NL8501869A - 1,8-diacyloxy-10-acylantronen, werkwijze ter bereiding ervan, cosmetische of farmaceutische samenstelling en de toepassing daarvan. - Google Patents
1,8-diacyloxy-10-acylantronen, werkwijze ter bereiding ervan, cosmetische of farmaceutische samenstelling en de toepassing daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8501869A NL8501869A NL8501869A NL8501869A NL8501869A NL 8501869 A NL8501869 A NL 8501869A NL 8501869 A NL8501869 A NL 8501869A NL 8501869 A NL8501869 A NL 8501869A NL 8501869 A NL8501869 A NL 8501869A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- toluene
- anthron
- acetoxy
- acid chloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 195
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- FIHZWZBEAXASKA-UHFFFAOYSA-N Anthron Natural products COc1cc2Cc3cc(C)cc(O)c3C(=O)c2c(O)c1C=CC(C)C FIHZWZBEAXASKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 di-substituted phenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 claims description 5
- AERREWPMRNLITH-UHFFFAOYSA-N [8-acetyloxy-10-(cyclopentanecarbonyl)-9-oxo-10h-anthracen-1-yl] acetate Chemical compound C12=CC=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C=2C(OC(=O)C)=CC=CC=2C1C(=O)C1CCCC1 AERREWPMRNLITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 3
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- WWNFESNIVSYNFK-UHFFFAOYSA-N [10-(cyclohexanecarbonyl)-8-(cyclohexanecarbonyloxy)-9-oxo-10h-anthracen-1-yl] cyclohexanecarboxylate Chemical compound C1CCCCC1C(=O)OC(C=1C(=O)C2=C(OC(=O)C3CCCCC3)C=CC=C22)=CC=CC=1C2C(=O)C1CCCCC1 WWNFESNIVSYNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical class C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 16
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 7
- XMNQYFLFUCDZSR-UHFFFAOYSA-N (8-acetyloxy-9-oxo-10-propanoyl-10h-anthracen-1-yl) acetate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CC)C3=CC=CC(OC(C)=O)=C3C(=O)C2=C1OC(C)=O XMNQYFLFUCDZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRTYVWKREPCSNP-UHFFFAOYSA-N 1,8-dihydroxy-10-propanoyl-10h-anthracen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CC)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O KRTYVWKREPCSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMPJVPFWXIPDKO-UHFFFAOYSA-N [8-(2-methylpropanoyloxy)-9-oxo-10-propanoyl-10h-anthracen-1-yl] 2-methylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CC)C3=CC=CC(OC(=O)C(C)C)=C3C(=O)C2=C1OC(=O)C(C)C XMPJVPFWXIPDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- BGMIRDHBNWQSGE-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid;pyridine Chemical compound ClO.C1=CC=NC=C1 BGMIRDHBNWQSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- PKDRENHOIUORII-UHFFFAOYSA-N (10-acetyl-8-acetyloxy-9-oxo-10h-anthracen-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)C1C2=CC=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C PKDRENHOIUORII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- ZCTQGTTXIYCGGC-UHFFFAOYSA-N Benzyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZCTQGTTXIYCGGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRVGXATYABDINT-UHFFFAOYSA-N [8-acetyloxy-10-(cyclohexanecarbonyl)-9-oxo-10h-anthracen-1-yl] acetate Chemical compound C12=CC=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C=2C(OC(=O)C)=CC=CC=2C1C(=O)C1CCCCC1 YRVGXATYABDINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 2
- 230000003656 anti-hair-loss Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- JUVIOZPCNVVQFO-HBGVWJBISA-N rotenone Chemical compound O([C@H](CC1=C2O3)C(C)=C)C1=CC=C2C(=O)[C@@H]1[C@H]3COC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 JUVIOZPCNVVQFO-HBGVWJBISA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBJYKYUAPVHOOH-UHFFFAOYSA-N 10-(cyclohexanecarbonyl)-1,8-dihydroxy-10h-anthracen-9-one Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C(=O)C=2C(O)=CC=CC=2C1C(=O)C1CCCCC1 MBJYKYUAPVHOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCSNBBLGCSIQHB-UHFFFAOYSA-N 10-(cyclopentanecarbonyl)-1,8-dihydroxy-10h-anthracen-9-one Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C(=O)C=2C(O)=CC=CC=2C1C(=O)C1CCCC1 QCSNBBLGCSIQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLIMETXCBAQOJE-UHFFFAOYSA-N 10-(oxomethylidene)anthracen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C(=C=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 VLIMETXCBAQOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BGECJMUUSSERAU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroxy-10h-anthracen-9-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC(O)=C2CC2=C1C=CC=C2O BGECJMUUSSERAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HTYHJXFUSAYYEQ-UHFFFAOYSA-N 6-Butyryl-5-hydroxy-4-phenylseselin Chemical compound C=1C(=O)OC=2C=3C=CC(C)(C)OC=3C(C(=O)CCC)=C(O)C=2C=1C1=CC=CC=C1 HTYHJXFUSAYYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWAVRDKPXDXSM-UHFFFAOYSA-N Mammea A/AC Chemical compound C12=C(O)C(C(=O)CCC)=C(O)C(CC=C(C)C)=C2OC(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 NWWAVRDKPXDXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007946 hypodermic tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
N.0. 33280 * η·' - ' l,8-Diacyloxy-10-acylantronen, werkwijze ter bereiding ervan, cosme-tische of farmaceutische samenstelling en de toepassing daarvan.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op l,8-diacyloxy-10-acylantronen als nieuwe verbindingen, die derivaten van 1,8-dihydroxy- 9-antron of antraline zijn, een werkwijze ter bereiding daarvan en hun gebruik in de menselijke of veterinaire geneeskunde en in de cosmetiek.
5 In de menselijke of veterinaire geneeskunde zijn deze verbindingen anti-voortwoekeringsmiddelen in het bijzonder bij de behandeling van psoriasis en wratten of anti-inflammatoire middelen bij de behandelingen van reuma's, dermatosen en eczeem. In de cosmetiek zijn deze verbindingen anti-acne-, anti-roos-, anti-seborrefsche en anti-haaruit-10 valmiddelen.
Ten opzichte van antraline en van bepaalde antralinederivaten, zoals die beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.299.846, hebben de l,8-diacyloxy-10-acylantronen het voordeel minder irriterend en stabieler te zijn en de huid en de kleding in het bijzonder bij de al kalf-15 sche wasbehandeling niet vuil te maken.
Bovendien bezitten ten opzichte van de verbindingen, beschreven in de Duitse octrooiaanvrage 2.154.609, de l,8-diacyloxy-10-acylantronen een veel grotere stabiliteit in de tijd.
De l,8-diacyloxy-10-acylantronen volgens de uitvinding kunnen wor-20 den voorgesteld door de algemene formule 1, waarin
Ri[ en i?2, identiek of verschillend, een rechte of vertakte alkyl groep met 1 tot 15 kool stofatomen, een cycloalkylgroep met 3 tot 6 kool stofatomen, een 2-furyl- of 3-furylgroep, een 3-pyridyl- of 4-pyri-dylgroep, een 2-thienylgroep of een aromatische groep met de formule 5 25 voorstellen, in welke formule X, Y en Z, identiek of verschillend, een waterstofatoom, een alkyl groep met 1 tot 3 kool stofatomen, een trifluormethylgroep, een al-koxygroep met 1 tot 4 kool stofatomen, een halogeenatoom, een nitrogroep of een hydroxyl groep voorstellen.
30 Wanneer de groepen Rj en Rg een alkyl groep voorstellen, is deze bij voorkeur een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl -, tert.butyl-, pentyl-, isopentyl-, heptyl-, nonyl-, undecyl- of pentadecylgroep.
Wanneer de groepen Rj en R2 een cycloalkylgroep voorstellen, 35 is deze bij voorkeur een cyclopentyl- of cyclohexylgroep.
Wanneer de groepen Ri en R2 een aromatische groep voorstellen, is deze bij voorkeur een fenylgroep of een mono- of di-gesubstitueerde ··· i Λ 'f Λ £ Λ
‘ ÏJ V, £ C U- C
t ï 2 fenylgroep.
De groepen, X, Y en Z stellen bij voorkeur een kleinmoleculige alkyl groep zoals methyl, ethyl of tert.butyl, een alkoxygroep zoals me-thoxy of ethoxy of een halogeenatoom, zoals een chloor- of fluoratoom 5 voor.
Onder de verbindingen met formule 1 kan men in het bijzonder de volgende vermelden: 1.8- di acetoxy-10-acetylantron, 1.8- di acetoxy-10-propi onylantron, 10 1,8-di propi onyloxy-10-propi onylantron, 1.8- di-i sobutyryloxy-10-propi onylantron, 1.8- di acetoxy-10-i sobutyrylantron, 1.8- dipropi onyloxy-10-i sobutyrylantron, 1.8- di-i sobutyryloxy-10-i sobutyrylantron, 15 1,8-di pi valoyloxy-10-pi valoylantron, 1.8- di pi valoyloxy-10-propi onylantron, 1.8- di acetoxy-10-i sopentanoylantron, 1.8- di propi onyloxy-10-i sopentanoyl antron, 1.8- di-i sopentanoyloxy-10-i sopentanoylantron, 20 1,8-di cyclohexylcarbonyloxy-10-cyclohexylcarbonylantron, 1.8- di acetoxy-10-cyclopentylcarbonylantron, 1.8- di acetoxy-10-cyclohexylcarbonylantron, 1.8- di pi valoyloxy-10-benzoylantron, 1.8- di pi valoyloxy-10-(thenoyl-2)-antron en 25 1,8-di pi valoyloxy-10-butyrylantron.
