NL8501699A - 10-aryl-1,8-dihydroxyantronen en hun esters, hun bereidingswerkwijze en hun gebruik in de mens- of diergeneeskunde en in de cosmetiek. - Google Patents

10-aryl-1,8-dihydroxyantronen en hun esters, hun bereidingswerkwijze en hun gebruik in de mens- of diergeneeskunde en in de cosmetiek. Download PDF

Info

Publication number
NL8501699A
NL8501699A NL8501699A NL8501699A NL8501699A NL 8501699 A NL8501699 A NL 8501699A NL 8501699 A NL8501699 A NL 8501699A NL 8501699 A NL8501699 A NL 8501699A NL 8501699 A NL8501699 A NL 8501699A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
formula
hydrogen atom
antron
dihydroxy
Prior art date
Application number
NL8501699A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of NL8501699A publication Critical patent/NL8501699A/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C07C49/727—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/737—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

- ' N.0.33.245 1 10-aryl-1,8-dihydroxyantronen en hun esters, hun bereidingswerkwijze en hun gebruik In de mens- of diergeneeskunde en in de cosmetiek_
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe derivaten van 5 l,8-dihydroxy-9-antron of antraline, in het bijzonder substitutie-derivaten op de plaats 10 met een aromatische groep, de mono-, di- en triesters van deze nieuwe derivaten, werkwijze ter bereiding van deze verbindingen en hun gebruik in de mens- of diergeneeskunde en in de cosmetiek. Deze nieuwe derivaten vinden in het bijzonder toepassing als 10 anti-proliferatiemiddelen bij de behandeling van kankerachtige tumoren, psoriasis en wratten en als anti-inflammatoire middelen bij de behande- » ling van rheuma's, dermatosen, exceem, seborrhe?sche schilferontste-kingen van de huid en zonnebrand. In de cosmetiek zijn deze verbindingen anti-acné-, anti-schilfer, anti-seborrhefschemiddelen en tegen de 15 uitval van haar.
De 10-aryl-l,8-dihydroxyantronen volgens de uitvinding kunnen worden voorgesteld door de algemene formule 1, waarin • Ar een aromatische rest voorstelt, die overeenkomt met een van de volgende formules 20 formule 3, waarin: R1# R2, R3, R4 en R5, identiek of verschillend, een waterstofatoom, een hal'ogeenatoom, de groep -CF3, een hydroxyl groep, een klein-alkylgroep, een klein-cycloalkylgroep, een klein-hydroxyalkyl-groep, een klein-alkoxygroep, een nitril groep, een groep met de formu-25 le r' r' r' -S02 , -(CH2)n-C0 , -(CH2)n-N^ , 30 __ i -IJ-C0 R', -(d^Jn-COgR' of de groep met de formule 7 voorstellen, R" r' en r" identiek of verschillend, een waterstofatoom of een klein-alk-35 ylgroep voorstellen, n 0 of een geheel getal tussen 1 tot en met 3 is en R' en R“ een waterstofatoom, een rechte of vertakte klein-alkylgroep of een eventueel gesubstitueerde arylgroep voorstellen, waarbij tenminste een van de groepen Ri tot R5 verschilt van een waterstofatoom, 40 formule 4 of 5, waarin 8501
ί · V
2
Rg een van de voor de groepen R^ tot R5 gegeven betekenissen voorstelt en formule 6 en de mono-di- en triësters van de verbindingen met de formule 1.
5 Wanneer de groepen R]_ tot Rg een halogeenatoom voorstellen, is deze bij voorkeur een fluor- of chlooratoom.
Onder een klein-alkylgroep moet men volgens de uitvinding een groep verstaan met 1 tot 6 kool stofatomen, bij voorkeur een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, pentyl-, 10 isopentyl- of hexyl groep.
Onder een klein-alkylgroep dient men een groep met 1 tot 4 koolstof atomen te verstaan, in het bijzonder een methoxy-, ethoxy-, propoxy- of isopropoxygroep.
Onder een klein-cycloalkylgroep dient men een cyclopropyl-, cyclo-15 butyl-, cyclopentyl- of cyclohexylgroep te verstaan.
Onder een klein-hydroxyalkylgroep dient men een groep met 1 tot 3 kool stofatomen en in het bijzonder een hydroxymethyl-, 2-hydroxyethyl-of 2,3-dihydroxypropylgroep te verstaan.
Wanneer in de verbindingen met formule 1 de groep Ar een aromati-20 sche rest met de formule 3 voorstelt, zijn de voorkeursverbindingen die, waarin 1) (ofRg) een klein-alkoxygroep of een groep met de formule: - N - CO R" voorstelt, 25 R" waarbij R' een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 5 koolstofatomen voorstelt en R" een waterstofatoom voorstelt, R3 een waterstofatoom of een klein-alkoxygroep voorstelt en Rg, R4 en R5 (of Ri) een 30 waterstofatoom voorstellen, 2) Rg (of R4) een -CF3 groep, een klein-alkoxygroep of een ~ hydroxyl groep voorstelt en R]_, R3, R4 (of Rg) en R5 een waterstofatoom voorstellen en 3) R3 een klein-alkoxygroep voorstelt en Rj, Rg, R4 en Rg een 35 waterstofatoom voorstellen.
Volgens een uitvoeringsvorm, die de voorkeur verdient, stelt Rg een waterstofatoom voor.
Onder de verbindingen met de formule (1) kan men in het bijzonder de volgende vermelden: 40 l,8-dihydroxy-10-[2'-(N-2",2"-dimethylpropanoyl)aminofenyl]-antron, 3501699 > * ( 3 1.8- dihydroxy-10-(2',4'-dimethoxyfenyl)-antron, 1 1.8- dihydroxy-10-(4' -methoxyfenyl )-antron, 1.8- dihydroxy-10-(3‘-trifluormethyl fenyl)-antron, 1.8- di hydroxy-10-(3‘-methoxyfenyl)-antron, 5 1,8-di hydroxy-10-(3'-hydroxyfenyl)-antron, 1.8- di hydroxy-10-(21-methoxyfenyl)-antron, 1.8- di hydroxy-10-(thienyl-2)-antron en 1.8- dihydroxy-10-(thiazolyl-2)-antron.
De mono-, di- en tri-esters van de verbindingen met de formule 1 10 kunnen worden voorgesteld door de algemene formule 2, waarin
Ar dezelfde betekenis heeft zoals hiervoor gegeven voor de verbindingen met formule 1, p 0 of 1 is, wanneer p 0 is Rg een waterstofatoom of -CO R^g voorstelt en Rg 15 -CO Rig voorstelt en p‘ 1 is, wanneer p 1 is, R7: i) hetzij een waterstofatoom, waarbij Rg een waterstofatoom of de groep -CO R^g voorstelt, Rg de groep -CO R^g voorstelt en p' 0 is, 20 ii) hetzij de groep -CO Rig voorstelt, waarbij Rg en Rg de groep -CO R^g voorstelt en p' 0 is, waarbij R^g een rechte of vertakte alkyl groep met 1 tot 10 kool-stofatomen, een cycloalkylgroep, een pyridyl-2-groep, een thiënyl-2-groep of een fenylgroep, eventueel gesubstitueerd met een klein-alkyl-25 groep, een klein-alkoxygroep, een halogeenatoom, een nitrogroep, een -CF3 groep of een hydroxyl groep voorstelt, en de mengsels van deze esters.
Onder de rechte of vertakte alkylgroepen met 1 tot 10 koolstofato-men kan men in het bijzonder de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, 30 butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, pentyl-, isopentyl-, heptyl-, nonyl- en oleylgroepen vermelden.
Wanneer de groep R^g een cycloalkylgroep voorstelt, is deze een cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl of cyclohexylgroep. ,
Wanneer de fenylgroep gesubstitueerd is met een alkylgroep, is 35 deze bij voorkeur een methyl-, ethyl- of tert.-butylgroep.
Wanneer de fenylgroep gesubstitueerd is met een alkoxygroep, is deze bij voorkeur een methoxy- of ethoxygroep.
Wanneer de fenylgroep gesubstitueerd is met een halogeenatoom, is dit bij voorkeur een chloor- of fluoratoom.
40 Zoals dit resulteert uit de algemene formule 2, kunnen de esters ' 3501699 i v d ' 4 volgens de uitvinding zich voordoen in de vorm van mono- of di-esters van 10-acyl-l,8-dihydroxyantron of hun isomeer, namelijk de mono- of di-esters van 10-acyl-l,8-dihydroxy-9-antranol ofwel in de vorm van triësters van 10-acyl-l,8-dihydroxy-9-antranol.
5 Onder de esters met de formule II kunnen in het bijzonder de volgende vermeld worden: 10-(3'-methoxyfenyl)-1,8,9-tri acetoxyantraceen, 10-(3'-methoxyfenyl)-1,8,9-tri propanoy1oxyantraceen 10-(thiönyl-2)-1,8,9-tri acetoxyantraceen, 10 10-(thiënyl-2)-l,8,9-tripropanoyloxyantranceen en 10-(thi ënyl-2)-1,8-di pi valoyloxyantron.
De verbindingen met de formule 1 volgens de uitvinding worden in twee trappen verkregen uitgaande van 1,8-dihydroxyantrachinon volgens het reactieschema met de figuur van het formuleblad.
15 De eerste stap bestaat uit het laten reageren van een aromatisch carbonion op het 1,8-dihydroxyantrachinon met formule 8, hetgeen na aanzuren leidt tot de verbinding met formule 9.
De tweede trap bestaat uit het reduceren van het tussenprodukt met de formule 9 bij aanwezigheid van metalliek tin of tin(II)chloride het-20 geen leidt tot de verbinding met de formule 1 volgens de uitvinding. De toegang tot het aromatisch carbonion kan worden overwogen door uit te gaan van een organolithiumverbinding of uit te gaan van een organo-magnesiumverbinding.
De aromatische organolithiumverbindingen kunnen volgens twee ver-25 schillende methoden verkregen worden:
De eerste methode bestaat uit het laten reageren van butyllithium of het complex ervan met tetramethylethyleendiamine op een aromatische verbinding, waarvan de aanwezige substituent of substituenten koolstof, waaraan men de metallisering van de laatstgenoemde wenst te realiseren, 30 activeert of activeren.
Men kan in het bijzonder de werkwijzen gebruiken, zoals beschreven door D.W. SLOCUM et al. J.O.C., 1976, blz. 3653 of door V. SNIECKUS et al. J.O.C., 44, (1979) blz. 4803.
De tweede methode om tot aromatische lithiumverbindingen te komen 35 bestaat uit het behandelen van een gehalogeneerd aromatisch derivaat, in het bijzonder een gebromeerd derivaat, met butyllithium volgens de werkwijzen beschreven door P. BEAK et al., Acc. Chem. Res., 1982, blz. 306 en W.E. PARHAM et al., Acc. Chem. Res. 1982, blz. 300.
Wanneer men het aromatische carbanion wenst te verkrijgen uitgaan-40 de van een magnesiumverbinding, dan gebruikt men in de voorgaande werk- 8501699 5 « * 5 wijze een gehalogeneerd aromatisch derivaat, dat men volgens de gebruikelijke methoden tot magnesium omzet in een watervrij oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of ether.
De werkwijze, die bestaat uit het laten reageren van een aromati-5 sche lithiumverbinding met 1,8-dihydroxyantrachinon, verdient in het bijzonder de voorkeur, want in tegenstel1ing tot een aromatische magne-siumverbinding, leidt deze werkwijze tot een selectieve additie aan het carbonyl op de plaats 10 van de antrachinonkern, hetgeen niet het geval is met aromatische magnesilijnverbindingen, omdat men in bepaalde geval-10 len een additie op de plaats 9 waarneemt.
Men heeft overigens vastgesteld, dat bij toepassing van een grote overmaat aromatische lithiumverbinding van tenminste 4 mol equivalenten met betrekking tot het 1,8-dihydroxyantrachinon, het niet noodzakelijk is, zoals in de bekende werkwijzen, zijn toevlucht te nemen tot een be-15 scheming van de hydroxyl groepen op de plaats 1 of 8 met de bedoeling aromatische derivaten op de plaats 10 van de antronkern te verkrijgen.
De additiereactie van de aromatische lithiumverbinding aan het 1.8- dihydroxylantrachinon wordt in het algemeen uitgevoerd in een watervrij oplosmiddelmi lieu, zoals diëthylether of tetrahydrofuran, 20 bij een temperatuur, die tussen -80° en 0°C ligt, door toevoeging van de aromatische lithiumverbinding in ether of tetrahydrofuran aan een oplossing in hetzelfde oplosmiddel van 1,8-dihydroxyantrachinon.
Na de toevoeging wordt het reactiemengsel bij dezelfde temperatuur gedurende een periode, die tussen 30 min tot 2 uren ligt, geroerd. Het 25 einde van de reactie wordt bepaald door de afwezigheid van 1,8-dihydroxyantrachinon met dunne-laag-chromatografie.
Men zuurt vervolgens het reactiemengsel bij omgevingstemperatuur aan, daarna wast men met water en droogt men de organische fase op wa-tervrij magnesiumsulfaat.
30 Na verdamping van het oplosmiddel wordt het tussenprodukt 9 of 10-aryl-l,8,10-dihydroxyantron door herkristallisatie of chromatografie over silicage! gezuiverd.
Wanneer de reactie wordt uitgevoerd uitgaande van een aromatische magnesiumverbinding, zijn de omstandigheden van de reactie soortgelijk 35 aan die gebruikt bij het uitgaan van een aromatische lithiumverbinding, evenwel laat men na het einde van de toevoeging op omgevingstemperatuur komen en vervolgt men het roeren verscheidene uren, eventueel onder terugvloei koeling van het oplosmiddel, tot aan het verdwijnen van het 1.8- dihydroxyantrachinon volgens dunne-laag-chromatografie.
40 De tweede trap van de werkwijze bestaat uit het reduceren van 8501639 i v 4 6 10-aryl-1,8,10-trihydroxyantron met de formule 9 met het oog op het verkrijgen van de verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1, waarbij deze reductiereactie wordt uitgevoerd in azijnzuurmilieu bij aanwezigheid van tin(II)chloride of metalliek tin en geconcentreerd 5 zoutzuur.
De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij omgevingstemperatuur gedurende een tijd, die tussen 0,5 en 5 uren ligt, waarbij het einde van de reactie wordt bepaald door de afwezigheid van uitgangspro-dukt volgens dunne-laag-chromatografie.
10 Wanneer de reactie niet voltooid is kan het reactiemengsel op een bad met kokend water worden gebracht.
Na terugkeer op omgevingstemperatuur wordt het reactiemengsel in water gegoten, hetgeen de precipitatie van het verwachte produkt teweeg brengt, dat vervolgens door herkristallisatie uit een geschikt oplos-15 middel wordt gezuiverd.
De esters met de formule 2 worden verkregen door een geschikt zuuranhydride op een 10-aryl-l,8-dihydroxyantrachinon met de formule 1 te laten reageren bij aanwezigheid van enkele druppels pyridine en door eventueel het reactiemengsel op een temperatuur te brengen, die tussen 20 50 en 130°C ligt, of onder toepassing van een zuurchloride, bij aanwe-zigfheid van pyridine, in stoechiometrische hoeveelheid in een aromatisch oplosmiddel zoals tolueen.
De vorming van de mono-, di- of tri-esters is een functie van de mol verhoudingen van het voor het reageren gebruikte zuuranhydride of 25 zuurchloride en van de reactietijd.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische en cosmetische samenstellingen, met het kenmerk, dat zij als werkzaam bestanddeel tenminste een verbinding met de formule 1 of 2 bevatten.
In deze samenstellingen varieert de concentratie van werkzaam be-30 standdeel in het algemeen van 0,005 tot 70 gew.% als functie van de toedieningsweg.
Deze samenstellingen kunnen bovendien inerte of farmacodynamisch actieve toevoegsels bevatten, bijvoorbeeld bindmiddelen, vulstoffen, verdunningsmiddelen, verdikkingsmiddelen, conserveringsmiddelen, enz.
35 De langs orale weg toegediende samenstellingen kunnen ook smaak stoffen bevatten.
De langs topicale weg toegediende samenstellingen kunnen zich voordoen in de vorm van pommades, zalven, creme's, gelen, tincturen, oplossingen, lotions, spuitmiddelen, suspensies, fijngemaakte poeders 40 of shampoo's.
850 1 69 9 ^ΜΗΙΙΙ·^Β^ΒΙ·ΙΙΙ·ΙΙΙ·Η^^^^^········η··Η^·ΗΜ·Μ·Μ·ΜΜ·····η··ΙΙ^^^· 7
Volgens deze uitvoeringsvorm brengt men op de te behandelen huid-zones in een of twee toepassingen 1 tot 5 g van een samenstelling aan, die 0,01 tot 5 g werkzame verbinding per 100 g samenstelling bevat.
De langs enterale of parenterale weg toegediende samenstellingen 5 kunnen zich voordien in de vorm van pillen, granules, gelatinecapsules, capsules, siropen, drinkbare suspensies, in te brengen poeders in een zakje ofwel in de vorm van injecteerbare oplossingen of suspensies.
Voor de enterale of parenterale weg dient men in het algemeen 0,05 tot 5 g werkzame verbinding per dag bij de volwassene in een of meer 10 doses toe.
De uitgevoerde proeven hebben het mogelijk gemaakt aan te tonen, dat de verbindingen volgens de uitvinding een goede activiteit hebben, wanneer zij in verschillende farmaceutische of cosmetische dragers worden opgenomen.
15 Voorbeeld I
Bereiding van l.B-dihydroxy-lO-C-Z'-CN-Z11,2"-dimethylpropanoyl)- ami no-fenyljantron a) Aan 18 g N-pivaloylaniline in 100 cm3 watervrij tetrahydr;ofuran (THF) voegt men onder een inerte atmosfeer bij 0°C 100 cm^ n-butylli- 20 thium (2,5 molair) toe.
Na de toevoeging laat men het reactiemengsel gedurende 24 uren bij omgevingstemperatuur met rust. Men voegt druppelsgewijze bij 0°C een oplossing toe van 5 ς 1,8-dihydroxyantrachinon in 100 cm3 watervrij tetrahydrofuran (THF). Men roert gedurende 4 uren bij omgevingstempera-25 tuur, daarna zuurt men de oplossing met 75 cm3 azijnzuur aan. Men giet in 500 cm3 water en men extraheert met behulp van dichloormethaan. De organische fase wordt op magnesiumsulfaat gedroogd en daarna onder een verminderde druk geconcentreerd. Het verwachte produkt wordt met chro-matografie over silicagel gezuiverd. Men verkrijgt aldus 1 g gele kris-30 tallen van 10-[2'-(N-2,,,2"-dimethylpropanoyl) aminofenyl]-l,8,10 trihy-droxyantron met een smeltpunt van 257-259°C.
Het NMR spectrisn is in overeenstemming met de structuur van het verwachte produkt.
Elementair analyse : C25 H23 O5 N 35 berekend : C 71,92, H 5,55, 0 19,16, N 3,35 gevonden : 71,71 5,56 18,92 3,43 b) Aan een suspensie van 250 mg 10-C2'-(N-2,',2,,-dimethylpropanoyl)ami-nofenyl]-l,8,10-trihydroxyantron, onder (a) verkregen, in 25 cm3 ijs-azijn voegt men onder een inerte atmosfeer 400 mg tin(II)chloride en 40 enkele druppels geconcentreerd zoutzuur toe.
8501699 8
Men roert gedurende 2 uren bij omgevingstemperatuur, daarna wordt het reactiemengsel in 100 cm3 water gegoten. Het verwachte produkt slaat neer en wordt gefiltreerd en daarna gedroogd. Men neemt vervolgens met behulp van 50 cm3 dichloormethaan op, dat men bij aanwezigheid 5 van 2 g siliciumdioxide roert. De oplossing wordt gefiltreerd en daarna onder verminderde druk geconcentreerd. Het verwachte produkt wordt door toevoeging van hexaan neergeslagen, ontwaterd en daarna gedroogd. Men verkrijgt aldus 100 mg gele kristallen met een smeltpunt van 176-177°C. Het NMR spectrum is in overeenstemming met de structuur van het 10 verwachte produkt, evenals het massaspectrum m/e 401.
Voorbeeld II
Bereiding van l,8-dih,ydroxy-10-(2l ,4'-dimethoxyfenyl)-antron a) Aan een oplossing van 22,1 g 1,3-dimethoxybenzeen opgelost in 50 cm3 watervrije diëthylether voegt men 100 cm3 n-butyllithium (1,6 molair) 15 bij omgevingstemperatuur en onder argon toe. Na 24 uren wordt deze oplossing snel toegevoegd aan een suspensie van 5,8 g 1,8-dihydroxyantra-chinon in 150 cm3 watervrij THF bij een temperatuur van -78°C. Na het einde van de reactie zuurt men het reactiemengsel aan met behulp van 50 cm3 ijsazijn. Na wassen met water (200 cm3) en drogen op magnesiumsul-20 faat, wordt de organische fase onder een verminderde druk geconcentreerd en daarna door chromatografie over silicagel gezuiverd. Men verkrijgt aldus 200 mg van een geel poeder van 10-(2',4'-dimethoxyfenyl)- 1,8,10-trihydroxyantron met een smeltpunt van 207°C. Het ^H NMR spectrum bij 250 MHz is in overeenstemming met de structuur van het ver-25 wachte produkt.
Elementair analyse : C22 H13 06 berekend : C 69,85, H 4,79 gevonden : 70,54 4,85, b) Aan een oplossing van 100 mg 10-2*4'-(dimethoxyfenyl)-1,8,10-trihy-30 droxyantron, zoals verkregen onder (a) hiervoor, in 25 cm3 ijsazijn, voegt men onder een inerte atmosfeer 200 mg tin(II)chloride en enkele druppels geconcentreerd zoutzuur toe. Het reactiemengsel wordt gedurende 5 uren bij omgevingstemperatuur geroerd en daarna in 100 cm3 water • gegoten, hetgeen het neerslaan van het verwachte produkt tot gevolg 35 heeft, dat vervolgens wordt gefiltreerd en daarna gedroogd. Men verkrijgt aldus 50 mg van een creme poeder, waarvan het smeltpunt 152°C is.
Massaspectrum m/e: 362.
Voorbeeld III
40 Bereiding van 1.8-dihydroxy-10-(4l-methoxyfenyl)-antron Λ 850 1 S9 9 9 a) Aan een oplossing van 28 g para-broomanisool in 50 cm3 watervrij te-trahydrofuran voegt men bij -78°C en onder argon 100 cm3 n-butyllithium (1,6 molair) toe. Men laat de oplossing gedurende 1 uur op omgevingstemperatuur komen. Men giet de oplossing in een broomampul over en men 5 voegt deze toe aan een suspensie van 7,2 g 1,8-dihydroxyantrachinon in 300 cm3 watervrij THF bij een temperatuur van -78°C en onder argon. Na het einde van de toevoeging laat men het reactiemengsel gedurende 24 uren op omgevingstemperatuur komen. Men zuurt vervolgens het reactie-mengsel aan met behulp van 50 cm3 ijsazijn en men giet het mengsel in 10 500 cm3 water.
Na extractie met behulp van dichloormethaan wordt de organische fase op magnesfumsulfaat gedroogd en daarna onder een verminderde druk geconcentreerd.
Men verkrijgt aldus na chromatografie over si 1icage! 3,4 g van het 15 verwachte produkt. Na herkristallisatie uit een mengsel van tolueen en hexaan verkrijgt men gele kristallen van 10-(4'-methoxyfenyl)-1,8,10-trihydroxyantron met een smeltpunt van 172-173°C.
Het NMR spectrum is in .overeenstemming met de structuur van het verwachte produkt.
20 Elementair analyse: 0^1 H 16 05 berekend : C 72,40 H 4,63 0 22,97 gevonden : 72,47 4,61 22,87 • b) Aan een suspensie van 200 mg 10-(4'-methoxyfenyl)-1,8,10-trihydroxy- antron, zoals verkregen onder (a) hiervoor, in 10 cm3 ijsazijn, voegt 25 men 200 mg tin(II)chloride en enkele druppels geconcentreerd zoutzuur toe. Men vervolgt het roeren onder een inerte atmosfeer gedurende 2 uren. Het verwachte produkt wordt verkregen door precipitatie van het react!emilieu in 100 cm3 water. Meii verkrijgt, aldus 150 mg van een groenachtig geel poeder, dat vanaf 215°C ontleed*.
30 Het NMR spectrum en het massaspectrum (m/e = 332) zijn in overeen stemming met de structuur van het verwachte produkt.
Elementair analyse: Cgi Ηχβ 04 berekend : C 75,89 H 4,85 0 19,25 gevonden 75,78 4,80 19,26
35 Voorbeeld IV
Bereiding van 1,8-dih.ydroxy-lQ-(3'-trifluormethylfenyl)-antron a) Aan een oplossing van 25 g 3-trifluormethylbroombenzeen in 100 ml watervrij THF voegt men onder argon bij -78°C 100 cm3 n-butyllithium (1,6 molair) toe.
40 Na het einde van de toevoeging laat men het reactiemilieu op cmge- 8501699 [ 10 - j vi ngstemperatuur komen.
De verkregen oplossing wordt vervolgens druppelsgewijze onder een inerte atmosfeer bij -78°C toegevoegd aan een suspensie van 7,2 g 1,8-dihydroxyantrachinon in 200 cm3 THF.
5 Het reactiemengsel wordt gedurende 1 uur op deze temperatuur gehouden en daarna op omgevingstemperatuur teruggebracht. De reactie-oplossing wordt vervolgens aangezuurd door toevoeging van 50 cm3 ijs-azijn. Het reactiemiüeu wordt met 200 cm3 water gewassen, gedroogd, geconcentreerd en daarna gezuiverd over een kolom silicagel. Men iso-10 leert 1,2 g van het verwachte produkt, dat men uit een mengsel van tolueen en hexaan herkristal 1 iseert. Men verkrijgt gele kristallen van 10-(3'-trifluormethylfenyl)-1,8,10-trihydroxyantron met een smeltpunt van 222-223°C.
Het *H NMR spectrum bij 250 MHz is in overeenstemming met de 15 structuur van het verwachte produkt.
Elementair analyse: C21 H13 F3 O4
berekend : C 65,30 H 3,39 Q
gevonden : 64,95 3,35 b) Aan een oplossing van 150 mg 10-(3'-trifluormethyl)-l,8,10-trihy-20 droxyantron, zoals onder (a) hiervoor verkregen, in 25 cm3 ijsazijn onder stikstof gebracht, voegt men 200 mg tin(II)chloride en enkele druppels geconcentreerd zoutzuur toe. Het react!emengsel wordt gedurende 3 uren bij omgevingstemperatuur geroerd en daarna slaat men het verwachte produkt neer door toevoeging van 100 cm3 water. Het produkt wordt ge-25 filtreerd en daarna gedroogd. Men verkrijgt 50 mg van een geel poeder, waarvan het smeltpunt 210-211°C is.
Massaspectrum: m/e: 370.
Voorbeeld V
Bereiding van l.S-dihydroxy-lQ-U'-methoxyfenyD-antron 30 a) Methode met een organomagnesiumverbinding.
Aan 2,7 g magnesium in 40 cm3 watervrij THF voegt men onder stikstof onder terugvl oei koeling van het THF 20,8 g m-b»*oomani sool toe. Het koken onder terugvloei koeling wordt 1 uur na het einde van de toevoeging gehandhaafd. Het reactiemengsel wordt vervolgens druppelsgewijs 35 toegevoegd aan een suspensie van 5 g 1,8-dihydroantrachinon in 60 cm3 watervrij THF onder stikstof en bij 0°C. Het reactiemengsel laat men gedurende een nacht op omgevingstemperatuur en wordt daarna gedurende 8 uren tot 50°C verwarmd.
Men zuurt het reactiemengsel aan door toevoeging van 9 cm3 ijs-40 azijn, daarna voegt men 150 cm3 water toe. Men extraheert het produkt 8501699 11 met diëthylether (100 cm3) en de organische fase wordt gedroogd en daarna onder een verminderde druk geconcentreerd. Het reactiemengsel wordt vervolgens door chromatografie over silicagel gezuiverd en men verkrijgt 1,2 g 10-(31-methoxyfenyl)-1,8,10-trihydroxyantron.
5 Het NMR spectrum alsmede het massaspeetrum (m/e = 348) zijn in overeenstemming met de structuur van het verwachte produkt. a') Methode met een organolithiumverbinding
Aan een oplossing van 28 g m-broomanisool in 50 cm3 watervrij THF voegt men bij -78°C en onder argon 100 cm3 n-butyllithium (1,6 molair) 10 toe. Men laat vervolgens het reactiemengsel gedurende 1 uur op omgevingstemperatuur terugkomen. De verkregen oplossing wordt vervolgens overgegoten in een broomampul en bij -78°C en onder argon toegevoegd aan een suspensie van 7,2 g 1,8-dihydroxyantrachinon in 300 cm3 watervrij THF. Na het einde van de toevoeging laat men het reactiemengsel 15 gedurende 24 uren op omgevingstemperatuur terugkomen. Men zuurt vervolgens aan met behulp van 50 cm3 ijsazijn en daarna wast men met 500 cm3 water. De organische fase wordt afgescheiden, vervolgens op magnesium-e sulfaat gedroogd en onder een verminderde druk geconcentreerd. Het verwachte produkt kristalliseert door toevoeging van tolueen. Men isoleert 20 aldus 4,2 g 10-(31-methoxyfenyl)-1,8,10-trihydroxyantron met een smeltpunt van 202°C. Het NMR spectrum is in overeenstemming met de structuur van het verwachte produkt.
Elementair analyse: C21, H^g, O5 berekend : C 72,40 H 4,63 0 22,97 25 gevonden : 72,73 4,61 22,62 b) Aan een oplossing van 3 g 10-(3‘-methoxyfenyl)-l,8,10-trihydroxy-antron, zoals verkregen volgens een van de werkwijzen hiervoor onder (a) of (a‘) in ongeveer 100 cm3 ijsazijn, onder een inerte atmosfeer gebracht, voegt men 3 g tin(II)chloride en daarna 3 cm3 geconcentreerd 30 zoutzuur toe. Het reactiemengsel wordt vervolgens gedurende 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd en daarna wordt het verwachte produkt door toevoeging van 500 cm3 neergeslagen. Na droging verkrijgt men 2,7 g geel poeder waarvan het smeltpunt 187°C is.
Het NMR spectrum is in overeenstemming met de structuur van het 35 verwachte produkt.
Elementair analyse: C21 Ηχ6 O4 berekend : C 75,89 H 4,85 0 19,25 gevonden : 75,71 4,92 19,24
Voorbeeld VI
40 Berei di ng van 1,8-dihydroxy-10-(31-hydroxvfenyl)-antron 8501699 * * 12
Men voegt 500 mg 1,8-dihydroxy-10-(3'-methoxyfenyl)-antron, zoals verkregen bij voorbeeld V, onder een inerte atmosfeer toe aan een oplossing van 25 cm2 azijnzuur en 17 cm2 waterstofbromide. Men verhit tot 100-110°C en men volgt het verloop van de reactie met dunne-laag-chro-5 matografie. Na de totale verdwijning van het uitgangsprodukt wordt de oplossing op 200 cm2 water gegoten en wordt het neerslag gefiltreerd.
Na droging wordt het produkt in 150 cm2 dichloormethaan opgelost en vervolgens bij aanwezigheid van 3 g siliciumdioxide geroerd. De oplossing wordt gefiltreerd en daarna onder een verminderde druk geconcen-10 treerd. Het verwachte produkt kristalliseert door toevoeging van hexaan. Men verkrijgt aldus 310 g gele kristallen met een smeltpunt van 204°C.
Het NMR spectrum is in overeenstemming met de structuur van het verwachte produkt.
15 Elementair analyse: C20 H14 O4 berekend : C 75,46 H 4,43 0 20,11 gevonden : 75,57 4,37 19,96 %
Voorbeeld VII
Berei di ng van 1,8-di h,ydrox,y-lQ- (21 -methoxyfenyl) -antron 20 a) Aan 255 g magnesium in 15 cm2 watervrij THF voegt men onder stikstof onder terugvloei koeling van het THF 16,2 g o-broomanisool toe. Het koken onder terugvloei koeling wordt gedurende 0,5 uren na het einde van de toevoeging gehandhaafd. De verkregen oplossing wordt vervolgens druppelsgewijze onder stikstof en bij 0°C toegevoegd aan een suspensie 25 van 5 g 1,8-dihydroxyantrachinon in 50 cm2 watervrij THF. Het reactie-' mengsel laat men gedurende een nacht op omgevingstemperatuur, daarna wordt met 9 cm2 ijsazijn aangezuurd, waaraan men 150 cm2 water toevoegt.
De organische fase wordt gedecanteerd, twee maal met water (100 30 cm2) gewassen en daarna boven magnesiumsulfaat gedroogd. De oplossing wordt vervolgens onder een verminderde druk geconcentreerd en vervolgens met tolueen opgènomen. De oplossing wordt gefiltreerd en door toevoeging van hexaan verkrijgt men 5 g van een geel neerslag, dat uit een mengsel van tolueen en hexaan wordt herkristalliseerd. De verkregen 35 lichtgele kristallen van 10-(21-methoxyfenyl)-1,8,10-trihydroxyantron hebben een smeltpunt van 220-221°C.
Elementair analyse: C21 Ηχβ 05 berekend : C 72,40 H 4,63 0 22,97 gevonden : 72,59 4,65 23,21 40 b) Aan een oplossing van 2 g 10-(2'-methoxyfenyl)-1,8,10-trihydroxyan- 3501698 13 * j‘ * tron, zoals verkregen onder (a) hiervoor, in 90 cm3 ijsazijn onder een inerte atmosfeer gebracht, voegt men 4,9 tin(II)chloride en daarna 14,5 cm3 geconcentreerd zoutzuur toe. Het reactiemengsel wordt vervolgens bij omgevingstemperatuur gedurende 3 uren geroerd. Het verwachte pro-5 dukt wordt neergeslagen door het reactiemengsel in 200 cm3 water te gieten. Men verkrijgt aldus 1 g zuiver produkt na chromatografie over silicagel. De verkregen gele kristallen hebben een smeltpunt van 191°C.
Het NMR spectrum alsmede het massaspectrum (m/e = 332) zijn in overeenstemming met de structuur van het verwachte produkt.
10 Elementair analyse : Hi6 O4 berekend : C 75,79 H 4,85 0 19,25 gevonden : 75,96 4,92 19,30
Voorbeeld VIII
Bereiding van l,8-dih.ydroxy-10-(thienyl-2)-antron 15 a) Aan een oplossing van 12,7 cm3 thiofeen in 100 cm3 watervrije diëthylether voegt men bij 0°C onder argon 100 cm3 n-butyllithium (1,6 mol air) toe. Na de toevoeging handhaaft men de oplossing gedurende 1 uur op 0°C, waarna men haar op omgevingstemperatuur laat komen.
De verkregen oplossing wordt vervolgens druppelsgewijze bij -78°C 20 onder argon toegevoegd aan een suspensie van 9,2 g 1,8-dihydroxyantra-chinon in 100 cm3 watervrij THF. Men laat het reactiemengsel op omgevingstemperatuur komen, waarna men met 50 cm3 ijsazijn aanzuurt.
De oplossing wordt onder een verminderde druk geconcentreerd en daarna met diëthylether opgenomen. Het gevormde bruine neerslag wordt 25 vervolgens gefiltreerd en daarna in 100 cm3 warme methanol opgenomen.
Men verkrijgt aldus gele kristallen van 10-(thiënyl-2)-l,8,10-trihy-droxyantron met een smeltpunt van 191-192°C.
Elementair analyse : (43, H^s O4 S * berekend : C 66,65 H 3,73 S 9,89 30 gevonden : 66,20 3,66 9,10 b) Aan een oplossing van 5 g 10-(thiënyl-2)-l,8,10-trihydroxyantron, zoals onder (a) hiervoor verkregen, in 100 cm3 azijnzuur, voegt men onder een inerte atmosfeer 14,6 g tin(II)chloride en 20 cm3 geconcentreerd zoutzuur toe. Men roert gedurende 2 uren bij omgevingstempera-35 tuur en daarna giet men de oplossing op 200 cm3 water. Men filtreert en droogt vervolgens het verkregen produkt. Men isoleert aldus 4,55 g 1,8-dihydroxy-10-(thiënyl-2)antron, dat na herkristallisatie uit tolueen het smeltpunt van 181-182°C heeft.
Het NMR spectrum en het massaspectrum (m/e * 308) komen overeen 40 met de structuur van het verwachte produkt.
850 1 60S
14
Elementair analyse : Ciq H12 O3 S berekend : C 70,11 H 3,92 0 15,57 S 10,40 gevonden : 69,75 3,80 15,54 9,98
Voorbeeld IX
5 Bereiding van l,8-dih.ydrox,y-10-(thiazolvl-2)-antron a) Aan een oplossing van 100 cm^ n-butyllithium (1,5 mol air) in 100 cm^ watervrije diëthylether voegt men druppelsgewijze bij -40°C onder een inerte atmosfeer 24,6 g 2-broomthiazool toe. Na de toevoeging brengt men het reactiemengsel op -78°C en voegt men 9,6 g 1,8-dihydroxyanatra- 10 chinon opgelost in 100 cm3 THF toe. Men laat vervolgens het reactie-mengsel gedurende 48 uren op omgevingstemperatuur. Men zuurt aan met behulp van 50 cm^ azijnzuur en daarna giet men de oplossing op 100 cm3 water.
De· organische fase wordt boven magnesiumsulfaat gedroogd en daarna onder een verminderde druk geconcentreerd. Het verwachte produkt wordt 15 door chromatografie over si 1 icage! gezuiverd. Men isoleert aldus 3,5 g 10-(thiazolyl-2)-l,8,10-trihydroxyantron, dat zich voordoet in de vorm van een gele vasje stof, die uit een mengsel van tolueen en hexaan her-• kristalliseert. De kristallen hebben een smeltpunt van 223-225°C. Het ' NMR spectrum alsmede het massaspectrum (m/e = 325) zijn in overeenstem- 20 ming met de structuur van het verwachte produkt.
Elementair analyse : Οχ 7 Ηχχ N O4 S
berekend : C 62,76 H 3,41 0 19,67 N 4,30 S 9,86 gevonden : 62,85 3,41 19,63 4,39 9,66 b) Aan een suspensie van 2 g 10-{thiazolyl-2)-l,8,10-trihydroxyantron, 25 zoals onder (a) verkregen, in 75 cm3 azijnzuur, voegt men 2 g metalliek tin en 25 cm3 zoutzuur toe. Men verwarmt het mengsel gedurende 1 uur op een kokend-waterbad, waarbij het uitgangsprodukt geheel in oplossing gaat. Men giet op 200 cm.3 water en filtreert vervolgens het verkregen produkt. Men verkrijgt: aldus 1 g l,8-dihydroxy-10-(thiazolyl-2)-antron, 30 dat men uit methanol herkristalliseert. Het smeltpunt van het herkris-talliseerde produkt is 142°C.
* Elementair analyse : 0χ7 Ηχχ N O3 S
berekend : C 66,00 H 3,58 N 4,52 0 15,51 S 10,35 gevonden : 6,15 3,60 4,60 15,92 10,15
35 Voorbeeld X
Bereiding van lQ-(3l-methox.yfenyl)-l,8,,9-triacetoxyantraceen Aan een driehalskolf, voorzien van een magnestische roerder en een stikstoftoevoer, roert men 200 mg 10-(31-methoxyfenyl)-l,8-dihydroxyan-tron, verkregen volgens voorbeeld V, in 5 cm3 azijnzuuranhydride en en-40 kele druppels pyridine. Het mengsel wordt gedurende 3 uren bij 80°C ge- 85 0 1 6 9 9 15 roerd en daarna gekoeld. De verwachte triëster kristalliseert en wordt ontwaterd en vervolgens met behulp van hexaan gewassen. Men ver- * krijgt 150 mg lichtgele kristallen met een smeltpunt van 278°C.
Elementair analyse : C27 H22 0? 5 berekend : C 70,73 H 4,84 0 24,43 gevonden : 70,47 5,01 24,24
Voorbeeld XI
Bereiding van 10-(3'-methoxyfenyl )-1,8.9-tripropano,yloxyantraceen
In een driehalskolf voorzien van een magnetische roerder, roert 10 men 250 mg 10-(3'-methoxyfenyl)-l,8-dihydroxyantron, verkregen volgens voorbeeld V, in 5 cm^ propionzuuranhydride en enkele druppels pyridine.
Het mengsel wordt gedurende 6 uren onder een inerte atmosfeer bij 80°C geroerd.
De oplossing wordt in 100 cm3 water gegoten, met ether geëxtra-15 heerd en vervolgens met een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water gewassen. Men droogt vervolgens boven magnesiumsulfaat en concentreert daarna onder een verminderde druk. Men isoleert 200 mg van de verwachte triëster door toevoeging van hexaan.
De verkregen gele kristallen hebben een smeltpunt van 177-178°C.
20 Het NMR spectrum en het massaspectrum (m/e: 500) komen overeen met de structuur van het verwachte produkt.
Voorbeeld XII
Bereiding van 10-(thienyl-2)-l,8.9-triacetoxyantraceen
In een driehalskolf, voorzien van een magnetische roerder, roert 25 men 250 mg 10-(thiënyl-2)-1,8,dihydroxyantron, verkregen volgens voorbeeld VIII, in 5 cnP azijnzuuranhydride en enkele druppels pyridine. Het mengsel wordt gedurende 3 uren onder een inerte atmosfeer bij 80°C geroerd en vervolgens afgekoeld. De verwachte triëster kristalliseert en wordt vervolgens ontwaterd en met behulp van hexaan gewas-30 sen. Men verkrijgt aldus 300 mg lichtgele kristallen met een smeltpunt van 260°C.
Elementair analyse : C24 Ηχ8 0β S berekend : C 66,35 H 4,17 0 22,10 S 7,38 gevonden : 66,35 4,19 22,20 7,26
35 Voorbeeld XIII
Bereiding van (10-(thiënyl-2)-l,8,9-tripropanoyloxyantraceen
In een driehalskolf, voorzien van een magnetische roerder, roert men 250 mg 10-(thiënhyl-2)-1,8,dihydroxyantron, verkregen volgens voorbeeld VIII, in 5 cm^ propionzuuranhydride en enkele druppels pyri- j 40 dine. Het mengsel wordt gedurende 6 uren onder stikstof bij 80°C ge- 850 1 699 16 roerd. Door afkoeling slaat het verwachte produkt neer. Men isoleert 120 mg gele kristallen. Het filtraat wordt in 100 cm3 water gegoten, met ether geëxtraheerd, met een oplossing van natriumwaterstofcarbo-naat in water gewassen, daarna wordt de etherhoudende fase gedroogd en 5 onder verminderde druk geconcentreerd. Door toevoeging van hexaan aan het residu verkrijgt men nog eens 130 mg van de verwachte triëster.
De lichtgele kristallen hebben een smeltpunt van 192°C. Het NMR spectrum en het massaspeetrum (m/e: 476) komen overeen met de structuur van het verwachte produkt.
10 Voorbeeld XIV
Bereiding van l.S-dipivalo.yloxy-lO-Uhiënyl^1 )-antron Onder uitsluiting van licht en vocht uit de lucht voegt men aan een bij gewone temperatuur geroerde oplossing van 2 g 10-(thiënyl-2')- 1.8- dihydroxyantron in 150 cm3 watervrij tolueen, 5 equivalenten pyri-15 dine en dadelijk daarna 5 mol equivalenten pi valoylchloride toe. Het reactiemengsel wordt vervolgens gedurende 8 uren onder terugvloei koeling gekookt, na welke tijd het gehele uitgangsprodukt is omgezet.
Het react!emengsel wordt vervolgens onder een verminderde druk geconcentreerd, met water opgenomen en met dichloormethaan geëxtra-20 heerd.
De dichloormethaanfase wordt met water gewassen, gedecanteerd, boven magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd.
De verkregen vaste stof wordt uit een mengsel van hexaan en ethyl-acetaat herkristalliseerd. Men verkrijgt 1,5 g gele kristallen, die bij 25 170°C smelten.
De NMR- en massa (m/e: 476) spectra komen overeen met de structuur van het verwachte produkt.
Farmaceutische en cosmetische samenstellingen Voorbeeld XV
30 Gelatinecapsules met 0.5 g poeder
In gelatinecapsules bestaande uit gelatine, titaandioxide en een ~ conserveermiddel, verpakt men 0,5 g van het volgende poeder: 1.8- dihydroxy-10-(2'-methoxyfenyl)-antron 0,3 g aardappelamidon 0,1 g 35 lactose q.s.p. 0,5 g
Voorbeeld XVI
Men bereidt pillen van 1 g uitgaande van het mengsel van de volgende bestanddelen: 1.8- dihydroxyl-10-(thiënyl-2)-antron 0,4 g 40 polyvinyl pyrrol idon 0,013 g 8501699 17 verknoopt polyvinyl pyrrolidon 0,05 g talk · 0,08 g siliciumdioxide "Aerosil 200" verkocht door de fa. DEGUSSA 0,001 g lactose q.s.p. 100 g 5 In dit voorbeeld kan het l,8-dihyroxy-10-(thiënyl-2)-antron door een equivalente hoeveelheid l,8-dihydroxy-10-{3'-fnethoxyfenyl)-antron vervangen worden.
Voorbeeld XVII
Samenstelling in de vorm van een siroop 10 Op het tijdstip van toepassing mengt men onder roeren in 60 ml mineraalwater 30 g van een poeder met de volgende samenstelling: 1.8- dihydroxy-10-(3'-hyroxyfenyl)-antron 0,6 g natriumbenzoaat 0,15 g natriumchloride 0,23 g 15 watervrij natriumcitraat 1,1 g ammoniumglycyrrhizinaat 0,06 g aroma q.s. kleurstof q.s.
saccharose q.s.p. 30 g 20 De eenmaal verkregen siroop moet koel bewaard worden, de stabiliteit ervan is niet langer dan 7 dagen.
Voorbeeld XVIII Hydrofobe watervrije gel 1.8- dihydroxy-(3'-hydroxyfenyl)-antron 1 g 25 siliciumdioxide verkocht door de fa. DEGUSSA 7 g isopropylmyristaat q.s.p. 100 g
Voorbeeld XIX
Hydrofobe afsluitende zalf 1.8- dihydroxy-10-(2‘methoxyfenyl)-antron 1,6 g 30 ceresine 15 g vaselineolie 35 g vaseline q.s.p. 100 g
In dit voorbeeld kan het 1,8-dihydroxy-10-(2‘-methoxyfenyl)-antron door een equivalente hoeveelheid 1,8-dihydroxy-10-(3'-methoxyfenyl)-35 antron vervangen worden.
Voorbeeld XX
Hydrofobe zalf in de vorm van pasta 1.8- dihydroxy-10-(thiënyl-2)-antron 1,5 g isoproppylmyristaat 36,4 g 40 polysiloxanolie (dimethylpolysiloxan verkocht door de fa.
8501699 18 / RHONE POULENC onder de naam RHODORSIL 47 V 300) 36,4 g bijenwas 13,6 g polysiloxanolie verkocht door de fa. GOLDSCHMIDT onder de naam "ABIL 300 000 cst" q.s.p. 100 g
5 Voorbeeld XXI
Eenheidsdosis shampoo in twee onvoorbereid te mengen delen 1) behandelingsdeel in de ·νοηη van een suspensie 1,8-dihydroxy-10-(31-methoxyfenyl)-antron 0,5 g vaselineolie q.s.p. 100 g 10 2) wasgedeelte dodecaandiol gepolyglyceroleerd tot 3,5 mol 20 g verbinding met de volgende formule 1,75 g
H0-(CH-CH20)x — (CH2-CH2-0)n-(CH2-CH)y —H
15 R R
R = ci4 H2g, x + y 3 en n 70 water q.s.p. 100 g 20 Het behandelingsgedeelte wordt na krachtig te zijn geroerd, in een toepassingsflacon met het wasgedeelte in een verhouding 10/90 gemengd. Het eenmaal verkregen mengsel moet onmiddellijk worden gebruikt.
Voorbeeld XXII
Anti-acnesamenstelling in de vorm van een creme 25 magnesium!anolaat 3,4 g lanolinealcohol 2,8 g perhydrosqualeen 20 g isopropylmyristaat 5 g onverzadigde sesamolie 10 g 30 vaselineolie 8,8 g sal i cylzuur 1 g 10-(thiënyl-2)-l,8,9-tripropanoyloxyantraceen 1 g methylparahydroxybenzoaat 0,3 g water q.s.p. 100 g
35 Voorbeeld XXIII
Capillaire anti-haaruitval en anti-schilfersamenstelling 10-(31-methoxyfenyl)-1,8,9, triacetoxyantraceen 0,5 g salicylzuur 0,1 g benzylsalicylaat 100 g 8501699 . · 19 j *
Voorbeeld XXIV
Capillaire anti-haaruitval en anti-schilfersamenstelling l,8-dipivaloyloxy-10-(thienyl-2‘)-antron 0,8 g tin(II)chloride 0,3 g 5 isopropylmyristaat q.s.p. 100 g
Voorbeeld XXV
Anti-seborrheÏsche lotions
Aan een oplossing bestaande uit 10 cm3 ethanol bij 95° en 30 cm3 polyethyleenglycol (PEG) 400, die 20 mg butylhydroxytolueen bevat, 10 voegt men 0,2 g l,8-dipivaloyloxy-10-(thiënyl-2')-antron toe.
Na oplossing onder roeren brengt men de lotion op de gehele haartooi aan.
Bij voorkeur wordt deze behandeling twee keer per dag uitgevoerd.
' 8501599

Claims (16)

  1. 2° τ ' ’ CONCLUSIES 1. 10-aryl-1,8-dihydroxyantronen, met het kenmerk, dat zij beantwoorden aan de algemene formule 1, waarin Ar een aromatische rest voorstelt, die overeenkomt met een van de vol-5 gende formules: formule 3, waarin Rlf R2, R3, R4 en R5, identiek of verschillend, een waterstofatoom, een halogeenatoom, de groep -CF3, een hydroxyl groep, een klein-alkylgroep, een klein-cycloalkylgroep, een klein-hydroxyalkyl -10 groep, een klein-alkoxygroep, een nitrilgroep, een r‘ r’ r’ -S02 N 7 , -(CH2)n-C0 N7 , -(CH2)n-N^ . ^ p" ' p» ^ p» 15 -N-C0 R‘, -(CH2)n-C02R' of de groep met de formule 7 voorstellen, R" • waarbij 20 r' en r" identiek of verschillend, een waterstofatoom of een klein-alk-ylgroep voorstellen, n 0 of een geheel getal tussen 1 tot en met 3 is en R' en R" een waterstofatoom, een rechte of vertakte klein-alkylgroep · of een eventueel gesubstitueerde arylgroep voorstellen, waarbij tenminste een van de groepen Ri tot R5 verschilt van een 25 waterstofatoom, formule 4 of 5, waarin Rg een van de betekenissen heeft die voor de groepen tot R5 gegeven is, en formule 6 30 en de mono-, di- en tri-esters van de verbindingen met de formule 1.
  2. 2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de groep ~ Ar een aromatische rest met de formule 3 voorstelt, waarin Rl (of R5) een klein-alkylgroep of een groep met de formule:
  3. 35. N - CO R' R" voorstelt, waarbij R' een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 5 kool stofatomen voorstelt en R" een waterstofatoom voorstelt, R3 een 40 waterstofatoom of een klein-alkoxygroep voorstelt en R2, R4 en R5 8501699 {, (of Ri) een waterstofatoom voorstellen.
  4. 3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de groep Ar een aromatische rest met de formule 3 voorstelt, waarin R£ (of R4) een -CF3-groep, een klein-alkoxygroep of een hydroxyl-5 groep voorstelt en Rj, R3, R4 (of R2) en R5 een waterstofatoom voorstellen.
  5. 4. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de groep Ar de aromatische rest met de formule 3 voorstelt, waarin R3 een klein-alkoxygroep voorstelt en Rj, Rg, R4 en R5 een 10 waterstofatoom voorstel1 en.
  6. 5. Verbindingen volgens een of meer van de conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat zij gekozen zijn uit de groep bestaande uit: 1.8- di hydroxy-10-[2‘-(N-2",2"-dimethylpropanoyl)ami nofenyl]-antron, 1.8- dihydroxy-1,8,10-(21,4'-dimethoxyfenyl)-antron, 15 1,8-dihydroxy-10-(4'-methoxyfenyl)-antron, 1.8- di hydroxy-10-(31-tri f 1 uormethylfenyl)-antron, 1.8- dihydroxy-10-(3'-methoxyfenyl)-antron, 1.8- dihydroxy-10-(3'-hydroxyfenyl)-antron, 1.8- dihydroxy-10-(2'-methoxyfenyl)-antron, 20 1,8-dihydroxy-10-(thienyl-2)-antron en 1.8- di hydroxy-10-(thi azolyl-2)-antron.
  7. 6. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de mono-, di- en tri-esters van de verbindingen met formule 1 beantwoorden aan de algemene formule 2, waarin:
  8. 25 Ar dezelfde betekenis heeft zoals gegeven bij conclusie 1, p 0 of 1 is, wanneer p 0 is stelt Rg een waterstofatoom of -CO R^g voor en stelt Rg -CO Rig voor en is p' 1, wanneer p 1 is stelt R7: 30 (i) hetzij een waterstofatoom voor, waarbij Rg een waterstofatoom of de groep -CO R^g voorstelt, Rg de groep -CO R jg voorstelt en p' 0 is, (ii) hetzij de groep -CO R^g voor, waarbij Rg en Rg de groep -CO Rig voorstellen en p' 0 is, 35 waarbij R^g een rechte of vertakte alkyl groep met 1 tot 10 kool-stofatomen, een cycloalkylgroep, een pyridyl-2 groep een thienyl-2-groep of een fenylgroep, eventueel gesubstitueerd met een klein-alkyl-groep, een klein-alkoxygroep, een halogeenatoom, een nitrogroep, een CF3 groep of een hydroxyl groep voorstelt en mengsels van deze esters.
  9. 7. Verbindingen volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat zij ge- 8501699 £ kozen zijn uit de groep bestaande uit: 10-(3'-methoxyfenyl)-l,8,9-triacetoxyantraceen, 10-(3‘-methoxyfenyl)-l,8,9-tripropanoyloxyantraceen 10-(thi ënyl-2)-1,8,9-triacetoxyantraceen , 5 10-(thiënyl-2)-1,8,9-tripropanoyloxyantranceen en 10-(thi ënyl-2)-1,8-di pi valoyloxyantron.
  10. 8. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 volgens een of meer van de conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat de werkwijze de trappen omvat, bestaande uit: 10 1) het laten reageren met het 1,8-dihydroxyantrachinon van tenminste 4 mol equivalenten van een aromatische 1ithiumverbinding (Ar Li) in een watervrij oplosmiddelmilieu en na aanzuren het isoleren van het gevormde 10-aryl-l,8,10-trihydroxyantron en 2. het reduceren van het 10-aryl-l,8-10-trihydroxyantron in azijnzuur- 15 milieu bij aanwezigheid van tin(II)chloride of metalliek tin en geconcentreerd zoutzuur en het isoleren van het 10-aryl-l,8-dihydroxyantron met formule 1 door precipitatie in water.
  11. 9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men de eerste trap uitvoert in diëthylether of tetrahydrofuran bij een tempera- 20 tuur, die tussen -80° en 0°C ligt en gedurende een tijd, die tussen 30 min en 2 uren ligt.
  12. 10. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men de tweede trap uitvoert bij omgevingstemperatuur gedurende een tijd die tussen 0,5 en 5 uren ligt.
  13. 11. Farmaceutische of cosmetische samenstelling, met het kenmerk, dat zij als werkzaam bestanddeel tenminste een verbinding volgens een of meer van de conclusies 1 tot 7 of verkregen volgens een of meer van de conclusies 8 tot 10 bevat.
  14. 12. Samenstelling volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat zij 30 het werkzame bestanddeel bevat bij een concentratie, die tussen 0,005 en 70 gew.% ligt met betrekking tot het totale gewicht van de samenstelling.
  15. 13. Toepassing in de humane of veterinaire geneeskunde van een verbinding volgens een of meer van de conclusies 1 tot 7 of van een 35 samenstelling volgens een van de conclusie 11 of 12 bij de behandeling van kankerachtige tumoren, psoriasis, wratten, rheuma's, dermatosen, exceem van seborrhefsche of schilferachtige hui donstekingen en zonnebrand.
  16. 14. Toepassing in de cosmetiek van een verbinding volgens een of 40 meer van de conclusies 1 tot 7 of van een samenstelling volgens een van 8501699 * * ·' de conclusies 11 en 12 bij de behandeling van acne, roos, seborrhoe en haaruitval. ++++++ i i ! 8501699
NL8501699A 1984-06-13 1985-06-12 10-aryl-1,8-dihydroxyantronen en hun esters, hun bereidingswerkwijze en hun gebruik in de mens- of diergeneeskunde en in de cosmetiek. NL8501699A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8409203A FR2565966B1 (fr) 1984-06-13 1984-06-13 Aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones et leurs esters, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR8409203 1984-06-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8501699A true NL8501699A (nl) 1986-01-02

Family

ID=9304944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8501699A NL8501699A (nl) 1984-06-13 1985-06-12 10-aryl-1,8-dihydroxyantronen en hun esters, hun bereidingswerkwijze en hun gebruik in de mens- of diergeneeskunde en in de cosmetiek.

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS6140238A (nl)
BE (1) BE902642A (nl)
CA (1) CA1253859A (nl)
CH (1) CH664557A5 (nl)
DE (1) DE3521074A1 (nl)
DK (1) DK265185A (nl)
FR (1) FR2565966B1 (nl)
GB (1) GB2160864B (nl)
IT (1) IT1190365B (nl)
NL (1) NL8501699A (nl)
SE (1) SE459807B (nl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4843097A (en) * 1984-06-13 1989-06-27 Groupement D'interet Economique Dit: Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. 10-aryl-1,8-dihydroxy-9-anthrones and their esters, process for preparing same, and use of same in human and veterinary medicine and in cosmetics
DE4231636A1 (de) * 1992-09-22 1994-03-24 Beiersdorf Ag Neue in 10-Stellung substituierte Anthron- und Anthracen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Mittel und deren Verwendung
US5426197A (en) * 1993-07-19 1995-06-20 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 10-substituted 1,8-dihydroxy-9(10H) anthracenone pharmaceuticals

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL31289A (en) * 1968-01-08 1974-01-14 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical preparation containing a dermatologically active difluorinated corticoid and dithranol
DE2154608A1 (de) * 1970-11-12 1972-06-29 Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) Neues Diacetat, pharmazeutische Präparate und Herstellungsverfahren
DE3002089A1 (de) * 1980-01-22 1981-07-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue, substituierte 1,8-dihydroxy-9-(10h)-anthracenone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2492372A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Cird Dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituees en position 10 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2495934A1 (fr) * 1980-12-15 1982-06-18 Cird Composition pour le traitement du psoriasis a base d'une dihydroxy-1,8 anthrone-9 substituee en position 10

Also Published As

Publication number Publication date
IT8521130A0 (it) 1985-06-12
GB2160864B (en) 1987-12-31
FR2565966B1 (fr) 1986-08-29
IT1190365B (it) 1988-02-16
BE902642A (fr) 1985-12-12
DK265185D0 (da) 1985-06-12
CA1253859A (fr) 1989-05-09
DE3521074A1 (de) 1985-12-19
JPS6140238A (ja) 1986-02-26
CH664557A5 (fr) 1988-03-15
GB2160864A (en) 1986-01-02
FR2565966A1 (fr) 1985-12-20
SE459807B (sv) 1989-08-07
SE8502910L (sv) 1985-12-14
GB8514973D0 (en) 1985-07-17
SE8502910D0 (sv) 1985-06-12
DK265185A (da) 1985-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171347B1 (da) Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater
IE58882B1 (en) Benzonaphthalene derivatives, a process for their preparation and their use in therapeutic and cosmetic compositions
JP2618225B2 (ja) 新規ベンゾノルボルネン誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧組成物
GB2164648A (en) Heterocyclic retinoids
JPS62234078A (ja) ベンゾピラニルおよびベンゾチオピラニルベンゼン化合物、その製法並びに化粧品とひと・動物薬
NL8403608A (nl) Polygesubstitueerde naftaleenderivaten, werkwijze ter bereiding ervan en hun toepassing op de farmaceutische en cosmetische gebieden.
IE871922L (en) Bicyclic aromatic compounds.
JPS61233636A (ja) レチノイド形活性をもつ新規ナフタリン誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧用組成物
JP2579339B2 (ja) 多環複素環誘導体、その製法および人・動物医薬
DK172328B1 (da) Bicycliske aromatiske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og kosmetiske og farmaceutiske præparater deraf
JPS62249939A (ja) 芳香族化合物、その製法、ひとおよび動物薬および化粧品における用途
EP0643701B1 (fr) Composes derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique
FR2649977A1 (fr) Esters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
JP2584492B2 (ja) 新規な多環式芳香族化合物、これを含有する医薬及び化粧料組成物
NL8501699A (nl) 10-aryl-1,8-dihydroxyantronen en hun esters, hun bereidingswerkwijze en hun gebruik in de mens- of diergeneeskunde en in de cosmetiek.
US6921777B2 (en) Heteroethynylenic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them
JPS6139304B2 (nl)
JP2002518371A (ja) ジアリールセレン化物化合物、並びにヒト又は動物の医薬及び化粧品における使用
US5158977A (en) Cosmetic and pharmaceutical compositions containing naphthalenol derivatives
JPS61275275A (ja) １，３−ジチオ−ル−２−イリデン誘導体
FR2580631A1 (fr) Hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
GB2162175A (en) 1,8-diacyloxy-10-acylanthrones
DK170399B1 (da) Naphthalenderivater af benzonorbornen, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler og kosmetikpræparater indeholdende sådanne forbindelser
FR2567402A1 (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques et cosmetiques contenant comme ingredient actif la dihydroxy-1,8 phenyl-10 anthrone-9, et procede de preparation de l'ingredient actif
JP2515292B2 (ja) 不飽和脂環式誘導体、その治療および化粧用途

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed