NL8501699A - 10-ARYL-1,8-DIHYDROXYANTRONS AND THEIR ESTERS, THEIR PREPARATION METHOD AND USE IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE AND COSMETICS. - Google Patents
10-ARYL-1,8-DIHYDROXYANTRONS AND THEIR ESTERS, THEIR PREPARATION METHOD AND USE IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE AND COSMETICS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8501699A NL8501699A NL8501699A NL8501699A NL8501699A NL 8501699 A NL8501699 A NL 8501699A NL 8501699 A NL8501699 A NL 8501699A NL 8501699 A NL8501699 A NL 8501699A NL 8501699 A NL8501699 A NL 8501699A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen atom
- antron
- dihydroxy
- Prior art date
Links
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N chrysazin Chemical compound O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O QBPFLULOKWLNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- -1 aromatic lithium compound Chemical class 0.000 claims description 16
- 229960001577 dantron Drugs 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 10
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 claims description 2
- KHZIHFPFSXFUCV-UHFFFAOYSA-N [10-(3-methoxyphenyl)-8,9-di(propanoyloxy)anthracen-1-yl] propanoate Chemical compound C12=CC=CC(OC(=O)CC)=C2C(OC(=O)CC)=C2C(OC(=O)CC)=CC=CC2=C1C1=CC=CC(OC)=C1 KHZIHFPFSXFUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDHBAQITVJWMOM-UHFFFAOYSA-N [8,9-diacetyloxy-10-(3-methoxyphenyl)anthracen-1-yl] acetate Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC(OC(C)=O)=C3C(OC(C)=O)=C3C(OC(C)=O)=CC=CC3=2)=C1 WDHBAQITVJWMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 2
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 claims 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 16
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- FIHZWZBEAXASKA-UHFFFAOYSA-N Anthron Natural products COc1cc2Cc3cc(C)cc(O)c3C(=O)c2c(O)c1C=CC(C)C FIHZWZBEAXASKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCTQGTTXIYCGGC-UHFFFAOYSA-N Benzyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZCTQGTTXIYCGGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 2
- 230000003656 anti-hair-loss Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- WSVZYWNOCOMUPV-UHFFFAOYSA-N (3,4-diacetyloxyanthracen-2-yl) acetate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(OC(C)=O)=C(C(OC(=O)C)=C3)OC(C)=O)C3=CC2=C1 WSVZYWNOCOMUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYTRETBMRPIWHF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-10h-anthracen-9-one Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2CC2=C1C(O)=CC=C2O ZYTRETBMRPIWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNMAACAKIIEHFV-UHFFFAOYSA-N 1,8,10-trihydroxy-10-(3-methoxyphenyl)anthracen-9-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=CC=C32)=C1 GNMAACAKIIEHFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVDPDKUOPOPJA-UHFFFAOYSA-N 1,8,10-trihydroxy-10-(4-methoxyphenyl)anthracen-9-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(O)C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O)C=CC=C21 LDVDPDKUOPOPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTDJJFMEWQUHCB-UHFFFAOYSA-N 1,8-dihydroxy-10-(2-methoxyphenyl)-10h-anthracen-9-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O)C=CC=C21 KTDJJFMEWQUHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJMOZMZMMVEUMS-UHFFFAOYSA-N 1,8-dihydroxy-10-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-10h-anthracen-9-one Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C(=O)C=2C(O)=CC=CC=2C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JJMOZMZMMVEUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWJNWXYSLBGWDU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-phenylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1 LWJNWXYSLBGWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-thiazole Chemical compound BrC1=NC=CS1 RXNZFHIEDZEUQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 9,10-anthraquinone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003581 cosmetic carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- GTZOYNFRVVHLDZ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,1-diol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)O GTZOYNFRVVHLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
- C07C49/727—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/737—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
Description
- ' N.0.33.245 1 10-aryl-1,8-dihydroxyantronen en hun esters, hun bereidingswerkwijze en hun gebruik In de mens- of diergeneeskunde en in de cosmetiek_- 'N.0.33.245 1 10-aryl-1,8-dihydroxyanthrons and their esters, their method of preparation and their use In human or veterinary medicine and in cosmetics_
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe derivaten van 5 l,8-dihydroxy-9-antron of antraline, in het bijzonder substitutie-derivaten op de plaats 10 met een aromatische groep, de mono-, di- en triesters van deze nieuwe derivaten, werkwijze ter bereiding van deze verbindingen en hun gebruik in de mens- of diergeneeskunde en in de cosmetiek. Deze nieuwe derivaten vinden in het bijzonder toepassing als 10 anti-proliferatiemiddelen bij de behandeling van kankerachtige tumoren, psoriasis en wratten en als anti-inflammatoire middelen bij de behande- » ling van rheuma's, dermatosen, exceem, seborrhe?sche schilferontste-kingen van de huid en zonnebrand. In de cosmetiek zijn deze verbindingen anti-acné-, anti-schilfer, anti-seborrhefschemiddelen en tegen de 15 uitval van haar.The present invention relates to new derivatives of 5,8-dihydroxy-9-anthron or anthralin, in particular substitution derivatives in position 10 with an aromatic group, the mono-, di- and triesters of these new derivatives, process for the preparation of these compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics. These new derivatives find particular use as anti-proliferation agents in the treatment of cancerous tumors, psoriasis and warts and as anti-inflammatory agents in the treatment of rheumatism, dermatoses, eczema, seborrheic inflammatory diseases of the skin and sunburn. In cosmetics, these compounds are anti-acne, anti-scaling, anti-seborrheating agents and against hair loss.
De 10-aryl-l,8-dihydroxyantronen volgens de uitvinding kunnen worden voorgesteld door de algemene formule 1, waarin • Ar een aromatische rest voorstelt, die overeenkomt met een van de volgende formules 20 formule 3, waarin: R1# R2, R3, R4 en R5, identiek of verschillend, een waterstofatoom, een hal'ogeenatoom, de groep -CF3, een hydroxyl groep, een klein-alkylgroep, een klein-cycloalkylgroep, een klein-hydroxyalkyl-groep, een klein-alkoxygroep, een nitril groep, een groep met de formu-25 le r' r' r' -S02 , -(CH2)n-C0 , -(CH2)n-N^ , 30 __ i -IJ-C0 R', -(d^Jn-COgR' of de groep met de formule 7 voorstellen, R" r' en r" identiek of verschillend, een waterstofatoom of een klein-alk-35 ylgroep voorstellen, n 0 of een geheel getal tussen 1 tot en met 3 is en R' en R“ een waterstofatoom, een rechte of vertakte klein-alkylgroep of een eventueel gesubstitueerde arylgroep voorstellen, waarbij tenminste een van de groepen Ri tot R5 verschilt van een waterstofatoom, 40 formule 4 of 5, waarin 8501The 10-aryl-1,8-dihydroxyanthrons of the invention may be represented by the general formula 1, wherein • Ar represents an aromatic moiety corresponding to any of the following formulas formula 3, wherein: R1 # R2, R3, R4 and R5, identical or different, a hydrogen atom, a halogen atom, the group -CF3, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower hydroxyalkyl group, a lower alkoxy group, a nitrile group , a group with the formula r 'r' r '-S02, - (CH2) n-C0, - (CH2) nN ^, 30 __ i -IJ-C0 R', - (d ^ Jn-COgR 'or the group of formula 7, R' r 'and r' are identical or different, represent a hydrogen atom or a lower-alk-35 yl group, n is 0 or an integer between 1 and 3 and R 'and R 1 represent a hydrogen atom, a straight or branched lower alkyl group or an optionally substituted aryl group, wherein at least one of the groups R 1 to R 5 is different from a hydrogen atom, formula 4 or 5, wherein 8501
ί · VίV
22
Rg een van de voor de groepen R^ tot R5 gegeven betekenissen voorstelt en formule 6 en de mono-di- en triësters van de verbindingen met de formule 1.Rg represents one of the meanings given for groups R 1 to R 5 and formula 6 and the mono-di- and triesters of the compounds of formula 1.
5 Wanneer de groepen R]_ tot Rg een halogeenatoom voorstellen, is deze bij voorkeur een fluor- of chlooratoom.When the groups R1 to R8 represent a halogen atom, it is preferably a fluorine or chlorine atom.
Onder een klein-alkylgroep moet men volgens de uitvinding een groep verstaan met 1 tot 6 kool stofatomen, bij voorkeur een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, pentyl-, 10 isopentyl- of hexyl groep.A lower alkyl group according to the invention is to be understood to mean a group with 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 10 isopentyl or hexyl group.
Onder een klein-alkylgroep dient men een groep met 1 tot 4 koolstof atomen te verstaan, in het bijzonder een methoxy-, ethoxy-, propoxy- of isopropoxygroep.By a lower alkyl group is meant a group with 1 to 4 carbon atoms, in particular a methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy group.
Onder een klein-cycloalkylgroep dient men een cyclopropyl-, cyclo-15 butyl-, cyclopentyl- of cyclohexylgroep te verstaan.A lower cycloalkyl group is to be understood to mean a cyclopropyl, cyclo-butyl, cyclopentyl or cyclohexyl group.
Onder een klein-hydroxyalkylgroep dient men een groep met 1 tot 3 kool stofatomen en in het bijzonder een hydroxymethyl-, 2-hydroxyethyl-of 2,3-dihydroxypropylgroep te verstaan.By a lower hydroxyalkyl group is meant a group with 1 to 3 carbon atoms and in particular a hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl or 2,3-dihydroxypropyl group.
Wanneer in de verbindingen met formule 1 de groep Ar een aromati-20 sche rest met de formule 3 voorstelt, zijn de voorkeursverbindingen die, waarin 1) (ofRg) een klein-alkoxygroep of een groep met de formule: - N - CO R" voorstelt, 25 R" waarbij R' een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 5 koolstofatomen voorstelt en R" een waterstofatoom voorstelt, R3 een waterstofatoom of een klein-alkoxygroep voorstelt en Rg, R4 en R5 (of Ri) een 30 waterstofatoom voorstellen, 2) Rg (of R4) een -CF3 groep, een klein-alkoxygroep of een ~ hydroxyl groep voorstelt en R]_, R3, R4 (of Rg) en R5 een waterstofatoom voorstellen en 3) R3 een klein-alkoxygroep voorstelt en Rj, Rg, R4 en Rg een 35 waterstofatoom voorstellen.In the compounds of formula 1, when the group Ar represents an aromatic radical of the formula 3, the preferred compounds are those wherein 1) (or Rg) is a lower alkoxy group or a group of the formula: - N - CO R " R "represents R" where R 'represents a straight or branched chain alkyl group of 1 to 5 carbon atoms and R "represents a hydrogen atom, R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group and R 8, R 4 and R 5 (or R 1) represent a hydrogen atom, 2) Rg (or R4) represents a -CF3 group, a lower alkoxy group or a -hydroxyl group and R], R3, R4 (or Rg) and R5 represent a hydrogen atom and 3) R3 represents a lower alkoxy group and Rj , Rg, R4 and Rg represent a hydrogen atom.
Volgens een uitvoeringsvorm, die de voorkeur verdient, stelt Rg een waterstofatoom voor.In a preferred embodiment, Rg represents a hydrogen atom.
Onder de verbindingen met de formule (1) kan men in het bijzonder de volgende vermelden: 40 l,8-dihydroxy-10-[2'-(N-2",2"-dimethylpropanoyl)aminofenyl]-antron, 3501699 > * ( 3 1.8- dihydroxy-10-(2',4'-dimethoxyfenyl)-antron, 1 1.8- dihydroxy-10-(4' -methoxyfenyl )-antron, 1.8- dihydroxy-10-(3‘-trifluormethyl fenyl)-antron, 1.8- di hydroxy-10-(3‘-methoxyfenyl)-antron, 5 1,8-di hydroxy-10-(3'-hydroxyfenyl)-antron, 1.8- di hydroxy-10-(21-methoxyfenyl)-antron, 1.8- di hydroxy-10-(thienyl-2)-antron en 1.8- dihydroxy-10-(thiazolyl-2)-antron.Among the compounds of formula (1), the following may in particular be mentioned: 40 1,8-dihydroxy-10- [2 '- (N-2 ", 2" -dimethylpropanoyl) aminophenyl] -antron, 3501699> * (3 1,8-dihydroxy-10- (2 ', 4'-dimethoxyphenyl) -antron, 1 1,8-dihydroxy-10- (4' -methoxyphenyl) -antron, 1,8-dihydroxy-10- (3'-trifluoromethylphenyl) - anthron, 1,8-di hydroxy-10- (3'-methoxyphenyl) -antron, 1,8-di hydroxy-10- (3'-hydroxyphenyl) -antron, 1,8-di hydroxy-10- (21-methoxyphenyl) - anthron, 1.8-dihydroxy-10- (thienyl-2) -antron and 1,8-dihydroxy-10- (thiazolyl-2) -antron.
