CH664358A5 - Diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones, leur procede de preparation et leur utilisation pour la preparation de compositions destinees a la medecine humaine ou veterinaire et la cosmetique. - Google Patents
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Description
DESCRIPTION
La présente invention a pour objet, à titre de composés nouveaux, des diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones qui sont des dérivés de la dihydroxy-1,8 anthrone-9 ou anthraline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant. En thérapeutique humaine ou vétérinaire, ces composés sont des agents antiprolifératifs, notamment dans le traitement du psoriasis et des verrues, ou des agents anti-inflammatoires dans le traitement des rhumatismes, des dermatoses et de l'eczéma. En cosmétique, ces composés sont des agents antiacnéiques, antipelliculaires, antisé-borrhéiques et antichute des cheveux.
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Par rapport à l'anthraline et à certains dérivés de l'anthraline tels que ceux décrits dans le brevet US 4.299.846, les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones présentent l'avantage d'être moins irritants, plus stables et de ne pas tacher la peau et les vêtements, notamment en lavage basique.
Par ailleurs, par rapport aux composés décrits dans la demande allemande 2.154.609, les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones possèdent une stabilité beaucoup plus grande dans le temps.
Les diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones selon l'invention peuvent être représentées par la formule générale suivante:
et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou -3, un radical pyridyl-3 ou -4, un radical thiényl-2 ou un radical aromatique de formule:
dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un halogène, une fonction nitro ou une fonction hydroxyle.
Lorsque les radicaux Rx et R2 représentent un radical alkyle, celui-ci est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopro-pyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, heptyle, nonyle, undécyle ou pentadécyle.
Lorsque les radicaux Rj et R2 représentent un radical cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cyclopentyle ou cyclo-hexyle.
Lorsque les radicaux Rj et R2 représentent un radical aromati-5 que, celui-ci est de préférence un radical phényle ou un radical phényle mono ou disubstitué.
Les radicaux X, Y et Z représentent de préférence un radical alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle ou tertiobutyle, un radical alcoxy tel que méthoxy ou éthoxy, ou un atome d'halogène tel qu'un 10 atome de chlore ou de fluor.
Parmi les composés de formule (I), on peut en particulier citer les suivants:
diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 propionyl-10 anthrone dipropionyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone diisobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone diisobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone 20 dipivaloyloxy-1,8 pivaloyl-10 anthrone dipivaloyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone dipropionyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone diisopentanoyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone dicyclohexylcarbonyloxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone dipivaloyloxy-1,8 benzoyl-10 anthrone dipivaloyloxy-1,8 (thénoyl-2)-10 anthrone dipivaloyloxy-1,8 butyryl-10 anthrone.
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones de formule (I) ci-dessus.
35 L'accès aux composés de formule (I) peut être envisagé par deux voies de synthèse différentes qui peuvent être représentées à l'aide des deux schémas réactionnels (A) suivants:
HO
OH
0)
RjCOCL Pyridine
HO
Schéma A
OH
COr
(2)
(R2co)2o ou RjCOCl Pyridine r2coo
0 OCOR I 1 2
COR j
(I)
(1)
(R2C0)20
ou R2COCl Pyridine
Schéma B
(3)
0 COR
RADO
1) HNa, THF
2) RjCOCl
0 OCOR i l 2
CO?
(I)
La première voie de synthèse (schéma A) est de préférence utilisée pour la préparation des composés de formule (I) dans lesquels le radical acyl en position 10 comporte un proton en a du carbonyle.
On suppose en effet qu'en faisant réagir un chlorure d'acide comportant un proton en a du carbonyle, il se forme intermédiairement un cétène qui réagit avec la dihydroxy-1,8 anthrone pour conduire à un adduct qui est ensuite transformé en un dérivé acyl-10 de formule (2).
La deuxième voie de synthèse est plus particulièrement employée pour la préparation des composés de formule (I) dans lesquels les radicaux R2 sont fortement encombrés et plus particulièrement lorsque les radicaux R2 ne comportent pas de proton en a du carbo-65 nyle.
En effet, en présence d'une base forte, le carbanion formé en position 10 est en équilibre avec la forme énolate du carbonyle en position 9 et, du fait de l'encombrement stérique dans les positions 1 et 8
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des composés de formule (3), c'est le carbanion en position 10 qui est acylé, préférentiellement à l'aide d'un chlorure d'acide RjCOCl.
Selon la première voie de synthèse, représentée par le schéma réactionnel (A), la première étape consiste à faire réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone-9 (1) ou anthraline, un chlorure d'acide (RjCOCl) en présence d'une base telle que la pyridine, la réaction étant effectuée dans un solvant organique tel que le toluène, sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air.
La deuxième étape consiste à traiter la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone (2) à l'aide d'un anhydride d'acide de formule (R2C0)20, soit seul, soit en mélange dans un solvant organique tel que le toluène, ou encore à l'aide d'un chlorure d'acide R2COCl lorsque l'anhydride correspondant est difficilement accessible.
Afin d'obtenir de façon préférentielle le dérivé (2) monoacylé en position 10, il est nécessaire d'utiliser un excès de chlorure d'acide par rapport à l'anthraline, cet excès étant d'environ 1,5 à 3 équivalents.
Par ailleurs, il est recommandé d'ajouter la pyridine et le chlorure d'acide en deux fois afin de limiter la formation de produits di-ou triacylés et d'arrêter la réaction lorsque l'anthraline mise à réagir a été transformée en produit monoacylé, en position 10, attendu.
L'agent basique tel que la pyridine doit également être utilisé en excès par rapport à l'anthraline, un excès de 1,8 à 3,2 équivalents s'étant révélé particulièrement souhaitable.
Après l'addition de la première partie de la pyridine et du chlorure d'acide, on porte la température à environ 80-90° C pendant 30 min à 2 h; puis, après refroidissement à température ordinaire, on ajoute au mélange réactionnel la quantité complémentaire de pyridine et l'on additionne le reste du chlorure d'acide. On porte le mélange à nouveau à une température d'environ 80-90° C pendant 1 à 2 h, jusqu'à disparition complète de l'anthraline.
