann über Magnesiumsulfat. Man chromatographiert dann an einer Siliziumdioxidgel- Säule, wobei man mit Toluol eluiert. Man engt die eluierten Phasen ein, gießt sie in Hexan und kristallisiert so 1,8-Dihydroxy-10-butyrylanthron. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 20 g gelbe Kristalle mit einem Schmp. von 138°C.
Analyse für C₁₈H₁₆O₄:
ber.: C 72,96; H 5,44; O 21,60;
gef.: C 72,75; H 5,48; O 21,38.
b) 1,8-Dipivaloyloxy-10-butyrylanthron
Zu einer gerührten und unter Lichtausschluß und unter Inertgas befindlichen Lösung von 5 g des oben erhaltenen 1,8-Dihydroxy-10-butyrylanthrons in 150 cm³ wasserfreiem Toluol gibt man 5,5 cm³ Pyridin und dann 8,4 cm³ Pivaloylchlorid (4 Moläquivalente). Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Rückfluß des Toluols 15 h lang.
Man filtriert das gebildete Pyridiniumhydrochlorid bei Raumtemperatur ab, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, löst das erhaltene Produkt in 400 cm³ Dichlormethan und wäscht die Lösung mit angesäuertem Wasser, bis der pH der Waschwasser neutral ist. Nach Dekantieren der organischen Phase trocknet man über Magnesiumsulfat und engt dann ein. Man fällt das Produkt durch Zugabe von 100 cm³ Hexan aus. Nach Absaugen und Lösen in einer minimalen Menge heißen Toluols filtriert man die Toluolphase schnell und gießt dann in 100 cm³ Hexan. Durch Abkühlen auf 0°C präzipitiert man das Produkt in Form schwachgelber Kristalle aus. Man saugt ab, trocknet und erhält 5 g 1,8-Dipivaloyloxy-10-butyrylanthron mit Schmp. von 120°C.
Analyse:
ber.: C 72,39; H 6,94; O 20,67;
gef.: C 72,41; H 7,06; O 20,71.
Beispiel 14 Herstellung von 10-Cyclohexylcarbonyl-1,8-diisobutyryloxyanthron
Eine Lösung von 5 g des in Beispiel 9(a) erhaltenen 1,8-Dihydroxy-10-cyclohexylcarbonylanthrons in 50 cm³ Isobuttersäureanhydrid rührt man unter Lichtausschluß und unter Inertgasatmosphäre und erhitzt die Lösung 3 h auf eine Temperatur von 110°C. Überschüssige Isobuttersäureanhydride und während der Reaktion gebildete Isobuttersäure entfernt man durch Abziehen im Vakuum. Das Rohprodukt kristallisiert man durch Abkühlen. Nach Solubilisieren in einer minimalen Menge Toluol gibt man die Lösung auf eine Chromatographiesäule mit Siliziumdioxidgel (Eluierungsmittel: Toluol). Nach Verdampfen der letzten Fraktionen erhält man 4 g eines Produkts, das man in einer minimalen Menge Toluol solubilisiert. Nach Filtrieren des erhaltenen Produkts kristallisiert man dieses durch Zugabe von Hexan. Die Kristalle saugt man ab und trocknet sie. Man erhält 3,3 g 10-Cyclohexylcarbonyl-1,8-diisobutyryloxyanthron in Form gelber Kristalle mit einem Schmp. von 129°C.
Die IR- und ¹H-NMR-Spektren stimmen mit der erwarteten Struktur überein.
Analyse für C₂₈H₃₂O₆:
ber.: C 72,39; H 6,94; O 20,66;
gef.: C 72,41; H 6,97; O 20,55.
Beispiel 15 Herstellung von 1,8-Dibenzoyloxy-10-propionylanthron
Zu einer bei Raumtemperatur und unter Inertgasatmosphäre gerührten Lösung von 10 g des in Beispiel 2(a) erhaltenen 1,8-Dihydroxy-10-propionylanthrons und 8,1 cm³ Benzoylchlorid (2 Äquivalente) gibt man langsam 2 Äquivalente Triethylamin. Die Reaktionsmischung wird dabei sehr dunkel. Man rührt noch weitere 2 h. Man wäscht die Mischung dann zweimal mit Wasser, trocknet die organische Lösung über Magnesiumsulfat, engt dann ein und gibt direkt auf eine Siliziumdioxidgel-Säule. Diese eluiert man mit Toluol und dann mit einer Mischung aus Toluol/Methylenchlorid und dann mit Methylenchlorid/Ethylacetat. Nach Verdampfen des zum Eluieren eingesetzten Lösungsmittels isoliert man aus den letzten Fraktionen 6 g nicht-umgesetztes 1,8-Dihydroxy-10-propionylanthron. Aus den letzten Fraktionen isoliert man 7,5 g 1,8-Dibenzoyloxy- 10-propionylanthron, das man aus Toluol umkristallisiert. Man erhält so 5,1 g sehr klare, beige Kristalle mit einem Schmp. von 160°C.