De mono-, di- en tri-esters van de verbindingen met de formule 1 10 kunnen worden voorgesteld door de algemene formule 2, waarinThe mono-, di- and tri-esters of the compounds of the formula II can be represented by the general formula 2, in which
Ar dezelfde betekenis heeft zoals hiervoor gegeven voor de verbindingen met formule 1, p 0 of 1 is, wanneer p 0 is Rg een waterstofatoom of -CO R^g voorstelt en Rg 15 -CO Rig voorstelt en p‘ 1 is, wanneer p 1 is, R7: i) hetzij een waterstofatoom, waarbij Rg een waterstofatoom of de groep -CO R^g voorstelt, Rg de groep -CO R^g voorstelt en p' 0 is, 20 ii) hetzij de groep -CO Rig voorstelt, waarbij Rg en Rg de groep -CO R^g voorstelt en p' 0 is, waarbij R^g een rechte of vertakte alkyl groep met 1 tot 10 kool-stofatomen, een cycloalkylgroep, een pyridyl-2-groep, een thiënyl-2-groep of een fenylgroep, eventueel gesubstitueerd met een klein-alkyl-25 groep, een klein-alkoxygroep, een halogeenatoom, een nitrogroep, een -CF3 groep of een hydroxyl groep voorstelt, en de mengsels van deze esters.Ar has the same meaning as given above for the compounds of formula 1, p is 0 or 1, when p 0 is Rg represents a hydrogen atom or -CO R ^ g and Rg 15 represents -CO Rig and p 'is 1, when p is 1 R7 is: i) either a hydrogen atom, where Rg represents a hydrogen atom or the group -CO R ^ g, Rg represents the group -CO R ^ g and p 'is 0, ii) or the group -CO Rig, wherein Rg and Rg represents the -CO R ^ g group and p'0 is where R ^ g is a straight or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group, a pyridyl-2 group, a thienyl-2 group or a phenyl group, optionally substituted with a lower alkyl-25 group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, a -CF 3 group or a hydroxyl group, and the mixtures of these esters.
Onder de rechte of vertakte alkylgroepen met 1 tot 10 koolstofato-men kan men in het bijzonder de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, 30 butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, pentyl-, isopentyl-, heptyl-, nonyl- en oleylgroepen vermelden.Among the straight or branched chain alkyl groups of 1 to 10 carbon atoms, one can particularly find the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, heptyl - mention nonyl and oleyl groups.
Wanneer de groep R^g een cycloalkylgroep voorstelt, is deze een cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl of cyclohexylgroep. ,When the group Rg represents a cycloalkyl group, it is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group. ,
Wanneer de fenylgroep gesubstitueerd is met een alkylgroep, is 35 deze bij voorkeur een methyl-, ethyl- of tert.-butylgroep.When the phenyl group is substituted with an alkyl group, it is preferably a methyl, ethyl or tert-butyl group.
Wanneer de fenylgroep gesubstitueerd is met een alkoxygroep, is deze bij voorkeur een methoxy- of ethoxygroep.When the phenyl group is substituted with an alkoxy group, it is preferably a methoxy or ethoxy group.
Wanneer de fenylgroep gesubstitueerd is met een halogeenatoom, is dit bij voorkeur een chloor- of fluoratoom.When the phenyl group is substituted with a halogen atom, it is preferably a chlorine or fluorine atom.
40 Zoals dit resulteert uit de algemene formule 2, kunnen de esters ' 3501699 i v d ' 4 volgens de uitvinding zich voordoen in de vorm van mono- of di-esters van 10-acyl-l,8-dihydroxyantron of hun isomeer, namelijk de mono- of di-esters van 10-acyl-l,8-dihydroxy-9-antranol ofwel in de vorm van triësters van 10-acyl-l,8-dihydroxy-9-antranol.As resulting from the general formula 2, the esters '3501699 ivd' 4 according to the invention may exist in the form of mono- or di-esters of 10-acyl-1,8-dihydroxyantrone or their isomer, namely the mono or diesters of 10-acyl-1,8-dihydroxy-9-antranol or in the form of triesters of 10-acyl-1,8-dihydroxy-9-antranol.
5 Onder de esters met de formule II kunnen in het bijzonder de volgende vermeld worden: 10-(3'-methoxyfenyl)-1,8,9-tri acetoxyantraceen, 10-(3'-methoxyfenyl)-1,8,9-tri propanoy1oxyantraceen 10-(thiönyl-2)-1,8,9-tri acetoxyantraceen, 10 10-(thiënyl-2)-l,8,9-tripropanoyloxyantranceen en 10-(thi ënyl-2)-1,8-di pi valoyloxyantron.Among the esters of formula II, the following may in particular be mentioned: 10- (3'-methoxyphenyl) -1,8,9-triacetoxyanthracene, 10- (3'-methoxyphenyl) -1,8,9- tri propanoyloxyanthracene 10- (thionyl-2) -1,8,9-tri acetoxyanthracene, 10 10- (thienyl-2) -1, 8,9-tripropanoyloxyanthranene and 10- (thienyl-2) -1,8-di pi valoyloxyantrone.
De verbindingen met de formule 1 volgens de uitvinding worden in twee trappen verkregen uitgaande van 1,8-dihydroxyantrachinon volgens het reactieschema met de figuur van het formuleblad.The compounds of the formula I according to the invention are obtained in two stages starting from 1,8-dihydroxyanthraquinone according to the reaction scheme with the figure of the formula sheet.
15 De eerste stap bestaat uit het laten reageren van een aromatisch carbonion op het 1,8-dihydroxyantrachinon met formule 8, hetgeen na aanzuren leidt tot de verbinding met formule 9.The first step consists in reacting an aromatic carbonion on the 1,8-dihydroxyanthraquinone of formula 8, which after acidification leads to the compound of formula 9.
De tweede trap bestaat uit het reduceren van het tussenprodukt met de formule 9 bij aanwezigheid van metalliek tin of tin(II)chloride het-20 geen leidt tot de verbinding met de formule 1 volgens de uitvinding. De toegang tot het aromatisch carbonion kan worden overwogen door uit te gaan van een organolithiumverbinding of uit te gaan van een organo-magnesiumverbinding.The second step consists of reducing the intermediate of the formula 9 in the presence of metallic tin or tin (II) chloride, which leads to the compound of the formula 1 according to the invention. The access to the aromatic carbon ion can be envisaged by starting from an organolithium compound or starting from an organo-magnesium compound.
De aromatische organolithiumverbindingen kunnen volgens twee ver-25 schillende methoden verkregen worden:The aromatic organolithium compounds can be obtained by two different methods:
De eerste methode bestaat uit het laten reageren van butyllithium of het complex ervan met tetramethylethyleendiamine op een aromatische verbinding, waarvan de aanwezige substituent of substituenten koolstof, waaraan men de metallisering van de laatstgenoemde wenst te realiseren, 30 activeert of activeren.The first method consists in reacting butyl lithium or its complex with tetramethylethylenediamine on an aromatic compound, of which the substituent or substituents present are carbon, on which it is desired to realize the metallization of the latter.
Men kan in het bijzonder de werkwijzen gebruiken, zoals beschreven door D.W. SLOCUM et al. J.O.C., 1976, blz. 3653 of door V. SNIECKUS et al. J.O.C., 44, (1979) blz. 4803.Specifically, one may use the methods described by D.W. SLOCUM et al. J.O.C., 1976, p. 3653 or by V. SNIECKUS et al. J.O.C., 44, (1979) p. 4803.
De tweede methode om tot aromatische lithiumverbindingen te komen 35 bestaat uit het behandelen van een gehalogeneerd aromatisch derivaat, in het bijzonder een gebromeerd derivaat, met butyllithium volgens de werkwijzen beschreven door P. BEAK et al., Acc. Chem. Res., 1982, blz. 306 en W.E. PARHAM et al., Acc. Chem. Res. 1982, blz. 300.The second method of obtaining aromatic lithium compounds consists of treating a halogenated aromatic derivative, in particular a brominated derivative, with butyl lithium according to the methods described by P. BEAK et al., Acc. Chem. Res., 1982, p. 306 and W.E. PARHAM et al., Acc. Chem. Res. 1982, p. 300.
Wanneer men het aromatische carbanion wenst te verkrijgen uitgaan-40 de van een magnesiumverbinding, dan gebruikt men in de voorgaande werk- 8501699 5 « * 5 wijze een gehalogeneerd aromatisch derivaat, dat men volgens de gebruikelijke methoden tot magnesium omzet in een watervrij oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of ether.In order to obtain the aromatic carbanion starting from a magnesium compound, a halogenated aromatic derivative is used in the foregoing process, which is converted to magnesium in an anhydrous solvent by conventional methods, such as tetrahydrofuran or ether.
De werkwijze, die bestaat uit het laten reageren van een aromati-5 sche lithiumverbinding met 1,8-dihydroxyantrachinon, verdient in het bijzonder de voorkeur, want in tegenstel1ing tot een aromatische magne-siumverbinding, leidt deze werkwijze tot een selectieve additie aan het carbonyl op de plaats 10 van de antrachinonkern, hetgeen niet het geval is met aromatische magnesilijnverbindingen, omdat men in bepaalde geval-10 len een additie op de plaats 9 waarneemt.The method, which consists in reacting an aromatic lithium compound with 1,8-dihydroxyanthraquinone, is particularly preferred, because unlike an aromatic magnesium compound, this method leads to a selective addition to the carbonyl in position 10 of the anthraquinone core, which is not the case with aromatic magnesiline compounds, because in certain cases an addition is observed in position 9.
Men heeft overigens vastgesteld, dat bij toepassing van een grote overmaat aromatische lithiumverbinding van tenminste 4 mol equivalenten met betrekking tot het 1,8-dihydroxyantrachinon, het niet noodzakelijk is, zoals in de bekende werkwijzen, zijn toevlucht te nemen tot een be-15 scheming van de hydroxyl groepen op de plaats 1 of 8 met de bedoeling aromatische derivaten op de plaats 10 van de antronkern te verkrijgen.Incidentally, it has been found that when using a large excess of the aromatic lithium compound of at least 4 mole equivalents with respect to the 1,8-dihydroxyanthraquinone, it is not necessary, as in the known processes, to resort to a limitation of the hydroxyl groups in position 1 or 8 with the intention of obtaining aromatic derivatives in position 10 of the anthron core.
De additiereactie van de aromatische lithiumverbinding aan het 1.8- dihydroxylantrachinon wordt in het algemeen uitgevoerd in een watervrij oplosmiddelmi lieu, zoals diëthylether of tetrahydrofuran, 20 bij een temperatuur, die tussen -80° en 0°C ligt, door toevoeging van de aromatische lithiumverbinding in ether of tetrahydrofuran aan een oplossing in hetzelfde oplosmiddel van 1,8-dihydroxyantrachinon.The addition reaction of the aromatic lithium compound to the 1,8-dihydroxyl anthraquinone is generally carried out in an anhydrous solvent medium, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, at a temperature ranging between -80 ° and 0 ° C, by adding the aromatic lithium compound in ether or tetrahydrofuran to a solution in the same solvent of 1,8-dihydroxyanthraquinone.
Na de toevoeging wordt het reactiemengsel bij dezelfde temperatuur gedurende een periode, die tussen 30 min tot 2 uren ligt, geroerd. Het 25 einde van de reactie wordt bepaald door de afwezigheid van 1,8-dihydroxyantrachinon met dunne-laag-chromatografie.After the addition, the reaction mixture is stirred at the same temperature for a period ranging from 30 minutes to 2 hours. The end of the reaction is determined by the absence of 1,8-dihydroxyanthraquinone by thin layer chromatography.
