CH663952A5 - Derives poly substitues du naphtalene, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques contenant ces derives. - Google Patents

Derives poly substitues du naphtalene, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques contenant ces derives. Download PDF

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Description

DESCRIPTION
40
La présente invention a pour objet des dérivés polysubstitués du naphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques et cosmétiques contenant ces dérivés.
Ces nouveaux dérivés polysubstitués du naphtalène entrent dans 45 la classe des composés connus sous la dénomination de «rétinoïdes» dont les représentants les plus connus sont les acides trans et eis réti-noïques (trétinoïne et isotrétinoïne), et l'étrétinate.
Par rapport aux rétinoïdes, les dérivés polysubstitués du naphtalène selon l'invention, du fait de leur structure, présentent une meil-50 leure stabilité à la lumière et à l'oxygène et, par ailleurs, une activité renforcée dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques ou autres à composante anti-inflammatoire et/ou.immunoallergique ainsi qu'une ac-55 tivité antitumorale.
Ces nouveaux dérivés polysubstitués du naphtalène peuvent être représentés par la formule générale suivante:
R,
65
<CH2>n
(i)
663 952
4
dans laquelle :
n est 1 ou 2,
R[, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
R5 représente
(i) le radical: — (CH)m—Rs
I
R9
(ii) le radical: — C s N
(iii) le radical: — C—Ri0, ou
O
(iv) le radical : 2-oxazolinyle dans lesquels :
m est 0 ou 1,
R8 représente:
(a) un atome d'hydrogène,
(b) un radical alkyle inférieur,
(c) un radical — ORn, Rn représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical
-Ç-R13 O
R13 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical aryle, ou
(d) un radical
./
—N
Y
lorsque m = 1, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué, ou, pris ensemble, forment un hétérocycle,
R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R10 représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle inférieur et les acétals correspondants desdits composés carbonylés; un radical
—N
/ Y.
r' et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'aminoacide ou de glucosamine; un radical —OR14, RI4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, mono- ou polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s), un reste d'un sucre, ou représente le radical :
-(CH2)p-N^
r"
p étant 0, 1, 2 ou 3 et r'et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus,
R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et
R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un hydroxyle, un radical sulfhydryle, un alcoxy inférieur, un alkylthio inférieur, un radical acyloxy, acylthio ou acylamino inférieur, ou un radical amino primaire, secondaire ou tertiaire,
et les sels desdits composés de formule (I), à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels simultanément R6 = H et R7 = H ou un atome d'halogène.
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre les radicaux ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radical alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, et acyloxy, acylthio ou acylamino inférieur, on doit entendre des radicaux ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre les radicaux 5 ayant 2 ou 3 atomes de carbone, notamment les radicaux 2-hy-droxyéthyle et 2-hydroxypropyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que le 2,3-dihydroxypropyle, le 2,3,4-trihydroxybutyle et le 2,3,4,5-tétrahy-îo droxypentyle.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.
Comme radical aralkyle préféré, on peut mentionner le radical 15 benzyle, ainsi que le radical phénéthyle.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino.
Lorsque le radical R10 représente un atome d'hydrogène ou un 20 alkyle inférieur, les acétals sont des dialkylacétals inférieurs tels que les diméthyl- ou diéthylacétals.
Par l'expression «reste d'un sucre», on doit entendre un radical dérivant d'un sucre tel que le glucose, le mannitol ou le pentaérythri-tol.
25 Parmi les composés de formule (I) on peut citer: l'acide 4-hy-droxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naph-toïque; l'acide 4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque; le 4-acétoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle; le 4-acétoxy-l-30 méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naph-toate de méthyle; l'acide 4-hydroxy-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque ; le 4-hydroxy-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle, l'acide 4-mercapto-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-35 tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque; l'acide l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque, le 1-mé-thyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalè-neméthanol, le l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtaldéhyde; Fa-méthyl-[l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahy-40 dro-5,5,8,8-tétramêthyl-2-naphtyl)]-2-naphtalène méthanol; l'a-éthyl-[l-méthyl-6-(5,6,7,8-tét-rahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-tyl)]-2-naphtalène méthanol; l'a-n-propyl-[l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtalène méthanol; le méthyl, l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-45 tyl)-2-naphtylméthyI éther; l'éthyl, l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl éther; le méthyl, 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naph-tyl cétone; l'éthyl, l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl-2-naphtyl)-2-naphtyl cétone; le l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-50 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl acétate; le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylmé-thyl propionate; Fa-méthyl-[l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramêthyl-2-naphtyl)]-2-naphtylméthyl acétate et Fa-méthyl-[l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naph-55 tylméthyl propionate.
Les composés préférés de formule (I) selon l'invention sont ceux correspondant à la formule suivante:
R,
C - 0 R
14
5
663 952
dans laquelle:
R.!, R2, R3 et R4 représentent un radical méthyle,
R14 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R7 représente un radical acétoxy, méthoxy, hydroxy, sulfhydryle ou un atome d'hydrogène lorsque R6 représente un radical méthyle.
Parmi ces composés, on peut notamment citer: l'acide 4-hy-droxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naph-toïque; l'acide 4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque; le 4-acétoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle; le 4-acétoxy-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naph-toate de méthyle; l'acide 4-hydroxy-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque; le 4-hydroxy-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle, l'acide 4-mercapto-l-mêthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque et l'acide l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque.
Les composés selon la présente invention sont obtenus par une réaction de couplage entre un composé halogéné correspondant à la formule (II) et un dérivé halogéné du naphtalène correspondant à la formule (III).
V
R
(III)
R,
R
(II)
dans lesquelles:
Rt à R7 et n ont les mêmes significations que celles données ci-dessus pour la formule (I), et
X et Y représentent Cl, Br, F ou I.
Selon ce procédé de couplage, le composé halogéné de formule (II) est transformé en son magnésien, son lithien ou son zincique selon les méthodes connues dans la littérature et est couplé avec le dérivé halogéné du naphtalène de formule (III) en utilisant, comme catalyseur de réaction, un métal de transition ou l'un de ses complexes.
Comme catalyseur, on peut en particulier mentionner ceux dérivés du nickel ou du palladium et en particulier les complexes de Ni" (NiCl2) avec diverses phosphines.
La réaction de couplage est généralement effectuée à une température comprise entre —20 et +30° C dans un solvant anhydre tel que, par exemple, le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne.
Le produit obtenu peut être purifié par recristallisation ou par Chromatographie sur colonne de silice.
Il va de soi que le choix du dérivé halogéné du naphtalène de formule (III) pour la réaction de couplage avec le composé halogéné de formule (II) doit être tel qu'il puisse conduire, par réaction ultérieure, aux différentes significations du radical R5.
Parmi les dérivés halogénés du naphtalène de formule (III) particulièrement appropriés, on peut citer le 4-acétoxy 6-bromo 2-naph-toate de méthyle et le 4-acêtoxy 6-bromo 1-méthyl 2-naphtoate de méthyle.
Les composés halogénés de formule (II) sont pour la plupart connus et ont été décrits dans le brevet US N° 3.499.751, notamment ceux dans lesquels n = 2, à savoir le 2-chloro ou le 2-bromo-5,6,7,8-tétraméthyl-5,5,8,8-tétrahydronaphtalène.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrates, de bromhydrates ou de citrates, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
La présènte invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule (I) et/ou un de leurs sels tels que définis ci-dessus.
Ces composés présentent une excellente activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction par «tape Stripping», chez le rat nu. Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur les phénomènes de prolifération cellulaire.
Ils présentent également une activité renforcée dans le test de différenciation des cellules de tétracarcinome embryonnaire F9 (Cancer Research 43, page 5268, 1983).
Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, prolifération) ainsi que les affections dermatologiques ou autres à composante inflammatoire, notamment:
— les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles,
— les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ich-tyosiformes,
— la maladie de Darier,
— les kératodermies palmo-plantaires,
— les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan,
— toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues.
Ils sont également actifs pour certaines affections rhumatismales, notamment le rhumatisme psoriasique.
La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels tel que défini ci-dessus.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I).
Comme cela a été précédemment indiqué, les dérivés selon l'invention présentent, par rapport aux rétinoïdes classiques, une meilleure stabilité à la lumière et à l'oxygène, cela étant essentiellement dû au fait qu'ils ne possèdent pas de double liaison facilement iso-mérisable.
Par ailleurs, le test d'irrigation effectué chez le lapin a montré que les composés de formule (I) étaient moins irritants que l'acide rétinoïque.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2 (ig/kg à 2 mg/kg et de préférence de 10 à 100 Hg/kg.
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parenté-raie ou topique. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés ou d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de solutions, de lotions, de gels, de pommades, de poudres, de timbres ou de tampons imbibés, de sprays ou encore de suspensions.
Les compositions par voie topique contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5% en poids du composé de formule (I).
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse, selon l'indication clinique, et peuvent contenir d'autres ingrédients.
Les composés de formule (I) et/ou leurs sels selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire, et notamment pour l'acné, pour la repousse des cheveux, l'antichute, pour lutter contre
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l'aspect gras de la peau ou des cheveux ou dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou encore pour lutter contre les peaux physiologiquement sèches.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétique acceptable, au moins un composé de formule (I), cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, de gel, de savon ou de shampooing.
La concentration en composé(s) de formule (I) dans les compositions cosmétiques est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et de préférence entre 0,01 et 1% en poids.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodyna-miquement ou cosmétiquement actifs, et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée, des agents antiséborrhéiques, tels que la S-carboxyméthyl-cystéine, la S-benzyl-cystéamine et leurs dérivés, la tioxolone, des antibiotiques, comme l'érythromycine, la néomycine et les tétracyclines: des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le «Minoxidil» (dia-mino-2, 4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés; l'an-thraline et ses dérivés; le diazoxyde, la phénytoïne et l'iodure d'oxa-propanium; des agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroï-diens; des caroténoïdes, et notamment le P-carotène; des agents an-tipsoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosaté-traynoïque 5,8,11,14 et -triynoïque 5,8,11.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhy-droxytoluène.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention.
Exemple 1 :
4-Acétoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle
On dissout 4,54 g (17 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-bromonaphtalène dans 30 ml de tétrahydrofuranne (THF) et on traite par 0,62 g (25,5 mmoles) de magnésium. Une fois le magnésien formé, on refroidit à 20° C et ajoute 2,3 g (17 mmoles) de chlorure de zinc (ZnCl2) anhydre. On agite une heure à température ambiante, puis ajoute 3,23 g (10 mmoles) de 4-acêtoxy-6-bromo-2-naphtoate de méthyle et le complexe NiCl2/Ç>2'P p02 (90 mg, 0,17 mmole). On agite une heure puis verse dans l'eau (100 ml) et extrait avec du dichlorométhane (2 x 100 ml). On lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau jusqu'à neutralité, sèche et évapore. On obtient ainsi 2,50 g (58%) de 4-acétoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle qui fond à 201° C.
Exemple 2:
Acide-4-hydroxy-6- (5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-tyl) -2-naph toïque
1,7 g (3,95 mmoles) d'ester obtenu à l'exemple 1 sont ajoutés à un mélange de 100 ml de soude méthanolique (2M) et 50 ml d'eau. On chauffe 4 h à reflux, évapore à sec, reprend par de l'eau (100 ml) et extrait à l'éther (300 ml). La phase aqueuse est récupérée, portée à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Après avoir extrait le précipité à l'éther (300 ml), on lave à l'eau jusqu'à neutralité puis sèche et évapore. Le solide obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 1,3 g (88%) d'acide-4-hydroxy-6-(5,6,7,8-tétrahy-dro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque qui fond à 299° C.
Exemple 3:
Acide-4-méthoxy-6-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naph-tyl) -2-naphtoïque
0,8 g (2,1 mmoles) de l'acide obtenu à l'exemple 2, dissous dans 10 ml de THF, est ajouté goutte à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (0,113 g; 4,7 mmoles) dans 10 ml de THF. On agite deux heures à température ambiante puis ajoute 10 ml de dimêthylforma-mide et 0,90 g (6,3 mmoles) d'iodure de méthyle. On agite une heure puis verse dans l'eau et l'on amène à pH 1 (acide chlorhydrique concentré). Après extraction à l'éther, on décante la phase organique puis sèche et évapore. Le solide formé est recristallisé dans un mélange d'éther diisopropylique (50%) et de cyclohexane (50%). On obtient ainsi 0,60 g (74%) d'acide-4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque qui fond à 242° C.
Exemple 4:
4-Acétoxy-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle
20 a) Préparation du 4-acétoxy-6-bromo-l-méthyl-2-naphtoate de méthyle
On ajoute goutte à goutte une solution de p-bromo-acétophé-none (18,9 g; 100 mmoles) et de succinate de méthyle (17,6 g; 120 mmoles) dans 40 ml de tert.-butanol à une suspension de tert.-25 butylate de potassium (12,4 g; 110 mmoles) dans le tert.-butanol (50 ml). On chauffe trois heures à reflux, puis acidifie à pH 4 avec HCl concentré. On évapore à sec et extrait à l'éther. On lave à l'eau, puis on extrait avec une solution de carbonate de sodium, on acidifie et extrait à l'éther. On sèche et évapore. On obtient un solide qui est 30 recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ainsi 21,9 g (70%) d'acide 5-p-bromophényl-3-carbéthoxy-5-méthyl-3-penténoïque qui fond à 107° C. Cet acide (21,7 g; 69,3 mmoles) est chauffé à reflux dans un mélange d'anhydride acétique (90 ml) et d'acétate de sodium (11 g). Après 3 heures, on évapore à sec puis extrait à l'éther. 35 La phase organique est lavée successivement avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium, puis encore avec de l'eau. On sèche et évapore. On obtient une huile qui cristallise à partir de cyclohexane. On obtient ainsi le 4-acétoxy-6-bromo-l-méthyl-2-naph-toate de méthyle qui fond à 78° C.
40
b) 4-Acétoxy-l-méthyl-6- ( 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle
De manière analogue à l'exemple 1, en partant de 3,4 g (10 mmoles) de 4-acétoxy-6-bromo-l-méthyl-2-naphtoate de 45 méthyle, on obtient 1,6 g (36%) de 4-acétoxy-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle qui fond à 170° C.
Exemple 5:
50 Acide-4-hydroxy-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque
De manière analogue à l'exemple 2, en partant de 1,3 g (2,9 mmoles) de l'ester décrit à l'exemple 4, on obtient 0,70 g (64%) d'acide-4-hydroxy-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque, qui fond à 266° C.
Exemple 6:
4-Hydroxy-l-méthyl-6- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétrahydro-2-naph-60 tylj-2-naphtoate de méthyle
Dans un ballon, on introduit 8,1 g (0,0209 mole) de l'acide obtenu à l'exemple 5, 100 ml de méthanol et 0,6 ml (0,0105 mole) d'acide sulfurique concentré, puis chauffe à reflux durant 8 heures. Après évaporation à sec, on reprend par de l'eau, neutralise avec du 65 bicarbonate de sodium puis extrait au dichlorométhane. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium, on évapore puis recristallise le solide obtenu dans l'acétonitrile. Rendement: 7,6 g (90,5%), point de fusion: 224-225° C.
RF : 0,5 [plaques de silice Merck, l'éluant étant un mélange d'éther-hexane (50:50)].
Exemple 7:
Acide 4-mercapto-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tètramèthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque
Préparation du 4-(diméthylamino thiocarbonyloxy)-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle a) Dans un ballon, on introduit 1,9 g (0,064 mole) d'hydrure de sodium à 80% dans 50 ml de dimêthylformamide (DMF). On ajoute goutte à goutte 21,5 g (0,0534 mole) de l'ester obtenu à l'exemple 6 dans 50 ml de DMF puis agite une heure à température ambiante. On ajoute ensuite 9,3 g (0,0748 mole) du chlorure de diméthyl thio-carbamoyle dans 50 ml de DMF et agite deux heures à température ambiante. On verse dans 300 ml de HCl IN, extrait à l'éther éthyli-que, décante la phase organique, lave à l'eau bicarbonatée, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore.
Après recristallisation dans le mélange hexane-cyclohexane, on obtient 23 g du produit attendu (88%) de point de fusion: 142-143° C.
RF : 0,5 (plaques de silice Merck, l'éluant étant le dichlorométhane).
Préparation du 4-(diméthylamino carbonylthio)-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle b) Dans un ballon sous azote, on introduit 23 g (0,047 mole) de l'ester obtenu ci-dessus et chauffe à 260° C pendant 15 minutes. On dissout ensuite dans le minimum de dichlorométhane et Chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant du dichlorométhane. On obtient ainsi 18,2 g de l'intermédiaire attendu (79,2%).
RF : 0,45 (plaques de silice Merck, l'éluant étant le dichlorométhane).
c) Dans un ballon, on introduit 18,2 g (0,0372 mole) de l'ester précédent et 400 ml de soude méthanolique 2N. On chauffe à reflux 8 heures puis évapore à sec. On reprend le résidu par de l'eau, acidifie à pH 1 avec HCl concentré puis extrait à l'éther éthylique. Après décantation de la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation et recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 11,5 g (76%) du produit attendu.
RF : 0,25 (plaques de silice Merck, l'éluant étant l'éther).
Exemple 8:
Acide l-mêthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque
Dans un ballon, on introduit 11,5 g (0,0284 mole) de l'acide obtenu à l'exemple 7 et 300 ml d'alcool éthylique. Sous azote, on ajoute 40 g de Ni de Raney et chauffe deux heures à reflux. On filtre le catalyseur, évapore la phase alcoolique puis Chromatographie le solide obtenu sur colonne de silice en utilisant un mélange éther-hexane (80:20).
Après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 5,4 g du produit attendu qui présente un point de fusion de 243-244° C (Rendement 52%).
RF: 0,2 (plaques de silice Merck, l'éluant étant de l'éther).
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EXEMPLES DE COMPOSITIONS Exemple I : Comprimé de 0,2 g
Composé de l'exemple 2 0,001 g
Amidon 0,114 g
Phosphate bicalcique 0,020 g
Silice 0,020 g
Lactose 0,030 g
Talc 0,010 g
Stéarate de magnésium 0,005 g Dans cet exemple on peut remplacer le composé de l'exemple 2 par la même quantité de l'exemple 8.
Exemple 2: Gélule de 0,5 g - Formule de la poudre
Composé de l'exemple 2 0,001 g
Amidon de maïs 0,150 g
Stéarate de magnésium 0,250 g
Saccharose QSP 0,500 g La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine et de dioxyde de titane.
Exemple 3: Onguent
Composé de l'exemple 5 0,001 g
Alcool stéarylique 3,000 g
Lanoline 5,000 g
Vaseline 15,000 g
Eau distillée QSP 100,000 g Dans cet exemple, on peut remplacer le composé de l'exemple 5 par la même quantité du composé de l'exemple 8.
Exemple 4: Gel
Composé de l'exemple 5 0,005 g Hydroxypropyl cellulose vendue par la société
Hercules sour le nom de «Klucel HF» 2,000 g
Eau:éthanol (50:50) QSP 100,000 g
Exemple 5: Crème huile-dans-l'eau non ionique
Composé de l'exemple 5 0,050 g
Alcool cétylique 3,000 g
Alcool stéarylique 3,400 g
Alcool cétylique oxyéthyléné (20 moles) 0,630 g
Alcool stéarylique oxyéthyléné (20 moles) 1,470 g
Monostéarate de glycérol 2,000 g
Huile de vaseline 15,000 g
Glycérine 10,000 g
Conservateurs qs
Eau distillée QSP 100,000 g
Exemple 6: Onguent
Composé de l'exemple 5 0,020 g
Myristate d'isopropyle 81,700 g
Huile de vaseline fluide 9,100 g Silice vendue par la société Degussa sous le nom d'«AEROSIL 200» 9,180 g
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R

Claims (21)

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1. Composés poly substitués du naphtalène, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:
(CH2>„
dans laquelle:
N est 1 ou 2,
R], R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
Rs représente
(i) le radical : - (CH)„ - Rs
R,
(ii) le radical :—C = N
(iii) le radical: — C-R10, ou
O
(iv) le radical: 2-oxazolinyle dans lesquels :
m est 0 ou 1,
R8 représente:
(a) un atome d'hydrogène,
(b) un radical alkyle inférieur,
(c) un radical — ORn, Ru représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical
-Ç-R„
O
R13 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical aryle, ou
(d) un radical lorsque m = 1, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué, ou, pris ensemble, forment un hétérocycle,
R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R10 représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle inférieur et les acétals correspondants desdits composés carbonylés; un radical r'
"V
r' et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'un aminoacide ou de glucosamine; un radical — 0R14, R14 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, mono- ou polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué^), un reste d'un sucre, ou représente le radical:
-(CH2),
V./>
p étant 0, 1, 2 ou 3 et r' et r" ayant les mêmes significations que ci-dessus,
R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle inférieur a de 1 à 6 atomes de carbone et est pris i5 dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopro-pyle, butyle et tertiobutyle.
2
REVENDICATIONS
'3 * A
dans laquelle:
Rj, R2, R3 et R4 représentent un radical méthyle,
R14 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R, représente un radical acétoxy, méthoxy, hydroxy ou sulfhy-drile ou encore un atome d'hydrogène lorsque R6 représente un radical méthyle.
3
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méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naph-tylméthyl propionate.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle a 2 ou 3 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxyéthyle et 2-hy-
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle a de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à
5 R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et
R7 représente un radical acétoxy, méthoxy, hydroxy ou sulfhy-dryle ou encore un atome d'hydrogène lorsque R6 représente un radical méthyle.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aryle est le radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.
5 groupes hydroxyles et est pris dans le groupe constitué par les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle et 2,3,4,5-tétra-25 hydroxypentyle.
5 R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un hydroxyle, un radical sulfhydryle, un alcoxy inférieur, un alkylthio inférieur, un radical acyloxy, acylthio ou acylamino inférieur, ou un radical amino primaire, secondaire ou tertiaire,
io et les sels desdits composés de formule (I), à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels simultanément Re = H et R7 = H ou un atome d'halogène.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est le radical benzyle ou phénéthyle.
7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, pipérazino, morpho-
35 lino ou pyrrolidino.
8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que, lorsque R10 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, les acétals sont des diméthyl- ou diéthylacétals.
9. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés 40 par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: l'acide 4-hy-
droxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naph-toïque; l'acide 4-méthoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque; le 4-acètoxy-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle; le 4-acétoxy-l-45 méthyle-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoate de méthyle; l'acide 4-hydroxy-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque; le 4-hydroxy-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naph-toate de méthyle; l'acide 4-mercapto-l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5o 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque; l'acide l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtoïque, le l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtalèneméthanol, le l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-2-naphtaldéhyde; ra-méthyl-[l-méthyl-6-(5,6,7,8-55 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtalène méthanol; l'a-éthyl-[l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-tyl)]-2-naphtalène méthanol; r<z-n-propyl-[l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtalène méthanol; le méthyl, l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-60 tyl)-2-naphtylméthyl éther; l'éther, l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl éther; le méthyl, 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naph-tyl cétone; l'êthyl, l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl-2-naphtyl)-2-naphtyl cétone; le l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-65 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylméthyl acétate; le 1-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-naphtylmé-thyl propionate; Pa-méthyl-[l-méthyl-6-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)]-2-naphtylméthyl acétate et l'a-méthyl-[l-
10. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule suivante:
R»
C - 0 R
11. Composé de formule (I) ou l'un de ses sels selon l'une des revendications 1 à 10 comme agent médicamenteux.
12. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir par couplage, en milieu solvant anhydre et en présence, comme catalyseur de réaction, d'un métal de transition ou de l'un de ses complexes, le magnésien, le lithien ou le zincique d'un composé de formule II suivante:
taV»
<n)
avec un composé halogéné du naphtalène, de formule (III) suivante :
R,
dans lesquelles:
n et R! à R7 ont les mêmes significations qu'à la revendication 1 et X et Y représentent Cl, Br, F ou I.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que la réaction de couplage est effectuée entre —20 et +30° C.
14
dans laquelle:
Ri, R2, R3 et R4 représentent un radical méthyle,
R14 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
14. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule approprié pour une administration par voie entérale, parentérale ou topique, d'au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels selon l'une des revendications 1 à 10.
14
15 actif choisi dans le groupe formé par les agents antiséborrhéiques, les antibiotiques, les agents anti-inflammatoires, les caroténoïdes et les agents antipsoriasiques.
15. Composition selon la revendication 14, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé de formule suivante:
R.
-OR
16. Composition selon l'une des revendications 14 et 15, caracté-io risée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique et contient de 0,0005 à 5% en poids d'un composé de formule (I).
17. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 14 à 16, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un additif
18. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un
19. Composition selon la revendication 18, caractérisée par le fait que la concentration en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0,0005 à 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 % et 1 % en
25 poids.
20. Composition selon l'une des revendications 18 ou 19, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou shampooing.
20 composé de formule (I) ou l'un de ses sels selon l'une des revendications 1 à 10.
20 droxypropyle.
21. Composition cosmétique selon l'une des revendications 18 à 30 20, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un additif actif choisi dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pres-35 sion osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents antioxydants.
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