Die IR- und ¹H-NMR-Spektren stehen im Einklang mit der erwarteten Struktur.
Analyse für C₃₁H₂₂O₆:
ber.: C 75,91; H 4,52; O 19,57;
gef.: C 75,70; H 4,54; O 19,37.
Beispiele für pharmazeutische und kosmetische Mittel.
Beispiel 1
Nicht-lösliche Tablette (0,5 g)
1,8-Diacetoxy-10-acetylanthron|0,100 g
Lactose 0,082 g
Stearinsäure 0,003 g
Talk (gereinigt) 0,015 g
Süßstoff QS @ Farbstoff QS @ Reisstärke QS 0,500 g
Diese Tabelle stellt man her, indem man die Mischung der verschiedenen Bestandteile direkt trocken komprimiert.
Beispiel 2
Nicht-lösliche Tablette (0,8 g)
1,8-Diacetoxy-10-propionylanthron|0,200 g
Lactose 0,200 g
Gummiarabikum (20% in Wasser) 0,080 g
flüssiges Paraffin 0,004 g
Talk (gereinigt) 0,016 g
Stärke QS 0,800 g
Diese Tablette erhält man, indem man die Mischung von 1,8-Diacetoxy-10-propionylanthron, Stärke, Lactose und Gummiarabikum (20% in Wasser) feucht granuliert. Anschließend trocknet man, bis das Granulat siebbar ist. Das Granulat mischt man dann mit Paraffin und Talk. Das Ganze komprimiert man anschließend. In diesem Beispiel kann man 1,8-Diacetoxy-10-propionylanthron durch 1,8-Diacetoxy-10-isopentanoylanthron ersetzen.
Beispiel 3
Granulat in Säckchen von 3 g
1,8-Diisobutyryloxy-10-isobutyrylanthron|0,150 g
Saccharose 2,220 g
Methylcellulose 0,030 g
gereinigtes Wasser 0,600 g
Die durch Mischen der vier Bestandteile erhaltene Paste granuliert man feucht und trocknet anschließend.
In diesem Beispiel kann man 1,8-Diisobutyryloxy-10- isobutyrylanthron durch 1,8-Diisopentanoyloxy-10-isopentanoylanthron ersetzen.
Beispiel 4
Kapsel von 1 g mit 0,5 g Wirkstoff
Inhalt der Kapsel: ölige Suspension
1,8-Dicyclohexylcarbonyloxy-10-cyclohexylcarbonylanthron 0,050 g
Lebertran QSP 0,500 g
Die Kapselhülle stellt man durch Mischen und anschließendes Trocknen einer geeigneten, aus Gelatine, Glycerin, Wasser und Konservierungsmittel zusammengesetzten Mischung her. Die Suspension führt man in die Kapsel ein, die man anschließend verschließt.
Beispiel 5
Gelatinekapsel, die 0,3 g Pulver enthält
Zusammensetzung des Pulvers
1,8-Dipropionyloxy-10-isobutyrylanthron 0,080 g
Maisstärke 0,060 g
Lactose QSP 0,300 g
Das Pulver konditioniert man in einer aus Gelatine, Titandioxid und einem Konservierungsmittel zusammengesetzten Kapsel.
In diesem Beispiel kann man 1,8-Dipropionyloxy-10-isobutyrylanthron durch 1,8-Diisobutyryloxy-10-propionylanthron ersetzen.
Beispiel 6
trinkbare Suspension in gefärbten Ampullen (10 ml)
1,8-Diacetoxy-10-cyclopentylcarbonylanthron|0,120 g
Erdnußöl QSP 10 ml
Diese Ampulle muß man vor der Verwendung bewegen bzw. schütteln.
Beispiel 7
Tablette (32 mg, hypoderm anzuwenden)
Feinverteiltes 1,8-Diacetoxy-10-acetylanthron|0,005 g
Natriumchlorid 0,027 g
Die Mischung granuliert man mit Hilfe einer Acetonlösung von Polyethylenglykol 4000. Dann trocknet und tablettiert man. Die Tablette mischt man vor der Verwendung mit 3 ml Wasser für Injektionszwecke.
In diesem Beispiel kann man 1,8-Diacetoxy-10-acetylanthron durch 1,8-Diacetoxy-10-propionylanthron oder 1,8-Diacetoxy-10-cyclopentylcarbonylanthron oder auch durch 1,8-Diacetoxy-10-cyclohexylcarbonylanthron ersetzen.