Men zuurt vervolgens het reactiemengsel bij omgevingstemperatuur aan, daarna wast men met water en droogt men de organische fase op wa-tervrij magnesiumsulfaat.The reaction mixture is then acidified at ambient temperature, then it is washed with water and the organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate.
30 Na verdamping van het oplosmiddel wordt het tussenprodukt 9 of 10-aryl-l,8,10-dihydroxyantron door herkristallisatie of chromatografie over silicage! gezuiverd.After evaporation of the solvent, the intermediate product 9 or 10-aryl-1,8,10-dihydroxyantrone is recrystallized or chromatography on silica. purified.
Wanneer de reactie wordt uitgevoerd uitgaande van een aromatische magnesiumverbinding, zijn de omstandigheden van de reactie soortgelijk 35 aan die gebruikt bij het uitgaan van een aromatische lithiumverbinding, evenwel laat men na het einde van de toevoeging op omgevingstemperatuur komen en vervolgt men het roeren verscheidene uren, eventueel onder terugvloei koeling van het oplosmiddel, tot aan het verdwijnen van het 1.8- dihydroxyantrachinon volgens dunne-laag-chromatografie.When the reaction is carried out from an aromatic magnesium compound, the conditions of the reaction are similar to those used when starting an aromatic lithium compound, but after the addition is complete, the mixture is allowed to come to ambient temperature and stirring is continued for several hours, optionally under reflux of the solvent, until disappearance of the 1,8-dihydroxyanthraquinone by thin layer chromatography.
40 De tweede trap van de werkwijze bestaat uit het reduceren van 8501639 i v 4 6 10-aryl-1,8,10-trihydroxyantron met de formule 9 met het oog op het verkrijgen van de verbindingen volgens de uitvinding met de formule 1, waarbij deze reductiereactie wordt uitgevoerd in azijnzuurmilieu bij aanwezigheid van tin(II)chloride of metalliek tin en geconcentreerd 5 zoutzuur.The second step of the process consists of reducing 8501639 iv 4 6 10-aryl-1,8,10-trihydroxyantrone of the formula 9 with a view to obtaining the compounds of the invention of the formula 1, reduction reaction is carried out in acetic acid medium in the presence of tin (II) chloride or metallic tin and concentrated hydrochloric acid.
De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij omgevingstemperatuur gedurende een tijd, die tussen 0,5 en 5 uren ligt, waarbij het einde van de reactie wordt bepaald door de afwezigheid van uitgangspro-dukt volgens dunne-laag-chromatografie.The reaction is generally run at ambient temperature for a time ranging from 0.5 to 5 hours, the end of the reaction being determined by the absence of starting material by thin layer chromatography.
10 Wanneer de reactie niet voltooid is kan het reactiemengsel op een bad met kokend water worden gebracht.When the reaction is not complete, the reaction mixture can be placed on a boiling water bath.
Na terugkeer op omgevingstemperatuur wordt het reactiemengsel in water gegoten, hetgeen de precipitatie van het verwachte produkt teweeg brengt, dat vervolgens door herkristallisatie uit een geschikt oplos-15 middel wordt gezuiverd.After returning to ambient temperature, the reaction mixture is poured into water, causing the expected product to precipitate, which is then purified by recrystallization from a suitable solvent.
De esters met de formule 2 worden verkregen door een geschikt zuuranhydride op een 10-aryl-l,8-dihydroxyantrachinon met de formule 1 te laten reageren bij aanwezigheid van enkele druppels pyridine en door eventueel het reactiemengsel op een temperatuur te brengen, die tussen 20 50 en 130°C ligt, of onder toepassing van een zuurchloride, bij aanwe-zigfheid van pyridine, in stoechiometrische hoeveelheid in een aromatisch oplosmiddel zoals tolueen.The esters of the formula II are obtained by reacting a suitable acid anhydride on a 10-aryl-1,8-dihydroxyanthraquinone of the formula I in the presence of a few drops of pyridine and optionally heating the reaction mixture between 20 50 and 130 ° C, or using an acid chloride, in the presence of pyridine, is in stoichiometric amount in an aromatic solvent such as toluene.
De vorming van de mono-, di- of tri-esters is een functie van de mol verhoudingen van het voor het reageren gebruikte zuuranhydride of 25 zuurchloride en van de reactietijd.The formation of the mono-, di- or tri-esters is a function of the mole ratios of the acid anhydride or acid chloride used for the reaction and of the reaction time.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische en cosmetische samenstellingen, met het kenmerk, dat zij als werkzaam bestanddeel tenminste een verbinding met de formule 1 of 2 bevatten.The invention also relates to pharmaceutical and cosmetic compositions, characterized in that they contain at least one compound of the formula 1 or 2 as active ingredient.
In deze samenstellingen varieert de concentratie van werkzaam be-30 standdeel in het algemeen van 0,005 tot 70 gew.% als functie van de toedieningsweg.In these compositions, the concentration of active ingredient generally ranges from 0.005 to 70% by weight as a function of the route of administration.
Deze samenstellingen kunnen bovendien inerte of farmacodynamisch actieve toevoegsels bevatten, bijvoorbeeld bindmiddelen, vulstoffen, verdunningsmiddelen, verdikkingsmiddelen, conserveringsmiddelen, enz.These compositions may additionally contain inert or pharmacodynamically active additives, for example, binders, fillers, diluents, thickeners, preservatives, etc.
35 De langs orale weg toegediende samenstellingen kunnen ook smaak stoffen bevatten.The compositions administered orally may also contain flavors.
De langs topicale weg toegediende samenstellingen kunnen zich voordoen in de vorm van pommades, zalven, creme's, gelen, tincturen, oplossingen, lotions, spuitmiddelen, suspensies, fijngemaakte poeders 40 of shampoo's.The compositions administered topically may take the form of pomades, ointments, creams, gels, tinctures, solutions, lotions, sprays, suspensions, crushed powders or shampoos.
850 1 69 9 ^ΜΗΙΙΙ·^Β^ΒΙ·ΙΙΙ·ΙΙΙ·Η^^^^^········η··Η^·ΗΜ·Μ·Μ·ΜΜ·····η··ΙΙ^^^· 7850 1 69 9 ^ ΜΗΙΙΙ · ^ Β ^ ΒΙ · ΙΙΙ · ΙΙΙ · Η ^^^^^ ········ η ·· Η ^ · ΗΜ · Μ · Μ · ΜΜ ····· η · ΙΙ ^^^ · 7
Volgens deze uitvoeringsvorm brengt men op de te behandelen huid-zones in een of twee toepassingen 1 tot 5 g van een samenstelling aan, die 0,01 tot 5 g werkzame verbinding per 100 g samenstelling bevat.According to this embodiment, 1 to 5 g of a composition containing 0.01 to 5 g of active compound per 100 g of composition is applied to the skin areas to be treated in one or two applications.
De langs enterale of parenterale weg toegediende samenstellingen 5 kunnen zich voordien in de vorm van pillen, granules, gelatinecapsules, capsules, siropen, drinkbare suspensies, in te brengen poeders in een zakje ofwel in de vorm van injecteerbare oplossingen of suspensies.The compositions administered enterally or parenterally may previously be in the form of pills, granules, gelatin capsules, capsules, syrups, drinkable suspensions, powders to be put in a sachet or in the form of injectable solutions or suspensions.
Voor de enterale of parenterale weg dient men in het algemeen 0,05 tot 5 g werkzame verbinding per dag bij de volwassene in een of meer 10 doses toe.For the enteral or parenteral route, in general, 0.05 to 5 g of active compound per day is administered to the adult in one or more 10 doses.
De uitgevoerde proeven hebben het mogelijk gemaakt aan te tonen, dat de verbindingen volgens de uitvinding een goede activiteit hebben, wanneer zij in verschillende farmaceutische of cosmetische dragers worden opgenomen.The tests carried out have made it possible to demonstrate that the compounds of the invention have good activity when incorporated into various pharmaceutical or cosmetic carriers.
15 Voorbeeld IExample I
Bereiding van l.B-dihydroxy-lO-C-Z'-CN-Z11,2"-dimethylpropanoyl)- ami no-fenyljantron a) Aan 18 g N-pivaloylaniline in 100 cm3 watervrij tetrahydr;ofuran (THF) voegt men onder een inerte atmosfeer bij 0°C 100 cm^ n-butylli- 20 thium (2,5 molair) toe.Preparation of 1B-dihydroxy-10-C-Z'-CN-Z 11,2-dimethylpropanoyl) -amino-phenyl-jantron a) To 18 g of N-pivaloylaniline in 100 ml of anhydrous tetrahydr; ofuran (THF) is added under an inert atmosphere at 0 ° C add 100 cm 3 of n-butyl lithium (2.5 molar).
Na de toevoeging laat men het reactiemengsel gedurende 24 uren bij omgevingstemperatuur met rust. Men voegt druppelsgewijze bij 0°C een oplossing toe van 5 ς 1,8-dihydroxyantrachinon in 100 cm3 watervrij tetrahydrofuran (THF). Men roert gedurende 4 uren bij omgevingstempera-25 tuur, daarna zuurt men de oplossing met 75 cm3 azijnzuur aan. Men giet in 500 cm3 water en men extraheert met behulp van dichloormethaan. De organische fase wordt op magnesiumsulfaat gedroogd en daarna onder een verminderde druk geconcentreerd. Het verwachte produkt wordt met chro-matografie over silicagel gezuiverd. Men verkrijgt aldus 1 g gele kris-30 tallen van 10-[2'-(N-2,,,2"-dimethylpropanoyl) aminofenyl]-l,8,10 trihy-droxyantron met een smeltpunt van 257-259°C.After the addition, the reaction mixture is left to stand at ambient temperature for 24 hours. A solution of 5% 1,8-dihydroxyanthraquinone in 100 ml anhydrous tetrahydrofuran (THF) is added dropwise at 0 ° C. The mixture is stirred at ambient temperature for 4 hours, then the solution is acidified with 75 ml of acetic acid. Water is poured into 500 ml and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The expected product is purified by silica gel chromatography. There are thus obtained 1 g of yellow crystals of 10- [2 '- (N-2 ", 2" -dimethylpropanoyl) aminophenyl] -1,8,10 trihydroxyantrone, m.p. 257-259 ° C.
Het NMR spectrisn is in overeenstemming met de structuur van het verwachte produkt.The NMR spectrum is consistent with the structure of the expected product.
Elementair analyse : C25 H23 O5 N 35 berekend : C 71,92, H 5,55, 0 19,16, N 3,35 gevonden : 71,71 5,56 18,92 3,43 b) Aan een suspensie van 250 mg 10-C2'-(N-2,',2,,-dimethylpropanoyl)ami-nofenyl]-l,8,10-trihydroxyantron, onder (a) verkregen, in 25 cm3 ijs-azijn voegt men onder een inerte atmosfeer 400 mg tin(II)chloride en 40 enkele druppels geconcentreerd zoutzuur toe.Elemental analysis: C25 H23 O5 N 35 calculated: C 71.92, H 5.55, 0 19.16, N 3.35 found: 71.71 5.56 18.92 3.43 b) To a suspension of 250 mg of 10-C2 '- (N-2,', 2, -, dimethylpropanoyl) aminophenyl] -1,8,10-trihydroxyantrone, obtained under (a), in 25 ml of ice vinegar is added under an inert atmosphere 400 mg of tin (II) chloride and 40 a few drops of concentrated hydrochloric acid.
8501699 88501699 8
Men roert gedurende 2 uren bij omgevingstemperatuur, daarna wordt het reactiemengsel in 100 cm3 water gegoten. Het verwachte produkt slaat neer en wordt gefiltreerd en daarna gedroogd. Men neemt vervolgens met behulp van 50 cm3 dichloormethaan op, dat men bij aanwezigheid 5 van 2 g siliciumdioxide roert. De oplossing wordt gefiltreerd en daarna onder verminderde druk geconcentreerd. Het verwachte produkt wordt door toevoeging van hexaan neergeslagen, ontwaterd en daarna gedroogd. Men verkrijgt aldus 100 mg gele kristallen met een smeltpunt van 176-177°C. Het NMR spectrum is in overeenstemming met de structuur van het 10 verwachte produkt, evenals het massaspectrum m/e 401.The mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours, then the reaction mixture is poured into 100 ml of water. The expected product precipitates and is filtered and then dried. It is then taken up with 50 ml of dichloromethane and stirred in the presence of 2 g of silica. The solution is filtered and then concentrated under reduced pressure. The expected product is precipitated by addition of hexane, dewatered and then dried. 100 mg of yellow crystals with a melting point of 176-177 [deg.] C. are thus obtained. The NMR spectrum is consistent with the structure of the expected product, as well as the mass spectrum m / e 401.