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op werkwijzen ter bereiding van l,8-diacyloxy-10-acylantronen met formule 1.
De toegang tot de verbindingen met formule 1 kan langs twee verschillende synthesewegen overwogen worden, die kunnen worden voorge-30 steld volgens de reactievergelijkingen met de fig. 1 en 2.
De eerste syntheseweg volgens fig. 1 wordt bij voorkeur gebruikt voor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin de acylgroep op de plaats 10 een proton α ten opzichte van de carbonyl groep draagt. Men veronderstelt immers, dat door een zuurchloride, dat een pro-35 ton op de α-plaats ten opzichte van de carbonyl groep draagt te laten reageren, er tussentijds een keteen ontstaat, dat met het 1,8-dihydro-xyantron reageert onder vorming van een additieprodukt, dat vervolgens tot het 10-acylderivaat met formule 3 wordt omgezet.
De tweede syntheseweg wordt in het bijzonder toegepast voor de be-40 reiding van verbindingen met formule 1, waarin de groepen R2 sterk S 3 0 1 8 6 9 • 4 3 gehinderd zijn en meer in het bijzonder wanneer de groepen R2 geen proton op de α-plaats ten opzichte van de carbonyl groep dragen.
Immers bij aanwezigheid van een sterke base is het carbanion, gevormd op de plaats 10, in evenwicht met de enolaatvorm van het carbonyl 5 op de plaats 9 en vanwege de sterische hindering op de plaatsen 1 en 8 van de verbindingen met formule 4, is het het carbanion op de plaats 10, dat bij voorkeur met behulp van een zuurchloride RiCOCl geacy-leerd wordt.
Volgens de eerste syntheseweg, voorgesteld door fig. 1, bestaat de 10 eerste trap uit het laten reageren op het l,8-dihydroxy-9-antron (2) of antraline, van een zuurchloride (RiCOCl) bij aanwezigheid van een base, zoals pyridine, waarbij de reactie wordt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals tolueen, onder een stikstofatmosfeer en onder uitsluiting van licht en luchtvochtigheid.
15 De tweede trap bestaat uit het behandelen van het 1,8-dihydroxy- 10-acylantron (3) met behulp van een zuuranhydride met de formule (R2C0)20, hetzij alleen, hetzij gemengd met een organisch oplosmiddel, zoals tolueen ofwel met behulp van een zuurchloride R2C0C1, wanneer het overeenkomstige anhydride moeilijk toegankelijk is.
20 Teneinde op voorkeurswijze het gemonoacyleerde derivaat (3) op de plaats 10 te verkrijgen, is het noodzakelijk een overmaat zuurchloride met betrekking tot het antraline te gebruiken, welke overmaat ongeveer 1,5 tot 3 equivalenten is.
Bovendien wordt aanbevolen het pyridine en het zuurchloride in 25 twee keer toe te voegen, teneinde de vorming van gedi- of getriacyleerde produkten te beperken en de reactie te stoppen, wanneer het om te zetten antraline tot het verwachte gemonoacy!eerde produkt op de plaats 10 is omgezet.
Het basische middel, zoals pyridine, moet eveneens in overmaat met 30 betrekking tot het antraline gebruikt worden, waarbij een overmaat van 1,8 tot 3,2 equivalenten bijzonder wenselijk is gebleken.
Na de toevoeging van het eerste deel van het pyridine en het zuurchloride, brengt men de temperatuur gedurende 30 minuten tot 2 uren tot ongeveer 80-90°C, daarna voegt men, na afkoeling tot omgevingstempera-35 tuur, aan het reactiemengsel de aanvullende hoeveelheid pyridine toe en voegt men de rest van het zuurchloride toe. Men brengt het mengsel opnieuw gedurende 1 tot 2 uren tot een temperatuur van ongeveer 80-90°C tot volledige verdwijning van het antraline.
Na afkoeling verwijdert men het gevormde pyridiniumchloorhydraat 40 door filtratie of door extractie met water en concentreert men de to- -V ' * Λ .? .¾
. . ' - ' S
W «wX
i ï 4 lueenfase tot ongeveer 1/5 van het oorspronkelijke volume ervan. Men gaat vervolgens over tot zuivering van het verwachte produkt door chro-matografie over een silicagelkolom.
De l,8-dihydroxy-10-acylantronen (3) worden in het algemeen in de 5 eerste elutiefracties meegesleept. Vervolgens sleept men met behulp van een oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen met toenemende polariteit de eventueel tijdens de reactie gevormde 10-acyl-mono-, di- en tri-acyloxyderivaten mee.
In bepaalde gevallen kan het op plaats 10 gemonoacyleerde derivaat 10 door herkristallisatie geïsoleerd worden zonder dat het noodzakelijk is tot chromatografie over te gaan.
In de tweede trap ligt, wanneer men geen organisch oplosmiddel toepast, de reactietemperatuur in het algemeen tussen 100 en 150°C en men stopt de verwarming, wanneer men door dunne-laagchromatografie de 15 totale verdwijning van het uitgangsprodukt vaststelt.
De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een aromatisch oplosmiddel, zoals tolueen, wanneer men een zuuranhydride gebruikt met een hoog kookpunt en dientengevolge moeilijk door verdamping onder verminderde druk te verwijderen.
20 De reactie wordt vervolgens bij de kooktemperatuur van het organi sche oplosmiddel gedurende een tijd tussen 1 en 5 uren uitgevoerd tot totale verdwijning van het uitgangsprodukt geverifieerd door dunne-laagchromatografie.
In het algemeen is de hoeveelheid zuuranhydride of zuurchloride in 25 overmaat ten opzichte van het l,8-dihydroxy-10-acylantron (3), welke overmaat tenminste 5 equivalenten is.
Na het einde van de reactie giet men het reactiemengsel in water en voert men verschillende wasbehandelingen uit in het bijzonder met behulp van natriumwaterstofcarbonaat. De tolueenfase wordt vervolgens 30 op magnesiumsulfaat gedroogd en daarna gefiltreerd.
Wanneer men een zuuranhydride, zoals azijnzuuranhydride, gebruikt, kan de verwijdering daarvan door verdamping onder verminderde druk verkregen worden.
Men gaat vervolgens over tot de zuivering van het verwachte pro-35 dukt hetzij door herkristallisatie hetzij door chromatografie over si-licagel onder het bij voorkeur toepassen als elueermiddel van tolueen of een mengsel van tolueen en ethyl acetaat.
Volgens de tweede syntheseweg, voorgesteld door fig. 2, bestaat de eerste trap uit de bereiding van een 1,8-diacyloxyantron (4) door het 40 op 1,8-dihydroxyantron (2) laten reageren van een overmaat van een Q ζ f 'i fi ; fi
ö Ü l 2 Ο ύ 'J
♦ t 5 sterk gehinderd zuuranhydride (R2C0)20 of een zuurchloride R2C0C1 zonder proton op de α-plaats ten opzichte van het carbonyl.
Wanneer men een zuuranhydride gebruikt zijn de reactieomstandighe-den niet wezenlijk verschillend van die hiervoor beschreven voor de be-5 reiding van de verbindingen met formule 1 uit het gemonoacyleerde derivaat (3).
Wanneer men een zuurchloride gebruikt, wordt dit in een overmaat van 2 tot 5 equivalenten met een equimolaire hoeveelheid pyridine toegepast, hetgeen tot goede rendementen en tot verkorting van de reactie-10 duur kan leiden.
In een tweede trap bereidt men eerst het carbanion van de verbinding (4) door deze laatste in een aromatisch oplosmiddel of in een ether, bij voorkeur tolueen of tetrahydrofuran, te behandelen met een equivalent van een sterke base, zoals natriumhydride, bij een tempera-15 tuur, die tussen -70° en 25°C ligt, bij voorkeur bij 0°C.
De vorming van het carbanion is zeer snel (enkele minuten) en gaat vergezeld van een intense bloedrode kleur. Wanneer de waterstofontwikkeling is beëindigd, voegt men vervolgens in een tweede trap bij een temperatuur gelegen tussen 0° en 30°C, het zuurchloride (RjCOCT) toe.
20 De reactie is snel en leidt tot het 1,8-diacyloxy-lO-acylantron met formule 1, dat vervolgens volgens dezelfde methoden zoals hiervoor beschreven voor de eerste synthesemethode, wordt gezuiverd.
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op het gebruik van de verbindingen met formule 1 in de humane of veterinaire genees-25 kunde of in de cosmetiek.
In de humane of veterinaire geneeskunde zijn de verbindingen volgens de uitvinding krachtige anti-voortwoekeringsmiddelen in het bijzonder bij de behandeling van psoriasis en wratten en uitstekende anti-inflammatoire middelen in het bijzonder bij de behandeling van reuma's 30 en dermatosen zoals eczeem.
In de cosmetiek kunnen de verbindingen volgens de uitvinding gebruikt worden bij de behandeling van acne, roos, seborroe en haaruitval.
De cosmetische of farmaceutische samenstellingen kunnen bijvoor-35 beeld bereid worden door de werkzame verbinding met formule 1, met een concentratie gelegen tussen 0,1 en 5%, toe te voegen aan verschillende vaste of vloeibare, niet-toxische inerte dragers, die in het algemeen gebruikt worden in samenstellingen voor cosmetisch of therapeutisch gebruik.
40 De farmaceutische samenstellingen kunnen langs enterale, parente- O " -f> ·* Q Ö fj
Ö V J i O ϋ V
i # 6 rale of topicale weg toegediend worden. Voor een toediening langs ente-rale weg bevinden de samenstellingen zich in de vorm van tabletten, poeders, granules, gelatinecapsules, pillen, siropen, suspensies of oplossingen.
5 De posologie is natuurlijk een functie van de toedieningsweg en de gezochte activiteit.
De farmaceutische samenstellingen kunnen bovendien inerte of eventueel farmacodynamisch werkzame toevoegsels bevatten. De tabletten of granules kunnen bijvoorbeeld bindmiddelen, vulstoffen, dragers of ver-χθ dunningsmiddelen bevatten.
De vloeibare samenstellingen kunnen bijvoorbeeld verkeren in de vorm van een steriele met water mengbare oplossing. Naast de werkzame verbinding kunnen de gelatinecapsules een vulstof of een verdikkingsmiddel bevatten. De farmaceutische samenstellingen langs orale weg kun-15 nen eveneens smaakverbeteringsmiddelen en stoffen bevatten, die gewoonlijk gebruikt worden als conserveermiddelen, stabilisatoren, regelings-middelen en emulgeermiddelen. Men kan er eveneens zouten en buffers aan toevoegen.
De dragers en verdunningsmiddelen, zoals hiervoor vermeld, kunnen 20 bestaan uit organische of anorganische stoffen, bijvoorbeeld gelatine, lactose, ami’don, magnesiumstearaat, talk, arabische gom, plantaardige en minerale oliën, vulstoffen, verdikkingsmiddelen, kleurstoffen, bevocht! gingsmiddel en of polyalkyleenglycolen. Wanneer de farmaceutische samenstellingen bestemd zijn voor een topicale toepassing, kunnen zij 25 verkeren in de vorm van een zalf, pommade, gel, tinctuur, creme, oplossing, lotion, fijnverdeeld poeder, spray, suspensie of shampoo.
De zalven of pommades verdienen de voorkeur en worden bereid door de werkzame verbinding volgens de uitvinding te mengen met niet-toxische inerte dragers, die voor een behandeling langs topicale weg ge-30 schikt zijn.
Voorbeeld I
Bereiding van l,8-diacetoxy-10-acetylantron a) 1,8-Di hydroxY-10-acetylantron
Aan een oplossing van 56,5 g gezuiverd antraline (0,25 mol) in 35 1750 cm3 watervrij tolueen, voegt men onder roeren bij omgevingstemperatuur 27,3 cm3 watervrij pyridine (0,34 mol) en vervolgens druppelsgewijze met behulp van een druppel trechter 21,4 cm3 acetyl chloride (0,3 mol) toe. Er ontstaat tijdens de toevoeging een lichte exothermie en vervolgens brengt men na het einde van de toevoeging het mengsel gedu-40 rende 1 uur op een temperatuur van ongeveer 90°C. Na afkoeling voegt o3C1359
* A
7 men opnieuw bij 30-35°C 27,3 cm3 pyridine en daarna druppelsgewijze 21,4 cm3 acetyl chloride toe. Men roert dan het mengsel gedurende 1 uur bij 85-90°C. Na te hebben vastgesteld dat het antraline tot het 10-ace-tylderivaat is omgezet, wordt het reactiemengsel op omgevingstempera-5 tuur gebracht en vervolgens driemaal met water (250 cm3) gewassen. Men decanteert de tolueenfase, die men boven natriumsulfaat droogt en die men vervolgens tot 300 cm3 concentreert. Men brengt dan de oplossing op een silicagelkolom en men elueert met behulp van tolueen en een mengsel van tolueen en dichloormethaan (1:1). De eerste fracties worden verza-10 meld en vervolgens onder een verminderde druk geconcentreerd. De verkregen vaste stof wordt dan uit tolueen herkristalliseerd en men verkrijgt aldus 21 g heldergele kristallen van l,8-dihydroxy-10-acetylan-tron met een smeltpunt van 146°C.
15 Analyse: CiqH^O^ ber.: C 71,63 H 4,51 0 23,85 gev.: 71,44 4,34 23,97 b) 1.8-Diacetoxy-10-acetylantron 20 Een oplossing van 37,5 g 1,8-dihydroxy-lO-antron, zoals hiervoor verkregen, in 350 cm3 azijnzuuranhydride wordt gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling verhit. Men verwijdert dan overmaat azijnzuur en anhydride door verdamping onder een verminderde druk. Het verkregen gekristalliseerde produkt wordt dan met hexaan gewassen, vervolgens in 25 dichloormethaan opgelost en op een silicagelkolom gebracht. Na elutie met behulp van dichloormethaan en vervolgens met behulp van een mengsel van dichloormethaan en ethylacetaat (9:1), verkrijgt men na verdamping van het elutie-oplosmiddel 29 g witte kristallen met een smeltpunt van 169°C.
30
Analyse: C20H16O6 ber.: C 68,18 H 4,57 0 27,24 gev.: 68,23 4,66 27,06
35 Voorbeeld II
Bereiding van 1,8-diacetoxy-lO-propionylantron a) 1,8-Di hydroxy-10-propionylantron
Aan een suspensie van 56,6 g (0,25 mol) gezuiverd antraline in 1750 cm3 watervrij tolueen voegt men bij omgevingstemperatuur 27,3 cm3 40 watervrij pyridine (0,34 mol) en vervolgens druppelsgewijze in ongeveer · *5 2 ^ - - i A Γ! % ψ 8 20 minuten 26,2 cm3 propionylchloride (0,3 mol) toe. Men brengt vervolgens het mengsel gedurende ongeveer 1 uur op 85°C. Na terugkeer tot omgevingstemperatuur voegt men opnieuw 27,3 cm3 pyridine en 26,2 cm3 propionyl chloride toe en vervolgens brengt men het mengsel gedurende 1 uur 5 op een temperatuur van ongeveer 85°C.
Het neergeslagen pyridiniumchloorhydraat wordt gefiltreerd en vervolgens met tolueen gewassen. De tolueenfiltraten worden dan tot ongeveer 1 liter geconcentreerd, vervolgens gewassen en boven magnesiumsul-faat gedroogd. Men gaat dan over tot chromatografie over silicagel on-10 der toepassing als elueermiddel eerst van het mengsel van hexaan en tolueen en daarna tolueen.
Na verdamping van de verschillende fracties worden die, die het l,8-dihydroxy-10-propionylantron bevatten verzameld en bij omgevingstemperatuur in tolueen opgelost. Door toevoeging van hexaan slaat het 15 verwachte produkt neer en wordt door ontwateren afgescheiden.
Na droging verkrijgt men 54,6 g lichtgele kristallen van 1,8-dihy-droxy-10-propionylantron met een smeltpunt van 154°C.
Analyse: C17H14O4 20 ber.: C 72,33 H 4,99 gev.: 72,14 5,06 b) 1,8-Di acetoxv-10-propi on.yl antron
Aan een oplossing van 4 g l,8-dihydroxy-10-propionylantron, zoals 25 hiervoor verkregen, in 60 cm3 tolueen en enkele kristallen p-tolueen-sulfonzuur voegt men 6,7 cm3 azijnzuuranhydride (5 equivalenten) toe. Men kookt vervolgens het mengsel gedurende 10 uren onder terugvloei koeling. Na afkoeling wast men met water en de tolueenfase wordt boven na-triumsulfaat gedroogd. Na concentratie en afkoeling kristalliseert het 30 l,8-diacetoxy-10-propionylantron. Men ontwatert, droogt vervolgens en verkrijgt aldus 2,5 g witte kristallen met een smeltpunt van 162°C.
Analyse: CgiHisOe ber.: C 68,84 H 4,95 0 26,10 35 gev.: 68,71 4,93 26,16
Voorbeeld III
Bereiding van l,8-di-isobut.yr,ylox.y-10-propion,ylantron
In een driehalskolf van 50 cm3 voorzien van een koeler en een 40 druppel trechter kookt men onder terugvloei koeling een oplossing van en- zo u i 3 o y * « 9 kele kristallen p-tolueensulfonzuur in 30 cm3 tolueen.
Men voegt vervolgens bij omgevingstemperatuur 4 g 1,8-dihydroxy-10-propionylantron, verkregen volgens voorbeeld 11(a) en vervolgens 12 cm3 isoboterzuuranhydride (5 equivalenten) toe.
5 Men kookt vervolgens gedurende 14 uren het mengsel onder terug-vloeikoeling, een noodzakelijke tijd voor het verdwijnen van het uit-gangsprodukt. Na afkoeling tot omgevingstemperatuur gaat men dan over tot het wassen van het reactiemengsel met behulp van water en natrium-waterstofcarbonaat. Men droogt de tolueenfase boven natriumsulfaat en 10 daarna concentreert men met behulp van een roterende verdamper. Door toevoeging van hexaan slaat het l,8-di-isobutyryloxy-10-propionylantron neer. Na ontwateren en herkristallisatie uit een mengsel van tolueen en hexaan verkrijgt men 1,8 g beige kristallen met een smeltpunt van 122-123°C.