Beispiel 8
intramuskulär injizierbare ölige Suspension in 1-ml-Ampullen
1,8-Diisobutyryloxy-10-isobutyrylanthron|0,0001 g
Lebertranöl QSP 1 ml g
In diesem Beispiel kann man 1,8-Diisobutyryloxy-10- isobutyrylanthron durch 1,8-Dipropionyloxy-10-isobutyrylanthron oder 1,8-Dicyclohexylcarbonyloxy-10- cyclohexylcarbonylanthron ersetzen.
Beispiel 9
hydrophobe Salbe
1,8-Diacetoxy-10-acetylanthron|1,00 g
Vaseline 49,00 g
Ceresin 15,00 g
Vaselineöl 35,00 g
In diesem Beispiel kann man 1,8-Diacetoxy-10-acetylanthron durch 1,8-Dipropionyloxy-10-isobutyrylanthron ersetzen.
Beispiel 10
Salbe
1,8-Diisobutyryloxy-10-isobutyrylanthron|5,00 g
wasserfreies Eucerin (Mischung von emulgierbaren Lanolinalkoholen, Wachsen und raffinierten Ölen auf Kohlenwasserstoffbasis) vertrieben von der Firma BDF 60,00 g
kristallines Wachs 15,00 g
Vaselineöl QSP 100,00 g
In diesem Beispiel kann man 1,8-Diisobutyryloxy-10-isobutyrylanthron durch 1,8-Diisopentanoyloxy-10-isopentanoylanthron ersetzen.
Beispiel 11
nicht-ionische Emulsion zur topischen Anwendung
1,8-Diacetoxy-10-isopentanoylanthron|0,70 g
wasserfreies Eucerin 70,00 g
Vaselineöl 10,00 g
Konservierungsmittel QS @ steriles, entsalztes Wasser QSP 100,00 g
Zur Konservierung sollte diese Emulsion unter Hitzeausschluß gelagert werden.
In diesem Beispiel kann man 1,8-Diacetoxy-10-isopentanoylanthron durch 1,8-Diacetoxy-10-propionylanthron ersetzen.
Beispiel 12
nicht-ionische Emulsion
1,8-Diacetoxy-10-cyclopentylcarbonylanthron|1,00 g
Arlacel 481 (nicht-gesättigter Fettsäureester von Glycerin und Sorbitan) von der Firma ATLAS 15,00 g
Vaselineöl 65,00 g
Konservierungsmittel QS @ Wasser QSP 100,00 g
Beispiel 13
wasserfreies Gel
1,8-Diisobutyryloxy-10-propionylanthron|1,50 g
Aerosil 200 (Siliziumdioxid) von der Fa. DEGUSSA 7,00 g
Isopropylmyristat QSP 100,00 g
In diesem Beispiel kann man 1,8-Diisobutyryloxy-10- propionylanthron durch 1,8-Diacetoxy-10-cyclopentylcarbonylanthron ersetzen.
Beispiel 14
aus zwei Komponenten bestehende Milch, die man vor der Verwendung emulgiert
1. Komponente:
1,8-Diacetoxy-10-cyclohexylcarbonylanthron 2,00 g
Miglyol 812 (Triglyceride von Caprin-/Capryl-Säure) der Firma DYNAMIT NOBEL, QSP 20,00 g
2. Komponente: @ Tween 80 (Sorbitan-mono-oleat, mit 20 Mol Ethylenoxid polyoxyethyleniert) von der Firma ATLAS 10,00 g
Konservierungsmittel QS @ steriles, entsalztes Wasser QSP 80,00 g
Die erste Komponente rührt man, um den Wirkstoff in Suspension zu bringen. Dann mischt man die beiden Komponenten vor der Anwendung der Milch.
Beispiel 15
Stick
1,8-Diisobutyryloxy-10-isobutyrylanthron|5,00 g
Kakaobutter 12,50 g
Ozokeritwachs 18,50 g
raffiniertes weißes Paraffin 6,25 g
Vaselineöl 12,75 g
Isopropylmyristat QSP 100,00 g
In diesem Beispiel kann man 1,8-Diisobutyryloxy-10- isobutyrylanthron durch 1,8-Diacetoxy-10-propionylanthron ersetzen.
Beispiel 16
Mittel gegen Schuppen und Haarausfall
1,8-Dipivaloyloxy-10-butyrylanthron|0,50 g
Salicylsäure 0,10 g
Benzylsalicylat QSP 100,00 g
Dieses Mittel trägt man auf die Kopfhaut auf und läßt 1/4 h einwirken. Danach shampooniert man auf übliche Weise.
Beispiel 17
Mittel gegen Haarausfall und Schuppen
1,8-Dipropionyloxy-10-propionylanthron|0,50 g
Zinnchlorid 0,30 g
Isopropylmyristat QSP 100,00 g
Dieses Mittel trägt man auf die Kopfhaut auf und läßt 1/4 h lang einwirken. Danach shampooniert man auf übliche Weise.
Beispiel 18
Antiaknemittel in Form einer Creme
Magnesiumlanolat|3,40 g
Lanolinalkohol 2,80 g
Perhydrosqualen 20,00 g
Isopropylmyristat 5,00 g
Sesamkeimöl 10,00 g
Vaselineöl 8,80 g
Salicylsäure 1,00 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,30 g
1,8-Dipivaloyloxy-10-benzoylanthron 1,00 g
steriles, entsalztes Wasser QSP 100,00 g

Claims (14)

1. 1,8-Diacyloxy-10-acylanthrone der folgenden allgemeinen Formel (I) worin
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sind, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen 2- oder 3-Furylrest, einen 3- oder 4-Pyridylrest, einen 2-Thienylrest oder einen aromatischen Rest der Formel: bedeuten, wobei
X, Y und Z, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen t-Butylrest, einen Trifluormethylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder eine Hydroxygruppe bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der lineare oder verzweigte Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Nonyl-, Undecyl- oder Pentadecylrest ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylrest ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aromatische Rest ein phenyl- oder mono- oder disubstituierter Phenylrest ist, wobei die Reste X, Y und Z einen Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Ethoxyrest oder ein Chlor- oder Fluoratom bedeuten.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, nämlich:
1,8-Diacetoxy-10-propionylanthron,
1,8-Dipropionyloxy-10-propionylanthron,
1,8-Diisobutyryloxy-10-propionylanthron,
1,8-Dipropionyloxy-10-isobutyrylanthron,
1,8-Diacetoxy-10-isopentanoylanthron,
1,8-Dipivaloyloxy-10-propionylanthron,
1,8-Dipropionyloxy-10-isopentanoylanthron,
1,8-Diacetoxy-10-cyclohexylcarbonylanthron und
1,8-Dipivaloyloxy-10-(2-thenoyl)anthron.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) 1,8-Dihydroxyanthron in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit 1,5 bis 3 Äquivalenten eines Säurechlorids der Formel R₁COClumsetzt, wobei
    R₁ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und in α-Stellung zur Carbonylgruppe ein Proton aufweist und
  • b) das erhaltene 1,8-Dihydroxy-10-acylanthron mit Hilfe eines Säureanhydrids der allgemeinen Formel: (R₂CO)₂Oentweder allein oder in Mischung in einem organischen Lösungsmittel oder
    mit Hilfe eines Säurechlorids der allgemeinen Formel:R₂COClworin
    R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,
    behandelt, wobei das Anhydrid oder das Säurechlorid in einem Überschuß von mindestens 5 Äquivalenten vorhanden sind, und
    das 1,8-Diacyloxy-10-acylanthron nach üblichen Arbeitsweisen isoliert.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe a) Pyridin in einem Überschuß von 1,8 bis 3,2 Äquivalenten einsetzt, bezogen auf das 1,8-Dihydroxyanthron.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe a) bei einer Temperatur von etwa 80 bis 90°C während 30 Minuten bis 2 Stunden reagieren läßt.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe b) bei einer Temperatur von 100 bis 150°C oder bei der Siedetemperatur des eingesetzten organischen Lösungsmittels während eines Zeitraumes von 1 bis 5 Stunden umsetzt.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) 1,8-Dihydroxyanthron mit einem Überschuß eines Säureanhydrids (R₂CO)₂O oder eines Säurechlorids R₂COCl umsetzt, wobei R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und vorzugsweise einen sperrigen Rest darstellt und in α-Stellung der Carbonylgruppe kein Proton aufweist, und
  • b) das erhaltene 1,8-Diacyloxyanthron mit einem Äquivalent einer starken Base in einem aromatischen Lösungsmittel oder einem Ether behandelt, das gebildete Carbanion mit einem Säurechlorid R₁COCl, worin R₁ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und das 1,8-Diacyloxy-10-acylanthron nach üblichen Verfahren isoliert.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe b) das Carbanion in Gegenwart von Natriumhydrid in Toluol oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -70°C bis 25°C, vorzugsweise bei 0°C, herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe b) die Umsetzung des Carbanions mit dem Säurechlorid bei einer Temperatur von 0°C bis 30°C durchführt.
13. Kosmetisches oder pharmazeutisches Mittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in einem geeigneten Träger oder Excipienten.
14. Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 5 Gew.-% enthält, bezogen auf das Mittel.
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