Après refroidissement, on élimine le chlorhydrate de pyridinium formé par filtration ou par extraction à l'eau et l'on concentre la phase toluénique à environ 1/5 de son volume initial. On procède alors à la purification du produit attendu par Chromatographie sur colonne de gel de silice.
Les dihydroxy-1.8 acyl-10 anthrones (2) sont en général entraînées dans les première fractions d'élution. Ensuite, à l'aide d'un solvant ou d'un mélange de solvants de polarité croissante, on entraîne les dérivés acyl-10 mono-, di- et triacyloxy éventuellement formés en cours de réaction.
Dans certains cas, le dérivé monoacylé en position 10 peut être isolé par recristallisation sans qu'il soit nécessaire de procéder à une Chromatographie.
Dans la deuxième étape, lorsque l'on n'utilise pas de solvant organique, la température de réaction est généralement comprise entre 100 et 150 C et l'on arrête le chauffage lorsque l'on constate, par Chromatographie sur couche mince, la disparition totale du produit de départ.
La réaction est de préférence réalisée en présence d'un solvant aromatique tel que le toluène lorsque l'on utilise un anhydride d'acide présentant un point d'ébullition élevé et par conséquent difficile à éliminer par évaporation sous vide.
La réaction est alors conduite à température d'ébullition du solvant organique pendant un temps compris entre 1 et 5 h jusqu'à disparition totale du produit de départ, vérifiée par Chromatographie sur couche mince.
De façon générale, la quantité d'anhydride d'acide ou de chlorure d'acide est en excès par raport à la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone (2), cet excès étant d'au moins 5 équivalents.
Après la fin de la réaction, on verse le milieu réactionnel dans l'eau et on procède à différents lavages, notamment à l'aide de bicarbonate de sodium. La phase toluénique est alors séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée.
Lorsque l'on utilise un anhydride d'acide tel que l'anhydride acétique, son élimination peut être obtenue par évaporation sous vide.
On procède alors à la purification du produit attendu soit par recristallisation, soit par Chromatographie sur gel de silice en utilisant de préférence comme éluant du toluène ou un mélange toluène/acétate d'èthyle.
Selon la deuxième voie de synthèse, représentée par le schéma réactionnel (B), la première étape consiste à préparer une diacyloxy-1,8 anthrone (3) en faisant réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone (1) un excès d'un anhydride d'acide (R2C0)20 ou d'un chlorure d'acide R2COCl, de préférence fortement encombrés et ne présentant pas de proton en a du carbonyle.
Lorsque l'on utilise un anhydride d'acide, les conditions de réaction ne sont pas essentiellement différentes de celles ci-dessus décrites pour la préparation des composés de formule (I) à partir du dérivé monoacylé (2).
Lorsque l'on utilise un chlorure d'acide, celui-ci est employé en excès de 2 à 5 équivalents avec une quantité équimoléculaire de pyridine, ce qui permet de conduire à de bons rendements et à diminuer le temps de réaction.
Dans une deuxième étape, on prépare tout d'abord le carbanion du composé (3) en traitant ce dernier dans un solvant aromatique ou dans un éther, de préférence le toluène ou le tétrahydrofuranne, par un équivalent d'une base forte telle que l'hydrure de sodium, à une température comprise entre — 70 et 25° C, de préférence à 0° C.
La formation du carbanion est très rapide (quelques minutes) et s'accompagne de la formation d'une couleur rouge sang intense. Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé, on ajoute alors dans une deuxième étape, à une température comprise entre 0 et 30°C, le chlorure d'acide (RjCOCl). La réaction est rapide et conduit à la diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrone (I) qui est alors purifiée selon les mêmes méthodes que celles décrites ci-dessus pour la première méthode de synthèse.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) à titre d'ingrédients actifs dans des compositions destinées à la médecine humaine ou vétérinaire, ou à la cosmétique.
En thérapeutique humaine ou vétérinaire, les composés selon l'invention sont de puissants agents antiprolifératifs, notamment dans le traitement du psoriasis et des verrues, et d'excellents agents anti-inflammatoires, notamment dans le traitement des rhumatismes et des dermatoses tel l'eczéma.
En cosmétique, les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'acné, des pellicules, de la séborrhée et de la chute des cheveux.
Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques peuvent être préparées par exemple en ajoutant le composé actif de formule (I), à une concentration comprise entre 0,1 et 5%, dans divers supports inertes non toxiques, solides ou liquides, généralement utilisés dans les compositions à usage cosmétique ou thérapeutique.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie entérale, parentérale ou topique. Pour une administration par voie entérale, les compositions se présentent sous forme de comprimés, de poudres, de granulés, de gélules, de pilules, de sirops, de suspensions ou de solutions.
La posologie est bien entendu fonction de la voie d'administration et de l'activité recherchée.
Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir en outre des additifs inertes ou éventuellement pharmacodynamiquement actifs. Les comprimés ou granulés peuvent contenir par exemple des liants, des charges, des supports ou des diluants.
Les compositions liquides peuvent être présentes par exemple sous la forme d'une solution stérile miscible à l'eau. En plus du composé actif, les gélules peuvent contenir une charge ou un épaississant. Les compositions pharmaceutiques par voie orale peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur et des substances habituellement utilisées comme conservateurs, stabilisants, régulateurs et émulsionnants. On peut également y ajouter des sels et des tampons.
Les supports et diluants tels qu'énumérés ci-dessus peuvent être constitués de substances organiques ou minérales, par exemple par de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du
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talc, de la gomme arabique, des huiles végétales et minérales, des charges, des épaississants, des colorants, des humectants ou des po-lyalkylèneglycols. Lorsque les compositions pharmaceutiques sont destinées à une application topique, elles se présentent sous la forme d'un onguent, d'une pommade, d'un gel, d'une teinture, d'une crème, d'une solution, d'une lotion, d'une poudre micronisée, d'un spray, d'une suspension ou d'un shampooing.
Les onguents ou pommades sont préférés et sont préparés en mélangeant le composé actif selon l'invention à des supports inertes non toxiques appropriés pour un traitement par voie topique.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés selon l'invention, ainsi que plusieurs exemples de compositions à usage thérapeutique et cosmétique.
Exemple 1:
Préparation de la diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone a) Dihydroxy-1,8 acétyl-10 anthrone
A une solution de 56,5 g d'anthraline purifiée (0,25 mole) dans 1750 cm3 de toluène anhydre, on ajouté sous agitation à température ordinaire, 27,3 cm3 de pyridine anhydre (0,34 mole), puis goutte à goutte, à l'aide d'une ampoule à brome, 21,4 cm3 de chlorure d'acétyle (0,3 mole). Il se produit au cours de l'addition une légère exothermicitê; puis, après la fin de l'addition, on porte le mélange à une température de 90° C environ pendant 1 h. Après refroidissement, on ajoute à nouveau, à 30-35° C, 27,3 cm3 de pyridine, puis goutte à goutte 21,4 cm3 de chlorure d'acétyle. On agite alors le mélange pendant 1 h à 85-90° C. Après avoir vérifié que l'anthraline avait été transformée en dérivé acétyl-10, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante puis lavé 3 fois à l'eau (250 cm3). On décante la phase toluénique que l'on sèche sur sulfate de sodium et que l'on concentre ensuite à environ 300 cm3. On dépose alors la solution sur une colonne de gel de silice et l'on élue à l'aide de toluène et du mélange toluène/chlorure de méthylène (1:1). Les premières fractions sont rassemblées puis concentrées sous vide. Le solide obtenu est alors recristallisé dans le toluène et l'on obtient ainsi 21 g de cristaux jaune vif de dihydroxy-1,8 acétyl-10 anthrone ayant un point de fusion de 146° C.
Analyse pour C16H1204:
Calculé: C 71,63 H 4,51 O 23,85%
Trouvé: C 71,44 H 4,34 0 21,91%
b) Diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone
Une solution de 37,5 g de dihydroxy-1,8 acétyl-10 anthrone obtenue ci-dessus dans 350 cm3 d'anhydride acétique est portée au reflux pendant 2 h. On élimine alors l'acide acétique et l'anhydride en excès par évaporation sous pression réduite. Le produit cristallisé obtenu est alors lavé à l'hexane puis dissous dans du chlorure de méthylène et déposé sur une colonne de gel de silice. Après élution à l'aide de chlorure de méthylène puis à l'aide d'un mélange de chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (9:1) on obtient, après évaporation du solvant d'élution, 29 g de cristaux blancs ayant un point de fusion de 169°C.
Analyse pour C20H16O6:
Calculé: C 68,18 H 4,57 0 27,24%
Trouvé: C 68,23 H 4,66 0 27,06%
Exemple 2:
Préparation de la diacétoxy-1,8 propionyl-10 anthrone a) Dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone
A une suspension de 56,6 g (0,25 mole) d'anthraline purifiée dans 1750 cm3 de toluène anhydre, on ajoute à température ambiante 27,3 cm3 de pyridine anhydre (0,34 mole), puis goutte à goutte, en 20 minutes environ, 26,2 cm3 de chlorure de propionyle (0,3 mole).
On porte alors le mélange à 85° C environ pendant 1 h. Après retour à la température ambiante, on ajoute de nouveau 27,3 cm3 de pyridine et 26,2 cm3 de chlorure de propionyle, puis on porte le mélange pendant 1 h à une température d'environ 85° C. 5 Le chlorhydrate de pyridinium précipité est filtré puis lavé au toluène. Les filtrats toluéniques sont alors concentrés à 11 environ puis lavés et séchés sur sulfate de magnésium. On procède alors à une Chromatographie sur gel de silice en utilisant tout d'abord comme éluant le mélange hexane/toluène puis le toluène. Après éva-io poration des différentes fractions, celles contenant la dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone sont rassemblées et dissoutes à la température ordinaire dans du toluène. Par addition d'hexane, le produit attendu précipite et est isolé par essorage.
Après séchage, on obtient 54,6 g de cristaux jaune pâle de dihy-15 droxy-1,8 propionyl-10 anthrone ayant un point de fusion de 154°C.
Analyse pour C17H1404:
Calculé: C 72,33 H 4,99%
Trouvé: C 72,14 H 5,06%
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b) Diacétoxy-1,8 propionyl-10 anthrone
A une solution de 4 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone, obtenue ci-dessus, dans 60 cm3 de toluène et quelques cristaux d'acide paratoluène sulfonique, on ajoute 6,7 cm3 d'anhydride acéti-25 que (5 équivalents). On porte alors le mélange au reflux pendant 10 h. Après refroidissement, on lave à l'eau et la phase toluénique est séchée sur sulfate de sodium. Après concentration et refroidissement, la diacétoxy-1,8 propionyl-10 anthrone cristallise. On essore puis sèche et obtient ainsi 2,5 g de cristaux blancs ayant un point de 30 fusion de 162° C.
Analyse pour C21H1806:
Calculé: C 68,84 H 4,95 0 26,20%
Trouvé: C 68,71 H 4,93 O 26,16%
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Exemple 3:
Préparation de la diisobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone
Dans un tricol de 50 cm3 muni d'un réfrigérant et d'une ampoule 40 à brome, on porte au reflux une solution de quelques cristaux d'acide paratoluène sulfonique dans 30 cm3 de toluène.
On introduit ensuite à la température ordinaire, 4 g de dihydr-oxy-1,8 propionyl-10 anthrone obtenue selon l'exemple 2 a), puis on ajoute 12 cm3 d'anhydride isobutyrique (5 équivalents). 45 On porte alors le mélange au reflux pendant 14 h, temps nécessaire à la disparition du produit de départ. Après refroidissement à la température ordinaire, on procède alors au lavage du mélange réactionnel à l'aide d'eau et de bicarbonate de sodium. On sèche la phase toluénique sur sulfate de sodium puis on concentre à l'aide 50 d'un évaporateur rotatif. Par addition d'hexane, la diisobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone précipite. Après essorage et recristallisation dans un mélange toluène/hexane, on obtient 1,8 g de cristaux beiges ayant un point de fusion de 122-123°C.
ss Analyse pour C25H2606:
Calculé: C 71,07 H 6,20 O 22,72%
Trouvé: C 71,11 H 6,24 0 22,57%
Exemple 4:
60 Préparation de la dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone a) Dihydroxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone
A une solution de 56,6 g d'anthraline (0,25 mole) dans 1750 cm3 de toluène anhydre et 27,3 cm3 de pyridine, on ajoute en 30 min, à 65 température ordinaire et sous agitation, 31,5 cm3 de chlorure d'iso-butyryle (0,3 mole).
On porte alors le mélange réactionnel à 85° C pendant 1 h. Après retour à la température ordinaire, on ajoute de nouveau 27,3 cm3 de
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Pyridine et 31,5 cm3 de chlorure d'isobutyryle. On porte alors la suspension obtenue à 85-90°C pendant 1 h.
Le chlorhydrate de pyridinium précipité est éliminé par filtration puis lavé au toluène. Les filtrats toluéniques sont concentrés sous pression réduite à environ 500 cm3, lavés plusieurs fois à l'eau puis séchés sur sulfate de magnésium.
On procède alors à la Chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant du toluène puis un mélange toluène/acétate d'éthyle. Les différentes fractions contenant la dihydroxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone sont alors concentrées puis recristallisées dans un mélange toluène/hexane.
On obtient ainsi 25 g de cristaux jaunes de dihydroxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone de point de fusion de 160°C.
Analyse pour C18H1604:
Calculé: C 72,97 H 5,44 0 21,59%
Trouvé: C 73,00 H 5,42 O 21,77%
Une nouvelle Chromatographie sur gel de silice des dernières fractions dans le toluène permet d'isoler, après évaporation et recristallisation dans un mélange toluène/hexane, 12 g de cristaux beige clair ayant un point de fusion de 153"C qui correspondent, après analyse, à la diisobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone.
Analyse pour C26H2806:
Calculé: C 71,35 H 6,40 0 21,95%
Trouvé: C 71,10 H 6,42 O 21,99%
b) Dipropionyloxy-l,8 isobutyryl-10 anthrone
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 3, on traite 2 g de dihydroxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone, obtenue ci-dessus, dans le toluène au reflux avec 5 équivalents d'anhydride pro-pionique.
Après la fin de la réaction, la phase toluénique est lavée à l'eau puis avec une solution de bicarbonate de sodium, puis enfin séchée.
Par addition d'hexane à la phase toluénique, il se forme un précipité qui est essoré puis séché. On obtient 1,1 g de cristaux blancs ayant un point de fusion de 119°C.
Analyse pour C24H2406:
Calculé: C 70,57 H 5,92 0 23,50%
Trouvé: C 70,59 H 5,96 O 23,57%
Exemple 5:
Préparation de la diacétoxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone a) Dihydroxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone
On opère selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4 a) mais en remplaçant le chlorure d'isobutyryle par la quantité correspondante de chlorure d'isopentanoyle.
Après Chromatographie sur gel de silice, évaporation du solvant et recristallisation dans un mélange toluène/hexane, on obtient 22 g de cristaux jaunes de dihydroxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone ayant un point de fusion de 141° C.
Analyse pour CigH1804:
Calculé: C 73,53 H 5,84 0 20,62%
Trouvé: C 73,34 H 5,89 0 20,48%
Après évaporation des filtrats et nouvelle Chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant le toluène, on isole après évaporation des cristaux beige clair ayant un point de fusion de 109°C qui correspondent, après analyse, à la diisopentanoyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone.
Analyse pour C29H3406:
Calculé: C 72,78 H 7,16 0 20,06%
Trouvé: C 72,06 H 7,18 O 19,92%
b) Diacétoxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 3, on traite 5 g de dihydroxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone, obtenue ci-dessus, par 5 équivalents d'anhydride acétique dans 50 cm3 de 5 toluène anhydre en présence d'une trace d'acide paratoluène sulfonique.
Après la fin de la réaction, le mélange est lavé à l'eau et la phase toluénique, après séparation, est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Le solide obtenu est alors dissous dans du 10 chlorure de méthylène et l'on procède à la Chromatographie sur gel de silice.
Après élution à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (9:1) et évaporation du solvant d'élution, on obtient 4 g de cristaux jaune pâle ayant un point de fusion de 136°C.
Analyse pour C23H2206:
Calculé: C 70,04 H 5,62 0 24,34%
Trouvé: C 70,30 H 5,70 0 24,34%
20 Exemple 6:
Préparation de la dipropionyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 3, on traite 5 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone, obtenue à l'exem-25 pie 2 a), par 5 équivalents d'anhydride propionique. On procède ensuite à une Chromatographie sur colonne de gel de silice en. éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (9:1). L'évaporation puis la recristallisation dans le toluène conduisent à 1,5 g de cristaux beiges ayant un point de fusion de 125°C.
30
Analyse pour C23H22O6'
Calculé: C 70,04 H 5,62 O 24,34%
Trouvé: C 69,92 H 5,50 0 24,10%
35 Exemple 7 :
Préparation de la dipropionyloxy-l,8 isopentanoyl-10 anthrone
Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 3, on 40 traite 6 g de dihydroxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone, obtenue selon l'exemple 5 a), par 5 équivalents d'anhydride propionique. Après 4 h de reflux, on observe par Chromatographie sur couche mince la disparition du produit de départ. Après refroidissement à la température ambiante, le produit attendu cristallise et est essoré puis recris-45 tallisé deux fois dans un mélange toluène/hexane.
On obtient 2,1 g de cristaux beiges ayant un point de fusion de 124°C.
Analyse pour C2SH26Oö:
50 Calculé: C 71,07 H 6,20 O 22,72%
Trouvé: C 71,11 H 6,22 O 22,89%
Exemple 8:
Préparation de la diacétoxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone
55
a) Dihydroxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4 a) mais en remplaçant le chlorure d'isobutyryle par la quantité correspondante du chlorure de l'acide cyclopentane 6Q carboxylique.
Après Chromatographie sur gel de silice, évaporation du solvant et cristallisation dans l'hexane, on obtient 24 g d'une poudre jaune de dihydroxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone ayant un point de fusion de 164°C.
Analyse pour C2oH1804:
Calculé: C 74,52 H 5,63 0 19,85%
Trouvé: C 74,38 H 5,75 0 19,66%
7
664 358
Diacétoxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone
Une solution de 9 g de dihydroxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone obtenue ci-dessus dans 150 cm3 d'anhydride acétique est portée, sous agitation, à une température comprise entre 130 et 140° C pendant 3 h. La solution est ensuite concentrée sous pression réduite à l'évaporateur rotatif.
Le résidu liquide est alors traité par de l'hexane, ce qui provoque la précipitation du produit attendu que l'on essore sous vide. On solubilise alors le solide dans du chlorure de méthylène et l'on procède à une Chromatographie sur colonne de gel de silice. Après concentration des phases d'élution de chlorure de méthylène et recristallisation dans un mélange toluène/hexane, on obtient 4,2 g de diacétoxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone sous forme de cristaux jaune clair ayant un point de fusion de 180° C.
Analyse pour C24H2206:
Calculé: C 70,92 H 5,46 O 23,62%
Trouvé: C 71,01 H 5,47 O 23,76%
Exemple 9:
Préparation de la diacétoxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone a) Dihydroxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4 a), mais en remplaçant le chlorure d'isobutyryle par la quantité correspondante du chlorure de l'acide cyclohexane carboxylique.
Après Chromatographie sur gel de silice et cristallisation dans un mélange hexane/toluène, on obtient 1,8 g de cristaux jaune de dihy-droxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone ayant un point de fusion de 220° C.
Analyse pour C21H10O4.:
Calculé: C 74,98 H 5,99 0 19,03%
Trouvé: C 74,78 H 5,91 0 19,22%
Par évaporation des dernières fractions d'élution à l'aide du mélange toluène/acétate d'éthyle (9:1), on isole 5 g de cristaux jaune clair ayant un point de fusion de 159°C, qui correspondent, après analyse, à la (dicyclohexylcarbonyloxy)-l,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone.
Analyse pour C3SH40O6:
Calculé: C 75,51 H 7,24 0 17,25%
Trouvé: C 75,48 H 7,37 0 16,97%
b) Diacétoxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone
Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 8 b) en traitant 9 g de dihydroxy-1,8 cyclohexyl-carbonyl-10 anthrone dans 150 cm3 d'anhydride acétique. Après 3 h, on concentre et l'huile obtenue cristallise par agitation dans l'hexane. Après avoir essoré, les 11 g de produit obtenu sont solubilisés dans 150 cm3 de toluène porté à 100° C et agité en présence de 10 g de sel de silice. Après quelques minutes, la solution est filtrée et le filtrat est refroidi à 0°C. On obtient ainsi 6 g de cristaux beige clair de diacétoxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone ayant un point de fusion de 188°C.
Analyse pour C25H24O6:
Calculé: C 71,41 H 5,75 0 22,83%
Trouvé: C 71,58 H 5,71 0 22,68%
mélange est alors porté pendant 8 h à 100°C, temps au bout duquel la plus grande partie du produit de départ est transformé. On ajoute alors 100 cm3 d'eau à la température ambiante, on décante et la phase organique est lavée à l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Le résidu huileux obtenu est solubilisé dans du chlorure de méthylène et déposé sur une colonne de gel de silice. On procède alors à la Chromatographie en utilisant, comme éluant, un mélange de toluène, de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (15:3:2). Après concentration des phases d'élution et cristallisation dans le pentane, on obtient 2 g de cristaux jaune pâle de dipivaloyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone ayant une point de fusion de 115°C.
Analyse pour C27H30O6:
Calculé: C 71,98 H 6,71 O 21,31%
Trouvé: C 71,88 H 6,75 0 21,50%
Exemple 11:
Préparation de la dipivaloyloxy-1,8 benzoyl-10 anthrone a) Dipivaloyloxy-1,8 anthrone
Dans un réacteur de 21, on prépare une solution de 90 g de dihydroxy-1,8 anthrone (0,4 mole) et de 130 cm3 de pyridine (4 équivalents) dans 11 de toluène anhydre.
Le mélange est alors porté à une température de 90-100° C sous 25 agitation, puis on ajoute alors goutte à goutte 197 cm3 de chlorure de pivaloyle (4 équivalents). Après la fin de l'introduction du chlorure de pivaloyle, le mélange réactionnel est alors porté sous reflux pendant 4 h.
Après filtration du mélange réactionnel à température ambiante, le filtrat est lavé à l'eau bicarbonatée puis à l'eau jusqu'à pH neutre. La phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite. Le solide obtenu est alors agité dans 300 cm3 d'hexane, essoré, puis séché. On obtient 110 g d'un solide jaune qui, recristallisé dans l'acétate d'éthyle, conduit à des aiguilles jaune clair ayant un point de fusion de 174°C.
20
30
40
Analyse: Calculé: Trouvé:
C 72,70 C 72,73
H 6,61 H 6,61
0 20,18% O 20,40%
b) Dipivaloyloxy-1,8 benzoyl-10 anthrone
A une solution de 5 g de dipivaloyloxy-1,8 anthrone obtenue ci-dessus, dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, sous agitation à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air, 1,1 équiva-45 lent molaire d'hydrure de sodium. La couleur du milieu réactionnel passe alors au rouge sang. Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on introduit alors, goûte à goutte, à 0°C, 1,1 équivalent de chlorure de benzoyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 2 h à température ordinaire puis on y ajoute 5 cm3 d'acide acétique 50 et on le verse sur 300 cm3 d'eau. Le précipité formé est essoré et séché puis dissous dans 40 cm3 de chlorure de méthylène. Après filtration, on ajoute au filtrat 250 cm3 d'hexane et l'on essore le produit blanc formé. Après dissolution dans le minimum de chlorure de méthylène et addition progressive d'hexane, la dipivaloyloxy-1,8 55 benzoyl-10 anthrone cristallise. Après essorage et séchage, on obtient 3,5 g de cristaux blancs ayant un point de fusion de 191°C.
Analyse pour Ca^joO,;:
Calculé: C 74,68 H 6,06 0 19,25%
«o Trouvé: C 74,85 H 6,07 0 19,50%
Exemple 10:
Préparation de la dipivaloyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone
A une solution de 5 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone obtenue selon l'exemple 2 a) dans 100 cm3 de toluène anhydre, on ajoute 5,7 cm3 de pyridine anhydre (4 équivalents molaires) et 8,7 cm3 de chlorure de pivaloyle (4 équivalents molaires). Le
Exemple 12:
Préparation de la dipivaloyloxy-1,8 (thénoyl-2')-10 anthrone
65 Après avoir préparé selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 11 b) le carbanion de la dipivaloyloxy-1,8 anthrone (5 g), on ajoute à 0°C, 1,1 équivalent de chlorure de thénoyle. Le mélange est ensuite agité pendant 2 h à la température ordinaire,
664 358
8
puis on y ajoute 5 cm3 d'acide acétique. La solution est alors concentrée sous pression réduite puis diluée par 200 cm3 de chlorure de méthylène et lavée à l'eau. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée et déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au mélange toluène/chlorure de méthylène (1:1) puis au chlorure de méthylène. Après concentration des phases d'élution, le solide obtenu est dissous dans le minimum de toluène. La phase toluénique est filtrée puis versée sur de l'hexane.
Après cristallisation de la dipivaloyloxy-1,8 (thénoyl-2')-10 anthrone, on essore puis sèche. On obtient ainsi 1,5 g de cristaux jaune pâle ayant un point de fusion de 210°C.
Analyse pour C2gH280<5S:
Calculé: C 69,03 H 5,59 O 19,03 S 6,35%
Trouvé: C 69,05 H 5,62 0 19,05 S 6,20%
Exemple 13:
Préparation de la dipivaloyloxy-1,8 butyryl-10 anthrone a) Dihydroxy-1,8 butyryl-10 anthrone
A une suspension agitée, sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière, de 51 g (0,22 mole) de dihydroxy-1,8 anthrone dans 1,5 1 de toluène on ajoute en une fois 23,8 cm3 de pyridine puis en 15 min, goutte à goutte, 27,4 cm3 de chlorure de butyryle. Le mélange est alors porté pendant 1 h à une température de 80-90° C. On ajoute alors, à la température ordinaire, la même quantité que précédemment de pyridine et de chlorure de butyryle (soit au total 2,7 équivalents molaires pour la pyridine et 2,4 équivalents molaires pour le chlorure d'acide).
Le mélange réactionnel est alors de nouveau porté à 80-90° C pendant 1 h. Après retour à la température ordinaire, le mélange est alors versé sur 500 cm3 d'eau acidulée. On décante la phase organique puis lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage puis sèche sur sulfate de magnésium. On procède alors à la Chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant du toluène. Après concentration des phases d'élution, on verse sur de l'hexane, ce qui provoque la cristallisation de la dihydroxy-1,8 butyryl-10 anthrone. Après essorage puis séchage, on obtient 20 g de cristaux jaunes ayant un point de fusion de 138°C.
Analyse pour C18H1604:
Calculé: C 72,96 H 5,44 0 21,60%
Trouvé: C 72,75 H 5,48 O 21,38%
b) Dipivaloyloxy-1,8 butyryl-10 anthrone
A une solution, agitée à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte, de 5 g de dihydroxy-1,8 butyryl-10 anthrone obtenue ci-dessus dans 150 cm3 de toluène anhydre, on ajoute 5,5 cm3 de pyridine puis 8,4 cm3 de chlorure de pivaloyle (4 équivalents molaires). Le mélange réactionnel est alors porté sous reflux du toluène pendant 15 h.
On filtre à la température ordinaire le chlorhydrate de pyridi-nium formé puis concentre le filtrat sous pression réduite. Le produit obtenu est ensuite dissous dans 400 cm3 de dichlorométhane et la solution obtenue lavée à l'eau acidulée puis à l'eau jusqu'à pH neutre des eaux de lavage. Après décantation de la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium puis concentre. Le produit est alors précipité par addition de 100 cm3 d'hexane. Après essorage et dissolution dans le minimum de toluène chaud, la phase toluénique est rapidement filtrée puis versée sur 100 cm3 d'hexane. Par refroidissement à 0 C. le produit précipite sous forme de cristaux jaune pâle. On essore puis sèche et obtient 5 g de dipivaloyloxy-1,8 butyryl-10 anthrone ayant un point de fusion de 120°C.
Analyse:
Calculé: C 72,39 H 6,94 0 20,67%
Trouvé: C 72,41 H 7,06 0 20,71%
Exemple 14:
Préparation de la cyclohexylcarbonyl-10 diisobutyryloxy-1,8 anthrone
Une solution de 5 g de dihydroxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 anthrone obtenue à l'exemple 9 a) dans 50 cm3 d'anhydride isobutyrique, agitée à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte, est portée à une température de 110° pendant 3 h. L'excès d'anhydride isobutyrique et l'acide isobutyrique formé au cours de la réaction sont éliminés par évaporation sous vide. Le produit brut cristallise par refroidissement. Après solubilisation dans le minimum de toluène, la solution est déposée sur une colonne de Chromatographie gel de silice (éluant: toluène). Après évaporation des dernières fractions, on obtient 4 g d'un produit que l'on solubilise dans le minimum de toluène. Après filtration, le produit attendu est cristallisé par addition d'hexane. Les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 3,3 g de cyclohexylcarbonyl-10 diisobutyryloxy-1,8 anthrone sous forme de cristaux jaunes ayant un point de fusion de 129° C.
Les spectres infrarouges et *H RMN correspondent à la structure attendue.
Analyse pour C28H3206:
Calculé: C 72,39 H 6,94 0 20,66%
Trouvé: C 72,41 H 6,97 0 20,55%
Exemple 15:
Préparation de la dibenzoyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone
A une solution agitée à la température ordinaire et sous atmosphère inerte de 10 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone obtenue à l'exemple 2 a) et de 8,1 cm3 de chlorure de benzoyle (2 équivalents), on ajoute lentement 2 équivalents de triéthylamine.
Le mélange réactionnel devient très brun et l'on maintient l'agitation pendant encore 2 h. Le mélange est alors lavé deux fois à l'eau. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée et déposée directement sur une colonne de gel de silice. Celle-ci est éluée au toluène et ensuite au mélange toluène/ chlorure de méthylène puis chlorure de méthylène/acétate d'éthyle.
Après évaporation du solvant d'élution, on isole dans les premières fractions 6 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone non transformée et dans les dernières fractions 7,5 g de dibenzoyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone que l'on recristallise dans le toluène. On obtient ainsi 5,1 g de cristaux beige très clair ayant un point de fusion de 160°C.
Les spectres infrarouges et 'H RMN correspondent à la structure attendue.
Analyse pour C3iH2206:
Calculé: C 75,91 H 4,52 O 19,57%
Trouvé: C 75,70 H 4,54 O 19,37%
Exemples de compositions pharmaceutiques et cosmétiques
Exemple 1:
Comprimé non soluble de 0,5 g Diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone 0,100 g
Lactose 0,082 g
Acide stéarique 0,003 g
Talc purifié 0,0015 g
Edulcorant QS Colorant QS
Amidon de riz QS 0,500 g
Ce comprimé est préparé par compression directe à sec du mélange des différents constituants.
Exemple 2:
Comprimé non soluble de 0,8 g Diacétoxy-1,8 propionyl-10 anthrone 0,200 g
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
664358
Lactose
Gomme arabique à 20% dans l'eau Paraffine liquide Talc purifié Amidon QSP
0,200 g 0,080 g 0,004 g 0,016 g 0,800 g
Ce comprimé est obtenu en granulant par voie humide le mélange de diacétoxy-1,8 propionyl-10 anthrone, d'amidon, de lactose et de gomme arabique à 20% dans l'eau. On procède ensuite au séchage puis au tamisage des granulés. Ces derniers sont ensuite mélangés avec de la paraffine et le talc. L'ensemble est enfin comprimé. Dans cet exemple, on peut remplacer la diacétoxy-1,8 propionyl-10 anthrone par la diacétoxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone.
Exemple 3:
Granulés en sachets de 3 g Diisobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone 0,150 g
Saccharose 2,220 g
Méthylcellulose 0,030 g
Eau purifiée 0,600 g
La pâte obtenue par mélange des quatre constituants est granulée par voie humide puis séchée.
Dans cet exemple, la diisobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone peut être remplacée par la diisopentanoyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone.
Exemple 4:
Capsules de 1 g contenant 0,5 g de composé actif Contenu de la capsule: suspension huileuse Dicyclohexylcarbonyloxy-1,8
cyclohexylcarbonyl-10 anthrone 0,050 g
Huile de foie de morue QSP 0,500 g
L'enveloppe de la capsule est fabriquée par moulage puis séchage d'un mélange approprié composé de gélatine, de glycérine, d'eau et de conservateur. La suspension est introduite dans la capsule qui est ensuite scellée.
Exemple 5:
Gélule contenant 0,3 g de poudre Composition de la poudre:
Dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone 0,080 g
Amidon de maïs 0,060 g
Lactose QSP 0,300 g
La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine, de dioxyde de titane et d'un conservateur.
Dans cet exemple, la dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone peut être remplacée par la diisobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone.
Exemple 6:
Suspension buvable en ampoules teintées de 10 ml Diacétoxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone 0,120 g
Huile d'arachide QSP 10 ml
Cette ampoule doit être agitée avant d'être utilisée.
Exemple 7:
Comprimé hypodermique de 32 mg
Diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone micronisée 0,005 g
Chlorure de sodium 0,027 g
Le mélange est granulé au moyen d'une solution acétonique de polyéthylèneglycol 4000 puis l'on sèche et comprime. Le comprimé est mélangé extemporanément à 3 ml d'eau pour préparation injectable.
Dans cet exemple, la diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone peut être remplacée par la diacétoxy-1,8 propionyl-10 anthrone ou la diacétoxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone ou encore par la diacé-toxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone.
Exemple 8:
Suspension huileuse injectable par voie intramusculaire en ampoules de 1 ml
Diisobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone 0,0001 g
Huile de foie de morue QSP 1 ml
Dans cet exemple, la diisobutyryloxy-1,8 isobutyryl- 10 anthrone peut être remplacée par la dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone ou la dicyclohexyl carbonyloxy-1,8 cyclohexyl carbonyl-10 anthrone.
Exemple 9:
Onguent hydrophobe Diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone Vaseline Cérésine Huile de vaseline
25
1,00 g 49,00 g 15,00 g 35,00 g
Dans cet exemple, la diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone peut être remplacée par la dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone.
5,00 g
60,00 g 15,00 g 100,00 g
Exemple 10:
Onguent
Diisobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone Eucérine anhydre (mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles raffinées à base d'hydrocarbures) vendue par la société BDF Cire microcristalline Huile de vaseline QSP
Dans cet exemple, la diisobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone peut être remplacée par la diisopentanoyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone.
Exemple 11 :
Emulsion non ionique pour une application topique
Diacétoxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone 0,70 g
Eucérine anhydre 70,00 g
Huile de vaseline 10,00 g Conservateur QS
Eau déminéralisée stérile QSP 100,00 g
Pour une bonne conservation, cette émulsion devra être stockée à l'abri de la chaleur.
Dans cette émulsion, la diacétoxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone peut être remplacée par la diacétoxy-1,8 propionyl-10 anthrone.
Exemple 12:
Emulsion non ionique
Diacétoxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone 1,00 g Arlacel 481 (ester d'acide gras, non saturé,
de glycérol et de sorbitan) de la société ATLAS 15,00 g
Huile de vaseline 65,00 g Conservateurs QS
Eau QSP. 100,00 g
55 Exemple 13:
Gel anhydre
Diisobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone 1,50 g
Aérosil 200 (silice) de la société DEGUSSA 7,00 g
Myristate d'isopropyle QSP 100,00 g
60
Dans cet exemple, la diisobutyryloxy-1,8 propionyl-10 anthrone peut être remplacée par la diacétoxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone.
65 Exemple 14:
Lait en deux parties à émulsionner extemporanément lre partie:
Diacétoxy-1,S cyclohexylcarbonyl-10 anthrone 2,00 g
664 358
10
Miglyol 812 (triglycérides des acides caprique/
caprylique) de la société DYNAMIT NOBEL qsp 20,00 g
? partie:
Tween 80 (monooléate de sorbitati polyoxyéthyléné
à 20 moles d'oxyde d'éthylène) de la société ATLAS 10,00 g Conservateurs QS
Eau déminéralisée stérile QSP 80,00 g
La première partie est agitée en vue de mettre le composé actif en suspension, puis on mélange les deux parties avant d'appliquer le lait.
Exemple 15:
Stick
Diisobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone
Beurre de cacao
Cire d'ozokérite
Paraffine blanche raffinée
Huile de vaseline
Myristate d'isopropyle QSP
5,00 g 12,50 g 18,50 g 6,25 g 12,75 g 100,00 g
Dans cet exemple, la diisobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone peut être remplacée par la diacétoxy-1,8 propionyl-10 anthrone.
Exemple 16:
Composition capillaire antichute des cheveux et antipelliculaire Dipivaloyloxy-1,8 butyryl-10 anthrone 0,05 g
Acide salicylique 0,10 g
Salicylate de benzyle qsp 100,00 g Cette composition est appliquée sur le cuir chevelu pendant lA h, après quoi on procède à un shampooing traditionnel.
Exemple 17:
Composition capillaire antichute des cheveux et antipelliculaire
Dipropionyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone 0,50 g
10 Chlorure stanneux 0,30 g
Myristate d'isopropyle qsp 100,00 g
Cette composition est appliquée sur le cuir chevelu pendant 'A h, après quoi on procède à un shampooing traditionnel.
j5 Exemple 18:
Composition antiacnéique sous forme de crème
Lanolate de magnésium 3,40 g
Alcool de lanoline 2,80 g
Perhydrosqualène 20,00 g
20 Myristate d'isopropyle 5,00 g
Huile de sésame vierge 10,00 g
Huile de vaseline 8,80 g
Acide salicylique 1,00 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,30 g
25 Dipivaloyloxy-1,8 benzoyl-10 anthrone 1,00 g
Eau déminéralisée stérile qsp 100,00 g
R
Claims (17)
1. DiacyIoxy-1,8 acyl-10 anthrones, caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule générale suivante:
CO 0
R.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, est pris dans le groupe constitué par un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, heptyle, nonyle, undécycle ou pentadécyle.
'2
CO R
R, et R2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 15 atomes de carbone, un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyl-2 ou -3, un radical pyridyl-3 ou -4, un radical thiényl-2 ou un radical aromatique de formule:
Z
dans laquelle:
X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un halogène, une fonction nitro ou une fonction hydroxyle.
2
REVENDICATIONS
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est un radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aromatique est un radical phényle ou un radical phényle mono ou disubstitué, les radicaux X, Y et Z représentant un radical méthyle, éthyle, tertiobutyle, méthoxy, éthoxy, un atome de chlore ou de fluor.
5. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:
diacétoxy-1,8 acétyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 propionyl-10 anthrone dipropionyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone diisobutyrylxoy-1,8 propionyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone dipropionyloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone diisobutyryloxy-1,8 isobutyryl-10 anthrone dipivaloyloxy-1,8 pivaloyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone dipivaloyloxy-1,8 propionyl-10 anthrone dipropionyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone diisopentanoyloxy-1,8 isopentanoyl-10 anthrone dicyclohexylcarbonyloxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 cyclopentylcarbonyl-10 anthrone diacétoxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone dipivaloyloxy-1,8 benzyol-10 anthrone dipivaloyloxy-1,8 (thénoyl-2)-10 anthrone dipivaloyloxy-1,8 butyryl-10 anthrone
6. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant:
a) à faire réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone, dans un solvant organique et en présence d'une base, de 1,5 à 3 équivalents d'un chlorure d'acide de formule: RxCOCl, R! ayant la même signification que celle donnée à la revendication 1, et comportant un proton en a du carbonyle, et b) à traiter la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone obtenue à l'aide d'un anhydride d'acide de formule (R2C0)20, soit seul, soit en mélange dans un solvant organique, ou à l'aide d'un chlorure d'acide R2COCl, ledit anhydride ou ledit chlorure d'acide étant en excès d'au moins 5 équivalents, et à isoler la diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrone.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que, dans la première étape, on utilise la pyridine en un excès de 1,8 à 3,2 équivalents par rapport à la dihydroxy-1,8 anthrone.
8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que la première étape de la réaction est conduite à une température de 80-90°C pendant 30 min à 2 h.
9. Procédé selon la revendicaton 6, caractérisé par le fait que, dans la deuxième étape, la réaction est conduite à une température comprise entre 100 et 150CC ou à la température d'ébullition du solvant organique employé pendant 1 à 5 h.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant:
a) à faire réagir, sur la dihydroxy-1,8 anthrone, un excès d'un anhydride d'acide (R2C0)20, ou d'un chlorure d'acide R2C0C1, de préférence fortement encombrés et ne comportant pas de proton en a du carbonyle, R2 ayant la même signification que celle donnée à la revendication 1, et b) à traiter la diacyloxy-1,8 anthrone obtenue par un équivalent d'une base forte, dans un solvant aromatique ou un éther, à faire réagir, sur le carbanion formé, un chlorure d'acide RjCOCl, et à isoler la diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrone.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que, dans la deuxième étape, la formation du carbanion est réalisée en présence d'hydrure de sodium dans le toluène ou le tétrahydrofu-ranne, à une température comprise entre —70° et 25° C, de préférence à 0°C.
12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que, dans la deuxième étape, la réaction du carbanion avec le chlorure d'acide est conduite à une température comprise entre 0 et 30° C.
13. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, en tant qu'ingrédient actif, au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5 dans un véhicule ou excipient approprié.
14. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient, en tant qu'ingrédient actif, au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5 dans un véhicule ou excipient approprié.
15. Composition selon la revendication 13 ou 14, caractérisée par le fait qu'elle contient l'ingrédient actif à une concentration comprise entre 0,1 et 5% en poids par rapport à ladite composition.
16. Utilisation de composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement du psoriasis et des verrues, ainsi que dans le traitement des rhumatismes, des dermatoses et de l'eczéma.
17. Utilisation de composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5 pour la préparation de compositions cosmétiques destinées au traitement de l'acné, des pellicules, de la séborrhée et de la chute des cheveux.
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