NL193819C - Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten. - Google Patents

Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL193819C
NL193819C NL8403607A NL8403607A NL193819C NL 193819 C NL193819 C NL 193819C NL 8403607 A NL8403607 A NL 8403607A NL 8403607 A NL8403607 A NL 8403607A NL 193819 C NL193819 C NL 193819C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
naphthalene
tetrahydro
derivatives
tetramethyl
naphthyl
Prior art date
Application number
NL8403607A
Other languages
English (en)
Other versions
NL8403607A (nl
NL193819B (nl
Inventor
Braham Shroot
Jacques Eustache
Martine Bouclier
Original Assignee
Grp Economique Dit Ct Internat
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grp Economique Dit Ct Internat filed Critical Grp Economique Dit Ct Internat
Publication of NL8403607A publication Critical patent/NL8403607A/nl
Publication of NL193819B publication Critical patent/NL193819B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL193819C publication Critical patent/NL193819C/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/49—Polycyclic acids containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/02—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings containing insect repellants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

1 193819 , Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten
De uitvinding heeft betrekking op naftaleenderivaten met retinoïde werking, die voldoen aan de onderhavige formule 1.
5 Dergelijke verbindingen zijn bijvoorbeeld bekend uit J. Med. Chem. 26, Nr. 11, (1983): 1653-1656 en meer in het bijzonder het 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-nafty1)-2-naftaleenzuur en de ethylester ervan. Gebleken is dat bij topicale toepassing een dergelijk type verbinding een ongewenste irritatie van de huid teweegbrengt. Die bekende naftaleenderivaten worden ingedeeld in de klasse der verbindingen met de naam "retinoTden", waarvan de meest bekende vertegenwoordigers de trans- en ds-retinodzuren (tretinoïne 10 en isotretinolne) en etretinaat zijn. Ten opzichte van de bekende olefinische retinoïnen hebben de 2,6-gedisubstitueerde naftaleenderivaten vanwege hun structuur, een betere stabiliteit ten opzichte van licht en zuurstof en aan de andere kant een versterkte activiteit bij de topicale en systemische behandeling van dermatologische aandoeningen, die verbonden zijn met een keratiniseringswanorde (differentiatie-proliferatie) alsmede een anti-inflammatoire activiteit 15 Gevonden werden naftaleenderivaten die bij topicale toepassing geen ongewenste irritatie van de huid teweegbrengen.
De nieuwe naftaleenderivaten worden gekenmerkt door de formule 1, waarin R1 een groep met de formule 4 voorstelt, waarin m de waarde 0 of 1 bezit, R2 een waterstofatoom, OH of C(=)H voorstelt 20 en de acetalen en zouten die overeenkomen met de carbonylverbindingen met de formule 1.
Met bijzondere voorkeur heeft de uitvinding betrekking op de volgende verbindingen 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftaleenmethanoi, 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftaldehyde,
2-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl-2-naftaleen, en 25 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftol. I
De verbindingen volgens de uitvinding worden verkregen door een koppelingsreactie tussen een halogeneerde verbinding met de formule 2 en een halogeenderivaat van naftaleen met de formule 3, waarin R! tot R5 en n dezelfde betekenissen hebben zoals hiervoor gegeven voor de formule 1 en X en Y Cl, Br, F of J voorstellen.
30 Volgens deze koppelingswerkwijze wordt de gehalogeneerde verbinding met de formule 2 volgens in de litteratuur bekende methoden omgezet tot het magnesium-, lithium- of zinkcomplex ervan en met het gehalogeneerde naftaleenderivaat met de formule 3 gekoppeld onder toepassing als katalysator van de reactie van een overgangsmetaal of van een van de complexen daarvan.
Als katalysator kan men in het bijzonder die derivaten van nikkel of palladium en in het bijzonder de Ni" 35 (NiCl2)-complexen met verschillende fosfinen vermelden.
De koppelingsreactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur tussen -20 en +30eC in een watervrij oplosmiddel, zoals dimethylformamide of tetrahydrofuran.
Het verkregen product kan door herkristallisatie of door chromatografie over een siliciumdioxide-kolom gezuiverd worden.
40 Voor dit doel zijn bijzonder geschikte gehalogeneerde naftaleenderivaten de tert.butyldimethyisiiylether van 6-broom-2-naftaleenmethanol of de tertbutyldimethylsilylether van 6-broom-2-naftol.