1F
Analyse: C25H26O6 ber.: C 71,07 H 6,20 0 22,72 gev.: 71,11 6,24 22,57
20 Voorbeeld IV
Bereiding van 1.8-dipropionyloxy-lQ-isobutvrylantron a) 1,8-Di hydroxy-lO-i sobutyrvlantron
Aan een oplossing van 56,6 g antraline (0,25 mol) in 1750 cm3 wa-tervrij tolueen en 27,3 cm3 pyridine voegt men in 30 minuten bij omge-25 vingstemperatuur en onder roeren 31,5 cm3 isobutyrylchloride (0,3 mol) toe.
Men brengt vervolgens het reactiemengsel gedurende 1 uur op 85°C.
Na terugkeer tot omgevingstemperatuur voegt men opnieuw 27,3 cm3 pyridine en 31,5 cm3 isobutyrylchloride toe. Men brengt dan de verkregen 30 suspensie gedurende 1 uur op 85-90°C.
Het neergeslagen pyridiniumchloorhydraat wordt door filtratie verwijderd en vervolgens met tolueen gewassen. De tolueenfiltraten worden onder een verminderde druk tot ongeveer 500 cm3 geconcentreerd, vervolgens enkele malen met water gewassen en daarna boven magnesiumsulfaat 35 gedroogd.
Men gaat dan over tot chromatografie over silicagel onder toepassing als elueermiddel van tolueen en vervolgens een mengsel van tolueen en ethyl acetaat. De verschillende fracties, die het l,8-dihydroxy-10-isobutyrylantron bevatten, worden vervolgens geconcentreerd en daarna 40 uit een mengsel van tolueen en hexaan herkristalliseerd.
β - Λ * Λ ,5 Ö .¾ V : v' v 10
Men verkrijgt aldus 25 g gele kristallen van l,8-dihydroxy-10-iso-butyrylantron met een smeltpunt van 160°C.
Analyse: C13H16O4 5 ber.: C 72,97 H 5,44 0 21,59 gev.: 73,00 5,42 21,77
Een nieuwe chromatografie over silicagel van de laatste fracties in tolueen maakt het mogelijk na verdamping en herkristallisatie uit 10 een mengsel van tolueen en hexaan 12 g lichtbeige kristallen met een smeltpunt van 153°C te isoleren, die na analyse overeenkomen met het 1,8-di-i sobutyryloxy-10-i sobutyrylantron.
Analyse: C26H28O6 15 ber.: C 71,35 H 6,40 0 21,95 gev.: 71,10 6,42 21,99 b) 1,8-Di propionvloxy-10-i sobutyrylantron
Volgens dezelfde uitvoeringsvorm als die beschreven in voorbeeld 20 III behandelt men 2 g l,8-dihydroxy-10-isobutyrylantron, zoals hiervoor verkregen, in tolueen onder terugvloei koeling met 5 equivalenten pro-pionzuuranhydride.
Na het einde van de reactie wordt de tolueenfase met water en daarna met een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat gewassen en ver-25 volgens tenslotte gedroogd.
Door toevoeging van hexaan aan de tolueenfase ontstaat een neerslag, dat ontwaterd en daarna gedroogd wordt. Men verkrijgt 1,1 g witte kristallen met een smeltpunt van 119°C.
30 Analyse: C24H24O5 ber.: C 70,57 H 5,92 023,50 gev.: 70,59 5,96 23,57
Voorbeeld V
35 Bereiding van 1.8-diacetoxy-lO-isopentanoylantron a) 1,8-Di hydroxy-10-i sopentanoyl antron
Men gaat volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die in voorbeeld IVa) beschreven te werk, maar onder vervanging van isobutyrylchloride door de overeenkomstige hoeveelheid isopentanoylchloride.
40 Na chromatografie over silicagel, verdamping van het oplosmiddel :0301 8 69 • * 11 en herkristallisatie uit een mengsel van tolueen en hexaan verkrijgt men 22 g gele kristallen van l,8-dihydroxy-10-isopentanoylantron met een smeltpunt van 141°C.
5 Analyse: CigHi804 ber.: C 73,53 H 5,84 0 20,62 gev.: 73,34 5,89 20,48
Na verdamping van de filtraten en nieuwe chromatografie over sili-10 cage! onder toepassing van tolueen als elueermiddel, isoleert men na verdamping lichtbeige kristallen met een smeltpunt van 190°C, die volgens analyse overeenkomen met het 1,8-di-isopentanoyloxy-lO-isopenta-noylantron.
15 Analyse: ¢29113405 ber.: C 72,78 H 7,16 020,06 gev.: 72,06 7,18 19,92 b) 1,8-Diacetoxy-10-i sopentanoylantron 20 Volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals die beschreven bij voorbeeld III, behandelt men 5 g l,8-dihydroxy-10-isopentanoylantron, zoals hiervoor verkregen, met 5 equivalenten azijnzuuranhydride in 50 cm3 Wa-tervrij tolueen bij aanwezigheid van een spoor p-tolueensulfonzuur.
Na het einde van de reactie wordt het mengsel met water gewassen 25 en wordt de tolueenfase na afscheiding boven natriumsulfaat gedroogd en vervolgens onder een verminderde druk geconcentreerd. De verkregen vaste stof wordt vervolgens in dichloormethaan opgelost en men gaat over tot chromatografie over silicagel.
Na el utie met behulp van een mengsel van tolueen en ethyl acetaat 30 in de verhouding 9:1 en verdamping van het elutie-oplosmiddel verkrijgt men 4 g lichtgele kristallen met een smeltpunt van 136°C.
Analyse: C23H22O6 ber.: C 70,04 H 5,62 0 24,34 35 gev.: 70,30 5,70 24,34
Voorbeeld VI
Bereiding van een 1.8-dipropionvloxv-10-propionylantron
Volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals die beschreven in voorbeeld 40 III behandelt men 5 g l,8-dihydroxy-10-propionylantron, verkregen bij 350!869 » * 12 voorbeeld 11(a), met 5 equivalenten propionzuuranhydride. Men gaat vervolgens over tot chromatografie over een silicage!kol om onder elueren met behul p van een mengsel van tol ueen en ethyl acetaat in de verhouding 9:1. De verdamping en vervolgens de herkristallisatie uit tolueen leidt 5 tot 1,5 g beige kristallen met een smeltpunt van 125°C.
Analyse: C23H22O6 ber.: C 70,04 H 5,62 0 24,34 gev.: 69,92 5,50 24,10 10
Voorbeeld VII
Bereiding van 1.8-dipropionyloxy-lO-isopentanoylantron
Volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals die beschreven in voorbeeld III behandelt men 6 g l,8-dihydroxy-10-isopentanoylantron, verkregen 15 volgens voorbeeld V(a) met 5 equivalenten propionzuuranhydride. Na 4 uren koken onder terugvloeikoeling neemt men door dunne-laagchromato-grafie de verdwijning van het uitgangsprodukt waar. Na afkoeling tot omgevingstemperatuur kristalliseert het verwachte produkt en wordt ontwaterd en vervolgens tweemaal herkristalliseerd uit een mengsel van to-20 lueen en hexaan.
Men verkrijgt 2,1 g beige kristallen met een smeltpunt van 124°C.
Analyse: C25H26O6 ber.: C 71,07 H 6,20 0 22,72 25 gev.: 71,11 6,22 22,89
Voorbeeld VIII
Bereiding van 1.8-diacetoxv-lO-c.vclopentylcarbonylantron a) l,8-Dihydroxy-10-c.yclopentyl carbonyl antron 30 Deze verbinding wordt volgens dezelfde uitvoeringsvorm verkregen zoals die beschreven in voorbeeld IV(a), evenwel onder vervanging van het isobutyrylchloride door de overeenkomstige hoeveelheid van het cy-clopentaancarbonzuurchloride.
Na chromatografie over silicagel, verdamping van het oplosmiddel 35 en kristallisatie uit hexaan verkrijgt men 24 g van een geel poeder van l,8-dihydroxy-10-cyclopentylcarbonylantron met een smeltpunt van 164°C.
$501868 « «· 5 13
Analyse: C20H18O4 ber.: C 74,52 H 5,63 0 19,85 gev.: 74,38 5,75 19,66 b) 1,8-Di acetoxy-10-cyclopentylcarbonylantron
Een oplossing van 9 g 1,8-dihydroxy-10-cyclopentylcarbonylantron, zoals hiervoor verkregen, in 150 cm^ azijnzuuranhydride wordt onder roeren gedurende 3 uren op een temperatuur tussen 130 en 140°C ge-10 bracht. De oplossing wordt vervolgens onder een verminderde druk met een roterende verdamper geconcentreerd.
Het vloeibare residu wordt dan met hexaan behandeld, hetgeen leidt tot precipitatie van het verwachte produkt, dat men onder een verminderde druk ontwatert. Men lost dan de vaste stof in dichloormethaan op 15 en men gaat over tot chromatografie over een silicagelkolom. Na concentratie van de elutiefasen van dichloormethaan en herkristallisatie uit een mengsel van tolueen en hexaan verkrijgt men 4,2 g 1,8-diacetoxy-10-cyclopentylcarbonylantron in de vorm van lichtgele kristallen met een smeltpunt van 180°C.
20
Analyse: C24H22O5 ber.: C 70,92 H 5,46 0 23,62 gev.: 71,01 5,47 23,76
25 Voorbeeld IX
Bereiding van 1,8-diacetoxy-10-cyclohexylcarbonylantron a) 1,8-Dihydroxy-lQ-cyclohexylcarbonylantron
Deze verbinding wordt volgens dezelfde uitvoeringsvorm verkregen zoals die beschreven in voorbeeld IV(a), evenwel onder vervanging van 30 het isobutyrylchloride door de overeenkomstige hoeveelheid cyclohexaan-carbonzuurchlori de.
Na chromatografie over silicagel en kristallisatie uit een mengsel van hexaan en tolueen verkrijgt men 1,8 g gele kristallen van 1,8-dihy-droxy-10-cyclohexylcarbonylantron met een smeltpunt van 220°C.
35
Analyse: C21HXQO4 ber.: C 74,98 H 5,99 0 19,03 gev.: 74,78 5,91 19,22 40 Door verdamping van de laatste elutiefracties met behulp van het 8501889 --- m 14 mengsel van tolueen en ethyl acetaat in de verhouding 9:1, isoleert men 5 g lichtgele kristallen met een smeltpunt van 158°C, die na analyse overeenkomen met 1,8-di cyclohexylcarbonyloxy-10-cyclohexyl carbonylan-tron.
5
Analyse: C35H40O6 ber.: C 75,51 H 7,24 0 17,25 gev.: 75,48 7,37 16,97 10 b) 1,8-Diacetoxy-10-cvclohexvlcarbonylantron
Deze verbinding wordt volgens dezelfde uitvoeringsvorm verkregen zoals die beschreven in voorbeeld VIII(b) door behandeling van 9 g l,8-dihydroxy-10-cyclohexylcarbonylantron in 150 cm3 azijnzuuranydride. Na 3 uren concentreert men en kristalliseert men de verkregen olie door 15 roeren in hexaan. Na te hebben ontwaterd worden de 11 g verkregen pro-dukt in 150 cm3 tolueen oplosbaar gemaakt, op 100°C gebracht en bij aanwezigheid van 10 g silicage! geroerd. Na enkele minuten wordt de oplossing gefiltreerd en wordt het filtraat tot 0°C gekoeld. Men verkrijgt aldus 6 g lichtbeige kristallen van 1,8-diacetoxy-10-cyclohexyl-20 carbonylantron met een smeltpunt van 188°C.
Analyse: C25H24O6 ber.: C 71,41 H 5,75 022,83 gev.: 71,58 5,71 22,68 25
Voorbeeld X
Bereiding van 1.8-dipi valoyloxy-10-propionylantron
Aan een oplossing van 5 g 1,8-dihydroxy-10-propionylantron verkregen volgens voorbeeld 11(a) in 100 cm3 watervrij tolueen voegt men 5,7 30 cm3 watervrij pyridine (4 mol equivalenten) en 8,7 cm3 pi valoylchloride (4 mol equivalenten) toe. Het mengsel wordt dan gedurende 8 uren op 100°C gebracht, na welke tijd het grootste deel van het uitgangsprodukt is omgezet. Men voegt dan 100 cm3 water bij omgevingstemperatuur toe, men decanteert en de organische fase wordt met water gewassen en daarna 35 boven natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het verkregen olieachtige residu wordt in dichloormethaan oplosbaar gemaakt en op een si-licage!kol om gebracht. Men gaat dan over tot chromatografie onder toepassing als elueermiddel van een mengsel van tolueen, dichloormethaan en ethylacetaat in de verhouding 15:3:2. Na concentratie van de elutie-40 fasen en kristallisatie uit pentaan verkrijgt men 2 g lichtgele kris- 8p» r\ O ü 1 a ö υ 15 tallen van l,8-dipivaloyloxy-10-propionylantron met een smeltpunt van 115°C.
Analyse: C27H30O6 5 ber.: C 71,98 H 6,71 O 21,31 gev.: 71,88 6,75 21,50
Voorbeeld XI
Bereiding van 1.8-dipivaloyloxy-lQ-benzoylantron 10 a) 1,8-Dipi valoyloxyantron
In een reactor van 2 liter bereidt men een oplossing van 90 g 1,8-dihydroxyantron (0,4 mol) en 130 cm3 pyridine (4 equivalenten) in 1 liter watervrij tolueen.
Het mengsel wordt dan onder roeren op een temperatuur van 90-100°C 15 gebracht en daarna voegt men dan druppelsgewijze 197 cm3 pivaloylchlo-ride (4 equivalenten) toe. Na het einde van de toevoeging van het piva-1oyl chloride wordt het reactiemengsel dan gedurende 4 uren onder terug-vloei koeli ng verhi t.
Na filtratie van het reactiemengsel bij omgevingstemperatuur wordt 20 het fïltraat met koolzuurhoudend water en daarna met water tot neutrale pH gewassen. De organische fase wordt dan boven natriumsulfaat gedroogd en vervolgens op een roterende verdamper onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen vaste stof wordt dan in 300 cm3 hexaan geroerd, ontwaterd en vervolgens gedroogd. Men verkrijgt 110 g van een gele vas-25 te stof die, herkristalliseerd uit ethylacetaat, leidt tot lichtgele naalden met een smeltpunt van 174°C.
Analyse ber.: C 72,70 H 6,61 0 20,18 30 gev.: 72,73 6,61 20,40 b) 1,8-Dipivaloyloxy-10-benzoylantron
Aan een oplossing van 5 g 1,8-dipivaloyloxyantron, zoals hiervoor verkregen, in 50 cm3 watervrij tetrahydrofuran voegt men onder roeren 35 onder uitsluiting van licht en vocht uit de lucht 1,1 mol equivalenten natriumhydride toe. De kleur van het reactiemilieu gaat dan naar bloedrood. Wanneer de waterstofontwikkeling is opgehouden voegt men dan druppelsgewijze bij 0°C 1,1 equivalenten benzoylchloride toe. Het reactiemengsel wordt dan gedurende 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd 40 en vervolgens voegt men 5 cm3 azijnzuur toe en giet men op 300 cm3 wa-ac λ * -¾ Λ * I ( -** oT :J V 3 w 16 ter. Het gevormde neerslag wordt ontwaterd en gedroogd en daarna in 40 cm3 dichloormethaan opgelost. Na filtratie voegt men aan het filtraat 250 cm3 hexaan toe en men ontwatert het gevormde witte produkt. Na oplossing in een minimum hoeveelheid dichloormethaan en geleidelijke toe-5 voeging van hexaan kristalliseert het l,8-dipivaloyloxy-10-benzoylan-tron. Na ontwatering en droging verkrijgt men 3,5 g witte kristallen met een smeltpunt van 191°C.
Analyse: C31H30O6 10 ber.: C 74,68 H 6,06 0 19,25 gev.: 74,85 6,07 19,50
Voorbeeld XII
Bereiding van US-dipivaloyloxy-lO-fthenoyl^l-antron 15 Na volgens de uitvoeringsvorm, zoals die beschreven in voorbeeld XI(b), het carbanion van 1,8-dipivaloyloxyantron (5 g) te hebben bereid, voegt men bij 0°C 1,1 equivalenten thenoylchloride toe. Het mengsel wordt vervolgens gedurende 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd en daarna voegt men 5 cm3 azijnzuur toe. De oplossing wordt dan onder 20 een verminderde druk geconcentreerd, vervolgens met 200 cm3 dichloormethaan verdund en met water gewassen. De organische fase wordt gedecanteerd, boven magnesiumsulfaat gedroogd, vervolgens geconcentreerd en op een siücagelkolom gebracht. Het verwachte produkt wordt geëlueerd met een mengsel van tolueen en dichloormethaan in de verhouding 1:1 en 25 daarna met dichloormethaan. Na concentratie van de elutiefase wordt de verkregen vaste stof opgelost in een minimum hoeveelheid tolueen. De tolueenfase wordt gefiltreerd en vervolgens op hexaan gegoten.
Na herkristallisatie van het 1,8-dipi val oyloxy-10-(thenoyl-2')-an-tron ontwatert men en vervolgens droogt men. Men verkrijgt aldus 1,5 g 30 lichtgele kristallen met een smeltpunt van 210°C.
Analyse: C29H28O63 ber.: C 69,03 H 5,59 0 19,03 S 6,35 gev.: 69,05 5,62 19,05 6,20 35
Voorbeeld XIII
Bereiding van 1.8-dipivaloyloxy-lQ-butyrylantron a) 1,8-Dihydroxy-lQ-butyrylantron
Aan een geroerde suspensie onder een inerte atmosfeer en met uit-40 sluiting van licht van 51 g (0,22 mol) 1,8-dihydroxyantron in 1,5 liter 35 0 1 a 8 § 17 tolueen voegt men in een keer 23,8 cm3 pyridine en daarna in 15 minuten druppelsgewijze 27,4 cm3 butyrylchloride toe. Het mengsel wordt dan gedurende 1 uur op een temperatuur van 80-90°C gebracht. Men voegt dan bij omgevingstemperatuur dezelfde hoeveelheid als hiervoor van pyridine 5 en butyrylchloride toe (in totaal 2,7 molequivalenten voor het pyridine en 2,4 mol equivalenten voor het zuurchloride).
Het reactiemengsel wordt dan opnieuw gedurende 1 uur op 80-90°C gebracht. Na terugkeer tot omgevingstemperatuur wordt het mengsel dan op 500 cm3 aangezuurd water gegoten. Men decanteert de organische fase, 10 die men met water tot neutraliteit van de wasvloei stoffen wast en vervolgens boven magnesiumsulfaat droogt. Men gaat dan over tot chromato-grafie over een silicagelkolom onder toepassing van tolueen als elueer-middel. Na concentratie van de elutiefasen giet men op hexaan hetgeen kristallisatie van het 1,8-dihydroxy-lO-butyrylantron teweeg brengt. Na 15 ontwatering en vervolgens droging verkrijgt men 20 g lichtgele kristallen met een smeltpunt van 138°C.
Analyse: 0^1604 ber.: C 72,96 H 5,44 0 21,60 20 gev.: 72,75 5,48 21,38 b) 1,8-Dipi valoyloxy-10-butyrylantron
Aan een onder uitsluiting van licht en onder een stikstofatmosfeer geroerde oplossing van 5 g van het hiervoor verkregen 1,8-dihydroxy-lO-25 butyrylantron in 150 cm3 watervrij tolueen voegt men 5,5 cm3 pyridine en vervolgens 8,4 cm3 pi valoylchloride (4 mol equivalenten) toe. Het reactiemengsel wordt dan gedurende 15 uren onder terugvloeikoeling van het tolueen gekookt.
Men filtreert bij omgevingstemperatuur het gevormde pyridinium-30 chloorhydraat en vervolgens concentreert men het filtraat onder een verminderde druk. Het verkregen produkt wordt vervolgens in 400 cm3 di-chloormethaan opgelost en de verkregen oplossing wordt met aangezuurd water en vervolgens met water gewassen tot neutrale pH van het waswater. Na decanteren van de organische fase droogt men boven magnesium-35 sulfaat en concentreert men vervolgens. Het produkt wordt dan neergeslagen door toevoeging van 100 cm3 hexaan. Na ontwateren en oplossen in een minimum hoeveelheid warm tolueen wordt de tolueenfase snel gefiltreerd en daarna op 100 cm3 hexaan gegoten. Door afkoeling tot 0°C slaat het produkt neer in de vorm van lichtgele kristallen. Men ontwa-40 tert en droogt vervolgens en verkrijgt 5 g l,8-dipivaloyloxy-10-buty-..n λ r* <? »-* *· :.· **> · * i-}
i; . \v. - var *.· \J
18 rylantron met een smeltpunt van 120°C.
Analyse: ber.: C 72,39 H 6,94 0 20,67 5 gev.: 72,41 7,06 20,71
Voorbeeld XIV
Bereidi ng van 10-c,ycl ohexvl carbonyl «1,8-di isobutyryl oxyantron
Een oplossing van 5 g l,8-dihydroxy-10-cyclohexylcarbonyl antron, 10 verkregen bij voorbeeld IX(a), in 50 cm3 isoboterzuuranhydride, geroerd onder uitsluiting van licht en onder een inerte atmosfeer, wordt gedurende 3 uren op een temperatuur van 110° gebracht. De overmaat isoboterzuuranhydride en het tijdens de reactie gevormde isoboterzuur worden door verdamping onder verminderde druk verwijderd. Het onzuivere pro-15 dukt kristalliseert door afkoeling. Na oplosbaar maken in een minimum hoeveelheid tolueen wordt de oplossing op een silicagelchromatografie-kolom gebracht (elueermiddel: tolueen). Na verdamping van de laatste fracties verkrijgt men 4 g van een produkt, dat men in een minimum hoeveelheid tolueen oplost. Na filtratie wordt het verwachte produkt door 20 toevoeging van hexaan gekristalliseerd. De kristallen worden ontwaterd en gedroogd. Men verkrijgt 3,3 g 10-cyclohexylcarbonyl-1,8-diisobuty-ryloxyantron in de vorm van lichtgele kristallen met een smeltpunt van 129°C.
De infrarood- en *H NMR-spectra komen overeen met de verwachte 25 structuur.
Analyse: C28H32O6 ber.: C 72,39 H 6,94 0 20,66 gev.: 72,41 6,97 20,55 30
Voorbeeld XV
Bereiding van 1,8-dibenzoyloxy-lO-propionylantron
Aan een bij omgevingstemperatuur en onder inerte atmosfeer geroerde oplossing van 10 g l,8-dihydroxy-10-propionylantron, verkregen bij 35 voorbeeld 11(a), en 8,1 cm3 benzoyl chloride (2 equivalenten) voegt men langzaam 2 equivalenten tri ethyl amine toe. Het reactiemengsel wordt zeer bruin en men handhaaft het roeren gedurende nog eens 2 uren. Het mengsel wordt dan tweemaal met water gewassen. De organische oplossing wordt boven magnesiumsulfaat gedroogd, vervolgens geconcentreerd en di-40 reet op een silicagelkolom gebracht. Deze wordt met tolueen en vervol- c· k π 1 a -¾ ^ 19 gens met een mengsel van tolueen en dichloormethaan en daarna met een mengsel van dichloormethaan en ethyl acetaat geëlueerd. Na verdamping van het elutie-oplosmiddel isoleert men in de eerste fracties 6 g niet omgezet l,8-dihydroxy-10-propionylantron en in de laatste fracties 7,8 5 g l,8-dibenzoyl-10-propionylantron, die men uit tolueen herkristalli-seert. Men verkrijgt aldus 5,1 g zeer lichtbeige kristallen met een smeltpunt van 160°C.
De infrarood- en *H NMR-spectra komen overeen met de verwachte structuur.
10
Analyse: C31H22O6 ber.: C 75,91 H 4,52 0 19,57 gev.: 75,70 4,54 19,37 15
Voorbeelden van farmaceutische en cosmetische samenstellingen Voorbeeld XVI. Niet oplosbaar tablet van 0.5 g l,8-diacetoxy-10-acetylantron 0,100 g lactose 0,082 g 20 stearinezuur 0,003 g gezuiverde talk 0,015 g zoetstof q.s. kleurstof q.s.
rijstamidon q.s. 0,500 g 25
Dit tablet wordt bereid door directe droge persing van het mengsel van de verschillende bestanddelen.
Voorbeeld XVII. Niet oplosbaar tablet van 0.8 q 30 l,8-diacetoxy-10-propionylantron 0,200 g lactose 0,200 g arabische gom (20% in water) 0,080 g vloeibare paraffine 0,004 g gezuiverde talk 0,016 g 35 amidon q.s.p. 0,800 g
Dit tablet wordt verkregen door langs vochtige weg het mengsel van l,8-diacetoxy-10-propionylantron, amidon, lactose en arabische gom (20% in water) te granuleren. Men gaat vervolgens over tot droging en daarna 40 tot zeving van de granules. Deze laatste worden vervolgens met de pa- % Λ , +* ' - *# • 20 raffine en de talk gemengd. Het geheel wordt tenslotte gecomprimeerd.
In dit voorbeeld kan men het l,8-diacetoxy-10-propionylantron door het 1,8-diacetoxy-10-isopentanoylantron vervangen.
5 Voorbeeld XVIII. Granules in zak.ies van 3 g 1.8- di-isobutyryloxy-10-isobutyrylantron 0,150 g saccharose 2,220 g methyl cel1ulose 0,030 g gezuiverd water 0,600 g 10
De door het mengen van de vier bestanddelen verkregen pasta wordt langs vochtige weg gegranuleerd en vervolgens gedroogd.
In dit voorbeeld kan het l,8-di-isobutyryloxy-10-isobutyrylantron door het 1,8-di-isopentanoyloxy-10-isopentanoylantron vervangen wor-15 den.
Voorbeeld XIX. Capsules van 1 q, die 0,5 g werkzame verbinding bevatten Inhoud van de capsule: olieachtige suspensie 1.8- di cyclohexylcarbonyloxy-10-cyclohexyl- 20 carbonylantron 0,050 g 1 evertraanolie q.s.p. 0,500 g
Het omhulsel van de capsule wordt vervaardigd door vorming gevolgd door droging van een geschikt mengsel bestaande uit gelatine, glycerol, 25 water en conserveermiddel. De suspensie wordt in de capsule gebracht, die vervolgens wordt afgedicht.
Voorbeeld XX. Gelatinecapsule, die 0,3 g poeder bevat Samenstelling van het poeder: 30 1,8-dipropionyloxy-lO-isobutyrylantron 0,080 g maisamidon 0,060 g lactose q.s.p. 0,300 g
Het poeder wordt verpakt in een gelatinecapsule bestaande uit ge-35 latine, titaandioxide en een conserveermiddel.
In dit voorbeeld kan het l,8-dipropionyloxy-10-isobutyrylantron door het l,8-di-isobutyryloxy-10-propionylantron vervangen worden.
2501860 * -¾ 21
Voorbeeld XXI. Drinkbare suspensie in tinctuurampullen van 10 ml 1.8- diacetoxy-10-cyclopentyl carbonyl antron 0,120 g arachide-olie q.s.p. 10 ml 5
Deze ampul moet alvorens te worden gebruikt geroerd worden.
Voorbeeld XXII. Hypodermisch tablet van 32 mg 1.8- diacetoxy-lO-acetylantron, fijnverpoederd 0,005 g 10 natriumchloride 0,027 g
Het mengsel wordt gegranuleerd door middel van een oplossing van polyethyleenglycol 4000 in aceton, vervolgens droogt en tabletteert men. Het tablet wordt onvoorbereid met 3 ml water gemengd voor een in-15 jecteerbaar preparaat.
In dit voorbeeld kan het l,8-diacetoxy-10-acetyl antron door het 1.8- diacetoxy-10-propionylantron of het l,8-diacetoxy-10-cyclopentyl-carbonylantron ofwel het l,8-diacetoxy-10-cyclohexyl carbonylantron vervangen worden.
20
Voorbeeld XXIII. Langs intramusculaire weg injecteerbare olieachtige suspensie in ampullen van 1 ml 1.8- di-isobutyryloxy-10-isobutyrylantron 0,0001 g levertraanolie q.s.p. 1 ml 25
In dit voorbeeld kan het l,8-di-isobutyryloxy-10-isobutyrylantron door het 1,8-dipropionyloxy-lO-isobutyrylantron of het 1,8-dicyclohe-xylcarbonyloxy-10-cyclohexylcarbonylantron vervangen worden.
30 Voorbeeld XXIV. Hydrofobe zalf 1.8- diacetoxy-10-acetylantron 1,00 g vaseline 49,00 g ceresine 15,00 g vaseline-olie 35,00 g 35
In dit voorbeeld kan het l,8-diacetoxy-10-acetylantron door het 1.8- dipropionyloxy-10-isobutyrylantron vervangen worden.
3301869 .· ' 22 Voorbeeld XXV. Zalf 1.8- di-isobutyryloxy-lO-isobutyrylantron 5,00 g watervrij eucerine (mengsel van emulgeerbare 5 alcoholen van lanoline, wassen en geraffineerde oliën op basis van koolwaterstoffen) verkocht door de firma BDF 60,00 g microkristallijne was 15,00 g vaseline-olie q.s.p. 100,00 g 10
In dit voorbeeld kan het l,8-di-isobutyryloxy-10-isobutyrylantron door het l,8-di-isopentanoyloxy-10-isopentanoylantron vervangen worden.
15 Voorbeeld XXVI. Niet-ionogene emulsie voor topicale toepassing 1.8- diacetoxy-10-isopentanoylantron 0,70 g watervrij eucerine 70,00 g vaseline-olie 10,00 g conserveermiddel q.s.
20 steriel gedemineraliseerd water q.s.p. 100,00 g
Voor een goede conservering moet deze emulsie onder uitsluiting van warmte worden bewaard.
In deze emulsie kan het l,8-diacetoxy-10-isopentanoylantron door 25 het l,8-diacetoxy-10-propionylantron vervangen worden.
Voorbeeld XXVII. Niet-ionogene emulsie 1.8- diacetoxy-10-cyclopentylcarbonylantron 1,00 g
Arlacel 481 (onverzadigde vetzuurester 30 van glycerol en sorbitan) van de firma ATLAS 15,00 g vaseline-olie 65,00 g conserveermiddelen q.s.
water q.s.p. 100,00 g
i v j i O J
>· ’ 23
Voorbeeld XXVIII. Watervri.le gel 1.8- di-isobutyryloxy-10-propionylantron 1»50 g Aerosil 200 (siliciumdioxide) van de 5 firma DEGUSSA 7,00 g isopropylmyristaat q.s.p. 100,00 g
In dit voorbeeld kan het l,8-di-isobutyryloxy-10-propionylantron door het 1,8-diacetoxy-10-cyclopentylcarbonyl antron vervangen worden.
10
Voorbeeld XXIX. Onvoorbereid te emulsioneren melk in 2 delen lste deel: 1.8- diacetoxy-10-cyclocarbonylantron 2,00 g
Miglyol 812 (triglyceriden van caprine/capryl- 15 zuren) van de firma DYNAMIT NOBEL q.s.p. 20,00 g 2de deel:
Tween 80 (met 20 mol ethyleenoxide gepolyoxy-ethyleneerd sorbitanmono-oleaat) van de firma ATLAS 10,00 g 20 conserveermiddelen q.s.
steriel gedemineraliseerd water q.s.p. 80,00 g
Het eerste deel wordt geroerd met het oog op het in suspensie brengen van de werkzame verbinding, vervolgens mengt men de twee delen 25 alvorens de melk toe te passen.
Voorbeeld XXX. Stick 1.8- di-isobutyryloxy-10-isobutyrylantron 5,00 g cacaoboter 12,50 g 30 ozokerietwas 18,50 g geraffineerde witte paraffine 6,25 g vaseline-olie 12,75 g isopropylmyristaat q.s.p. 100,00 g 35 In dit voorbeeld kan het 1,8-di-isobutyryloxy-lQ-isobutyrylantron door het l,8-diacetoxy-10-propionylantron vervangen worden.
a R. o 1 S -3 c •· ’ 24 w
Voorbeeld XXXI. Capillaire anti-haaruitval en anti-roossamenstelling 1.8- dipivaloyloxy-10-butyrylantron 0,50 g salicylzuur 0,10 g 5 benzylsalicylaat q.s.p. 100,00 g
Deze samenstelling wordt gedurende 1/4 uur nadat men een gebruike lijke shampoo-behandeling heeft uitgevoerd, op de hoofdhuid aangebracht.
10
Voorbeeld XXXII. Capillaire'anti-haaruitval en anti-roossamenstel!ing 1.8- dipropionyloxy-10-propionylantron 0,50 g tin(II)chloride 0,30 g isopropylmyristaat q.s.p. 100,00 g 15
Deze samenstelling wordt gedurende 1/4 uur nadat men een gebruikelijke shampoo-behandeling heeft uitgevoerd, op de hoofdhuid aangebracht.
20 Voorbeeld XXXIII. Anti-acne samenstelling in de vorm van een creme magnesium!anolaat 3,40 g lanoline-alcohol 2,80 g perhydrosqualeen 20,00 g isopropylmyristaat 5,00 g 25 sesamolie 10,00 g vaseline-olie 8,80 g salicylzuur 1,00 g methyl p-hydroxybenzoaat 0,30 g 1.8- dipivaloyloxy-10-benzoylantron 1,00 g 30 steriel gedemineraliseerd water q.s.p. 100,00 g 35 0 1 8 6 9
Claims (15)
- 2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de rechte of vertakte alkyl groep met 1 tot 15 koolstofatomen gekozen wordt uit 15 de groep bestaande uit een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, pentyl-, isopentyl-, heptyl-, nonyl-, un-decyl- of pentadecylgroep.
- 3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de cycl oal kyl groep een cyclopentyl- of cyclohexylgroep is.
- 4. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de aro matische groep een fenylgroep of een mono- of di-gesubstitueerde fenyl-groep is, waarbij de groepen X, Y en Z een methyl-, ethyl-, tert.butyl-, methoxy- of ethoxygroep, een chloor- of fluoratoom voorstellen.
- 5. Verbindingen volgens een of meer van de voorafgaande conclu-25 sies, met het kenmerk, dat zij gekozen zijn uit de groep bestaande uit: 1.8- di acetoxy-10-acetylantron, 1.8- di acetoxy-10-propi onylantron, 1.8- di propi onyloxy-10-propi onylantron, 30 l,8-di-isobutyryloxy-10-propionylantron, 1.8- di acetoxy-10-i sobutyrylantron, 1.8- dipropi onyloxy-10-i sobutyrylantron, 1.8- di-i sobutyryloxy-10—isobutyrylantron, 1.8- dipi val oyloxy-10-pi valoylantron, 35 1,8-di acetoxy-10-i sopentanoy1antron, 1.8- di pi valoyloxy-10-propi onylantron, 1.8- di propionyloxy-10-ΐ sopentanoylantron, 1.8- di-i sopentanoyloxy-10-i sopentanoylantron, 1.8- di cyclohexylcarbonyloxy-10-cyclohexylcarbonylantron, 40 1,8-di acetoxy-10-cyclopentylcarbonylantron, ?. a f, *1 η $ ö * * 1.8- di acetoxy-10-cyclohexylcarbonylantron, 1.8- di pi valoyloxy-10-benzoylantron, 1.8- di pi valoyloxy-10-(thenoyl-2)-antron, 1.8- di pi valoyloxy-10-butyrylantron.
- 6. Werkwijze ter bereiding van de verbindingen met formule 1 vol- i gens een of meer van de conclusies 1 tot 5, met het kenmerk, dat de werkwijze de trappen omvat bestaande uit: 1. het laten reageren op het 1,8-dihydroxyantron, in een organisch oplosmiddel en bij aanwezigheid van een base, van 1,5 tot 3 equivalenten 10 van een zuurchloride met de formule R^COd, waarbij dezelfde betekenis heeft zoals die gegeven bij conclusie 1, en dat een proton op de α-plaats ten opzichte van de carbonyl groep draagt, en 2. het behandelen van het l,8-dihydroxy-10-acylantron, verkregen met behulp van een zuuranhydride met de formule (R2C0)20, hetzij al- 15 leen, hetzij gemengd met een organisch oplosmiddel, of met behulp van een zuurchloride RgCOCl, welk anhydride of welk zuurchloride in een overmaat van tenminste 5 equivalenten is, en het volgens gebruikelijke methoden isoleren van het l,8-diacyloxy-10-acylantron.
- 7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men in de 20 eerste trap pyridine in een overmaat van 1,8 tot 3,2 equivalenten met betrekking tot het 1,8-dihydroxyantron toepast.
- 8. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men de eerste trap van de reactie uitvoert bij een temperatuur van ongeveer 80-90°C gedurende 30 minuten tot 2 uren.
- 9. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men de tweede trap van de reactie uitvoert bij een temperatuur, die tussen 100 en 150°C ligt of bij de kooktemperatuur van het toegepaste organische oplosmiddel, gedurende 1 tot 5 uren.
- 10. Werkwijze ter bereiding van de verbindingen met formule 1 vol-30 gens een of meer van de conclusies 1 tot 5, met het kenmerk, dat de werkwijze de trappen omvat bestaande uit: 1. het laten reageren op het 1,8-dihydroxyantron van een overmaat bij voorkeur sterk gehinderd zuuranhydride (R2C0)20 of zuurchloride R2COCI, en dat geen proton op de α-plaats ten opzichte van de carbo- 35 nylgroep draagt, waarbij R2 dezelfde betekenis heeft zoals die gegeven bij conclusie 1, en 2. het behandelen van het verkregen 1,8-diacyloxyantron met een equivalent van een sterke base, in een aromatisch oplosmiddel of een ether, het laten reageren op het gevormde anion van een zuurchloride R]C0C1 40 en het volgens gebruikelijke methoden isoleren van het 1,8-diacyloxy- 8501859 ; > 10-acylantron.
- 11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men in de tweede trap de vorming van het carbanion uitvoert bij aanwezigheid van natriumhydride in tolueen of tetrahydrofuran bij een temperatuur, die 5 tussen -70° en 25°C ligt, bij voorkeur bij 0°C.
- 12. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men in de tweede trap de reactie van het carbanion met het zuurchloride uitvoert bij een temperatuur die tussen 0® en 30°C ligt.
- 13. Cosmetische of farmaceutische samenstelling, met het kenmerk, 10 dat zij als werkzaam bestanddeel tenminste een verbinding met formule 1 in een geschikte drager of geschikt versnijdingsmiddel bevat.
- 14. Samenstelling volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat zij het werkzame bestanddeel bevat bij een concentratie, die tussen 0,1 en δ gew.% betrokken op de samenstelling ligt.
- 15. Toepassing in de humane of veterinaire geneeskunde van de ver bindingen volgens een of meer van de conclusies 1 tot 5 of van een samenstelling volgens een of meer van de conclusies 13 en 14 bij de behandeling van psoriasis en wratten, bij de behandeling van reuma's, dermatosen en eczeem.
- 15. Toepassing in de cosmetiek van de verbindingen volgens een of meer van de conclusies 1 tot 5 of van een samenstelling volgens een of meer van de conclusies 13 en 14 bij de behandeling van acne, roos, se-borroe en haaruitval. +++++++ ^ 5 ** i 3^0 V "_/ j · ~-j w ^
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8410324 | 1984-06-29 | ||
| FR8410324A FR2566772B1 (fr) | 1984-06-29 | 1984-06-29 | Diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8501869A true NL8501869A (nl) | 1986-01-16 |
| NL193317B NL193317B (nl) | 1999-02-01 |
| NL193317C NL193317C (nl) | 1999-06-02 |
Family
ID=9305608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8501869A NL193317C (nl) | 1984-06-29 | 1985-06-28 | 1,8-Diacyloxy-10-acylantronen en cosmetische en farmaceutische samenstellingen die ze bevatten. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4696941A (nl) |
| JP (1) | JPH0791222B2 (nl) |
| BE (1) | BE902774A (nl) |
| CA (1) | CA1253860A (nl) |
| CH (1) | CH664358A5 (nl) |
| DE (1) | DE3523231C2 (nl) |
| DK (1) | DK295785A (nl) |
| FR (1) | FR2566772B1 (nl) |
| GB (1) | GB2162175B (nl) |
| IT (1) | IT1186740B (nl) |
| NL (1) | NL193317C (nl) |
| SE (1) | SE466307B (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2492372A1 (fr) * | 1980-10-21 | 1982-04-23 | Cird | Dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituees en position 10 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| JPS6322506A (ja) * | 1986-07-14 | 1988-01-30 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
| DE4231636A1 (de) * | 1992-09-22 | 1994-03-24 | Beiersdorf Ag | Neue in 10-Stellung substituierte Anthron- und Anthracen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Mittel und deren Verwendung |
| US5426197A (en) * | 1993-07-19 | 1995-06-20 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 10-substituted 1,8-dihydroxy-9(10H) anthracenone pharmaceuticals |
| US5476664A (en) * | 1994-04-15 | 1995-12-19 | Leonard Bloom | Treatment of warts using anthralins and occlusion |
| RU2156485C1 (ru) * | 1999-05-19 | 2000-09-20 | Научный центр волоконной оптики при Институте общей физики РАН | Фоточувствительный волоконный световод и фотоиндуцированная структура |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2154609A1 (de) * | 1970-11-12 | 1972-06-29 | Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) | Pharmazeutische Präparate, ihre Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US4007271A (en) * | 1971-11-26 | 1977-02-08 | Sterling Drug Inc. | Dermatalogical compounds and compositions |
| FI57743C (fi) * | 1979-03-29 | 1980-10-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya 1,8-dihydroxi-10-acyl-9-antroner mot psoriasis |
| FI66585C (fi) * | 1983-05-18 | 1984-11-12 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av saerskilt vid behandling avsoriasis anvaendbara 1,8-dihydroxi-10-acyl-9-antroner |
-
1984
- 1984-06-29 FR FR8410324A patent/FR2566772B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-06-28 CH CH2761/85A patent/CH664358A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-28 DE DE3523231A patent/DE3523231C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-28 CA CA000485853A patent/CA1253860A/fr not_active Expired
- 1985-06-28 US US06/750,088 patent/US4696941A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-28 DK DK295785A patent/DK295785A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-06-28 IT IT21339/85A patent/IT1186740B/it active
- 1985-06-28 NL NL8501869A patent/NL193317C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-06-28 SE SE8503225A patent/SE466307B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-28 GB GB08516423A patent/GB2162175B/en not_active Expired
- 1985-06-28 BE BE0/215273A patent/BE902774A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-28 JP JP60143810A patent/JPH0791222B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8516423D0 (en) | 1985-07-31 |
| SE8503225D0 (sv) | 1985-06-28 |
| JPH0791222B2 (ja) | 1995-10-04 |
| FR2566772A1 (fr) | 1986-01-03 |
| FR2566772B1 (fr) | 1986-11-14 |
| US4696941A (en) | 1987-09-29 |
| CA1253860A (fr) | 1989-05-09 |
| NL193317B (nl) | 1999-02-01 |
| JPS6163635A (ja) | 1986-04-01 |
| SE466307B (sv) | 1992-01-27 |
| DK295785A (da) | 1985-12-30 |
| GB2162175A (en) | 1986-01-29 |
| BE902774A (fr) | 1985-12-30 |
| NL193317C (nl) | 1999-06-02 |
| CH664358A5 (fr) | 1988-02-29 |
| SE8503225L (sv) | 1985-12-30 |
| DE3523231C2 (de) | 1995-02-23 |
| IT8521339A0 (it) | 1985-06-28 |
| DK295785D0 (da) | 1985-06-28 |
| DE3523231A1 (de) | 1986-01-09 |
| GB2162175B (en) | 1988-03-02 |
| IT1186740B (it) | 1987-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193819C (nl) | Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten. | |
| DE3708060C2 (de) | Aromatische Benzopyranyl- und Benzothiopyranyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und kosmetische Zubereitungen | |
| NL8620129A (nl) | Nieuwe naftaleenderivaten met retine-achtige werking, werkwijze voor de bereiding daarvan en geneesmiddelsamenstelling en kosmetische samenstelling die deze derivaten bevatten. | |
| EP0210929A2 (fr) | Dérivés aromatiques polycycliques, leur procédé de préparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique | |
| CA1313372C (fr) | Derives heterocycliques polycycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire | |
| DK172328B1 (da) | Bicycliske aromatiske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og kosmetiske og farmaceutiske præparater deraf | |
| JP2904713B2 (ja) | 新規な多環式芳香族化合物、これらを含む調剤用および化粧用組成物並びにこれらの用途 | |
| CA2021329C (fr) | Esters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique | |
| NL193317C (nl) | 1,8-Diacyloxy-10-acylantronen en cosmetische en farmaceutische samenstellingen die ze bevatten. | |
| US5151534A (en) | Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics | |
| JP2791695B2 (ja) | 新規ベンゾフラン化合物、その製造法、それを含有する組成物及び該組成物の使用方法 | |
| CA1312865C (fr) | Derives aromatiques d'acide butyrique, leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique ainsi qu'en medecine humaine et veterinaire | |
| NL8600965A (nl) | 1-hydroxy-8-acyloxy-10-acylantronen, voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten. | |
| JP2826830B2 (ja) | 新規ノルボルネン誘導体、その製造方法、それを含有する化粧用および薬学的組成物 | |
| DK170399B1 (da) | Naphthalenderivater af benzonorbornen, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler og kosmetikpræparater indeholdende sådanne forbindelser | |
| US5268494A (en) | Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics | |
| NL193316C (nl) | Onverzadigde cycloalifatische verbindingen, en cosmetische en farmaceutische preparaten, die deze onverzadigde cycloalifatische verbindingen bevatten. | |
| NL8603149A (nl) | Esters van 10-fenyl-1,8-dihydroxy-9-antron of 10-fenyl-1,8,9-antraceentriol, werkwijze voor de bereiding daarvan en voor de toepassing daarvan in de geneeskunde, de diergeneeskunde en de cosmetica. | |
| NL8502246A (nl) | Nieuwe op de plaats 1 gesubstitueerde derivaten van 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzeen, hun bereidingswijze en geneeskrachtige en cosmetische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. | |
| GB2160864A (en) | 10-Aryl-1,8-dihydroxyanthrones and their esters, the process for preparation thereof and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| KR20010102330A (ko) | 3-메틸 비타민 ｄ 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20000101 |