Voorbeeld IIExample II
Bereiding van l,8-dih,ydroxy-10-(2l ,4'-dimethoxyfenyl)-antron a) Aan een oplossing van 22,1 g 1,3-dimethoxybenzeen opgelost in 50 cm3 watervrije diëthylether voegt men 100 cm3 n-butyllithium (1,6 molair) 15 bij omgevingstemperatuur en onder argon toe. Na 24 uren wordt deze oplossing snel toegevoegd aan een suspensie van 5,8 g 1,8-dihydroxyantra-chinon in 150 cm3 watervrij THF bij een temperatuur van -78°C. Na het einde van de reactie zuurt men het reactiemengsel aan met behulp van 50 cm3 ijsazijn. Na wassen met water (200 cm3) en drogen op magnesiumsul-20 faat, wordt de organische fase onder een verminderde druk geconcentreerd en daarna door chromatografie over silicagel gezuiverd. Men verkrijgt aldus 200 mg van een geel poeder van 10-(2',4'-dimethoxyfenyl)- 1,8,10-trihydroxyantron met een smeltpunt van 207°C. Het ^H NMR spectrum bij 250 MHz is in overeenstemming met de structuur van het ver-25 wachte produkt.Preparation of 1,8-dihydroxy-10- (2l, 4'-dimethoxyphenyl) anthron a) To a solution of 22.1 g of 1,3-dimethoxybenzene dissolved in 50 ml of anhydrous diethyl ether is added 100 ml of n-butyl lithium (1.6 molar) at ambient temperature and under argon. After 24 hours, this solution is quickly added to a suspension of 5.8 g of 1,8-dihydroxyanthraquinone in 150 ml of anhydrous THF at a temperature of -78 ° C. After the reaction has ended, the reaction mixture is acidified with 50 ml of glacial acetic acid. After washing with water (200 cm3) and drying over magnesium sulfate, the organic phase is concentrated under reduced pressure and then purified by silica gel chromatography. 200 mg of a yellow powder of 10- (2 ', 4'-dimethoxyphenyl) -1,8,10-trihydroxyantrone, m.p. 207 ° C, are thus obtained. The H NMR spectrum at 250 MHz is consistent with the structure of the expected product.
Elementair analyse : C22 H13 06 berekend : C 69,85, H 4,79 gevonden : 70,54 4,85, b) Aan een oplossing van 100 mg 10-2*4'-(dimethoxyfenyl)-1,8,10-trihy-30 droxyantron, zoals verkregen onder (a) hiervoor, in 25 cm3 ijsazijn, voegt men onder een inerte atmosfeer 200 mg tin(II)chloride en enkele druppels geconcentreerd zoutzuur toe. Het reactiemengsel wordt gedurende 5 uren bij omgevingstemperatuur geroerd en daarna in 100 cm3 water • gegoten, hetgeen het neerslaan van het verwachte produkt tot gevolg 35 heeft, dat vervolgens wordt gefiltreerd en daarna gedroogd. Men verkrijgt aldus 50 mg van een creme poeder, waarvan het smeltpunt 152°C is.Elemental analysis: C22 H13 06 calculated: C 69.85, H 4.79 found: 70.54 4.85, b) To a solution of 100 mg of 10-2 * 4 '- (dimethoxyphenyl) -1.8.10 Trihydroxyantron, as obtained under (a) above, in 25 ml of glacial acetic acid, 200 mg of tin (II) chloride and a few drops of concentrated hydrochloric acid are added under an inert atmosphere. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 5 hours and then poured into 100 ml of water, resulting in the precipitation of the expected product, which is then filtered and then dried. 50 mg of a cream powder is obtained, the melting point of which is 152 ° C.
Massaspectrum m/e: 362.Mass spectrum m / e: 362.
Voorbeeld IIIExample III
40 Bereiding van 1.8-dihydroxy-10-(4l-methoxyfenyl)-antron Λ 850 1 S9 9 9 a) Aan een oplossing van 28 g para-broomanisool in 50 cm3 watervrij te-trahydrofuran voegt men bij -78°C en onder argon 100 cm3 n-butyllithium (1,6 molair) toe. Men laat de oplossing gedurende 1 uur op omgevingstemperatuur komen. Men giet de oplossing in een broomampul over en men 5 voegt deze toe aan een suspensie van 7,2 g 1,8-dihydroxyantrachinon in 300 cm3 watervrij THF bij een temperatuur van -78°C en onder argon. Na het einde van de toevoeging laat men het reactiemengsel gedurende 24 uren op omgevingstemperatuur komen. Men zuurt vervolgens het reactie-mengsel aan met behulp van 50 cm3 ijsazijn en men giet het mengsel in 10 500 cm3 water.40 Preparation of 1,8-dihydroxy-10- (4l-methoxyphenyl) -antron Λ 850 1 S9 9 9 a) To a solution of 28 g para-bromoanisole in 50 ml anhydrous tetrahydrofuran is added at -78 ° C and under argon 100 cc of n-butyl lithium (1.6 molar). The solution is allowed to warm to ambient temperature for 1 hour. The solution is poured into a bromine ampoule and added to a suspension of 7.2 g of 1,8-dihydroxyanthraquinone in 300 ml of anhydrous THF at a temperature of -78 ° C and under argon. After the addition is complete, the reaction mixture is allowed to warm to ambient temperature for 24 hours. The reaction mixture is then acidified with 50 ml of glacial acetic acid and the mixture is poured into 500 ml of water.
Na extractie met behulp van dichloormethaan wordt de organische fase op magnesfumsulfaat gedroogd en daarna onder een verminderde druk geconcentreerd.After extraction with dichloromethane, the organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
Men verkrijgt aldus na chromatografie over si 1icage! 3,4 g van het 15 verwachte produkt. Na herkristallisatie uit een mengsel van tolueen en hexaan verkrijgt men gele kristallen van 10-(4'-methoxyfenyl)-1,8,10-trihydroxyantron met een smeltpunt van 172-173°C.It is thus obtained after chromatography on silica. 3.4 g of the expected product. After crystallization from a mixture of toluene and hexane, yellow crystals of 10- (4'-methoxyphenyl) -1,8,10-trihydroxyantrone having a melting point of 172-173 ° C are obtained.
Het NMR spectrum is in .overeenstemming met de structuur van het verwachte produkt.The NMR spectrum is consistent with the structure of the expected product.
20 Elementair analyse: 0^1 H 16 05 berekend : C 72,40 H 4,63 0 22,97 gevonden : 72,47 4,61 22,87 • b) Aan een suspensie van 200 mg 10-(4'-methoxyfenyl)-1,8,10-trihydroxy- antron, zoals verkregen onder (a) hiervoor, in 10 cm3 ijsazijn, voegt 25 men 200 mg tin(II)chloride en enkele druppels geconcentreerd zoutzuur toe. Men vervolgt het roeren onder een inerte atmosfeer gedurende 2 uren. Het verwachte produkt wordt verkregen door precipitatie van het react!emilieu in 100 cm3 water. Meii verkrijgt, aldus 150 mg van een groenachtig geel poeder, dat vanaf 215°C ontleed*.20 Elemental analysis: 0 ^ 1 H 16 05 calculated: C 72.40 H 4.63 0 22.97 found: 72.47 4.61 22.87 • b) To a suspension of 200 mg 10- (4'- methoxyphenyl) -1,8,10-trihydroxyanthron, as obtained under (a) above, in 10 ml of glacial acetic acid, 200 mg of tin (II) chloride and a few drops of concentrated hydrochloric acid are added. Stirring is continued under an inert atmosphere for 2 hours. The expected product is obtained by precipitation of the reaction medium in 100 ml of water. Meii thus obtains 150 mg of a greenish-yellow powder which decomposes from 215 ° C *.
30 Het NMR spectrum en het massaspectrum (m/e = 332) zijn in overeen stemming met de structuur van het verwachte produkt.The NMR spectrum and the mass spectrum (m / e = 332) are in agreement with the structure of the expected product.
Elementair analyse: Cgi Ηχβ 04 berekend : C 75,89 H 4,85 0 19,25 gevonden 75,78 4,80 19,26Elemental analysis: Cgi Ηχβ 04 calculated: C 75.89 H 4.85 0 19.25 found 75.78 4.80 19.26
35 Voorbeeld IVExample IV
Bereiding van 1,8-dih.ydroxy-lQ-(3'-trifluormethylfenyl)-antron a) Aan een oplossing van 25 g 3-trifluormethylbroombenzeen in 100 ml watervrij THF voegt men onder argon bij -78°C 100 cm3 n-butyllithium (1,6 molair) toe.Preparation of 1,8-dihydroxy-10- (3'-trifluoromethylphenyl) -antron a) To a solution of 25 g of 3-trifluoromethylbromobenzene in 100 ml of anhydrous THF is added 100 ml of n-butyl lithium under argon at -78 ° C (1.6 molar).
40 Na het einde van de toevoeging laat men het reactiemilieu op cmge- 8501699 [ 10 - j vi ngstemperatuur komen.After the addition is complete, the reaction medium is allowed to warm to 8501699 [10 - y temperature.
De verkregen oplossing wordt vervolgens druppelsgewijze onder een inerte atmosfeer bij -78°C toegevoegd aan een suspensie van 7,2 g 1,8-dihydroxyantrachinon in 200 cm3 THF.The resulting solution is then added dropwise under an inert atmosphere at -78 ° C to a suspension of 7.2 g of 1,8-dihydroxyanthraquinone in 200 ml of THF.
5 Het reactiemengsel wordt gedurende 1 uur op deze temperatuur gehouden en daarna op omgevingstemperatuur teruggebracht. De reactie-oplossing wordt vervolgens aangezuurd door toevoeging van 50 cm3 ijs-azijn. Het reactiemiüeu wordt met 200 cm3 water gewassen, gedroogd, geconcentreerd en daarna gezuiverd over een kolom silicagel. Men iso-10 leert 1,2 g van het verwachte produkt, dat men uit een mengsel van tolueen en hexaan herkristal 1 iseert. Men verkrijgt gele kristallen van 10-(3'-trifluormethylfenyl)-1,8,10-trihydroxyantron met een smeltpunt van 222-223°C.The reaction mixture is kept at this temperature for 1 hour and then returned to ambient temperature. The reaction solution is then acidified by adding 50 ml of ice vinegar. The reaction medium is washed with 200 ml of water, dried, concentrated and then purified on a column of silica gel. Iso-10 is taught 1.2 g of the expected product which is recrystallized from a mixture of toluene and hexane. Yellow crystals of 10- (3'-trifluoromethylphenyl) -1,8,10-trihydroxyantrone having a melting point of 222-223 ° C are obtained.
Het *H NMR spectrum bij 250 MHz is in overeenstemming met de 15 structuur van het verwachte produkt.The * H NMR spectrum at 250 MHz is consistent with the structure of the expected product.
Elementair analyse: C21 H13 F3 O4Elemental analysis: C21 H13 F3 O4
berekend : C 65,30 H 3,39 Qcalculated: C 65.30 H 3.39 Q
gevonden : 64,95 3,35 b) Aan een oplossing van 150 mg 10-(3'-trifluormethyl)-l,8,10-trihy-20 droxyantron, zoals onder (a) hiervoor verkregen, in 25 cm3 ijsazijn onder stikstof gebracht, voegt men 200 mg tin(II)chloride en enkele druppels geconcentreerd zoutzuur toe. Het react!emengsel wordt gedurende 3 uren bij omgevingstemperatuur geroerd en daarna slaat men het verwachte produkt neer door toevoeging van 100 cm3 water. Het produkt wordt ge-25 filtreerd en daarna gedroogd. Men verkrijgt 50 mg van een geel poeder, waarvan het smeltpunt 210-211°C is.found: 64.95 3.35 b) To a solution of 150 mg of 10- (3'-trifluoromethyl) -1,8,10-trihydro-20-hydroxyantron, as obtained under (a) above, in 25 ml of glacial acetic acid under nitrogen 200 mg of tin (II) chloride and a few drops of concentrated hydrochloric acid are added. The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 3 hours and then the expected product is precipitated by adding 100 ml of water. The product is filtered and then dried. 50 mg of a yellow powder, the melting point of which is 210-211 ° C, are obtained.