De gehalogeneerde verbindingen met de formule 2 zijn grotendeels bekend en zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.499.751, in het bijzonder die, waarin n 2 is, namelijk het 2-chioor- of het 2-broom-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaftaleen.
45 Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding zich voordoen in de vorm van zouten, betreft het zouten van een anorganisch of organisch zuur, in het bijzonder chloorhydraten, broomhydraten of-dtraten.
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op geneesmiddelen, de verbindingen met de formule 1 en/of hun zouten zoals hiervoor gedefinieerd.
Deze verbindingen hebben een goede activiteit bij de remmingsproef van ornithine decarboxylase na 50 inductie door middel van "tape stripping” bij de kale rat Deze proef wordt aangenomen als maat van de werking van de retinoTden op de verschijnselen van cellulaire proliferatie.
Deze verbindingen zijn bijzonder goed geschikt voor het behandelen van dermatologische aandoeningen die verbonden zijn met een keratiniseringswanorde (differentiatie, proliferatie) alsmede dermatologische of gerelateerde aandoeningen veroorzaakt door een inflammatoire component, in het bijzonder 55 - gewone, meedter - of polymorfe acne’s, seniele zonneacne’s en medicamenteuze of professionele acne’s, - uitgebreide en/of ernstige vormen van psoriasis, en andere keratiniseringsstoomissen en in het bijzonder ê 193819 2 ichtyosen en ichtyosiforme toestanden, - de ziekte van Darier, - de palmo-plantaire keratodermieèn, - leucoplasiên en leucoplasiforme toestanden, vlakke huiduitslag, 5 - alle goedaardige of kwaadaardige, ernstige of uitgebreide dermatologische proliferaties.
Zij zijn eveneens werkzaam voor bepaalde reumatische aandoeningen, in het bijzonder psoriasis-reumatiek. De onderhavige uitvinding heeft derhalve eveneens betrekking op medicamenteuze samenstellingen, die ten minste een verbinding met de formule 1 en/of een van zijn zouten, zoals hiervoor gedefinieerd, bevatten.
10 De onderhavige uitvinding heeft derhalve ook betrekking op nieuwe farmaceutische of cosmetische preparaten, die in het bijzonder bestemd zijn voor de hiervoor vermelde aandoeningen, gekenmerkt door het feit, dat zij in een farmaceutisch of cosmetisch aanvaardbare drager ten minste verbinding met de formule 1 bevat
De verbindingen volgens de uitvinding worden in het algemeen toegediend met een dagelijkse dosis van 15 2 pg/kg tot 2 mg/kg en bij voorkeur 10 tot 100 pg/kg.
Als drager van de samenstellingen kan men elke gebruikelijke drager bevatten, waarbij de actieve verbinding zich in opgeloste toestand of in gedispergeerde toestand in drager bevindt
De toediening kan langs enterale, parenterale of topicale weg plaatsvinden. Langs enterale weg kunnen de geneesmiddelen zich voordoen in de vorm van tabletten, gelatinecapsules, dragees, siropen, suspensies, 20 oplossingen, poeders, granules of emulsies. Voor parenterale weg kunnen de samenstellingen zich voordoen in de vorm van oplossingen voor perfusie of voor injectie.
Voor topicale weg kunnen de farmaceutische samenstellingen op basis van de verbindingen volgens de uitvinding zich voordoen in de vorm van zalven, tincturen, crèmes, oplossingen, lotions, gelen, pommades, poeders, gedrenkte zwachtels of tampons, sprays ofwel suspensies.
25 De samenstellingen voor topicale weg bevatten bij voorkeur 0,0005 tot 5 gew.% van de verbinding met de formule 1.
I Deze samenstellingen voor topicale weg kunnen aanwezig zijn in watervrije vorm of in water bevattende vorm afhankelijk van de klinische indicatie bevatten.
De verbindingen met dé formule 1 en/of hun zouten volgens de uitvinding vinden in het algemeen 30 toepassing op het cosmetische gebied in het bijzonder in de lichaams- en capillaire hygiëne en in het bijzonder voor acne, voor het weer aangroeien van haar, anti-uitval, voor het bestrijden van het vetachtige uiterlijk van de huid of haar en bij de bescherming tegen de noodlottige invloeden van zon ofwel het bestrijden van fysiologisch droge huid.
De onderhavige uitvinding beoogt dus eveneens een cosmetische samenstelling welke samenstelling 35 zich in het bijzonder in de vorm van lotion, gel, zeep of shampoo voordoet
De concentratie aan verbindingen) met de formule 1 in cosmetische preparaten is gelegen tussen 0,0005 en 2 gew.% en bij voorkeur tussen 0,01 en 1 gew.%.
De medicamenteuze en cosmetische preparaten volgens de uitvinding kunnen inerte of zelfs farmacody-namisch of cosmetisch actieve toevoegsels bevatten en in het bijzonder hydraterende middelen zoals 40 thiamorfolinon en derivaten of ureum, anti-seborrheische middelen, zoals S-carboxymethyl-cysteïne, S-benzyl-cysteamine en hun derivaten, tioxolon, antibiotica zoals erythromydne, neömydne en de tetracydinen: middelen die het aangroeien van haar begunstigen, zoals "Minoxidil” (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide) en derivaten daarvan; antraline en derivaten daarvan; Diazoxide, Fenytoïne en oxapropaniumjodide; steroïde-achtige en niet-steroïde-achtige anti-inflammatoire middelen; carotenoïden 45 en in het bijzonder β-caroteen; anti-psoriasis-middelen zoals antraline en derivaten, 5,8,11,14-eicosatetraynoë- en 5,8,11 -triynoêzuren.
De preparaten volgens de uitvinding kunnen eveneens smaakverbeteringsmiddelen, conserveermiddelen, stabilisatoren, middelen voor het regelen van het vocht, middelen voor het regelen van de pH, middelen voor het modificeren van de osmotische druk, emulgeermiddelen, UV-A- en UV-B-filters, anti-50 oxidatiemiddelen zoals a-tocoferol, butyl-hydroxyanisol of butylhydroxytolueen bevatten.
Ter toelichting worden verschillende bereidingsvoorbeelden van actieve veibindlngen met de formule 1 volgens de uitvinding gegeven.
Voorbeeld I
55 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftaleenmethanol a. Bereiding van de tert.butyldimethylsilylethyl van 6-broom-2-naftaleenmethanol.
Een oplossing van 6-broom-2-naftaleenmethanol (1,721 g, 7,26 mmol), pyridine (0,760 ml), 4-dimethyl- 3 193819 , aminopyridine (150 mg) en tertbutyl-dimethylsilylchloride (1,42 g, 1,1 equivalent) in een mengsel van dichloormethaan (15 ml) en tetrahydrofuran (15 ml), wordt 16 uren bij 20*0 onder stikstof en daarna 2 uren onder terugvloeikoeling geroerd. De oplosmiddelen worden onder een verminderde druk verdampt, het residu wordt driemaal met 15 ml van een mengsel van heptaan (2/3 volumedelen)-diêthylether(ether) (1/3 5 volumedelen) opgenomen. De verkregen oplossing wordt onder een verminderde druk door een silidum-dioxidekolom (3x10 cm) gefiltreerd; men gebruikt voor de elutie 150 ml van hetzelfde heptaan· ethermengsel. De oplosmiddelen worden onder een verminderde druk bij 30°C ingedampt, daarna wordt het residu onder verminderde druk gedurende 30 minuten op 90°C gebracht. Men verkrijgt op deze wijze een olie, die door afkoelen kristalliseert. De tertbutyldimethylsilylether van 6-broom-2-naftaleenmethanol is 10 zuiver en heeft een smeltpunt van 74-75°C. Rendement: 2,42 g (95%). RF: 0,85 (silidumdioxide-platen van Merck, het elueermiddel is een mengsel van diëthylether (50%) en hexaan (50%).
b. Bereiding van de tert.butyl-dimethylsilylether van 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftaleenmethanoi.
Men lost 1,556 g (5,83 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-broomnaftaleen in tetrahydrofuran 15 (THF) (10 ml) en men voegt 0,147 g (1,1 equivalent) magnesiumpoeder toe. Men verwarmt gedurende 2 uren onder stikstof tot 60°C. Men koelt de verkregen oplossing tot 20°C af, voegt de onder a) hiervoor
A
verkregen verbinding (1,760 g, 5 mmol) en nikkel dichloor bis (difenylfosfine) (NICI^jP P0J (40 mg, 0075 mmol) toe. Men roert een uur bij omgevingstemperatuur. De anorganische residuen worden door 20 filtratie onder verminderde druk door een silidumdioxide-kolom (3x10 cm) behandeld onder toepassing van een mengsel van 88% heptaan, 10% dichloormethaan en 2% ether als elueermiddel. De oplosmiddelen worden verdampt en het residu wordt over silidumdioxide (Waters ”Prep 500", 1 kolom) gechromatogra-feerd onder toepassing als elueermiddel van een mengsel van isoöctaan 90% en dichloormethaan 10%. Na verdamping van de oplosmiddelen en drogen onder een verminderde druk bij 90°C gedurende 1 uur 25 verkrijgt men het verwachte zuivere product, dat bij afkoelen kristalliseert. Rendement 1,541 g (67%). RF: 0,90 (silidumdioxide-platen Merck, het elueermiddel is een mengsel van diëthylether (50%) en hexaan (50%).
c. 1,429 g (3,11 mmol) van het hiervoor verkregen product worden in THF (6 ml) opgetost. Men voegt 20 ml methanol en 700 mg (4,66 mmol) cesiumfluoride toe. Men verwarmt gedurende 24 uren onder 30 terugvloeikoeling men giet in een mengsel van 100 ml ether en 100 ml water. Men wint de etherfase, die men met water (2 x 100 ml) wast. Na drogen en verdampen van de oplosmiddelen, lost men het residu in 10 ml dichloormethaan op. Men filtreert onder verminderde druk door silidumdioxide-kolom (3 x 10 cm).
Men wast eerst met hexaan (200 ml), waarbij de hexaan-fase wordt geëlimineerd, daarna met een mengsel van 100 ml van 90% dichloormethaan en 10% ether, dat men droogt Na verdamping van de oplosmiddelen 35 verkrijgt men een kristallijn product, wat onder een verminderde druk gedurende 11 uren bij 80°C wordt gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 1,032 g zuiver product (96%). Smeltpunt ΙΤδ'Ό. RF: 0,35 (siliciumdl· oxideplaten Merck, het elueermiddel is een mengsel van 50% diëthylether en 60% hexaan.
Voorbeeld II
40 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyF2-naftyl)-2-naftaldehyd 256 mg (74 mmol) van de bij voorbeeld I (c) verkregen verbinding worden in 10 ml dichloormethaan opgelost. Men voegt 382 mg (2,4 equivalenten) pyridinlumchloorchromaat toe en men roert gedurende 1 uur ' bij 20°C. Men filtreert onder verminderde druk door een siliciumdioxidekolom (3x10 cm) onder toepassing van een mengsel van 90% dichloormethaan en 10% ether als elueermiddel. Het product wordt door 45 preparatieve HPLC (siliciumdioxidekolom) gezuiverd. Men verkrijgt 191 mg (75%) product met een smeltpunt van 192°C. RF: 0,7 (siliciumdioxideplaten Merck, het elueermiddel is een mengsel van 50% diëthylether en 50% hexaan.
Voorbeeld III
50 2-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftaleen
Volgens dezelfde methode als in voorbeeld I (b) verkrijgt men uitgaande van 2-methyP6-broomnaftaleen (2,21 g, 10 mmol) en 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-broomnaftaleen (3,20 g, 12 mmol) na kolomchromatografie (hexaan 9, dichloormethaan 1)2-methyf-6-(5,6,7,e-tetrahydro-5,5,e,8-tetramethyf-2· naftyl)naftaleen (2,38 g 72%) met een smeltpunt van 173-175°C.
193819 4
Voorbeeld IV
6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftol a. Bereiding van de tert.butyldimethylsilylether van 6-broom-2-naftol
Aan een oplossing van 6*broom-2-naftol (3 g, 13,5 mmol) In 25 ml dimethylformamide, die 60 mg 5 (0,5 mmol) 4-dimethylaminopyridine bevat, voegt men 2,11 g (14 mmol) tertbutyldimethylsilylchloride toe. Men roert gedurende 48 uren bij omgevingstemperatuur. Men giet in water, dat met zwavelzuur (molair) tot een pH van 2 is aangezuurd, en men extraheert met diëthylether. De organische fase wordt met water gewassen, gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. De aldus verkregen oranje olie wordt onder verminderde druk door een korte siliciumdioxidekolom (3x10 cm) gefiltreerd (men gebruikt hexaan 10 als elueermiddel). De aldus verkregen lichtgele olie kristalliseert. Men droogt onder verminderde druk en men verkrijgt op deze wijze de tert.butyldimethylsilylether van 6-broom-2-naftol met een smeltpunt van 62°C (3,4 g, 75%).
b. Bereiding van de tert.butyl-dimethylsilylether van 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2· naftol 15 Volgens dezelfde methode als in voorbeeld I (b) verkrijgt men uitgaande van 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-broom-naftaleen (1 g, 3,75 mmol) en de teitbutyl-dimethylsilylether van 6-broom-2-naftol (1,00 g, 3 mmol), 1,100 g (rendement 82%) van de tert.butyl-dimethylsilylether van 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftol met een smeltpunt van 115-118°C. Rf: 0,35 (sillciumdioxideplaten Merck, het elueermiddel is een mengsel van 9 delen hexaan en 1 deel dichloormethaan).
20 c. Volgens dezelfde methode als bij voorbeeld I (c) verkrijgt men uitgaande van 0,49 g (1,1 mmol) van de teitbutyl-dimethylsilylether van 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftol, 0,365 g (100%) 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftol met een smeltpunt van 104°C.
Voorbeelden van preparaten 25 A - Voor orale toediening
Voorbeeld 1 pil van 0,2 g verbinding van voorbeeld II 0,001 g amidon 0,114 g 30 bicalciumfosfaat 0,020 g silidumdioxide 0,020 g lactose 0,030 g talk 0,010 g magnesiumstearaat 0,005 g 35
Voorbeeld 2 Gelatinecapsule van 0,5 g - formule van het poeder verbinding van voorbeeld II 0,001 g maisamidon 0,150 g magnesiumstearaat 0,250 g 40 saccharose q.s.p. 0,500 g
Het poeder wordt In een gelatinecapsule, bestaande uit gelatine en titaandioxide, geconditioneerd.
Voorbeeld 3 Capsule van 0,4 g, die een suspensie bevat 45 verbinding van voorbeeld lil 0,005 g glycerol 0,200 g saccharose 0,050 g polyethyleenglycol 400 0,050 g gezuiverd water q.s.p. 0,400 g
Deze suspensie wordt in een capsule bestaande uit gelatine, glycerol, titaandioxide en water, geconditioneerd.
50 5 193819 * Voorbeeld 4 Drinkbare suspensie in ampullen van 5 ml
Verbinding van voorbeeld II 0,001 g glycerol 0,500 g sorbitol van 70% 0,500 g natriumsaccharinaat 0,01 Og methyt-p-hydroxybenzoaat 0,040 g aroma q.s.
gezuiverd water q.s.p. 5.000 ml ™ B. - Topicale toepassing
Voorbeeld 5 Zalf verbinding van voorbeeld II 0,001 g stearylalcohol 3,000 g lanoline 5,000 g vaseline 15,000 g gedestilleerd water q.s.p. 100,000 g
Voorbeeld 6 Niet-ionogene olie-in-watercrème verbinding van voorbeeld I 0,050 g cetyl alcohol 3,000 g stearylalcohol 3,400 g geoxyêthyleneerde (20 mol) cetylalcohol 0,630 g geoxyëthyleneerde (20 mol) stearylalcohol 1,470 g glycerdmonostearaat 2,000 g vaselineolie 15,000 g glycerol 10,000 g conserveermiddelen q.s.
gedestilleerd water q.s.p. 100,000 g
OU
Voorbeeld 7 Zalf verbinding van voorbeeld IV 0,020 g isopropylmyristaat 81,700 g vloeibare vaseline 9,100 g siliciumdioxide verkocht door de firma Dégussa onder de naam 9,180 g "Aérosil 200”
Voorbeeld 8 Anionogene olie-in-watercrème verbinding van voorbeeld II 0,010 g natriumdodecylsulfaat 0,800 g glycerol 2,000 g stearylalcohol 20,000 g triglyceriden van caprine/caprylzuren (firma Dymamit Nobel onder 20,000 g de naam "Miglyol 812") conserveermiddelen q.s.
gedemineraliseerd water q.s.p. 100,000 g
Voorbeeld 9 Gel verbinding van voorbeeld IV 0,005 g hydroxy-propylcellulose (firma Hercules onder de naam "Klucel 2,000 g HF) water/ethanol (50:50) q.s.q. 100,000 g

Claims (4)

193819 6
1. Naftaleenderivaten met retinolde werking die voldoen aan de onderhavige formule 1, gekenmerkt door R1 een groep met de formule 4 voorstelt, waarin m de waarde 0 of 1 bezit,
5 R2 een waterstofatoom, OH of C(=0)H voorstelt en de acetalen en zouten die overeenkomen met de carbonylverbindingen met de formule 1.
2. Naftaleenderivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze gekozen zijn uit de groep bestaande uit 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftaleenmethanol, 10 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftaldehyde, 2-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftaleen, en 6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-2-naftol.
3. Farmaceutische preparaten voor de behandeling van dermatologische en reumatische aandoeningen, met het kenmerk, dat deze in een farmaceutisch aanvaardbare drager ten minste een verbinding volgens 15 conclusie 1 of 2 bevatten.
4. Cosmetische preparaten, met het kenmerk, dat deze in een cosmetisch aanvaardbare drager ten minste een verbinding volgens conclusie 1 of 2 bevatten. Hierbij 1 blad tekening
NL8403607A 1983-11-28 1984-11-27 Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten. NL193819C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8318917 1983-11-28
FR8318917A FR2555571B1 (fr) 1983-11-28 1983-11-28 Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8403607A NL8403607A (nl) 1985-06-17
NL193819B NL193819B (nl) 2000-08-01
NL193819C true NL193819C (nl) 2000-12-04

Family

ID=9294579

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8403607A NL193819C (nl) 1983-11-28 1984-11-27 Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten.
NL8403608A NL193855C (nl) 1983-11-28 1984-11-27 Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8403608A NL193855C (nl) 1983-11-28 1984-11-27 Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten.

Country Status (12)

Country Link
US (4) US4666941A (nl)
JP (2) JPH0678275B2 (nl)
AT (2) AT395583B (nl)
AU (2) AU582556B2 (nl)
BE (2) BE901140A (nl)
CA (2) CA1247123A (nl)
CH (2) CH663952A5 (nl)
DE (2) DE3443231C2 (nl)
FR (1) FR2555571B1 (nl)
GB (2) GB2150564B (nl)
IT (2) IT1177330B (nl)
NL (2) NL193819C (nl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2492373A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Cird Adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
LU85562A1 (fr) * 1984-10-01 1986-06-11 Oreal Nouveaux derives 1-substitutes du methoxy-4 trimethyl-2, 3, 6 benzene,leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
FR2573755B1 (fr) * 1984-11-27 1988-04-22 Cird Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
LU85849A1 (fr) * 1985-04-11 1986-11-05 Cird Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques
IL80270A0 (en) * 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2601359B1 (fr) * 1986-07-09 1988-10-28 Cird Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique.
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
US4795629A (en) * 1987-07-06 1989-01-03 Chesebrough-Pond's Inc. Crosslinking of hair thiols using cystamine
KR0139216B1 (ko) * 1988-04-11 1998-05-01 제임스 엠. 캐내지 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르
MY105521A (en) * 1989-04-17 1994-10-31 Healthpoint Ltd Moisturizing vehicle for topical application of vitamin a acid.
FR2670482A1 (fr) * 1990-12-14 1992-06-19 Atochem Derives des acides naphtyloxy benzouiques et naphtouiques leur procede de synthese.
DE4329379C1 (de) * 1993-09-01 1995-02-16 Beiersdorf Ag Gegen unreine Haut und milde Formen der Akne wirksame Zubereitungen mit einem Gehalt an Wollwachssäuren
FR2767525B1 (fr) 1997-08-21 1999-11-12 Cird Galderma Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
US6608212B1 (en) * 2002-06-04 2003-08-19 Pfizer, Inc. Process for preparing vinylaromatic compounds
US20040259744A1 (en) * 2003-12-19 2004-12-23 Meidong Yang Skin and hair cleansers containing sulfur
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
TW201029649A (en) 2008-10-30 2010-08-16 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
US9181191B2 (en) 2008-10-30 2015-11-10 Biogen Ma Inc. Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
US8349849B2 (en) * 2008-10-30 2013-01-08 Biogen Idec Ma Inc. Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
ME02556B (me) 2011-02-07 2017-02-20 Biogen Ma Inc Agensi koji moduliraju s1 p
US20170114019A1 (en) 2014-06-04 2017-04-27 Haro Pharmaceutical Inc. 18-20 member bi-polycyclic compounds
JP6298022B2 (ja) 2015-08-05 2018-03-20 信越化学工業株式会社 高分子化合物、ポジ型レジスト組成物、積層体、及びレジストパターン形成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3499751A (en) * 1966-07-05 1970-03-10 Givaudan Corp Method and composition for controlling weeds with acylated tetrahydronaphthalene
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
US4454341A (en) * 1983-03-03 1984-06-12 Sri International Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and derivatives
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
AT394362B (de) 1992-03-25
ATA376184A (de) 1992-06-15
CH663952A5 (fr) 1988-01-29
ATA376284A (de) 1991-09-15
DE3443231C2 (de) 1994-04-07
IT1177330B (it) 1987-08-26
US4886907A (en) 1989-12-12
BE901139A (fr) 1985-05-28
GB8429900D0 (en) 1985-01-03
IT1209603B (it) 1989-08-30
AT395583B (de) 1993-01-25
NL193855B (nl) 2000-09-01
IT8423748A0 (it) 1984-11-27
AU3593584A (en) 1985-06-06
GB2150564A (en) 1985-07-03
JPS60155140A (ja) 1985-08-15
CH662559A5 (fr) 1987-10-15
NL8403608A (nl) 1985-06-17
DE3443231A1 (de) 1985-06-05
US4666941A (en) 1987-05-19
US5041639A (en) 1991-08-20
FR2555571A1 (fr) 1985-05-31
IT8423748A1 (it) 1986-05-27
AU3593484A (en) 1985-06-06
US4581380A (en) 1986-04-08
JPH0678275B2 (ja) 1994-10-05
DE3443230A1 (de) 1985-06-05
CA1247123A (fr) 1988-12-20
NL8403607A (nl) 1985-06-17
JPH0583528B2 (nl) 1993-11-26
NL193855C (nl) 2001-01-03
AU582556B2 (en) 1989-04-06
GB8429901D0 (en) 1985-01-03
AU573652B2 (en) 1988-06-16
IT8423747A0 (it) 1984-11-27
DE3443230C2 (de) 1994-11-24
NL193819B (nl) 2000-08-01
CA1247132A (fr) 1988-12-20
GB2150563A (en) 1985-07-03
GB2150564B (en) 1987-05-13
GB2150563B (en) 1987-04-15
BE901140A (fr) 1985-05-28
FR2555571B1 (fr) 1986-11-28
JPS60155141A (ja) 1985-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL193819C (nl) Naftaleenderivaten alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten, die deze derivaten bevatten.
DE3708060C2 (de) Aromatische Benzopyranyl- und Benzothiopyranyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und kosmetische Zubereitungen
DK172070B1 (da) Benzonaphthalen-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse samt framaceutiske og kosmetiske præparater deraf
US5686586A (en) Polycyclic aromatic derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical and cosmetic compositions containing the same
LU85544A1 (fr) Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
CA1313372C (fr) Derives heterocycliques polycycliques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire
CA1294971C (fr) Derives benzofuranniques, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
JP2603620B2 (ja) エイコサトリインアミド−５，８，１１化合物，その製造方法および医薬品組成物
KR100429045B1 (ko) 디아릴셀레니드 화합물 및 이들의 인간 및 수의용 약제 및화장품에의 용도
EP0986537B1 (fr) Nouveaux composes heteroethynylenes et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
SE500215C2 (sv) Nya aromatiska naftylföreningar, deras framställning och deras användning inom human- och veterinärmedicinen och inom kosmetiken
JP2791695B2 (ja) 新規ベンゾフラン化合物、その製造法、それを含有する組成物及び該組成物の使用方法
GB2188634A (en) New chroman and thiochroman derivatives
JP2554683B2 (ja) エイコサテトラインアミド化合物、その製造方法および医薬・化粧品用組成物
DK170399B1 (da) Naphthalenderivater af benzonorbornen, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler og kosmetikpræparater indeholdende sådanne forbindelser
CH663950A5 (fr) Derives insatures du camphre, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2573755A1 (fr) Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique

Legal Events

Date Code Title Description
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20030601