FR2565966A1 - Aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones et leurs esters, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique - Google Patents

Abstract

ARYL-10 DIHYDROXY-1,8 ANTHRONES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) AR REPRESENTE: (CF DESSIN DANS BOPI) R, R, R, R ET R, REPRESENTENT H, HALOGENE, -CF, -OH, ALKYLE INFERIEUR, CYCLOALKYLE INFERIEUR, HYDROXYALKYLE INFERIEUR, ALKOXY INFERIEUR, -CN (CF DESSIN DANS BOPI) R ET R, REPRESENTANT H OU ALKYLE INFERIEUR, N EST 0 OU 1 A 3 INCLUS; ET R ET R REPRESENTANT H, ALKYLE INFERIEUR, OU ARYLE AU MOINS L'UN DES RADICAUX R A R ETANT DIFFERENT DE H, (CF DESSIN DANS BOPI) R AYANT LA MEME SIGNIFICATION QUE POUR R A R, OU (CF DESSIN DANS BOPI) UTILISATION EN TANT QU'AGENTS ANTIPROLIFERATIFS, ANTI-INFLAMMATOIRES, ANTIACNEIQUES, ANTIPELLICULAIRES, ANTISEBORRHEIQUES ET CONTRE LA CHUTE DES CHEVEUX.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la dihydroxy-1,

8 anthrone-9 ou anthraline, notamment des dérivés de substitution en position 10 par un radical aromatique, les mono-, di- et triesters de ces nouveaux dérivés, le procédé de préparation de ces composés et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmétique. Ces nouveaux dérivés trouvent en particulier une application en tant qu'agents anti-prolifératifs dans le traitement des tumeurs cancéreuses, du psoriasis et des verrues et en tant qu'agents anti-inflammatoiresdans le traitement des rhumatismes, des dermatoses, de l'eczéma, des dermites séborrhéiques et pelliculaires et des br lures du soleil. En cosmétique ces composés sont des agents anti-acnéiques,

anti-pelliculaires, anti-séborrhéiques et contre la chute des cheveux.

Les aryl-10 dihydroxy-l,8 anthrones selon l'invention peuvent être représentées par la formule générale suivante: OH o OH

< (I)

Ar dans laquelle: Ar représente un reste aromatique correspondant à l'une des formules suivantes:

R5 R4

(i) R3

R R

dans laquelle: R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical -CF3, une fonction hydroxyle, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle inférieur, un radical alkoxy inférieur, une fonction nitrile, un radical -SO2 Ns, -(CH2)n-CO Nfr, -(CH2)n-N' i \r \r" \r" -N-CO R', -(CH2)n-CO2R' ou - (CH2)n) r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n est 0 ou un nombre entier de 1 à 3 inclus,

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et R' et R" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié ou un radical aryle éventuellement substitué(s), au moins l'un des radicaux R1 à R5 étant différent d'un atome d'hydrogène, R6X N (ii)

R

(iii) g R6 représentant l'une des significations données pour les radicaux R1 à R5' et (iv) N

et les mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I).

Lorsque les radicaux R à R représentent un atome d'halogène,

celui-ci est de préférence un atome de fluor ou de chlore.

Par radical alkyle inférieur on doit entendre selon l'invention un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle,

pentyle, isopentyle ou hexyle.

Par radical alkoxy inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone, notamment un radical méthoxy, éthoxy, propoxy

ou isopropoxy.

Par radical cycloalkyle inférieur on doit entendre un radical

cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.

Par radical hydroxyalkyle inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 3 atomes de carbone et notamment un radical hydroxyméthyle,

hydroxy-2 éthyle ou dihydroxy-2,3 propyle.

Lorsque dans les composés de formule (I) le radical Ar représente un reste aromatique de formule:

R5 R4

R3

R1 2

les composés préférés sont ceux dans lesquels: 1) R1 (ou R5) représente un radical alkoxy inférieur ou un radical de formule: - N - CO R' R" R' représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone et R" représentant un atome d'hydrogène, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy inférieur, et R2, R4 et R5 (ou R1) représentent un atome d'hydrogène, 2) R2 (ou R4) représente un radical -CF3, un radical alkoxy inférieur ou une fonction hydroxyle et R1, R3, R4 (ou R2) et R5

représentent un atome d'hydrogène.

et 3) R3 représente un alkoxy inférieur et R1, R2, R4 et R5

représentent un atome d'hydrogène.

Selon une forme de réalisation préférée, le radical R6

représente un atome d'hydrogène.

Parmi les composés de formule (I) on peut en particulier citer les suivants: Dihydroxy-l,8 [(N-2",2" diméthylpropanoyl) amino-2' phényl10 anthrone Dihydroxy-1,8 (diméthoxy-2',4' phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (méthoxy-4'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (trifluorométhyl-3'phényl)10 anthrone Dihydroxy-1,8 (méthoxy-3'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (hydroxy-3'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (méthoxy-2'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (thiényl-2)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (thiazolyl-2) -10 anthrone Les mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I) peuvent être représentés par la formule générale suivante:

0 R8 O(R7) 0 R9

S < (II)

(H)p' Ar dans laquelle: g9 Ar a la même signification que donnée cidessus pour les composés de formule (I), p est 0 ou 1, lorsque p = 0, R8 représente un atome d'hydrogène ou -CO R10 et R9 représente -CO R10 et p' est 1, lorsque p = 1, R7 représente: i) soit un atome d'hydrogène, R8 représentant un atome d'hydrogène ou le radical -CO R10, R9 représentant le radical -CO Ri0 et p' est 0, ii) soit le radical -CO R10, R8 et R9 représentant le radical -CO Ri et p' est 0, R10 représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical cycloalkyle, un radical pyridyl-2, un radical thiényl-2 ou un radical phényle éventuellement substitué par un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un atome d'halogène, une fonction nitro, un radical - CF3 ou par une fonction

hydroxyle, et les mélanges desdits esters.

Parmi les radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 10 atomes de carbone on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle,

isopentyle, heptyle, nonyle et décyle.

Lorsque le radical Ri représente un radical cycloalkyle, celui-ci est un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, ou cyclohexyle. Lorsque le radical phényle est substitué par un radical alkyle,

celui-ci est de préférence un radical méthyle, éthyle ou tertiobutyle.

Lorsque le radical phényle est substitué par un radical alcoxy,

celui-ci est de préférence un radical méthoxy ou éthoxy.

Lorsque le radical phényle est substitué par un atome

d'halogène, celui-ci est de préférence un atome de chlore ou de fluor.

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Comme ceci résulte de la formule générale (II) ci-dessus les esters selon l'invention peuvent se présenter sous forme de mono ou dl-esters d'acyl 10 dihydroxy -1,8 anthrone ou de leur isomère à savoir les mono ou dlesters d'acyl -10 dihydroxy-1,8 anthranol-9, ou encore sous forme de triesters d'acyl- 10 dihydroxy -1,8 anthranol -9. Parmi les esters de formule (II) on peut en particulier citer les suivants: (Méthoxy-3' phényl)-10 triacétoxy-l1,8,9 anthracène (Méthoxy-3' phényl)-10 tripropanoyloxy-l1,8,9 anthracène (Thiényl-2)-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène (Thiényl-2)-10 tripropanoyloxy-l1,8,9 anthracène (Thiényl-2)10 dipivaloyloxy-l,8 anthrone Les composés de formule (I) selon l'invention sont obtenus en deux étapes à partir de la dihydroxy-l,8 anthraquinone selon le schéma réactionnel suivant:

OH O OH OH O OH

1) Ar 2) H+

2)H

ArOH

(1) /(2)

OH O OH

Ar (1) La première étape consiste à faire réagir un carbanion aromatique sur la dihydroxy-l,8 anthraquinone (1) qui conduit, après

acidification, au composé de formule (2).

La seconde étape consiste a réduire le composé intermédiaire (2) en présence d'étain métallique ou de chlorure stanneux, ce qui

conduit au composé de formule (I) selon l'invention.

L'accès au carbanion aromatique peut atre envisagé soit à

partir d'un organolithien, soit à partir d'un organomagnésien.

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Les organolithiens aromatiques peuvent être obtenus par deux méthodes différentes La première méthode consiste à faire réagir le butyl-lithium ou son complexe avec la tétraméthyléthylène diamine sur un composé aromatique dont le ou les substituants présents activent le carbone sur lequel l'on souhaite

réaliser la métallation de ce dernier.

On peut notamment utiliser les méthodes telles que décrites par D.W. SLOCUM et al. J.O.C., p. 3653, 1976 ou par V. SNIECKUS et al.

J.O.C., 44, p. 4803, 1979.

09 La deuxième méthode pour accéder aux lithiens aromatiques consiste à traiter un dérivé aromatique halogéné, notamment un dérivé bromé, par le butyl-lithium selon les méthodes décrites par P. BEAK et al., Acc. Chem. Res., p. 306, 1982 et W.E. PARHAM et al., Acc. Chem. Res.

p. 300, 1982.

Lorsque l'on souhaite obtenir le carbanion aromatique à partir d'un magnésien, on utilise comme dans la méthode précédente un dérivé

aromatique halogéné que l'on transforme selon les méthodes convention-

nelles en magnésien dans un solvant anhydre tel que le tétrahydrofuranne

ou l'éther. -

Le procédé consistant à faire réagir un lithien aromatique sur la dihydroxy-l,8 anthraquinone est particulièrement préféré car contrairement au magnésien aromatique, ce procédé conduit à une addition sélective sur le carbonyle en position 10 du noyau anthraquinone, ce qui n'est pas le cas des magnésiens aromatiques puisque l'on observe dans

certains cas une addition en position 9.

On a par ailleurs constaté qu'en utilisant un fort excès de lithien aromatique d'au moins 4 équivalents molaires par rapport à la dihydroxy-l, 8 anthraquinone, il n'était pas nécessaire, comme dans les procédés connus, d'avoir recours à une protection des fonctions hydroxyles en position 1 ou 8 en vue d'obtenir les dérivés aromatiques,

en position 10, du noyau anthrone.

La réaction d'addition du lithien aromatique sur la dihydroxy-l,8 anthraquinone est généralement réalisée en milieu solvant anhydre tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -80 et O C, par addition du lithien aromatique dans l'éther ou le tétrahydrofuranne à une solution dans le

même solvant de la dihydroxy-1,8 anthraquinone.

Apres l'addition, le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à la même température pendant un temps compris entre 30 mn. à 2 heures. La fin de la réaction est déterminée par l'absence de dihydroxy-l,8

anthraquinone par chromatographie sur couche mince.

On procède ensuite à l'acidification du mélange réactionnel à la température ambiante puis on lave à l'eau et sèche la phase organique sur

sulfate de magnésium anhydre.

Après évaporation du solvant, le composé intermédiaire (2) ou aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone est purifié par recristallisation ou

chromatographie sur gel de silice.

Lorsque la réaction est effectuée à partir d'un magnésien aromatique, les conditions de la réaction sont similaires à celles utilisées à partir d'un lithien aromatique, toutefois après la fin de l'addition on laisse revenir à température ambiante et poursuit l'agitation plusieurs heures, éventuellement sous reflux du solvant, jusqu'à disparition par chromatographie sur couche mince de la

dihydroxy-1,8 anthraquinone.

La deuxième étape du procédé consiste à réduire l'aryl-10 trihydroxy-l,8, 10 anthrone (2) en vue d'obtenir les composés selon l'invention de formule (I), cette réaction de réduction étant effectuée en milieu acide acétique en présence de chlorure stanneux ou d'étain

métallique et d'acide chlorhydrique concentré.

La réaction est généralement effectuée à température ambiante pendant un temps compris entre 1/2 et 5 heures, la fin de la réaction étant déterminée par l'absence du produit de départ par chromatographie

sur couche mince.

Si la réaction n'est pas complète, le mélange réactionnel peut

être porté au bain-marie.

Après retour à la température ambiante, le mélange réactionnel est versé dans l'eau ce qui provoque la précipitation du produit attendu

qui est alors purifié par recristallisation dans un solvant approprié.

Les esters de formule (II) sont obtenus en faisant réagir un anhydride d'acide approprié sur une aryl-10 dihydroxy-1,8 anthraquinone de formule (I) en présence de quelques gouttes de pyridine et en portant éventuellement le mélange réactionnel à une température comprise entre 50 et 1300C, ou en utilisant un chlorure d'acide, en présence de pyridine, en quantité stoechiométrique dans un solvant aromatique tel que le toluene. La formation des mono-, di- ou tri-esters est fonction des proportions molaires de l'anhydride d'acide ou du chlorure d'acide mis à réagir et du

temps de réaction.

L'invention a également pour objet des compositions pharma-

ceutiques et cosmétiques caractérisées par le fait qu'elles contiennent comme

ingrédient actif, au moins un composé de formule I ou II.

Dans ces compositions la concentration en ingrédient actif varie généralement de 0,005 à 70 % en poids, en fonction de la voie d'administration. Ces compositions peuvent contenir en outre des additifs inertes ou pharmacodynamiquement actifs par exemple des liants, des charges, des

diluants, des épaississants, des conservateurs, etc...

DO Les compositions administrées par voie orale peuvent également

contenir des agents de sapidité.

Les compositions administrées par voie topique peuvent se présenter sous la forme de pommades, d'onguents, de crèmes, de gels, de teintures, de solutions, de lotions, de sprays, de suspensions, de

poudres micronisées ou de shampooings.

Selon cette forme de réalisation, on applique sur les zones de peau à traiter, en une ou deux applications, de 1 à 5 g d'une composition

contenant de 0,01 à 5 g du composé actif pour 100 g de la composition.

Les compositions administrées par voie entérale ou parentérale peuvent se présenter sous la forme de comprimés, de granulés, de gélules, de capsules, de sirops, de suspensions buvables, de poudres ingérables en sachet, ou encore sous la forme de solutions ou de suspensions

injectables.

Pour la voie entérale ou parentérale, on administre généralement de 0,05 à 5 g du composé actif par jour chez l'adulte, en

une ou plusieurs prises.

Les essais effectués ont permis de montrer que les composés selon l'invention présentaient une bonne activité lorsqu'ils étaient

incorporés dans différents véhicules pharmaceutiques ou cosmétiques.

On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés selon l'invention.

EXEMPLE 1

Préparation de la dihydroxy-1,8 [(N-2",2" diméthyl propanoyl) amino-2' phényllO0 anthrone

a) A 18 g de N-pivaloyl aniline dans 100 cm9 de tétrahydro-

furanne (THF) anhydre, on ajoute à 0 C sous atmosphère inerte, 100 cm3 de

n-butyl-lithium (2,5 M).

2565966'

Après addition, on abandonne le mélange réactionnel pendant 24 heures à température ambiante. On ajoute alors, goutte à goutte à 0 C, une solution de 5 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne (THF) anhydre. On agite pendant 4 heures à température ambiante puis on acidifie la solution par 75 cm3 d'acide acétique. On verse dans 500 cm3 d'eau et l'on extrait à l'aide de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice. On obtient ainsi 1 g de cristaux jaunes de [(N-2",2" diméthyl propanoyl) amino-2' phényl 10 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion

257-259 C.

Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit attendu. Analyse élémentaire: C25 H23 05 N Calculée: C 71,92, H 5,55, 0 19,16, N 3,35 Trouvée: 71,71 5,56 18,92 3,43 b) A une suspension de 250 mg de [(N-2",2" diméthyl propanoyl) amino-2' phényll10 trihydroxy-1,8,10 anthrone, obtenue ci-dessus sous (a), dans 25 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute sous atmosphère inerte, 400 mg de chlorure stanneux et quelques gouttes d'acide

chlorhydrique concentré.

On agite pendant 2 heures à température ambiante puis le mélange réactionnel est versé dans 100 cm3 d'eau. Le produit attendu précipite et est filtré puis séché. On reprend alors à l'aide de 50 cm3 de dichlorométhane que l'on agite en présence de 2 g de silice. La solution est filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est précipité par addition d'hexane, essoré puis séché. On

obtient ainsi 100 mg de cristaux jaunes de point de fusion 176-177 C.

Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit

attendu ainsi que le spectre de masse m/e 401.

EXEMPLE 2

Préparation de la dihydroxy-1,8 (diméthoxy-2',4' phényl)-10 anthrone a) A une solution de 22,1 g de diméthoxy-1,3 benzène en solution dans 50 cm3 d'éther éthylique anhydre, on ajoute 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,6 M) à température ambiante et sous argon. Apres 24 h cette solution est additionnée rapidement à une suspension de 5 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 150 cm3 de THF anhydre à une température de -78 C. Après la fin de la réaction, on acidifie le milieu réactionnel à l'aide de 50 cm3 d'acide acétique glacial. Après lavage à l'eau (200

cm3) et séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concen-

trée sous pression réduite puis purifiée par chromatographie sur gel de silice. On obtient ainsi 200 mg d'une poudre jaune de (diméthoxy-2',4'

phényl)-10 trihydroxy-l,8,10 anthrone de point de fusion de 207 C.

Le spectre de RMN 1H 250 MHz est conforme à la structure du produit attendu. Analyse élémentaire: C22 H8 06

22 18 6

Calculée: C 69,85 H 4,79 Trouvée: 70,54 4,85 b) A une solution de 100 mg de (diméthoxy-2',4' phényl)-10 l0 trihydroxy-l,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus, dans cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute sous atmospère inerte 200 mg

de chlorure stanneux et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentre.

Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures à température ambiante puis versé dans 100 cm3 d'eau ce qui a pour effet de précipiter le produit attendu qui est alors filtré puis séché. On obtient ainsi 50 mg

d'une poudre crème dont le point de fusion est de 152 C.

Spectre de masse m/e: 362.

EXEMPLE 3

Préparation de la dihydroxy-l,8 (méthoxy-4' phényl)-10 anthrone a) A une solution de 28 g de para-bromoanisole dans 50 cms de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à -78 C et sous argon, 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,6 M). On laisse revenir la solution à température ambiante pendant 1 h. On la transvase dans une ampoule à brome et on l'additionne à une suspension de 7,2 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone

dans 300 cm3 de THF anhydre à une température de -78 C et sous argon.

Apres la fin de l'addition on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante pendant 24 h. On acidifie alors le mélange réactionnel à l'aide de 50 cm3 d'acide acétique glacial et l'on verse

dans 500 cm3 d'eau.

Après extraction à l'aide de dichlorométhane, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous

pression réduite.

On obtient ainsi, après chromatographie sur gel de silice, 3,4 g de produit attendu. Apres recristallisation dans un mélange toluène-hexane, on obtient des cristaux jaunes de (méthoxy-4' phényl)-10

- trihydroxy-l,8,10 anthrone de point de fusion 172-173 C.

Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit attendu.

-1I1- 2565966

Analyse élémentaire: C21 H16 05 Calculée: C 72,40 H 4,63 0 22,97 Trouvée 72,47 4,61 22,87 b) A une suspension de 200 mg de (méthoxy-4' phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus, dans 10 cms d'acide acétique glacial, on ajoute 200 mg de chlorure stanneux et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On poursuit l'agitation sous atmosphère inerte pendant 2 heures. Le produit attendu est obtenu par précipitation du milieu réactionnel dans 100 cm3 d'eau. On obtient ainsi

150 mg d'une poudre jaune verdâtre qui se décompose à partir de 215 C.

Le spectre de RMN et le spectre de masse (m/e = 332) sont

conformes avec la structure du produit attendu.

Analyse élémentaire: C21 H16 04 calculée: C 75,89 H 4,85 0 19,25 trouvée: 75,78 4,80 19,26

EXEMPLE 4

Préparation de la dihydroxy-1,8 (trifluorométhyl-3' phényl)-10 anthrone a) A une solution de 25 g de trifluorométhyl-3 bromobenzène dans 100 ml de THF anhydre, on ajoute 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,6 M)

à -78 C sous argon.

Après la fin de l'addition, on laisse revenir le milieu

réactionnel à température ambiante.

La solution obtenue est alors ajoutée, goutte à goutte sous atmosphère inerte, à une suspension de 7,2 g de dihydroxy-1,8

anthraquinone dans 200 cm3 de THF anhydre à -78 C.

Le mélange réactionnel est maintenu à cette température pendant 1 h puis ramené à la température ambiante. La solution réactionnelle est alors acidifiée par addition de 50 cms d'acide acétique glacial. Le milieu réactionnel est lavé avec 200 cm3 d'eau, séché, concentré, puis purifié sur colonne de gel de silice. On isole 1,2 g de produit attendu que l'on recristallise dans un mélange toluène-hexane. On obtient des cristaux jaunes de (trifluorométhyl-3' phényl)-10 trihydroxy-l,8,10

anthrone de point de fusion 222-223 C.

Le spectre de RMN H 250 MHz est conforme à la structure du

produit attendu.

Analyse élémentaire: C21 H13F3 04 Calculée: C 65,30 H 3,39 Trouvée: 64,95 3,35

-,2.-- 2565966

b) A une solution de 150 mg de (trifluorométhyl-3 phényl) -10 trihydroxy1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus, dans 25 cm3 d'acide acétique glacial placé sous azote, on ajoute 200 mg de chlorure stanneux et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à température ambiante puis l'on précipite le produit attendu par addition de 100 cm3 d'eau. Le produit est filtré puis séché. On obtient 50 mg d'une poudre jaune dont le point de

fusion est de 210-211 C.

Spectre de masse: m/e: 370

O0 EXEMPLE 5

Préparation de la dihydroxy-1,8 (méthoxy-3'phényl)-10 anthrone

a) Méthode à l'organomagnésien.

A 2,7 g de magnésium dans 40 cm3 de THF anhydre, on ajoute sous azote 20, 8 g de m-bromoanisole sous reflux du THF. Le reflux est maintenu 1 h après la fin de l'addition. Le mélange réactionnel est alors ajouté goutte à goutte à une suspension de 5 g de dihydroxy-l,8 anthraquinone dans 60 cm3 de THF anhydre sous azote et à 0 C. Le mélange réactionnel est abandonné pendant une nuit à température ambiante puis chauffé

pendant 8 heures à 50 C.

On acidifie le mélange réactionnel par addition de 9 cm3 d'acide acétique glacial puis on ajoute 150 cms d'eau. On extrait le produit à l'éther éthylique (100 cm3) et la phase organique est séchée puis concentrée sous vide. Le mélange réactionnel est alors purifié par chromatographie sur gel de silice et on obtient 1,2 g de (méthoxy-3'

phényl)-10 trihydroxy-l1,8,10 anthrone.

Le spectre de RMN ainsi que le spectre de masse (m/e = 348)

sont conformes à la structure du produit attendu.

a') Méthode à l'organolithien.

A une solution de 28 g de m-bromoanisole dans 50 cm3 de THF anhydre, on ajoute à -78 C et sous argon, 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,6 M). On laisse alors revenir la solution réactionnelle à température ambiante pendant 1 heure. La solution obtenue est alors transvasée dans une ampoule à brome et additionnée à une suspension de 7,2 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 300 cm3 de THF anhydre-à -78 C et sous argon. Apres la fin de l'addition, on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante pendant 24 heures. On acidifie alors à l'aide de 50 cm3 d'acide acétique glacial puis on lave avec 500 cm3 d'eau. La phase organique est séparée puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit attendu

-13- 2565966

cristallise par addition de toluène. On isole ainsi 4,2 g de (méthoxy-3'

phényl)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion 202 C.

Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit attendu. Analyse élémentaire: C21 H16 05 Calculée: C 72,40 H 4,63 0 22,97 Trouvée: 72,73 4, 61 22,62

b) A une solution de 3 g de (méthoxy-3' phényl)-10 trihydroxy-

1,8,10 anthrone telle qu'obtenue selon l'une des méthodes ci-dessus sous (a) ou (a') dans environ 100 cms d'acide acétique glacial, placée sous atmosphère inerte, on ajoute 3 g de chlorure stanneux puis 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 2 heures à température ambiante puis le produit attendu est précipité par addition de 500 cm3 d'eau. Apres séchage, on obtient 2,7 g d'une poudre

jaune dont le point de fusion est de 187 C.

Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit attendu. Analyse élémentaire: C21 H16 04 Calculée: C 75,89 H 4,85 O 19,25 Trouvée: 75,71 4, 92 19,24

EXEMPLE 6

Préparation de la dihydroxy-1,8 (hydroxy-3' phényl)-10 anthrone On ajoute 500 mg de dihydroxy-1,8 (méthoxy-3' phényl)-10 anthrone, telle qu'obtenue à l'exemple 5, à une solution de 35 cm3

d'acide acétique et 17 cm3 d'acide bromhydrique sous atmosphère inerte.

On chauffe à 100-110 C et on suit l'évolution de la réaction par chroma-

tographie sur couche mince. Apres disparition totale du produit de départ la solution est versée sur environ 200 cm3 d'eau et le précipité est

filtré. Apres séchage, le produit est dissous dans 150 cm3 de dichloro-

méthane puis agité en présence de 3 g de silice. La solution est filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le produit attendu cristallise par addition d'hexane. On obtient ainsi 310 mg de cristaux jaunes de point de

fusion 204 C.

Le spectre de RMN est conforme à la structure du produit

attendu.

Analyse élémentaire: C20 H14 04 Calculée: C 75,46 H 4,43 O 20,11 Trouvée: 75,57 4,37 19,96

-14.. 2565966

EXEMPLE 7

Préparation de la dihydroxy-1,8 (méthoxy-2' phényl)-10 anthrone a) A 2,55 g de magnésium dans 15 cm3 de THF anhydre, on ajoute sous azote 16,2 g d'o-bromoanisole au reflux du THF. Le reflux est maintenu pendant 1/2 heure après la fin de l'addition. La solution obtenue est alors ajoutée goutte à goutte à une suspension de g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 50 cm3 de THF anhydre sous azote et à 0 C. Le mélange réactionnel est abandonné pendant une nuit à température ambiante puis acidifié par 9 cm3 d'acide acétique glacial

0 auquel on ajoute 150 cm3 d'eau.

La phase organique est décantée, lavée deux fois avec de l'eau (100 cm3) puis séchée sur sulfate de magnésium. La solution est alors concentrée sous vide puis reprise avec du toluène. La solution est filtrée et par addition d'hexane, on obtient 5 g d'un précipité jaune qui est recristallisé dans un mélange toluène-hexane. Les cristaux jaunes clairs obtenus de (méthoxy-2' phényl)-10 trihydroxy-l,8,10 anthrone ont un point de

fusion de 220-221 C.

Analyse élémentaire: C21 H16 05 Calculée: C 72,40 H 4,63 O 22,97 trouvée: 72,59 4,65 23,21

b) A une solution de 2,8 g de (méthoxy-2'phényl)-10 trihydroxy-

1,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus, dans 90 cm3 d'acide acétique glacial placée sous atmosphère inerte, on ajoute 4,9 g de chlorure stanneux puis 14,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 3 h. Le produit attendu est précipité en versant le milieu réactionnel dans cm3d'eau. On obtient ainsi 1 g de produit pur après chromatographie sur gel de silice. Les cristaux jaunes obtenus ont un point de fusion de

191 C0

Le spectre de RMN ainsi que le spectre de masse (m/e = 332)

sont conformes à la structure du produit attendu.

Analyse élémentaire: C21 H16 O4 -

Calculée C 75,89 H 4,85 O 19,25 Trouvée: 75,96 4,92 19,30

EXEMPLE 8

Préparation de la dihydroxy-1,8 (thiényl-2)-10 anthrone a) A une solution de 12,7 cms de thiophène dans 100 cm3 d'éther éthylique anhydre, on ajoute 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,6 M) à 0 C sous argon. Après addition, on maintient la solution à 0 C pendant 1 h

puis on laisse revenir à température ambiante.

La solution obtenue est alors ajoutée goutte à goutte à une suspension de 9,2 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone dans 1000 cm3 de THF anhydre à -78 C sous argon. On laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante puis on acidifie avec 50 cm3 d'acide acétique glacial. La solution est concentrée sous pression réduite puis reprise à l'éther éthylique. Le précipité brun formé est alors filtré puis repris dans 100 cm3 de méthanol chaud. On obtient ainsi des cristaux jaunes de

(thiényl-2)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone de point de fusion 191-192 C.

Analyse élémentaire: C18 H12 04 S Calculée: C 66,65 H 3,73 S 9,89 trouvée: 66,20 3,66 9,10 b) A une solution de 5 g de (thiényl-2)-10 trihydroxy-l,8,10 anthrone, telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus, dans 100 cm3 d'acide acétique, on ajoute sous atmosphère inerte, 14,6 g de chlorure stanneux et 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On agite à température ambiante pendant 2 h puis l'on verse la solution sur 200 cm3 d'eau. On filtre puis sèche le produit obtenu. On isole ainsi 4,55 g de dihydroxy-1,8 (thiényl-2)-10 anthrone qui après recristallisation dans le toluène présente un point de

fusion de 181-182 C.

Le spectre de RMN et le spectre de masse (m/e = 308)

correspondent à la structure du produit attendu.

Analyse élémentaire: C18 H12 03 S Calculée: C 70,11 H 3,92 O 15,57 S 10, 40 Trouvée: 69,75 3,80 15,54 9,98

EXEMPLE 9

Préparation de la dihydroxy-l,8 (thiazolyl-2)-10 anthrone a) A une solution de 100 cm3 de n-butyl-lithium (1,5 M) dans cm3 d'éther éthylique anhydre, on ajoute, goutte à goutte à -40 C sous atmosphère inerte, 24,6 g de bromo-2 thiazole. Après l'addition, on porte le mélange réactionnel à -78 C et on ajoute 9,6 g de dihydroxy-1,8 anthraquinone en solution dans 1000 cm3 de THF. On abandonne alors le milieu réactionnel pendant 48 h à température ambiante. On acidifie à l'aide de 50 cm3 d'acide acétique puis l'on verse la solution sur 1000

cm3 d'eau.

La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à pression réduite. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice. On isole ainsi 3,5 g de (thiazolyl-2)-10 trihydroxy-l,8,10 anthrone se présentant sous forme d'un solide jaune qui est recristallisé dans un mélange toluène-hexane. Les

cristaux ont un point de fusion de 223-225 C.

Le spectre de RMN ainsi que le spectre de masse (m/e = 325)

sont conformes à la structure du produit attendu.

Analyse élémentaire: C17 Hll N O4 S Calculée: C 62,76 H 3,41 O 19,67 N 4, 30 S 9,86 Trouvée: 62,85 3,41 19,63 4,39 9,66 b) A une suspension de 2 g de (thiazolyl-2)-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone telle qu'obtenue sous (a) ci-dessus dans 75 cm3 d'acide acétique, on ajoute 2 g d'étain métallique et 25 cm3 d'acide chlorhydrique. On chauffe le mélange au bain-marie pendant 1 h, le produit de départ passant entièrement en solution. On verse sur 200 cm3 d'eau puis filtre le produit obtenu. On obtient ainsi 1 g de dihydroxy-1,8 (thiazolyl-2)-10 anthrone que l'on recristallise dans le

méthanol. Le point de fusion du produit recristallisé est de 142 C.

Analyse élémentaire: C17 Hll N O3 S Calculée: C 66,00 H 3,58 N 4,52 0 15, 51 S 10,35 Trouvée: 66,15 3,60 4,60 15,92 10,15

EXEMPLE 10

Préparation du (méthoxy-3' phényl)-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène Dans un tricol muni d'un agitateur magnétique, d'une arrivée d'azote, on agite 200 mg de (méthoxy-3' phényl)-10 dihydroxy-1,8 anthrone obtenue selon l'exemple 5 dans 5 cm3 d'anhydride acétique et quelques gouttes de pyridine. Le mélange est agité à 80 C pendant 3 h puis refroidi. Le triester attendu cristallise et est essoré puis lavé à l'aide d'hexane. On obtient 150 mg de cristaux jaunes clairs de point de

fusion 278 C.

Analyse élémentaire: C27 H22 07 Calculée: C 70,73 H 4,84 O 24,43 Trouvée: 70,47 5,01 24,24

EXEMPLE 11

Préparation de la (méthoxy-3' phényl)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracène Dans un tricol muni d'une agitation magnétique, on agite 250 mg de (méthoxy-3' phényl)-10 dihydroxy-1,8 anthrone obtenue selon l'exemple dans 5 cm3 d'anhydride propionique et quelques gouttes de pyridine. Le

mélange est agité à 80 C pendant 6 h sous atmosphère inerte.

La solution est versée dans 100 cm3 d'eau, extraite avec de l'éther puis lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sèche alors sur sulfate de magnésium puis concentre sous pression

réduite. On isole 200 mg du tri-ester attendu par addition d'hexane.

*- 17 2565966

Les cristaux jaunes obtenus présentent un point de fusion de 177-178 C. Le spectre de RMN et le spectre de masse (m/e: 500) correspondent

à la structure du produit attendu.

EXEMPLE 12

Préparation du (thiényl-2)-10 triacétoxy-1,8,9 anthracene Dans un tricol muni d'une agitation magnétique, on agite 250 mg de (thiényl-2)-10 dihydroxy-1,8 anthrone obtenue selon l'exemple 8 dans 5 cm3 d'anhydride acétique et quelques gouttes de pyridine. Le mélange est agité 3 heures à 80 C sous atmosphère inerte puis refroidit. Le tri-ester attendu cristallise et est alors essoré et lavé à l'aide d'hexane. On obtient ainsi 300 mg de cristaux jaunes clairs de point de fusion de

260 C.

Analyse élémentaire: C24 H18 06 S Calculée: C 66,35 H 4,17 O 22,10 S 7,38 Trouvée: 66,35 4,19 22,20 7,26

EXEMPLE 13

Préparation du (thiényl-2)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracène Dans un tricol muni d'une agitation magnétique, on agite 250 mg de (thiényl-2)-10 dihydroxy-l,8 anthrone obtenu selon l'exemple 8 dans 5 cm3 d'anhydride propionique et quelques gouttes de pyridine. Le mélange est agité à 80 C pendant 6 h sous azote. Par refroidissement, le produit attendu précipite. On isole 120 mg de cristaux jaunes. Le filtrat est versé dans 100 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis la phase éthérée est séchée et concentrée sous pression réduite. Par addition d'hexane au résidu, on obtient 130 mg supplémentaires du tri-ester attendu. Les cristaux jaunes clairs présentent un point de fusion de 192 C. Le spectre de RfN et le spectre de masse (m/e: 476) correspondent à la structure du produit attendu.

EXEMPLE 14

Préparation de la dipivaloyloxy-1,8 (thiényl-2')-10 anthrone A une solution agitée à la température ordinaire, à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air, de 2 g de (thiényl 2')-10 dihydroxy-1,8 anthrone dans 150 cm3 de toluène anhydre, on ajoute cinq équivalents de pyridine et aussitôt après cinq équivalents molaire de chlorure de pivaloyle. Le mélange réactionnel est alors porté sous reflux pendant huit heures, temps au bout duquel tout le produit de départ est transformé. Le milieu réactionnel est alors concentré sous pression

réduite, repris à l'eau et extrait au chlorure de méthylène.

-I..1. 2565966

La phase de chlorure de méthylène est lavée à l'eau, décantée,

séchée sur sulfate de magnésium et concentrée.

Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange hexane-

acétate d'éthyle. On obtient 1,5 g de cristaux jaunes fondant à 170 .

-Les spectres de RMN et de masse (m/e: 476) correspondent à la

structure du produit attendu.

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES

EXEMPLE 1

Gélules à 0,5 g de poudre Dans des gélules constituées de gélatine, de dioxyde de titane et d'un conservateur, on conditionne 0,5 g de la poudre suivante: - Dihydroxy-1,8(méthoxy-2' phényl)-10 anthrone....... 0,3 g Amidon de pomme de terre........................... 0,1 g - Lactose qsp...

................................... 0,5 g..DTD: EXEMPLE 2

On prépare des comprimés de 1 g à partir du mélange des ingrédients suivants: - Dihydroxy-1,8(thiényl-2)-10 anthrone............... 0,4 g Polyvinyl pyrrolidone.............;................ 0,013 g - Polyvinyl pyrrolidone réticulée.....................0,05 g - Talc...................

.......................... 0,08 g - Silice "Aérosil 200" vendue par la Sté DEGUSSA..... 0,001 g - Lactose qsp......................................DTD: .. 100 g Dans cet exemple, la dihydroxy-1,8(thiényl-2)-10 anthrone peut être remplacée par une quantité équivalente de dihydroxy-1,8..DTD: (méthoxy-3' phényl)-10 anthrone.

EXEMPLE 3

Composition sous forme d'un sirop Au moment de l'emploQi, on mélange sous agitation dans 60 ml d'eau minérale, 30 g d'une poudre ayant la composition suivante: - Dihydroxy-1,8(hydroxy-3' phényl)-10 anthrone...... . 0,6 g - Benzoate sodique................................... 0,15 g Chlorure de sodium................................. 0,23 g 3.5 - Citrate de sodium anhydre.......................... 1,1 g - glycyrrhizinate d'ammonium......................... 0,06 g - Arome qs - Colorant qs Saccharose qsp..................................... 30 g

-19- 2565966

Le sirop une fois obtenu doit être conservé au frais, sa stabilité

n'excédant pas 7 jours.

EXEMPLE 4

Gel anhydre hydrophobe - Dihydroxy-1,8(hydroxy-3' phényl)-10 anthrone.....

1 g - Silice "AEROSIL 200" vendue par la Sté DEGUSSA..... 7 g - Myristate d'isopropyle qsp......................... 100 g..DTD: EXEMPLE 5

Onguent hydrophobe occlusif - Dihydroxy-1,8(méthoxy-2' phényl)-10 anthrone....... 1,6 g - Cérésine. 15 g - Crsin e "........................

...........5g - Huile de vaseline................................. 35 g Vaseline qsp....................................... 100 g Dans cet exemple, la dihydroxy-1,8(méthoxy-2' phényl)-10 anthrone peut être remplacée par une quantité équivalente de..DTD: dihydroxy-1,8(méthoxy-3' phényl)-10 anthrone.

EXEMPLE 6

Onguent hydrophobe sous forme de pâte - Dihydroxy-1,8(thiényl-2)-10 anthrone............... 1,5 g - Myristate d'isopropyle....................

....... 36,4 g - Huile de silicone (diméthyl polysiloxane vendue par la Société RHONE POULENC sous la dénomination de RHODORSIL 47 V 300)...........DTD: ..................... 36,4 g - Cire d'abeille......................... 13,6 g - Huile de silicone vendue par la Sté GOLDSCHMIDT sous la dénomination de "ABIL 300 000 cst" qsp.......... 100 g..DTD: EXEMPLE 7

Shampoing unidose en deux parties à mélanger extemporanément 1 ) Partie traitante sous forme de suspension - Dihydroxy-1,8(méthoxy-3' phényl)-10 anthrone..... 0,5 g - Huile de vaseline qsp............................ 100 g 2 ) Partie lavante - Dodécane diol polyglycérolé à 3,5 moles........

20 g - Composé de formule suivante:.................... 1,75 g..DTD: HO-( CH 0)-----CHE-CH -0 CH -CH)-H

R = C14 H29, x + y = 3 et n?' 70 - Eau qsp................................

........ 100 g..DTD: -20- È565966

La partie traitante après avoir été vigoureusement agitée, est mélangée dans un flacon applicateur avec la partie lavante dans un rapport

/90. Le mélange une fois obtenu, celui-ci doit être utilisé immédiatement.

EXEMPLE 8

Composition anti-acnélque sous forme d'une crème - Lanolate de magnésium..

........................ 3,4 g - Alcool de lanoline.......................DTD: ........ 2,8 g Perhydrosqualène................................ 20 g - Myristate d'isopropyle........................... 5 g - Huile de sésame vierge........................... 10 g - Huile de vaseline..................DTD: .............. 8,8 g - Acide salicylique................................ 1 g - (thiényl-2)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracene.. 1 g - Parahydroxybenzoate de méthyle................... 0,3 g - Eau qsp...........DTD: ............................... 100 g..DTD: EXEMPLE 9

Composition capillaire anti-chute et anti-pelliculaire - (Méthoxy-3' phényl)-10 triacétoxy-l,8,9 anthractne 0,5 g - Acide salicylique..........

.................... 0,1 g - Salicylate de benzyle........................DTD: ... 100 g..DTD: EXEMPLE 10

Composition capillaire anti-chute et anti-pelliculaire - Dipivaloyloxy-1, 8(thiényl-2')-10 anthrone........ 0,8 g - Chlorure stanneux...............

................ 0,3 g - Myristate d'isopropyle qsp.......................DTD: 100 g..DTD: EXEMPLE 11

Lotions anti-séborrhéique A une solution constituée de 10 cm3 d'éthanol à 95 et de 30 cm3 de polyéthylène glycol (PEG) 400 contenant 20 mg de butylhydroxytoluène, on ajoute 0,2 g de dipivaloyloxy-1,8(thiényl-2')-10

anthrone. -

Après solubilisation sous agitation, on applique la lotion sur

l'ensemble de la chevelure.

De préférence, ce traitement doit être effectué deux fois par jour.

-21- 2565966

Claims (14)

REVENDICATIONS

1. Aryl-10 dihydroxy-l,8 anthrones, caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule générale suivante:

OH O OH

Ar dans laquelle: Ar représente un reste aromatique correspondant à l'une des formules suivantes:

R R

W (i) 3

R 2

dans laquelle: R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical -CF3, une fonction hydroxyle, un radical alkyle inférieur, un radical cycloalkyle inférieur, un radical hydroxyalkyle inférieur, un radical alkoxy inférieur, une fonction nitrile, un radical -S02 Nr, - (CH2)n-CO N, -(CH2) -N" r 2 2 n \r 2 n \ritÀ

--CO R', -(CH2)n-CO2R' ou - (CH2)- O --

r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n est 0 ou un nombre entier de 1 à 3 inclus, et R' et R" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié ou un radical aryle éventuellement substitué(s), au moins l'un des radicaux R1 à R5 étant différent d'un atome d'hydrogène,

22- 2565966

(ii) R (iii) R6 R s R6 représentant l'une des significations données pour les radicaux R1 à

R5'

et (iv) zN

et les mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I).

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical Ar représente le reste aromatique de la formule:

R R

\ /R3 R2

1 R2

dans laquelle: R1 (ou R5) représente un radical alkoxy inférieur ou un radical de formule: -N - CO-R' R" R' représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 5 atomes de carbone et R" représentant un atome d'hydrogène, R3 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy inférieur, et R2, R4 et R (ou Ri) représentant un atome d'hydrogène,

3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical Ar représente le reste aromatique de formule

-23- 2565966

R R

R 3

R R

1 2 dans laquelle: R2 (ou R4) représente un radical -CF3, un radical alkoxy inférieur ou une fonction hydroxyle et R1, R3, R4 (ou R2) et R5

représentant un atome d'hydrogène.

4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical Ar représente le reste aromatique de formule:

R R4

R3

R1 2

dans laquelle: R3 représente un radical alkoxy inférieur et R1, R2, R4, R5

représentant un atome d'hydrogène.

5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4,

caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: Dihydroxy-1,8 C(N-2",2" diméthylpropanoyl) amino-2' phényl-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (diméthoxy-2',4' phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (méthoxy4'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (trifluorométhyl-3'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (méthoxy-3'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (hydroxy-3'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (méthoxy-2'phényl)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (thiényl-2)-10 anthrone Dihydroxy-1,8 (thiazolyl-2) -10 anthrone

6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les mono-, di- et tri-esters des composés de formule (I) répondent à la formule générale suivante:

-24- Z565966

0 R8 O(R7) 0 R

< (II)

Ar (H)p' dans laquelle: Ar a la même signification que donnée à la revendication 1, pest 0 ou 1, lorsque p = 0, R8 représente un atome d'hydrogène ou -C0 R10 et R9 représente -CO R10 et p' est 1, lorsque p = 1, R7 représente: (i) soit un atome d'hydrogène, R8 représentant un atome d'hydrogène ou le radical -CO R10, R9 représentant le radical -CO R1 et p' est 0, (ii) soit le radical -CO R10, R8 et R9 représentant le radical - CO R10 et p' est 0, R10 représentant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un radical cycloalkyle, un radical pyridyl-2, un radical thiényl-2 ou un radical phényle éventuellement substitué par un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un atome d'halogène, une fonction nitro, un radical -CF3 ou par une fonction

hydroxyle, et les mélanges desdits esters.

7. Composés selon la revendication 5, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: (Méthoxy-3' phényl)-10 triacétoxy1,8,9, anthracène (Méthoxy-3' phényl)-10 tripropanoyloxy-1,8,9 anthracène (Thiényl-2)-10 triacétoxy-1,8,9 anthracène (Thiényl-2)-10 tripropanoyloxy1,8,9 anthracène (Thiényl-2)-10 dipivaloyloxy-1,8 anthrone

8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon

l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'il

comprend les étapes consistant: 1) à faire réagir sur la dihydroxy-1,8 anthraquinone, au moins 4 équivalents molaires d'un lithien aromatique (Ar Li), en milieu solvant anhydre et après acidification à isoler l'aryltrihydroxy-1,8,10 anthrone formée,

-25- 2565966

et 2) à réduire l'aryl-10 trihydroxy-1,8,10 anthrone en milieu acide acétique en présence de chlorure stanneux ou d'étain métallique et d'acide chlorhydrique concentré et à isoler l'aryl-10 dihydroxy-1,8

anthrone de formule (I) par précipitation dans l'eau.

9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que la première étape est réalisée dans l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -80 et 0 C et pendant un temps compris entre 30 mn et 2 h.

10. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que la deuxième étape est réalisée à température ambiante pendant un temps compris entre 0,5 et 5 h.

11. Composition pharmaceutique ou cosmétique caractérisée par le fait qu'elle contient, comme ingrédient actif au moins un composé selon

l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou obtenu selon l'une

quelconque des revendications 8 à 10.

12. Composition selon la revendication 11, caractérisée par le fait qu'elle contient le composé actif à une concentration comprise entre

0,005 et 70% en poids par rapport au poids total de la composition.

13. Utilisation en médecine humaine ou vétérinaire d'un composé

selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou d'une composition

selon l'une quelconque des revendications 11 et 12 dans le traitement des

tumeurs cancéreuses, du psoriasis, des verrues, des rhumatismes, des dermatoses, de l'eczéma des dermites séborrhéiques et pelliculaires, et

des brûlures du soleil.

14. Utilisation en cosmétique d'un composé selon l'une

quelconque des revendications 1 à 7 ou d'une composition selon l'une

quelconque des revendications 11 et 12 dans le traitement de l'acné, des

pellicules, de la séborrhée et de la chute des cheveux.