Massaspectrum: m/e: 370.Mass spectrum: m / e: 370.
Voorbeeld VExample V
Bereiding van l.S-dihydroxy-lQ-U'-methoxyfenyD-antron 30 a) Methode met een organomagnesiumverbinding.Preparation of 1 S-dihydroxy-10-U'-methoxyphenyl anthron a) Method with an organomagnesium compound.
Aan 2,7 g magnesium in 40 cm3 watervrij THF voegt men onder stikstof onder terugvl oei koeling van het THF 20,8 g m-b»*oomani sool toe. Het koken onder terugvloei koeling wordt 1 uur na het einde van de toevoeging gehandhaafd. Het reactiemengsel wordt vervolgens druppelsgewijs 35 toegevoegd aan een suspensie van 5 g 1,8-dihydroantrachinon in 60 cm3 watervrij THF onder stikstof en bij 0°C. Het reactiemengsel laat men gedurende een nacht op omgevingstemperatuur en wordt daarna gedurende 8 uren tot 50°C verwarmd.To 2.8 g of magnesium in 40 cm 3 of anhydrous THF, 20.8 g of m-b-oomani sole are added under reflux with nitrogen under reflux. Refluxing is maintained 1 hour after the end of the addition. The reaction mixture is then added dropwise to a suspension of 5 g of 1,8-dihydroanthraquinone in 60 ml of anhydrous THF under nitrogen and at 0 ° C. The reaction mixture is left at ambient temperature overnight and then heated to 50 ° C for 8 hours.
Men zuurt het reactiemengsel aan door toevoeging van 9 cm3 ijs-40 azijn, daarna voegt men 150 cm3 water toe. Men extraheert het produkt 8501699 11 met diëthylether (100 cm3) en de organische fase wordt gedroogd en daarna onder een verminderde druk geconcentreerd. Het reactiemengsel wordt vervolgens door chromatografie over silicagel gezuiverd en men verkrijgt 1,2 g 10-(31-methoxyfenyl)-1,8,10-trihydroxyantron.The reaction mixture is acidified by adding 9 cm 3 of ice-40 vinegar, then 150 cm 3 of water is added. The product 850169911 is extracted with diethyl ether (100 ml) and the organic phase is dried and then concentrated under reduced pressure. The reaction mixture is then purified by silica gel chromatography to give 1.2 g of 10- (31-methoxyphenyl) -1,8,10-trihydroxyantrone.
5 Het NMR spectrum alsmede het massaspeetrum (m/e = 348) zijn in overeenstemming met de structuur van het verwachte produkt. a') Methode met een organolithiumverbindingThe NMR spectrum as well as the mass spectrum (m / e = 348) are in agreement with the structure of the expected product. a ') Method with an organolithium compound
Aan een oplossing van 28 g m-broomanisool in 50 cm3 watervrij THF voegt men bij -78°C en onder argon 100 cm3 n-butyllithium (1,6 molair) 10 toe. Men laat vervolgens het reactiemengsel gedurende 1 uur op omgevingstemperatuur terugkomen. De verkregen oplossing wordt vervolgens overgegoten in een broomampul en bij -78°C en onder argon toegevoegd aan een suspensie van 7,2 g 1,8-dihydroxyantrachinon in 300 cm3 watervrij THF. Na het einde van de toevoeging laat men het reactiemengsel 15 gedurende 24 uren op omgevingstemperatuur terugkomen. Men zuurt vervolgens aan met behulp van 50 cm3 ijsazijn en daarna wast men met 500 cm3 water. De organische fase wordt afgescheiden, vervolgens op magnesium-e sulfaat gedroogd en onder een verminderde druk geconcentreerd. Het verwachte produkt kristalliseert door toevoeging van tolueen. Men isoleert 20 aldus 4,2 g 10-(31-methoxyfenyl)-1,8,10-trihydroxyantron met een smeltpunt van 202°C. Het NMR spectrum is in overeenstemming met de structuur van het verwachte produkt.To a solution of 28 g of m-bromo anisole in 50 cm 3 of anhydrous THF is added at -78 ° C and under argon 100 cm 3 of n-butyl lithium (1.6 molar). The reaction mixture is then allowed to return to ambient temperature for 1 hour. The resulting solution is then poured into a bromine ampoule at -78 ° C and added under argon to a suspension of 7.2 g of 1,8-dihydroxyanthraquinone in 300 ml of anhydrous THF. After the addition is complete, the reaction mixture is allowed to return to ambient temperature for 24 hours. It is then acidified with the aid of 50 ml of glacial acetic acid and then it is washed with 500 ml of water. The organic phase is separated, then dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The expected product crystallizes by adding toluene. 20 g of 10- (31-methoxyphenyl) -1,8,10-trihydroxyantrone, m.p. 202 ° C, are thus isolated. The NMR spectrum is consistent with the structure of the expected product.
Elementair analyse: C21, H^g, O5 berekend : C 72,40 H 4,63 0 22,97 25 gevonden : 72,73 4,61 22,62 b) Aan een oplossing van 3 g 10-(3‘-methoxyfenyl)-l,8,10-trihydroxy-antron, zoals verkregen volgens een van de werkwijzen hiervoor onder (a) of (a‘) in ongeveer 100 cm3 ijsazijn, onder een inerte atmosfeer gebracht, voegt men 3 g tin(II)chloride en daarna 3 cm3 geconcentreerd 30 zoutzuur toe. Het reactiemengsel wordt vervolgens gedurende 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd en daarna wordt het verwachte produkt door toevoeging van 500 cm3 neergeslagen. Na droging verkrijgt men 2,7 g geel poeder waarvan het smeltpunt 187°C is.Elemental analysis: C21, H ^ g, O5 calculated: C 72.40 H 4.63 0 22.97 25 found: 72.73 4.61 22.62 b) To a solution of 3 g 10- (3'- methoxyphenyl) -1,8,10-trihydroxy-anthron, as obtained by any of the methods above under (a) or (a ') in about 100 ml of glacial acetic acid, placed under an inert atmosphere, 3 g of tin (II) are added chloride and then 3 ml of concentrated hydrochloric acid. The reaction mixture is then stirred at ambient temperature for 2 hours and then the expected product is precipitated by adding 500 ml. After drying, 2.7 g of yellow powder is obtained, the melting point of which is 187 ° C.
Het NMR spectrum is in overeenstemming met de structuur van het 35 verwachte produkt.The NMR spectrum is consistent with the structure of the expected product.
Elementair analyse: C21 Ηχ6 O4 berekend : C 75,89 H 4,85 0 19,25 gevonden : 75,71 4,92 19,24Elemental analysis: C21 Ηχ6 O4 calculated: C 75.89 H 4.85 0 19.25 found: 75.71 4.92 19.24
Voorbeeld VIExample VI
40 Berei di ng van 1,8-dihydroxy-10-(31-hydroxvfenyl)-antron 8501699 * * 1240 Preparation of 1,8-dihydroxy-10- (31-hydroxyphenyl) -antron 8501699 * * 12
Men voegt 500 mg 1,8-dihydroxy-10-(3'-methoxyfenyl)-antron, zoals verkregen bij voorbeeld V, onder een inerte atmosfeer toe aan een oplossing van 25 cm2 azijnzuur en 17 cm2 waterstofbromide. Men verhit tot 100-110°C en men volgt het verloop van de reactie met dunne-laag-chro-5 matografie. Na de totale verdwijning van het uitgangsprodukt wordt de oplossing op 200 cm2 water gegoten en wordt het neerslag gefiltreerd.500 mg of 1,8-dihydroxy-10- (3'-methoxyphenyl) -antron, as obtained in Example V, are added under an inert atmosphere to a solution of 25 cm 2 of acetic acid and 17 cm 2 of hydrogen bromide. The mixture is heated to 100 DEG-110 DEG C. and the reaction is followed by thin layer chromatography. After the total disappearance of the starting product, the solution is poured onto 200 cm2 of water and the precipitate is filtered.
Na droging wordt het produkt in 150 cm2 dichloormethaan opgelost en vervolgens bij aanwezigheid van 3 g siliciumdioxide geroerd. De oplossing wordt gefiltreerd en daarna onder een verminderde druk geconcen-10 treerd. Het verwachte produkt kristalliseert door toevoeging van hexaan. Men verkrijgt aldus 310 g gele kristallen met een smeltpunt van 204°C.After drying, the product is dissolved in 150 cm 2 of dichloromethane and then stirred in the presence of 3 g of silica. The solution is filtered and then concentrated under reduced pressure. The expected product crystallizes by adding hexane. 310 g of yellow crystals with a melting point of 204 [deg.] C. are thus obtained.
Het NMR spectrum is in overeenstemming met de structuur van het verwachte produkt.The NMR spectrum is consistent with the structure of the expected product.
15 Elementair analyse: C20 H14 O4 berekend : C 75,46 H 4,43 0 20,11 gevonden : 75,57 4,37 19,96 %15 Elemental analysis: C20 H14 O4 calculated: C 75.46 H 4.43 0 20.11 found: 75.57 4.37 19.96%
Voorbeeld VIIExample VII
Berei di ng van 1,8-di h,ydrox,y-lQ- (21 -methoxyfenyl) -antron 20 a) Aan 255 g magnesium in 15 cm2 watervrij THF voegt men onder stikstof onder terugvloei koeling van het THF 16,2 g o-broomanisool toe. Het koken onder terugvloei koeling wordt gedurende 0,5 uren na het einde van de toevoeging gehandhaafd. De verkregen oplossing wordt vervolgens druppelsgewijze onder stikstof en bij 0°C toegevoegd aan een suspensie 25 van 5 g 1,8-dihydroxyantrachinon in 50 cm2 watervrij THF. Het reactie-' mengsel laat men gedurende een nacht op omgevingstemperatuur, daarna wordt met 9 cm2 ijsazijn aangezuurd, waaraan men 150 cm2 water toevoegt.Preparation of 1,8-di h, ydrox, y-1Q- (21-methoxyphenyl) -antron 20 a) 16.2 g of 255 g of magnesium in 15 cm2 of anhydrous THF is added under nitrogen under reflux. o-bromo anisole. Refluxing is maintained for 0.5 hours after the end of the addition. The resulting solution is then added dropwise under nitrogen and at 0 ° C to a suspension of 5 g of 1,8-dihydroxyanthraquinone in 50 cm 2 of anhydrous THF. The reaction mixture is left overnight at ambient temperature, then acidified with 9 cm 2 glacial acetic acid, to which 150 cm 2 water is added.
De organische fase wordt gedecanteerd, twee maal met water (100 30 cm2) gewassen en daarna boven magnesiumsulfaat gedroogd. De oplossing wordt vervolgens onder een verminderde druk geconcentreerd en vervolgens met tolueen opgènomen. De oplossing wordt gefiltreerd en door toevoeging van hexaan verkrijgt men 5 g van een geel neerslag, dat uit een mengsel van tolueen en hexaan wordt herkristalliseerd. De verkregen 35 lichtgele kristallen van 10-(21-methoxyfenyl)-1,8,10-trihydroxyantron hebben een smeltpunt van 220-221°C.The organic phase is decanted, washed twice with water (100 cm2) and then dried over magnesium sulfate. The solution is then concentrated under reduced pressure and then taken up with toluene. The solution is filtered and 5 g of a yellow precipitate, which is recrystallized from a mixture of toluene and hexane, is added by addition of hexane. The resulting pale yellow crystals of 10- (21-methoxyphenyl) -1,8,10-trihydroxyantrone have a melting point of 220-221 ° C.
Elementair analyse: C21 Ηχβ 05 berekend : C 72,40 H 4,63 0 22,97 gevonden : 72,59 4,65 23,21 40 b) Aan een oplossing van 2 g 10-(2'-methoxyfenyl)-1,8,10-trihydroxyan- 3501698 13 * j‘ * tron, zoals verkregen onder (a) hiervoor, in 90 cm3 ijsazijn onder een inerte atmosfeer gebracht, voegt men 4,9 tin(II)chloride en daarna 14,5 cm3 geconcentreerd zoutzuur toe. Het reactiemengsel wordt vervolgens bij omgevingstemperatuur gedurende 3 uren geroerd. Het verwachte pro-5 dukt wordt neergeslagen door het reactiemengsel in 200 cm3 water te gieten. Men verkrijgt aldus 1 g zuiver produkt na chromatografie over silicagel. De verkregen gele kristallen hebben een smeltpunt van 191°C.Elemental analysis: C21 Ηχβ 05 calculated: C 72.40 H 4.63 0 22.97 found: 72.59 4.65 23.21 40 b) To a solution of 2 g of 10- (2'-methoxyphenyl) -1 8,10-trihydroxyan-3501698 13 * 1 * tron, as obtained under (a) above, placed in 90 ml glacial acetic acid under an inert atmosphere, 4.9 tin (II) chloride and then 14.5 ml concentrated hydrochloric acid. The reaction mixture is then stirred at ambient temperature for 3 hours. The expected product is precipitated by pouring the reaction mixture into 200 ml of water. 1 g of pure product is thus obtained after chromatography on silica gel. The yellow crystals obtained have a melting point of 191 ° C.
Het NMR spectrum alsmede het massaspectrum (m/e = 332) zijn in overeenstemming met de structuur van het verwachte produkt.The NMR spectrum as well as the mass spectrum (m / e = 332) are in accordance with the structure of the expected product.
10 Elementair analyse : Hi6 O4 berekend : C 75,79 H 4,85 0 19,25 gevonden : 75,96 4,92 19,3010 Elemental analysis: Hi6 O4 calculated: C 75.79 H 4.85 0 19.25 found: 75.96 4.92 19.30
Voorbeeld VIIIExample VIII
Bereiding van l,8-dih.ydroxy-10-(thienyl-2)-antron 15 a) Aan een oplossing van 12,7 cm3 thiofeen in 100 cm3 watervrije diëthylether voegt men bij 0°C onder argon 100 cm3 n-butyllithium (1,6 mol air) toe. Na de toevoeging handhaaft men de oplossing gedurende 1 uur op 0°C, waarna men haar op omgevingstemperatuur laat komen.Preparation of 1,8-dihydroxy-10- (thienyl-2) -antron 15 a) To a solution of 12.7 ml of thiophene in 100 ml of anhydrous diethyl ether is added 100 ml of n-butyl lithium at 0 ° C under argon ( 1.6 mol air). After the addition, the solution is maintained at 0 ° C for 1 hour, after which it is allowed to warm to ambient temperature.
De verkregen oplossing wordt vervolgens druppelsgewijze bij -78°C 20 onder argon toegevoegd aan een suspensie van 9,2 g 1,8-dihydroxyantra-chinon in 100 cm3 watervrij THF. Men laat het reactiemengsel op omgevingstemperatuur komen, waarna men met 50 cm3 ijsazijn aanzuurt.The resulting solution is then added dropwise at -78 ° C under argon to a suspension of 9.2 g of 1,8-dihydroxyanthraquinone in 100 ml of anhydrous THF. The reaction mixture is allowed to warm to ambient temperature and then acidified with 50 ml of glacial acetic acid.
De oplossing wordt onder een verminderde druk geconcentreerd en daarna met diëthylether opgenomen. Het gevormde bruine neerslag wordt 25 vervolgens gefiltreerd en daarna in 100 cm3 warme methanol opgenomen.The solution is concentrated under reduced pressure and then taken up with diethyl ether. The brown precipitate formed is then filtered and then taken up in 100 ml of warm methanol.
Men verkrijgt aldus gele kristallen van 10-(thiënyl-2)-l,8,10-trihy-droxyantron met een smeltpunt van 191-192°C.Yellow crystals of 10- (thienyl-2) -1,8,10-trihydroxyantrone having a melting point of 191-192 ° C are thus obtained.
Elementair analyse : (43, H^s O4 S * berekend : C 66,65 H 3,73 S 9,89 30 gevonden : 66,20 3,66 9,10 b) Aan een oplossing van 5 g 10-(thiënyl-2)-l,8,10-trihydroxyantron, zoals onder (a) hiervoor verkregen, in 100 cm3 azijnzuur, voegt men onder een inerte atmosfeer 14,6 g tin(II)chloride en 20 cm3 geconcentreerd zoutzuur toe. Men roert gedurende 2 uren bij omgevingstempera-35 tuur en daarna giet men de oplossing op 200 cm3 water. Men filtreert en droogt vervolgens het verkregen produkt. Men isoleert aldus 4,55 g 1,8-dihydroxy-10-(thiënyl-2)antron, dat na herkristallisatie uit tolueen het smeltpunt van 181-182°C heeft.Elemental analysis: (43, H 4 O 4 S * calculated: C 66.65 H 3.73 S 9.89 30 found: 66.20 3.66 9.10 b) To a solution of 5 g of 10- (thienyl -2) -1,8,10-trihydroxyantrone, as obtained under (a) above, in 100 ml of acetic acid, 14.6 g of tin (II) chloride and 20 ml of concentrated hydrochloric acid are added under an inert atmosphere. The mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours and the solution is then poured onto 200 ml of water. The product obtained is filtered and then dried. Thus, 4.55 g of 1,8-dihydroxy-10- (thienyl-2) anthron is isolated, which, after recrystallization from toluene, has the melting point of 181-182 ° C.
Het NMR spectrum en het massaspectrum (m/e * 308) komen overeen 40 met de structuur van het verwachte produkt.The NMR spectrum and the mass spectrum (m / e * 308) correspond to the structure of the expected product.
850 1 60S850 1 60S
1414
Elementair analyse : Ciq H12 O3 S berekend : C 70,11 H 3,92 0 15,57 S 10,40 gevonden : 69,75 3,80 15,54 9,98Elemental analysis: Ciq H12 O3 S calculated: C 70.11 H 3.92 0 15.57 S 10.40 found: 69.75 3.80 15.54 9.98
Voorbeeld IXExample IX
5 Bereiding van l,8-dih.ydrox,y-10-(thiazolvl-2)-antron a) Aan een oplossing van 100 cm^ n-butyllithium (1,5 mol air) in 100 cm^ watervrije diëthylether voegt men druppelsgewijze bij -40°C onder een inerte atmosfeer 24,6 g 2-broomthiazool toe. Na de toevoeging brengt men het reactiemengsel op -78°C en voegt men 9,6 g 1,8-dihydroxyanatra- 10 chinon opgelost in 100 cm3 THF toe. Men laat vervolgens het reactie-mengsel gedurende 48 uren op omgevingstemperatuur. Men zuurt aan met behulp van 50 cm^ azijnzuur en daarna giet men de oplossing op 100 cm3 water.Preparation of 1,8-dihydroxyl, y-10- (thiazole-2) -antron a) To a solution of 100 ml of n-butyl lithium (1.5 mol air) in 100 ml of anhydrous diethyl ether is added dropwise at -40 ° C under an inert atmosphere add 24.6 g of 2-bromothiazole. After the addition, the reaction mixture is brought to -78 ° C and 9.6 g of 1,8-dihydroxyanatraquinone dissolved in 100 ml of THF are added. The reaction mixture is then allowed to stand at ambient temperature for 48 hours. It is acidified with 50 ml of acetic acid and the solution is then poured onto 100 ml of water.
De· organische fase wordt boven magnesiumsulfaat gedroogd en daarna onder een verminderde druk geconcentreerd. Het verwachte produkt wordt 15 door chromatografie over si 1 icage! gezuiverd. Men isoleert aldus 3,5 g 10-(thiazolyl-2)-l,8,10-trihydroxyantron, dat zich voordoet in de vorm van een gele vasje stof, die uit een mengsel van tolueen en hexaan her-• kristalliseert. De kristallen hebben een smeltpunt van 223-225°C. Het ' NMR spectrum alsmede het massaspectrum (m/e = 325) zijn in overeenstem- 20 ming met de structuur van het verwachte produkt.The organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The expected product is 15 by chromatography on silica. purified. Thus, 3.5 g of 10- (thiazolyl-2) -1,8,10-trihydroxyantrone, which is presented in the form of a yellow vas, which recrystallizes from a mixture of toluene and hexane, is isolated. The crystals have a melting point of 223-225 ° C. The NMR spectrum as well as the mass spectrum (m / e = 325) are in agreement with the structure of the expected product.
Elementair analyse : Οχ 7 Ηχχ N O4 SElemental analysis: Οχ 7 Ηχχ N O4 S
berekend : C 62,76 H 3,41 0 19,67 N 4,30 S 9,86 gevonden : 62,85 3,41 19,63 4,39 9,66 b) Aan een suspensie van 2 g 10-{thiazolyl-2)-l,8,10-trihydroxyantron, 25 zoals onder (a) verkregen, in 75 cm3 azijnzuur, voegt men 2 g metalliek tin en 25 cm3 zoutzuur toe. Men verwarmt het mengsel gedurende 1 uur op een kokend-waterbad, waarbij het uitgangsprodukt geheel in oplossing gaat. Men giet op 200 cm.3 water en filtreert vervolgens het verkregen produkt. Men verkrijgt: aldus 1 g l,8-dihydroxy-10-(thiazolyl-2)-antron, 30 dat men uit methanol herkristalliseert. Het smeltpunt van het herkris-talliseerde produkt is 142°C.calculated: C 62.76 H 3.41 0 19.67 N 4.30 S 9.86 found: 62.85 3.41 19.63 4.39 9.66 b) To a suspension of 2 g 10- { thiazolyl-2,1,8,10-trihydroxyantrone, as obtained under (a), in 75 ml of acetic acid, 2 g of metallic tin and 25 ml of hydrochloric acid are added. The mixture is heated on a boiling water bath for 1 hour, the starting product dissolving completely. Water is poured onto 200 ml and then the product obtained is filtered. There are thus obtained 1 g of 1,8-dihydroxy-10- (thiazolyl-2) -antron, which is recrystallized from methanol. The melting point of the recrystallized product is 142 ° C.
* Elementair analyse : 0χ7 Ηχχ N O3 S* Elemental analysis: 0χ7 Ηχχ N O3 S
berekend : C 66,00 H 3,58 N 4,52 0 15,51 S 10,35 gevonden : 6,15 3,60 4,60 15,92 10,15calculated: C 66.00 H 3.58 N 4.52 0 15.51 S 10.35 found: 6.15 3.60 4.60 15.92 10.15
35 Voorbeeld X35 Example X
Bereiding van lQ-(3l-methox.yfenyl)-l,8,,9-triacetoxyantraceen Aan een driehalskolf, voorzien van een magnestische roerder en een stikstoftoevoer, roert men 200 mg 10-(31-methoxyfenyl)-l,8-dihydroxyan-tron, verkregen volgens voorbeeld V, in 5 cm3 azijnzuuranhydride en en-40 kele druppels pyridine. Het mengsel wordt gedurende 3 uren bij 80°C ge- 85 0 1 6 9 9 15 roerd en daarna gekoeld. De verwachte triëster kristalliseert en wordt ontwaterd en vervolgens met behulp van hexaan gewassen. Men ver- * krijgt 150 mg lichtgele kristallen met een smeltpunt van 278°C.Preparation of Q- (3l-methoxyphenyl) -1,8,9-triacetoxyanthracene 200 mg of 10- (31-methoxyphenyl) -1,8-dihydroxyan are stirred on a three-necked flask fitted with a magnetic stirrer and a nitrogen supply. -tron, obtained according to example V, in 5 cm 3 of acetic anhydride and 40 drops of pyridine. The mixture is stirred at 80 ° C for 3 hours and then cooled. The expected triester crystallizes and is dehydrated and then washed with hexane. 150 mg of pale yellow crystals with a melting point of 278 ° C are obtained.
Elementair analyse : C27 H22 0? 5 berekend : C 70,73 H 4,84 0 24,43 gevonden : 70,47 5,01 24,24Elemental analysis: C27 H22 0? 5 calculated: C 70.73 H 4.84 24.43 found: 70.47 5.01 24.24
Voorbeeld XIExample XI
Bereiding van 10-(3'-methoxyfenyl )-1,8.9-tripropano,yloxyantraceenPreparation of 10- (3'-Methoxyphenyl) -1,8,9-tripropano, yloxyanthracene
In een driehalskolf voorzien van een magnetische roerder, roert 10 men 250 mg 10-(3'-methoxyfenyl)-l,8-dihydroxyantron, verkregen volgens voorbeeld V, in 5 cm^ propionzuuranhydride en enkele druppels pyridine.In a three-necked flask equipped with a magnetic stirrer, 250 mg of 10- (3'-methoxyphenyl) -1,8-dihydroxyantrone, obtained according to Example V, are stirred in 5 ml of propionic anhydride and a few drops of pyridine.
Het mengsel wordt gedurende 6 uren onder een inerte atmosfeer bij 80°C geroerd.The mixture is stirred at 80 ° C under an inert atmosphere for 6 hours.
De oplossing wordt in 100 cm3 water gegoten, met ether geëxtra-15 heerd en vervolgens met een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water gewassen. Men droogt vervolgens boven magnesiumsulfaat en concentreert daarna onder een verminderde druk. Men isoleert 200 mg van de verwachte triëster door toevoeging van hexaan.The solution is poured into 100 ml of water, extracted with ether and then washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. It is then dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. 200 mg of the expected triester is isolated by addition of hexane.
De verkregen gele kristallen hebben een smeltpunt van 177-178°C.The yellow crystals obtained have a melting point of 177-178 ° C.
20 Het NMR spectrum en het massaspectrum (m/e: 500) komen overeen met de structuur van het verwachte produkt.The NMR spectrum and the mass spectrum (m / e: 500) correspond to the structure of the expected product.
Voorbeeld XIIExample XII
Bereiding van 10-(thienyl-2)-l,8.9-triacetoxyantraceenPreparation of 10- (thienyl-2) -1,8,9-triacetoxyanthracene
In een driehalskolf, voorzien van een magnetische roerder, roert 25 men 250 mg 10-(thiënyl-2)-1,8,dihydroxyantron, verkregen volgens voorbeeld VIII, in 5 cnP azijnzuuranhydride en enkele druppels pyridine. Het mengsel wordt gedurende 3 uren onder een inerte atmosfeer bij 80°C geroerd en vervolgens afgekoeld. De verwachte triëster kristalliseert en wordt vervolgens ontwaterd en met behulp van hexaan gewas-30 sen. Men verkrijgt aldus 300 mg lichtgele kristallen met een smeltpunt van 260°C.In a three-necked flask equipped with a magnetic stirrer, 250 mg of 10- (thienyl-2) -1,8, dihydroxyantrone, obtained according to Example 8, are stirred in 5 cnP acetic anhydride and a few drops of pyridine. The mixture is stirred under an inert atmosphere at 80 ° C for 3 hours and then cooled. The expected triester crystallizes and is then dehydrated and washed with hexane. Thus 300 mg of pale yellow crystals with a melting point of 260 ° C are obtained.
Elementair analyse : C24 Ηχ8 0β S berekend : C 66,35 H 4,17 0 22,10 S 7,38 gevonden : 66,35 4,19 22,20 7,26Elemental analysis: C24 Ηχ8 0β S calculated: C 66.35 H 4.17 0 22.10 S 7.38 found: 66.35 4.19 22.20 7.26
35 Voorbeeld XIIIExample XIII
Bereiding van (10-(thiënyl-2)-l,8,9-tripropanoyloxyantraceenPreparation of (10- (thienyl-2) -1,8,9-tripropanoyloxyanthracene
In een driehalskolf, voorzien van een magnetische roerder, roert men 250 mg 10-(thiënhyl-2)-1,8,dihydroxyantron, verkregen volgens voorbeeld VIII, in 5 cm^ propionzuuranhydride en enkele druppels pyri- j 40 dine. Het mengsel wordt gedurende 6 uren onder stikstof bij 80°C ge- 850 1 699 16 roerd. Door afkoeling slaat het verwachte produkt neer. Men isoleert 120 mg gele kristallen. Het filtraat wordt in 100 cm3 water gegoten, met ether geëxtraheerd, met een oplossing van natriumwaterstofcarbo-naat in water gewassen, daarna wordt de etherhoudende fase gedroogd en 5 onder verminderde druk geconcentreerd. Door toevoeging van hexaan aan het residu verkrijgt men nog eens 130 mg van de verwachte triëster.In a three-necked flask equipped with a magnetic stirrer, 250 mg of 10- (thienhyl-2) -1,8, dihydroxyantrone, obtained according to Example 8, are stirred in 5 ml of propionic anhydride and a few drops of pyridine. The mixture is stirred under nitrogen at 80 ° C for 6 hours at 850 1 699 16. The expected product precipitates on cooling. 120 mg of yellow crystals are isolated. The filtrate is poured into 100 ml of water, extracted with ether, washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, then the ether-containing phase is dried and concentrated under reduced pressure. An additional 130 mg of the expected triester is obtained by adding hexane to the residue.
De lichtgele kristallen hebben een smeltpunt van 192°C. Het NMR spectrum en het massaspeetrum (m/e: 476) komen overeen met de structuur van het verwachte produkt.The light yellow crystals have a melting point of 192 ° C. The NMR spectrum and the mass spectrum (m / e: 476) correspond to the structure of the expected product.
10 Voorbeeld XIVExample XIV
Bereiding van l.S-dipivalo.yloxy-lO-Uhiënyl^1 )-antron Onder uitsluiting van licht en vocht uit de lucht voegt men aan een bij gewone temperatuur geroerde oplossing van 2 g 10-(thiënyl-2')- 1.8- dihydroxyantron in 150 cm3 watervrij tolueen, 5 equivalenten pyri-15 dine en dadelijk daarna 5 mol equivalenten pi valoylchloride toe. Het reactiemengsel wordt vervolgens gedurende 8 uren onder terugvloei koeling gekookt, na welke tijd het gehele uitgangsprodukt is omgezet.Preparation of 1-dipivalo-yloxy-10-phenyl-1) -antron To the exclusion of light and moisture from the air, a solution of 2 g of 10- (thienyl-2 ') - 1,8-dihydroxyantrone in 2 g of stirred at ordinary temperature is added. 150 ml of anhydrous toluene, 5 equivalents of pyridine and then immediately 5 mol equivalents of pi valoyl chloride. The reaction mixture is then refluxed for 8 hours, after which time the entire starting product is converted.
Het react!emengsel wordt vervolgens onder een verminderde druk geconcentreerd, met water opgenomen en met dichloormethaan geëxtra-20 heerd.The reaction mixture is then concentrated under reduced pressure, taken up with water and extracted with dichloromethane.
De dichloormethaanfase wordt met water gewassen, gedecanteerd, boven magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd.The dichloromethane phase is washed with water, decanted, dried over magnesium sulfate and concentrated.
De verkregen vaste stof wordt uit een mengsel van hexaan en ethyl-acetaat herkristalliseerd. Men verkrijgt 1,5 g gele kristallen, die bij 25 170°C smelten.The solid obtained is recrystallized from a mixture of hexane and ethyl acetate. 1.5 g of yellow crystals are obtained, which melt at 170 ° C.
De NMR- en massa (m/e: 476) spectra komen overeen met de structuur van het verwachte produkt.The NMR and mass (m / e: 476) spectra correspond to the structure of the expected product.
Farmaceutische en cosmetische samenstellingen Voorbeeld XVPharmaceutical and Cosmetic Compositions Example XV
30 Gelatinecapsules met 0.5 g poeder30 Gelatin capsules with 0.5 g of powder
In gelatinecapsules bestaande uit gelatine, titaandioxide en een ~ conserveermiddel, verpakt men 0,5 g van het volgende poeder: 1.8- dihydroxy-10-(2'-methoxyfenyl)-antron 0,3 g aardappelamidon 0,1 g 35 lactose q.s.p. 0,5 g0.5 g of the following powder: 1.8-dihydroxy-10- (2'-methoxyphenyl) -antrone 0.3 g potato amidone 0.1 g 35 lactose q.s.p. in gelatin capsules consisting of gelatin, titanium dioxide and a preservative. 0.5 g
Voorbeeld XVIExample XVI
Men bereidt pillen van 1 g uitgaande van het mengsel van de volgende bestanddelen: 1.8- dihydroxyl-10-(thiënyl-2)-antron 0,4 g 40 polyvinyl pyrrol idon 0,013 g 8501699 17 verknoopt polyvinyl pyrrolidon 0,05 g talk · 0,08 g siliciumdioxide "Aerosil 200" verkocht door de fa. DEGUSSA 0,001 g lactose q.s.p. 100 g 5 In dit voorbeeld kan het l,8-dihyroxy-10-(thiënyl-2)-antron door een equivalente hoeveelheid l,8-dihydroxy-10-{3'-fnethoxyfenyl)-antron vervangen worden.Pills of 1 g are prepared from the mixture of the following ingredients: 1.8-dihydroxyl-10- (thienyl-2) -antron 0.4 g 40 polyvinyl pyrrol idon 0.013 g 8501699 17 cross-linked polyvinyl pyrrolidone 0.05 g talc · 0 .08 g silicon dioxide "Aerosil 200" sold by DEGUSSA company 0.001 g lactose qsp 100 g 5 In this example, the 1,8-dihyroxy-10- (thienyl-2) -antron can be replaced by an equivalent amount of 1,8-dihydroxy-10- {3'-phenoxyphenyl) -antron.
Voorbeeld XVIIExample XVII
Samenstelling in de vorm van een siroop 10 Op het tijdstip van toepassing mengt men onder roeren in 60 ml mineraalwater 30 g van een poeder met de volgende samenstelling: 1.8- dihydroxy-10-(3'-hyroxyfenyl)-antron 0,6 g natriumbenzoaat 0,15 g natriumchloride 0,23 g 15 watervrij natriumcitraat 1,1 g ammoniumglycyrrhizinaat 0,06 g aroma q.s. kleurstof q.s.Composition in the form of a syrup 10 At the time of application, stirring in 60 ml of mineral water, 30 g of a powder of the following composition are mixed: 1.8-dihydroxy-10- (3'-hydroxyphenyl) -antron 0.6 g sodium benzoate 0.15 g sodium chloride 0.23 g 15 anhydrous sodium citrate 1.1 g ammonium glycyrrhizinate 0.06 g flavor qs dye q.s.
saccharose q.s.p. 30 g 20 De eenmaal verkregen siroop moet koel bewaard worden, de stabiliteit ervan is niet langer dan 7 dagen.sucrose q.s.p. 30 g 20 The syrup once obtained should be kept cool, its stability should not exceed 7 days.
Voorbeeld XVIII Hydrofobe watervrije gel 1.8- dihydroxy-(3'-hydroxyfenyl)-antron 1 g 25 siliciumdioxide verkocht door de fa. DEGUSSA 7 g isopropylmyristaat q.s.p. 100 gEXAMPLE XVIII Hydrophobic Anhydrous Gel 1,8-Dihydroxy- (3'-Hydroxyphenyl) -antron 1 g 25 Dioxide Sold by DEGUSSA Company 7 g Isopropyl Myristate q.s.p. 100 g
Voorbeeld XIXExample XIX
Hydrofobe afsluitende zalf 1.8- dihydroxy-10-(2‘methoxyfenyl)-antron 1,6 g 30 ceresine 15 g vaselineolie 35 g vaseline q.s.p. 100 gHydrophobic occlusive ointment 1.8-dihydroxy-10- (2-methoxyphenyl) anthron 1.6 g 30 ceresin 15 g petrolatum oil 35 g petrolatum q.s.p. 100 g
In dit voorbeeld kan het 1,8-dihydroxy-10-(2‘-methoxyfenyl)-antron door een equivalente hoeveelheid 1,8-dihydroxy-10-(3'-methoxyfenyl)-35 antron vervangen worden.In this example, the 1,8-dihydroxy-10- (2'-methoxyphenyl) anthron can be replaced by an equivalent amount of 1,8-dihydroxy-10- (3'-methoxyphenyl) -35 anthron.
Voorbeeld XXExample XX
Hydrofobe zalf in de vorm van pasta 1.8- dihydroxy-10-(thiënyl-2)-antron 1,5 g isoproppylmyristaat 36,4 g 40 polysiloxanolie (dimethylpolysiloxan verkocht door de fa.Hydrophobic ointment in the form of paste 1,8-dihydroxy-10- (thienyl-2) -antron 1.5 g of isopropyl myristate 36.4 g of 40 silicone oil (dimethylpolysiloxane sold by the company.
8501699 18 / RHONE POULENC onder de naam RHODORSIL 47 V 300) 36,4 g bijenwas 13,6 g polysiloxanolie verkocht door de fa. GOLDSCHMIDT onder de naam "ABIL 300 000 cst" q.s.p. 100 g8501699 18 / RHONE POULENC under the name RHODORSIL 47 V 300) 36.4 g beeswax 13.6 g silicone oil sold by GOLDSCHMIDT under the name "ABIL 300 000 cst" q.s.p. 100 g
5 Voorbeeld XXI5 Example XXI
Eenheidsdosis shampoo in twee onvoorbereid te mengen delen 1) behandelingsdeel in de ·νοηη van een suspensie 1,8-dihydroxy-10-(31-methoxyfenyl)-antron 0,5 g vaselineolie q.s.p. 100 g 10 2) wasgedeelte dodecaandiol gepolyglyceroleerd tot 3,5 mol 20 g verbinding met de volgende formule 1,75 gUnit dose of shampoo in two parts that are not prepared to be mixed 1) treatment part in the suspension of a suspension 1,8-dihydroxy-10- (31-methoxyphenyl) -antron 0.5 g petrolatum q.s.p. 100 g 10 2) washing portion of dodecanediol polyglycerolated to 3.5 mol 20 g of compound of the following formula 1.75 g
H0-(CH-CH20)x — (CH2-CH2-0)n-(CH2-CH)y —HH0- (CH-CH2O) x - (CH2-CH2-0) n- (CH2-CH) y —H
15 R R15 R R
R = ci4 H2g, x + y 3 en n 70 water q.s.p. 100 g 20 Het behandelingsgedeelte wordt na krachtig te zijn geroerd, in een toepassingsflacon met het wasgedeelte in een verhouding 10/90 gemengd. Het eenmaal verkregen mengsel moet onmiddellijk worden gebruikt.R = ci4 H2g, x + y 3 and n 70 water q.s.p. 100 g 20 The treatment part is mixed with the washing part in a ratio of 10/90 after being stirred vigorously in an application vial. The mixture once obtained must be used immediately.
Voorbeeld XXIIExample XXII
Anti-acnesamenstelling in de vorm van een creme 25 magnesium!anolaat 3,4 g lanolinealcohol 2,8 g perhydrosqualeen 20 g isopropylmyristaat 5 g onverzadigde sesamolie 10 g 30 vaselineolie 8,8 g sal i cylzuur 1 g 10-(thiënyl-2)-l,8,9-tripropanoyloxyantraceen 1 g methylparahydroxybenzoaat 0,3 g water q.s.p. 100 gAnti-acne composition in the form of a cream 25 magnesium anolate 3.4 g lanolin alcohol 2.8 g perhydrosqualene 20 g isopropyl myristate 5 g unsaturated sesame oil 10 g 30 Vaseline oil 8.8 g salicyl acid 1 g 10- (thienyl-2) -1,8,9-tripropanoyloxyanthracene 1 g methyl parahydroxybenzoate 0.3 g water qsp 100 g
35 Voorbeeld XXIIIExample XXIII
Capillaire anti-haaruitval en anti-schilfersamenstelling 10-(31-methoxyfenyl)-1,8,9, triacetoxyantraceen 0,5 g salicylzuur 0,1 g benzylsalicylaat 100 g 8501699 . · 19 j *Anti-hair loss capillary and anti-scaling composition 10- (31-methoxyphenyl) -1,8,9, triacetoxyanthracene 0.5 g salicylic acid 0.1 g benzyl salicylate 100 g 8501699. 19 y *
Voorbeeld XXIVExample XXIV
Capillaire anti-haaruitval en anti-schilfersamenstelling l,8-dipivaloyloxy-10-(thienyl-2‘)-antron 0,8 g tin(II)chloride 0,3 g 5 isopropylmyristaat q.s.p. 100 gCapillary anti-hair loss and anti-scaling composition 1,8-dipivaloyloxy-10- (thienyl-2 ") anthron 0.8 g tin (II) chloride 0.3 g 5 isopropyl myristate q.s.p. 100 g
Voorbeeld XXVExample XXV
Anti-seborrheÏsche lotionsAnti-seborrheic lotions
Aan een oplossing bestaande uit 10 cm3 ethanol bij 95° en 30 cm3 polyethyleenglycol (PEG) 400, die 20 mg butylhydroxytolueen bevat, 10 voegt men 0,2 g l,8-dipivaloyloxy-10-(thiënyl-2')-antron toe.To a solution consisting of 10 ml of ethanol at 95 ° and 30 ml of polyethylene glycol (PEG) 400 containing 20 mg of butylhydroxytoluene, 0.2 g of 1,8-dipivaloyloxy-10- (thienyl-2 ') anthron is added.
Na oplossing onder roeren brengt men de lotion op de gehele haartooi aan.After dissolving with stirring, the lotion is applied to the entire hair.
Bij voorkeur wordt deze behandeling twee keer per dag uitgevoerd.Preferably, this treatment is performed twice a day.
' 85015998501599
Claims (16)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8409203 | 1984-06-13 | ||
| FR8409203A FR2565966B1 (en) | 1984-06-13 | 1984-06-13 | ARYL-10 DIHYDROXY-1,8 ANTHRONES AND THEIR ESTERS, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR USE IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE AND IN COSMETICS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8501699A true NL8501699A (en) | 1986-01-02 |
Family
ID=9304944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8501699A NL8501699A (en) | 1984-06-13 | 1985-06-12 | 10-ARYL-1,8-DIHYDROXYANTRONS AND THEIR ESTERS, THEIR PREPARATION METHOD AND USE IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE AND COSMETICS. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6140238A (en) |
| BE (1) | BE902642A (en) |
| CA (1) | CA1253859A (en) |
| CH (1) | CH664557A5 (en) |
| DE (1) | DE3521074A1 (en) |
| DK (1) | DK265185A (en) |
| FR (1) | FR2565966B1 (en) |
| GB (1) | GB2160864B (en) |
| IT (1) | IT1190365B (en) |
| NL (1) | NL8501699A (en) |
| SE (1) | SE459807B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4843097A (en) * | 1984-06-13 | 1989-06-27 | Groupement D'interet Economique Dit: Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. | 10-aryl-1,8-dihydroxy-9-anthrones and their esters, process for preparing same, and use of same in human and veterinary medicine and in cosmetics |
| DE4231636A1 (en) * | 1992-09-22 | 1994-03-24 | Beiersdorf Ag | New anthrone and anthracene derivatives substituted in the 10-position, processes for their preparation, pharmaceutical or cosmetic compositions containing these compounds and their use |
| US5426197A (en) * | 1993-07-19 | 1995-06-20 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 10-substituted 1,8-dihydroxy-9(10H) anthracenone pharmaceuticals |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL31289A (en) * | 1968-01-08 | 1974-01-14 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical preparation containing a dermatologically active difluorinated corticoid and dithranol |
| DE2154608A1 (en) * | 1970-11-12 | 1972-06-29 | Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) | New diacetate, pharmaceutical preparations and manufacturing processes |
| DE3002089A1 (en) * | 1980-01-22 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | NEW, SUBSTITUTED 1,8-DIHYDROXY-9- (10H) -ANTHRACENONE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| FR2492372A1 (en) * | 1980-10-21 | 1982-04-23 | Cird | 1,8-DIHYDROXY-9-ANTHRONES SUBSTITUTED IN POSITION 10 AND THEIR USE IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE AND IN COSMETICS |
| FR2495934A1 (en) * | 1980-12-15 | 1982-06-18 | Cird | COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS BASED ON SUBSTITUTED-1,8-DIHYDROXY-1,8-ANTHRONE-9 |
-
1984
- 1984-06-13 FR FR8409203A patent/FR2565966B1/en not_active Expired
-
1985
- 1985-06-12 CA CA000483819A patent/CA1253859A/en not_active Expired
- 1985-06-12 BE BE0/215174A patent/BE902642A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 NL NL8501699A patent/NL8501699A/en not_active Application Discontinuation
- 1985-06-12 SE SE8502910A patent/SE459807B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 IT IT21130/85A patent/IT1190365B/en active
- 1985-06-12 DK DK265185A patent/DK265185A/en unknown
- 1985-06-12 CH CH2510/85A patent/CH664557A5/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 JP JP12639185A patent/JPS6140238A/en active Pending
- 1985-06-12 DE DE19853521074 patent/DE3521074A1/en not_active Withdrawn
- 1985-06-13 GB GB08514973A patent/GB2160864B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8521130A0 (en) | 1985-06-12 |
| CA1253859A (en) | 1989-05-09 |
| DE3521074A1 (en) | 1985-12-19 |
| DK265185A (en) | 1985-12-14 |
| SE459807B (en) | 1989-08-07 |
| JPS6140238A (en) | 1986-02-26 |
| GB2160864B (en) | 1987-12-31 |
| FR2565966B1 (en) | 1986-08-29 |
| GB8514973D0 (en) | 1985-07-17 |
| CH664557A5 (en) | 1988-03-15 |
| DK265185D0 (en) | 1985-06-12 |
| SE8502910L (en) | 1985-12-14 |
| SE8502910D0 (en) | 1985-06-12 |
| IT1190365B (en) | 1988-02-16 |
| GB2160864A (en) | 1986-01-02 |
| FR2565966A1 (en) | 1985-12-20 |
| BE902642A (en) | 1985-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171347B1 (en) | Derivatives of naphthalene which contain, in addition to a naphthalene ring system, an indane or 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene ring system, their preparation, pharmaceutical and cosmetic preparations thereof and their use in the preparation of pharmaceutical preparations | |
| IE58882B1 (en) | Benzonaphthalene derivatives, a process for their preparation and their use in therapeutic and cosmetic compositions | |
| JP2618225B2 (en) | Novel benzonorbornene derivative, process for producing the same, and pharmaceutical or cosmetic composition containing the same | |
| GB2197320A (en) | Benzoic acid derivatives useful as intermediates | |
| NL8403608A (en) | POLY-SUBSTITUTED NAPHALENE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION IN THE PHARMACEUTICAL AND COSMETIC AREAS. | |
| JPS61233636A (en) | Novel naphthalene derivative having retinoid activation, manufacture and medicinal and cosmetic composition | |
| JP2579339B2 (en) | Polycyclic heterocyclic derivatives, their preparation and human / animal medicine | |
| EP0273451A2 (en) | Lipoxygenase inhibitory compounds | |
| DK172328B1 (en) | Bicyclic aromatic compounds, processes for their preparation and cosmetic and pharmaceutical preparations thereof | |
| JPS62249939A (en) | Aromatic compound, manufacture and use for human and animal drug and cosmetics | |
| JPH10510849A (en) | Propinyl or dienyl diaromatic compound | |
| EP0643701B1 (en) | Benzimidazole-derived compounds, method for preparing same, and therapeutical and cosmetic uses thereof | |
| FR2649977A1 (en) | BI-AROMATIC ESTERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE AND COSMETICS | |
| NL8501699A (en) | 10-ARYL-1,8-DIHYDROXYANTRONS AND THEIR ESTERS, THEIR PREPARATION METHOD AND USE IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE AND COSMETICS. | |
| US6921777B2 (en) | Heteroethynylenic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| JPS6139304B2 (en) | ||
| US3317382A (en) | Substituted 5-phenylsalicylic acid compounds for the prevention and treatment of erythema | |
| JP2002518371A (en) | Diaryl selenide compounds and their use in human or animal medicine and cosmetics | |
| US3966783A (en) | Compounds | |
| US5158977A (en) | Cosmetic and pharmaceutical compositions containing naphthalenol derivatives | |
| US4843097A (en) | 10-aryl-1,8-dihydroxy-9-anthrones and their esters, process for preparing same, and use of same in human and veterinary medicine and in cosmetics | |
| JPS61275275A (en) | 1,3-dithiol-2-ylidene derivative | |
| FR2580631A1 (en) | HYDROXY-1 ACYLOXY-8 ACYL-10 ANTHRONES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN HUMAN OR VETERINARY MEDICINE AND IN COSMETICS | |
| GB2162175A (en) | 1,8-diacyloxy-10-acylanthrones | |
| DK170399B1 (en) | Naphthalene derivatives of the benzonorborn, process for their preparation and pharmaceuticals and cosmetics containing such compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |