CH672638A5 - - Google Patents

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CH672638A5
CH672638A5 CH910/87A CH91087A CH672638A5 CH 672638 A5 CH672638 A5 CH 672638A5 CH 910/87 A CH910/87 A CH 910/87A CH 91087 A CH91087 A CH 91087A CH 672638 A5 CH672638 A5 CH 672638A5
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CH
Switzerland
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dihydro
acid
dimethyl
radical
formula
Prior art date
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CH910/87A
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Jean Maignan
Gerard Lang
Gerard Malle
Serge Restle
Braham Shroot
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Oreal
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Description

DESCRIPTION
La présente invention a pour objet de nouveaux composés benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoïques, leur procédé de préparation et les compositions cosmétiques et pharmaceutiques les contenant.
Ces nouveaux composés trouvent une application dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composantes inflammatoires et/ou immunoallergiques et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, ainsi qu'une activité antitumorale. En outre, ces dérivés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatoïde. Ils possèdent par ailleurs une bonne activité bactéricide sur les germes impliqués dans l'acné.
Ils trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéo-pathies.
Les composés benzopyrannyl et benzothiopyrannyl aromatiques selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante:
dans laquelle:
n est 0 ou 1
X représente -O-, -S-, -S- ou -S-
0 00
R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical NH2, '
R" représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
ou R' et R" pris ensemble forment un radical OXO (=0), méthano (=CH2) ou hydroxyimino (=N-OH),
R représente -CH2OH ou le radical -CORg; Rg représentant un atome d'hydrogène, le radical -OR9
ou r'
-N'
R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s), ou un reste d'un sucre ou encore le radical:
r'
-(CH2)P-N'
p étant 1, 2 ou 3
r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohy-droxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, ou un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle,
R], R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou lorsque n= 1, R5 et R7, pris ensemble, peuvent former avec le noyau benzénique un cycle naphtalénique (R5-R7= -CH—CH-), et les sels desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomères géométriques et optiques.
Par radical alkyle inférieur, on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone, notamment un radical hydroxy-2-éthyle, hydroxy-2-propyle, ou hydroxy-2-éthoxyéthyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux dihydroxy-2,3-propyle, dihydroxy-l,3-propyle ou le reste du pentaérythritol.
Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle, une fonction nitro, un radical alkyle inférieur, -CF3OU-COOH.
Par reste d'aminoacide on doit entendre un reste dérivant par exemple de Y a ou ß -alanine ou de la méthionine.
Par reste d'un sucre on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.
Par reste d'un sucre aminé, on doit entendre un reste dérivant par exemple de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.
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6
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hé-térocycle, celui-ci est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino.
Quand les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc, ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.
Les composés préférés selon l'invention répondent aux formules (II) et (III) suivantes:
(II)
<or£
dans laquelle:
n est 0 ou 1
X est -O-, -S- ou -S-
0 0
R' et R" pris ensemble forment un radical oxo ou R' représente radical hydroxyle et, R" représente un atome d'hydrogène et R8 représente -or9 ou r'
-N7 N_//
R9 représentant un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur,
r' représentant un atome d'hydrogène,
et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle.
(III)
COR
8
dans laquelle:
X représente -O- ou -S-
R' et R" pris ensemble forment un radical oxo ou R' représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle et R" représente un atome d'hydrogène,
R! et R2, identiques, représentent (i) un radical méthyle et dans ce cas R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou (ii) un atome d'hydrogène, et dans ce cas R3 et R4 représentent un radical méthyle,
R8 représente un atome d'hydrogène, le radical -OR9
ou
R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
r' représentant un atome d'hydrogène,
et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle.
Les composés particulièrement préférés de formule (III) 5 ci-dessus sont ceux dans lesquels Rj et R2, identiques, représentent un radical méthyle et R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus on peut notamment citer les suivants:
10 - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle,
- l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque,
- le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) 15 carbonyl-4 benzamide,
- le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle,
- l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque,
2° - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 dioxyde-1,1 benzo-thiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque,
- le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) car-bonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
- l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) 25 carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2,
- le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2,
- le (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
30 - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
- l'acide (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) car-bonyl-6 naphtalène carboxylique-2,
- l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) car-35 bonyl-6 naphtalène carboxylique-2,
- le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2,
- le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2,
40 - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxy-méthyl-6 naphtalène carbinol-2,
- le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 formyl-2 naphtalène,
- le trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) car-45 bonyl-4 a méthyl cinnamate d'éthyle,
- l'acide trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 a méthyl cinnamique,
- le N-éthyl trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 a méthyl cinnamide,
50 - le trans [ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 a méthyl cinnamate d'éthyle,
- l'acide trans [ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopy-rannyl-6) hydroxyméthyl]-4 a méthyl cinnamique,
- l'acide trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopy-55 rannyl-6) carbonyl-4 a méthyl cinnamique,
- l'acide [ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-6 naphtalène carboxylique-2,
- le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl-4 benzoate de méthyle,
60 - l'acide [ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 benzoïque, et
- le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carb-oxy-6 naphtyl-2)-l méthane.
Les composés particulièrement préférés ci-dessus sont les 65 suivants:
- l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, et
- l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6)
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carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 et leurs esters et ami- La présente invention a également pour objet le procédé
des, de préparation des composés de formule (I) selon le schéma
- le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carb- réactionnel suivant:
oxy-6 naphtyl-2)-l méthane.
(2) n - 0
(3) n - I «t R5-R7—CH-CH-
n % 1)KOH,CH3OH (la) 1
2) H+
(lb)
h<;.
CDI
(le)
(Ib)
NaBH*
THF
(Ib)
Li AI H*
(le)
PC C
R1. W
■2 OH
^Co2H
'C^OH
"CH-0
672 638
8
Le chlorure d'acide alkoxycarbonyl-4 benzoïque-2 (2) est obtenu au départ d'un paraformyl benzoate d'alkyle qui est oxydé en acide correspondant à l'aide d'un réactif de Jones puis transformé en chlorure d'acide par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides.
Le chlorure d'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carb-oxylique-2 (3) est obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 résultant d'une réaction de monosaponification du naphtalène dicarboxylate d'alkyle-2,6 (produit commercial).
Les dérivés substitués du chromanne et du thiochromanne notamment les dérivés diméthyl-2,2 (composé de formule (p avec X=-0- ou -S-, R: = R2=H et R3 = R4=-CH3) et diméthyl-4,4 (composé de formule (1_) avec X=-0- ou -S-, Ri=R2=-CH3 et R3=R4=H) sont préparés par la méthode décrite dans J. Med. Chem. (1984) 27, 1516-1531.
La réaction de condensation du chlorure d'acide alkoxy-carbonyl-4 benzoïque-2 0 ou du chlorure d'acide alkoxy-carbonyl-6 naphtalène carboxyhque-2 (3) sur le chromanne ou thiochromanne éventuellement substitué(s) (1) est effectuée dans les conditions habituelles de la réaction de Friedel-Crafts c'est-à-dire en présence de chlorure d'aluminium ou de chlorure stanneux anhydre dans du dichloro-1,2 éthane à une température comprise entre 0° et 25 °C sous agitation.
A partir du céto-ester (la) on accède par saponification au céto-acide correspondant (Ib) qui peut ensuite être transformé en amide de formule (le), par action d'une amine de formule r'
HN""
\r"
(r' et r" ayant les mêmes significations que données ci-des-10 sus) en présence de N,N'-carbonyldiimidazole (CDI).
Lorsque R9 représente un radical monohydroxy ou polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer le céto-acide (Ib) à partir de l'ester méthylique (la) (R9=-CH3) et ensuite d'estérifier le céto-acide ainsi obtenu en céto-ester de l'alcool 15 mono ou polyhydrique choisi selon les méthodes connues.
A partir du céto-acide (Ib) la réduction par le borohydru-re de sodium dans un solvant organique tel que le THF permet de conduire à l'alcool secondaire (Id) et la réduction par l'hydrure de lithium aluminium du céto-acide (Ib) permet 20 d'accéder au diol (le).
Par oxydation du diol (le) par le chlorochromate de pyri-dinium (PCC) on obtient le céto-aldéhyde (If).
Les céto-aldéhydes (If) dans lesquels n=0 constituent des produits de départ pour la synthèse des composés de formule 25 (I) dans laquelle n=1 et Rj-R7=-CH=CH-.
Ces composés sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
La réaction de Wittig-Horner du céto-aldéhyde (If) avec 40 ou être réduit par le borohydrure de sodium en alcool pri-
le phosphono-acétate, substitué ou non, est réalisée en pré- maire correspondant.
sence d'hydrure de sodium dans un solvant organique tel que Les hydroxy-acides de formule (Id) et hydroxy-esters (I'd)
le THF. correspondant pour lesquels n = 1, et R5 = R6 = H peuvent
Le céto-ester insaturé (Ig) obtenu peut ensuite être trans- être obtenus par réaction d'un organomagnésien préparé à
formé comme précédemment en acide correspondant puis en 45 partir du dérivé bromé (2) en position 6 sur un formyl-4 cin-
amide par action d'une amine de formule namate d'alkyle (3) selon le schéma réactionnel suivant:
r'
HNX
"V' 50
9
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Les formyl cinnamates d'alkyle (3) sont obtenus à partir phosphonoacétate d'alkyle dans les conditions de la réaction du téréphtaldéhyde (4) commercial, une des fonctions al- de Wittig-Horner et la fonction aldéhyde protégée est alors déhydes étant protégée sous forme de diméthylhydrazone. libérée en milieu acide par échange avec le glyoxal pour ob-L'aldéhyde (5) ainsi obtenu est ensuite condensé sur un tenir un p-formyl cinnamate d'alkyle (3)
5 '
<i>
(6)
HCO - CQH - H+
•- CH.
✓ 1
H N - N
p-HOC - C6H4 - CH - O (4)
î F
(EtO)2 P - CH - C02R9
'CH3
+ p-HOC - C6H4 - CH - N-N^
(5)
CH.
P ~ R9CO2
C - CH -C6H4-CH-N-NN
/CH3
(6)
CH,
p- P.. CO, - C - CH - C,H, - CH
s 4. Ü «♦
(3)
25
Les composés de formule (I) dans laquelle R' =R" = H 20 sont obtenus par réduction au zinc des dérivés cétoniques dans l'acide acétique en présence d'acide chlorhydrique.
Ces réactions de réduction du carbonyle doivent bien entendu être compatibles avec la nature des radicaux R et X. Il peut être souhaitable d'en assurer la protection éventuelle, toutefois la réduction du carbonyle ne soulève aucune difficulté lorsque R=-C02H et X = -O- ou -S-.
Les dérivés acyloxy des composés de formule (I) (R'=acyloxy C]-C4 et R"=H) sont obtenus en faisant réagir une forme activée d'acide, tel qu'un anhydride ou un chloru- 30 re d'acide, sur un composé de formule (I) dans laquelle R'=OH et R"=H.
Les dérivés alkoxy des composés de formule (I) (R' =
alkoxy Q-C4 et R"=H) sont de même obtenus à partir des composés de formule (I) (R'=OH et R"=H) selon les métho-35 des connues.
Pour la préparation des dérivés acyloxy et alkoxy il est préférable que le radical R soit une fonction ester, acide ou amide.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.
Ces composés sont actifs dans le test d'inhibition de l'or-nithine décarboxylase après induction, par «tape Stripping», chez le rat nu (M. Boucher et coll., Dermatologica 169 n°4, 1984). Ce test est admis comme mesure de l'action äntiproh-férative.
Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique notamment:
- les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles,
- les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyo-ses et états ichtyosiformes,
- la maladie de Darier,
- les kératodermies palmo-plantaires,
- les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan,
- toutes proliférations dermatologiques bégnines ou malignes, sévères ou étendues.
Ils sont également actifs dans le traitement des tumeurs, du psoriasis rhumatoïde, des atopies cutanées ou respiratoires ainsi que de certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies.
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La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels ou un de ses isomères.
La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels et/ou un de ses isomères.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 (ig/Kg à 1 mg/ Kg de poids corporel.
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le véhicule.
L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions.
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Les compositions par voie topique ou oculaire contiennent de 0,0001 à environ 5% d'au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus et de préférence de 0,001 à 1% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I), selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels et/ou un de ses isomères, cette composition se présentant
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notamment sous forme de lotion, gel, savon, shampooing ou crème.
La concentration en composé(s) de formule (I), dans les compositions cosmétiques, est comprise entre 0,0001 et 2% en poids et de préférence entre 0,001 et 1% en poids.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou anti-acnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine ou les tétracyclines et les poly-méthylène-4,5 isothiazolones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le «Minoxidil» (diamino-2,4, -pipéridino -6-pyridimine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxi-de (chloro-7 méthyl-3 benzothiadazine-1,2,4 dioxyde-1,1) et le Phénytoïn (diphényl-5,5 imidazoline dione-2,4); des agents antiinflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens; des caroté-noïdes et, notamment le ß-carotène; des agents anti-psoriasi-ques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosaté-traynoïque-5,8,11,14 et triynoïque-5,8,11, leurs esters et leurs amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs du pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que de Y a-toco-phérol, le butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant.
Exemple A
Préparation du chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-4 benzoïque a) Acide méthoxycarbonyl-4 benzoïque:
A une solution de 20 g de formyl-4 benzoate de méthyle dans 150 cm3 d'acétone, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 30 g de bichromate de potassium dans 150 cm3 d'eau et 27 cm3 d'acide sulfurique concentré. On maintient l'agitation pendant deux heures à la température ordinaire. Après évaporation de l'acétone sous pression réduite, le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. On obtient 11g d'acide méthoxycarbonyl-4 benzoïque brut que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. Les cristaux sont essorés et séchés. Le point de fusion est de 222 °C. Le spectre de 'H R.M.N. correspond à la structure attendue.
b) Chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-4 benzoïque:
Une suspension de 5 g de l'acide précédent dans 50 cm3
de chlorure de thionyle est portée pendant trois heures à 40 °C. A la fin de la réaction, le milieu est homogène puis la solution est concentrée sous pression réduite. Le chlorure d'acide attendu cristallise sous forme de paillettes roses. Le rendement est quantitatif. Ce solide est directement utilisé pour la réaction de condensation.
Exemple B
Préparation du formyl-4 a méthylcinnamate d'éthyle a) Mono N,N diméthylhydrazino téréphtaldéhyde:
A une solution de 75 g de téréphtaldéhyde dans 800 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute goutte à goutte une solution de 42 cm3 de N,N diméthylhydrazine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne de manière à maintenir la température du milieu réactionnel inférieure à 30 °C. A la fin de l'addition on maintient l'agitation pendant 2 heures jusqu'à disparition totale du téréphtaldéhyde de départ. Après évaporation du tétrahydrofuranne et cristallisation du produit dans l'heptane on récupère 93 g de mono N,N diméthylhydrazi-notéréphtaldéhyde qui contient un peu de di N,N di-méthylhydrazinotéréphtaldéhyde. Le produit est utilisé tel quel pour la suite de la préparation.
b) (N,N-diméthylhydrazino) formyl-4 a-méthyl cinnamate d'éthyle
A une solution de 23 cm3 de triéthyl-2 phosphono propinate dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute par petites portions 4 g d'hydrure de sodium.
A la fin de l'addition on maintient l'agitation pendant 2 heures puis on ajoute, à l'abri de la lumière, 12 g de mono (N,N diméthylhydrazino) téréphtaldéhyde préparé en (a) ci-dessus, en solution dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne de manière à maintenir la température inférieure à 30 °C.
A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue pendant environ 1 heure jusqu'à disparition totale de l'aldéhyde de départ, le milieu réactionnel est versé sur une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On récupère 15 g d'une huile dont le spectre 'H RMN 80 MHz correspond à la structure attendue et qui sera utilisée brute pour la suite de la préparation.
c) Formyl-4 a-méthyl cinnamate d'éthyle
A une solution de 12 g de (N,N diméthylhydrazino) formyl-4 a-méthyl cinnamate d'éthyle préparé en (b) ci-des-sus dans 150 cm3 de toluène on ajoute 28 cm3 de glyoxal aqueux (6,2M) et environ 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. La solution est protée à 70 °C pendant environ 2 heures jusqu'à disparition du produit de départ. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Après purification par Chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane-acétate d'éthyle 8-2) on récupère 6 g de formyl-4 a-méthylcinnamate d'éthyle dont le spectre 'H RMN 80MHz correspond à la structure attendue.
Pont de fusion: 42-43 °C.
Exemple I
Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle
(Composé de formule II dans laquelle: n=0, X=-0-, R' et R"=oxo, R8=-OCH3)
A une solution agitée à une température de 5 °C, de 4 g (0,0246 mole) de diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyranne et de 5,9 g (0,0296 mole) de chlorure d'acide méthoxy car-bonyl-4 benzoïque dans 120 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par petites portions, 7,3 g (0,0543 mole) de chlorure d'aluminium. L'agitation est maintenue une de-mi-heure après la fin de l'addition. Après une nuit à la température ordinaire, le mélange est versé sur de la glace. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est divisé dans l'hexane. Les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 5 g de cristaux blancs de point de fusion: 102 °C.
Exemple II
Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
672 638
(Composé de formule II dans laquelle: n=0, X=-0-, R' et R"=oxo, R8=-OH).
Un mélange de 4,3 g de l'ester obtenu à l'exemple I et de 1,3 g de potasse à 85% dans 80 cm3 d'éthanol est porté au reflux pendant 2 heures. L'éthanol est ensuite éliminé par évaporation sous vide. Le résidu est repris avec 100 cm3 d'eau et acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré. L'acide attendu précipite. Il est essoré, séché puis recristallisé dans un mélange éther diisopropylique-D.M.F. On isole 2,5 g d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque de point de fusion: 199 °C.
Le spectre RMN 'H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C19Hi804
C H O
Calculé: 73,53 5,85 20,62
Trouvé: 73,52 5,85 20,68
Exemple III
Préparation du N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopy-rannyl-6) carbonyl-4 benzamide
(Composé de formule II dans laquelle: n = 0, X=-0-, R' et R" = Oxo, R8=-NHC2H5).
A une suspension de 1 g de l'acide obtenu à l'exemple II dans 100 cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,750 g (1,4 équivalent) de carbonyl diimidazole. On maintient l'agitation de la solution pendant 1 heure puis on additionne 2,5 cm3 d'éthylamine anhydre. Le milieu réactionnel est abandonné pendant une nuit. La phase dichloroéthane est lavée avec une solution de chlorure d'ammonium, séchée puis concentrée sous pression réduite.
Le produit attendu est purifié par Chromatographie sur gel de silice (éluant hexane/acétate d'éthyle 8/2). On obtient une poudre blanche de point de fusion: 140 °C.
Le spectre RMN 'H correspond au N-éthyl (dimethyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzamide.
Exemple IV
Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle
(Composé de formule II dans laquelle: n=0, X=-S-, R' et R"=oxo, R8=-och3).
A une solution agitée à une température de 5 °C, de 2,45 g (0,0123 mole) de chlorure d'acide méthoxy carbonyl-4 benzoïque et de 2 g (0,0112 mole) de diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyranne dans 25 cm3 de dichloro-1,2 étha-ne anhydre, on additionne goutte à goutte 1,8 cm3 de chlorure stanneux. Le milieu réactionnel est abandonné pendant 24 heures à température ambiante. On ajoute goutte à goutte 30 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N.
La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution d'hydrogénocarbona-te de sodium et séchées sur sulfate de magnésium.
Par concentration sous pression réduite des phases organiques et traitement à l'hexane chaud du brut réactionnel on obtient 1,1 g de cristaux blancs de point de fusion: 85 °C.
Exemple V
Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque
(Composé de formule II dans laquelle: n = 0, X=-S-, R' et R"=oxo, R8=-OH).
Un mélange de 1 g de l'ester obtenu à l'exemple IV et de 500 mg de potasse à 85% dans 50 cm3 d'éthanol est porté au reflux pendant 2 heures. L'éthanol est ensuite éliminé par évaporation sous vide. Le résidu est repris avec 75 cm3 d'eau et acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré. L'acide attendu précipite. Il est essoré, séché puis recristallisé dans un mélange d'éther diisopropylique-méthyléthylcétone. On isole 500 mg d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque de point de fusion: 211 °C.
Le spectre 'H RMN 250 MHz correspond à la structure attendue.
Analyse élémentaire: Ci9Hi803S
C H O S
Calculé: 69,91 5,56 14,71 9,82 Trouvé: 69,68 5,50 14,38 9,77
Exemple VI
Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2
(Composé de formule III dans laquelle: X=-S-, R, =R2=-CH3, R3 = R,=H, R' et R" = oxo, R8=-OCH3).
A une solution de 7,2 g (0,04 mole) de diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyranne (diméthyl-4,4 thiochromanne) et de 10 g (0,04 mole) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 800 cm3 de dichloroéthane anhydre, on ajoute par petites portions 8,05 g (0,06 mole) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est abandonné pendant 1 nuit à température ambiante puis versé dans 1000 cm3 d'eau glacée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite à l'aide de 300 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par Chromatographie sur gel de silice (éluant: dichloro-méthane/hexane). Après recristallisation dans l'acétonitrile on obtient 5,2 g de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. Le produit obtenu est une poudre blanche dont le point de fusion est de 136-138 °C.
Le spectre RMN 'H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H2203S
C
H
O
S
Calculé:
73,81
5,68
12,29
8,21
Trouvé:
73,60
5,66
12,02
8,10 8,33
Exemple VII
Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2
(Composé de formule III dans laquelle: X=-S-, Ri = R2=-CH3, R3=R4=H, R' et R" = oxo, R8=-OH).
Une suspension de 4,5 g de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple VI est agitée pendant quatre heures dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et 100 cm3 de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 50 et 60 °C. Après avoir ajouté 100 cm3 d'eau, l'éthanol est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse ainsi obtenue est refroidie entre 0 et 5 °C, puis acidifiée à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique 6N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80 °C sur potasse.
Après recristallisation dans la méthyléthylcétone on obtient 1,8 g d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2. Le produit obtenu est une poudre blanche dont le point de fusion est de 258-259 °C.
Le spectre RMN 'H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
672 638
12
Analyse élémentaire:C23H20O3S
C H O S
Calculé: 73,37 5,35 12,75 8,50
Trouvé: 73,47 5,41 12,94 8,36
Exemple VIII Préparation du N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzo-thiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2
(Composé de formule III dans laquelle: X=-S-, Rj =R2=-CH3, R3=R4=H, R' et R"=oxo, R8 =-NH-C2H5).
Une suspension de 500 mg (1,32 mmoles) d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple VII et de 240 mg (1,5 mmoles) de N,N'-carbonyl diimidazole dans 50 cm3 de dichlorométhane anhydre est agitée pendant 3 heures à température ambiante. On ajoute alors 0,50 cm3 (excès) d'éthylamine anhydre à la solution obtenue. Après 3 heures d'agitation, le milieu réactionnel est versé dans 100 cm3 d'eau, et extrait avec du dichlorométhane.
La phase organique est lavée avec 50 cm3 d'acide chlorhydrique IN et 50 cm3 d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec. L'amide brut est purifié par Chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane/ acétate d'éthyle). On obtient 400 mg de poudre blanche de N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 dont le point de fusion est de 208-209 °C.
Le spectre RMN 'H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C25H25N02S
C H N O S
Calculé: 74,71 6,24 3,41 7,93 7,93 Trouvé: 74,31 6,25 3,39 7,80 7,88
Exemple IX
Préparation du (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2
(Composé de formule III dans laquelle: X=-0-, r1=r2=H, R3=R4=-CH3, R' et R"=oxo, R8=-OCH3).
A une suspension de 1,62 g (10 mmoles) de diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyranne et 2,5 g (10 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 60 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions, en 45 mn, 2 g (15 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à température ambiante puis versé dans 150 cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore une fois à l'aide de 100 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide brut obtenu est purifié par Chromatographie sur gel de silice 60 dans un mélange dichloro-méthane/toluène (70/30) puis recristallisé dans l'isopropanol. On obtient 1,4 g de cristaux blancs de (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 167 °C.
Le spectre RMN 'H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H2204 C H O
Calculé: 76,98 5,92 17,09 Trouvé: 76,87 5,90 16,94
Exemple X
Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2
(Composé de formule III dans laquelle: X=-0-, Rj=R2=—CH3, R3=R4=H, R' et R"=oxo, R8=-OCH3).
A une suspension de 1,4 g (8,6 mmoles) de diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyranne et de 2,15 g (8,6 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxy carbonyl-6 naphtalène carboxyli-que-2 dans 40 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute par portions, en 40 mn, 1,6 g (12 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité 4 heures à température ambiante puis versé dans 100 cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore une fois par 100 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide obtenu est purifié par Chromatographie sur silice 60 dans un mélange de dichlorométhane/toluène (70/30). On obtient 1,25 g de cristaux blancs de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 129 °C.
Le spectre RMN 'H 60 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C24H2204 C H O
Calculé: 76,98 5,92 17,09 Trouvé: 76,84 5,97 17,15
Exemple XI
Préparation de l'acide (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2
(Composé de formule III dans laquelle: X=-0-, R] = R2=H, R3 = R4=-CH3, R' et R"=oxo, R8=-OH).
Une suspension de 0,9 g (2,4 mmoles) de (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple IX est agitée pendant 2h dans un mélange de 15 cm3 d'alcool et 15 cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après avoir ajouté 100 cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 250 cm3, refroidie entre 0 et 5 °C puis acidifiée par addition de 15 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché à 80 °C sur potasse.
Après recristallisation dans 60 cm3 d'isopropanol puis 100 cm3 de méthanol, on obtient 0,66 g de cristaux blancs d'acide (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) car-bonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 269 °C.
Le spectre RMN 'H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C23H20O4 C H O
Calculé: 76,65 5,59 17,76 Trouvé: 76,65 5,63 17,70
Exemple XII
Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2
(Composé de formule III dans laquelle: X=-0-, R, =R2=-CH3, R3=R4=H, R' et R"=oxo, R8=-OH).
Une suspension de 0,9 g (2,4 mmoles) de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple X est agitée pendant 2h dans un mélange de 15 cm3 d'alcool et 15 cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après avoir ajouté 100 cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 200 cm3, refroidie entre 0 et 5 °C puis acidifiée par addition de 15 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché à 80 °C sur potasse.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
672 638
Après recristallisation dans 40 cm3 d'isopropanol, on obtient 0,68 g de cristaux blancs d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 253 °C.
Le spectre RMN 'H 250 MHz est conforme à la structure 5 attendue.
Analyse élémentaire: C23H20O4 C H O
Calculé: 76,65 5,59 17,76 Trouvé: 76,70 5,66 17,81
10
15
20
30
35
Exemple XIII
Préparation du trans [ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 améthyl cinnamate d'éthyle
(Composé de formule II dans laquelle: X=-S-, n = 1, R'=OH, R"=H, R8 =-OC2H5)
On ajoute une solution de 2,7 g (0,0105 mole) de bro-mo-6 diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyranne dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à 700 mg de magnésium. On maintient le reflux jusqu'à disparition du magnésium.
Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 °C et on ajoute goutte à goutte une solution de 11 g de formyl-4 a méthyl cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple B dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. A la fin de l'addition le mélange est main- 25 tenu sous agitation à 0 °C pendant envrion 30 minutes puis à température ambiante pendant 2 heures. On verse alors le mélange réactionnel sur 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis on extrait à l'éther, lave la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium puis concentre sous pression réduite.
Le produit attendu est purifié par Chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane-acétate d'éthyle 9:1).
On récupère 1,9 g d'une huile dont le spectre 'H RMN 80 MHz correspond à la structure du trans [ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 a méthyl cinnamate d'éthyle.
Exemple XIV
Préparation de l'acide trans [ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 ben- 40 zothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 améthyl cinnamique (Composé de formule II dans laquelle: X=-S-, n= I, R' = OH, R" = H, R8=OH).
Une solution de 1,8 g de trans [ (diméthyl-4,4 dihy-dro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 a méthyl 45 cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple XIII est chauffée à 40 °C, dans un mélange de 200 cm3 d'alcool éthylique et 100 cm3 de potasse aqueuse 6N jusqu'à disparition du produit de départ.
L'éthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu 50 est repris avec 300 cm3 d'eau. Le mélange est refroidi à 0 °C et acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 3N.
Le produit attendu est extrait à l'éther éthylique et la phase organique est lavée, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite.
Par cristallisation dans l'hexane on récupère 1,1g d'acide trans [ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 a-méthyl cinnamique de point de fusion 135 °C.
60
Exemple XV
Préparation de l'acide [ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-6 naphtalène carboxylique-2
(Composé de formule III dans laquelle: X=-0-, R'=OH,R"=H,R3 = R4=H,R8=OH). 65
A une solution de 0,72 g (2 mmoles) d'acide (di-méthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne anhy55
dre, agitée à température ambiante, on ajoute 0,3 g (8 mmoles) de borohydrure de sodium.
Après une nuit d'agitation, le milieu réactionnel est refroidi entre 0 et 5 °C puis acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec.
Après recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle, on obtient 0,65 g de cristaux blancs d'acide [ (di-méthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion 173-4 °C.
Les spectres I.R. et RMN 'H 80 MHz sont conformes à la structure attendue.
Exemple XVI Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl-4 benzoate de méthyle
(Composé de formule II dans laquelle: X=-S-, n=0, R'=OH, R"=H, R8=OCH3).
A une solution de 5 g (0,0195 mole) de bromo-6 diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyranne dans 50 cm3 de T.H.F. anhydre, on ajoute 0,55 g de magnésium. La réaction est amorcée par chauffage puis le milieu réactionnel est maintenu au reflux du T.H.F. pendant environ 1 heure jusqu'à disparition totale du magnésium. On refroidit le milieu réactionnel à 0 °C puis on transvase, à l'abri de l'air, l'orga-nomagnésien dans une ampoule à brome. On ajoute le produit goutte à goutte à une solution de 1,8 g de formyl-4 benzoate de méthyle dans environ 150 cm3 de T.H.F. anhydre à 0 °C. Pendant l'addition, la température ne doit pas dépasser 5 °C. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures puis abandonné pendant une nuit.
Le milieu réactionnel est versé sur 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis extrait avec 3 x 100 cm3 d'éther éthylique.
La phase organique est lavée avec une solution diluée de chlorure d'ammonium puis avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Le produit attendu est purifié par Chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle 8/2).
On récupère 1,3 g d'une huile jaune pure dont le spectre ]H RMN 80 MHz est conforme à la structure attendue.
Exemple XVII
Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl-4 benzoïque
(Composé de formule II dans laquelle: X=-S-, n=0, R'=OH, R" = H et R8=OH).
A une solution de 1 g de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl-4 benzoate de méthyle dans 100 cm3 d'alcool éthylique, on ajoute 30 cm3 d'une solution 6N de potasse aqueuse. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation, à environ 40 °C, pendant 1 heure, jusqu'à disparition totale du produit de départ.
L'alcool est évaporé sous pression réduite, la phase aqueuse est diluée avec 100 cm3 d'eau, refroidie à 0 °C et acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché. L'acide attendu est purifié par recristallisation dans un mélange toluène-hexane. On récupère 600 mg d'une poudre blanche fondant à 139 °C.
Le spectre 'H RMN 80 MHz est conforme à la structure de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl-4 benzoïque.
Analyse élémentaire: C19H2o03S
C H O S
Calculé: 69,48 6,14 14,62 9,76 Trouvé: 69,05 6,22 14,17 9,04
672 638
14
Exemple XVIII Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 dioxyde 1,1 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque
(Composé de formule II dans laquelle: X=-S-, n=0, R' et R"=oxo, R8=OH) O
A une solution de 300 mg d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque dans 50 cm3 d'acide formique on ajoute 0,25 cm3 d'eau oxygénée à 30%. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 4 heures puis on évapore partiellement l'acide formique. On reprend le résidu avec de l'eau et extrait le produit attendu avec 3 x 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée abondamment puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.
Le résidu est cristallisé dans un mélange hexane-toluène. On récupère 250 mg de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 dioxyde-1,1 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque dont le point de fusion est de 175 °C.
Le spectre 'H RMN 80 MHz est en accord avec la structure attendue.
Exemple XIX
Préparation du N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopy-rannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2
(Composé de formule III dans laquelle: X=-0-, R, = R2=—CH3, R3=R4=H, R' et R"=oxo, R8=NHEt).
Une suspension de 1,98 g (5,5 mmoles) d'acide (di-méthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 et de 1,07 g (6,6 mmoles) de N,N'-car-bonyldiimidazole dans 50 cm3 de dichlorométhane anhydre est agitée 1 heure à température ambiante. On ajoute alors 0,5 cm3 (7,15 mmoles) d'éthylamine anhydre à la solution obtenue et agite 3 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué par 30 cm3 de dichlorométhane puis lavé successivement par 25 cm3 d'acide chlorhydrique N puis 3 fois par 25 cm3 d'eau. La phase de dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec sous pression réduite. L'amide brut est purifié par Chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant acide acétique/dioxanne/ toluène 2/8/90 suivie d'une recristallisation dans un mélange éther isopropylique/acétone. Après séchage, on obtient 1,1 g de N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 sous la forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de 174 °C.
Le spectre RMN 'H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: G>5H25N03
C H N O
Calculé: 77,49 6,50 3,61 12,39 Trouvé: 77,31 6,55 3,70 12,67
Exemple XX
Préparation du N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6 ) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2 (Composé de formule III dans laquelle: X=-0-, R,=R2=CH3, R3 = R4=H, R'=OH, R" = H, R8=NHEt).
A une solution de 116 mg (0,3 mmole) de N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 45 mg (1,2 mmoles) de borohydrure de sodium et chauffe au reflux sous agitation jusqu'à transformation complète (12 heures). Le milieu réactionnel est refroidi entre 0 et 5 °C, acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N puis extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le solide cireux obtenu est purifié par Chromatographie sur silice 60 (20 g) dans le mélange éluant toluène/dichloro-
méthane/acétate d'éthyle 30/40/30 suivie d'une recristallisation dans l'hexane contenant une trace d'acétone. Après séchage, on obtient 90 mg de cristaux blancs de N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-6 5 naphtalène carboxamide-2 dont le point de fusion est de 92-95 °C.
Le spectre RMN 'H 250 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C25Hi7N03 10 C H " N O
Calculé: 77,09 6,99 (3,60 12,32 Trouvé: 77,11 6,99 3,72 12,48
40
15 Exemple XXI
Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-l (carboxy-6 naphtyl-2)-l méthane
(Composé de formule III dans laquelle: X=-0-, R, = R2=-CH3, R3 = R4=H, R' = R" = H, R? = OH). 20 A une suspension de 1 g (15 mmoles) de zinc en poudre dans 10 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute 360 mg (1 mmole) d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 et chauffe 1 heure au reflux. On ajoute alors goutte à goutte 1,5 cm3 d'acide 25 chlorhydrique 12N et maintient le reflux 30 mn. Après refroidissement à température ambiante et addition de 20 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane (2 x 25 cm3). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pres-30 sion réduite. Le solide jaune brut obtenu est purifié par Chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant di-chlorométhane/tétrahydrofuranne 95/5 suivie d'une recristallisation dans un mélange hexane/acétone. On obtient ainsi, après séchage, 210 mg d'aiguilles blanches de (diméthyl-4,4 35 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-l méthane dont le point de fusion est de 202 °C.
Le spectre RMN 'H 80 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C23H2203 C H O
Calculé: 79,74 6,40 13,86 Trouvé: 79,67 6,28 13,98
45 Exemple XXII
Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2
(Composé de formule I dans laquelle: X=-0-, n = 1, R, = R2 =-CH3, R3 = R4=R6 = H, R' = OH, R" = H, R5-50 R7=-CH=CH-,R=-CH2OH).
A une suspension de 125 mg (3 mmoles) d'hydrure de lithium aluminium dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à —20 °C, on ajoute par portions en 5 mn 360 mg (1 mmole) d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 ben-55 zopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2. Après 2 heures d'agitation en laissant revenir à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0 °C, acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur 60 sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit brut est purifié par Chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90. Après évaporation et séchage prolongé, on obtient 0,26 g de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-6 65 naphtalène carbinol-2 sous la forme d'une huile épaisse incolore.
Le spectre RMN 'H 80 MHz est conforme à la structure attendue.
15
672 638
Analyse élémentaire: C23H24O3 - Silice vendue par la Société DEGUSSA sous la
C H O dénomination de «Aérosil 200» 9,180 g Calculé: 79,28 6,94 13,78 Dans cet exemple le composé actif peut être remplacé par Trouvé: 79,14 6,90 14,02 0,005 g du composé selon l'exemple II.
Au cours de la Chromatographie, on a également séparé 5 50 mg de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) car- Exemple 4
bonyl-6 formyl-2 naphtalène dont la préparation est décrite - Crème anti-séborrhéique à l'exemple XXIII. - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de «Myri 52»
Exemple XXIII 10 par la Société «Atlas» 4,00 g Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de carbonyl-6 formyl-2 naphtalène sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde
(Composé de formule III dans laquelle: X=-0-, d'éthylène vendu sous le nom de «Tween 20» par
Ri = R2=-CH3, R3=R4=Rg=H, R' et R" = oxo). la Société «Atlas» 1,8 g
A une solution de 120 mg (0,34 mmole) de (diméthyl-4,4 15 - Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-6 naphtalène sous la dénomination de «GELEOL» par la carbinol-2, décrit à l'exemple XXII, on ajoute 220 mg (1,03 Société «GATTEFOSSE» 4,2 g mmole) de chlorochromate de pyridinium et agite 40 mn à - Propylèneglycol 10,0 g température ambiante. Le milieu réactionnel est alors évapo- - Butylhydroxyanisole 0,01g ré à sec et chromatographié sur silice 60 dans un mélange 20 - Butylhydroxytoluène 0,02 g
éluant acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90. Après évapo- - Alcool céto-stéarylique 6,2 g ration, le solide isolé est recristallisé dans l'hexane contenant - Conservateurs qs une trace d'acétone. On obtient ainsi, après séchage, 70 mg - Perhydrosqualène 18 g de cristaux blancs de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopy- - Mélange de triglycérides caprylique-caprique rannyl-6) carbonyl-6 formyl-2 naphtalène dont le point de 25 vendu sous la dénomination de «Miglyol 812» par fusion est de 151 °C. la Société «Dynamit Nobel» 4,0 g
Le spectre RMN 'H 250 MHz est conforme à la structure - S-carboxyméthyl cystéine 3,0 g attendue. - Triéthanolamine 99% 2,5 g
- Acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)
30 carbonyl-4 benzoïque (Exemple II) 0,10 g
Exemples de compositions - Eau qsp. 100 g
A. Voie orale Dans cet exemple le composé actif selon l'exemple II peut
être remplacé par la même quantité de l'acide [ (diméthyl-4,4 Exemple 1 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-6 naphtalène
- Comprimé de 0,2 g 35 carboxylique-2 (exemple XV).
- Acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)
carbonyl-4 benzoïque (Exemple II) 0,005 g Exemple 5
-Amidon 0,114 g - Crème anti-séborrhéique
- Phosphate bicalcique 0,020 g - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde
- Silice 0,020 g40 d'éthylène) vendu sous le nom de «Myri 52» par
- Lactose 0,030 g la Société «Atlas» 4,0 g -Talc 0,010 g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de
- Stéarate de magnésium 0,005 g sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde
Dans cet exemple le composé actif peut être remplacé par d'éthylène, vendu sous le nom de «Tween 20» par la même quantité du composé selon l'exemple VII. 45 la Société «Atlas» 1,8 g
- Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu Exemple 2 sous la dénomination de «GELEOL» par la
- Suspension buvable en ampoules 5 ml Société «GATTEFOSSE» 4,2 g
- N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) - Propylèneglycol 10,0 g carbonyl-4 benzamide (Exemple III) 0,001g50- Butylhydroxyanisole 0,01g
- Glycérine 0,500 g - Butylhydroxytoluène 0,02 g
- Sorbitol à 70% 0,500 g - Alcool céto-stéarylique 6,2 g
- Saccharinate de sodium 0,010 g -Conservateurs qsp
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g -Perhydrosqualène 18,0 g
- Arôme qs 55 - Mélange de triglycérides caprylique - caprique
- Eau purifiée q.s.p. 5,000 ml vendu sous la dénomination de «Miglyol 812» par
Dans cet exemple le composé actif peut être remplacé par la Société «Dynamit Nobel» 4,0 g la même quantité du composé selon l'exemple VI. - Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium 3,0 g 60 - N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopy-
B. Voie topique rannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2
(Exemple VIII) 0,1 g
Exemple 3 - Eau qsp. 100 g
- Onguent
- Acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) 65 Exemple 6 carbonyl-4 benzoïque (Exemple V) 0,020 g - Lotion pour les cheveux
- Myristate d'isopropyle 81,700 g - Propylèneglycol 20,0 g
- Huile de vaseline fluide 9,100 g -Ethanol 34,87 g
672 638
16
- Polyéthylèneglycol de masse moléculaire 400 40,0 g
- Eau 4,0 g
- Butylhydroxyanisole 0,01 g
- Butylhydroxytoluène 0,02 g
- Acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2
(Exemple XII) 0,010 g
- Minoxidil 1,0 g
Exemple 7
- Gel anti-acné
- Acide trans [ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 a méthyl cinnamique (Exemple XIV)
- Alcool isopropylique
- Polymère de l'acide arylique vendu sous la dénomination «CARBOPOL 940» par la
Société «GOODRICH CHEMICAL CO» 1,0 g
Triéthanolamine 99% 0,6 g
Butylhydroxyanisole 0,01 g
Butylhydroxytoluène 0,02 g
Tioxolone 0,5 g
Propylèneglycol 8,0 g
Eau purifiée qsp. 100 g
10 Exemple 8
- Gel anti-acné
- (Diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-l (carboxy-6 naphtyl-2)-l méthane 0,05 g
0,20 g - Hydroxypropylcellulose vendue sous la 40,0 g15 dénomination de «KLUCEL HF» par la
Société HERCULES 2,00 g
- Eau/éthanol (20:80) qsp. 100,00 g
C

Claims (42)

  1. 00
    R' et R" pris ensemble forment un radical oxo ou R' représente un radical hydroxyle et, R" représente un atome 55 d'hydrogène,
    r'
    et R8 représente -0R9 ou - N''
    if"
    60 R9 représentant un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur,
    r' représentant un atome d'hydrogène,
    et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle.
    672 638
  2. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme de sels il s'agit de sels d'un métal alcalin ou alca-lino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique ou encore d'un acide organique ou minéral.
    45
    dans laquelle:
    n est 0 ou 1
    X est -O-, -S- ou -S-
    50 A
    2
    REVENDICATIONS 1. Composés benzopyrannyl et benzothiopyrannyl aromatiques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante:
    u"
    dans laquelle:
    n est 0 ou 1
    X représente -O-, -S-, -S- ou -S-
    ir 'i/'V
    O 00
    R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical NH2, R" représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
    ou R' et R" pris ensemble forment un radical 0X0 (=0), méthano (=CH2), ou hydroxy-imino (=N-OH), R représente -CH2OH ou le radical -COR8;
  3. 3
    K,
    %
    dans laquelle:
    Ri à R5 et X ont les mêmes significations qu'à la revendication 1, avec un phosphono acétate de formule:
    II I
    (Et0)2-P-CH-C02R9
    dans laquelle:
    R7 a la même signification qu'à la revendication 1 et R9 est un radical alkyle, en présence d'hydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne.
    3
    672 638
    COR
    dans laquelle:
    X représente -O- ou -S-
    R' et R" pris ensemble forment un radical oxo ou R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle et R" représente un atome d'hydrogène,
    R, et R2, identiques, représentent (i) un radical méthyle et dans ce cas R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou (ii), un atome d'hydrogène, et dans ce cas R3 et R4 représentent un radical méthyle,
    Rg représente un atome d'hydrogène, le radical -OR9 ou r'
    -N7
    V
    R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
    r' représentant un atome d'hydrogène,
    et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle.
    3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle inférieur a de 1 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
  4. 4
    r'
    HN/
    \j.//
    dans laquelle r' et r" ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1.
    4. Composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le radical monohydroxyalkyle éventuellement substitué par un hétéroatome contient de 2 à 6 atomes de carbone et est un radical hydroxy-2-éthyle, hydroxy-2-propyle ou hydroxy-2-éthoxyéthyle.
  5. 5
    672 638
    duit le céto-acide ainsi obtenu au moyen de borohydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne ou le méthanol.
    5
    5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle est un radical dihy-droxy-2,3-propyle, dihydroxy-l,3-propyle ou le reste de pen-taérythritol.
  6. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aryle est un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle, une fonction nitro, un radical alkyle inférieur, -CF3 ou -COOH.
  7. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le reste d'amino acide est un reste dérivant de 1' a ou ß -alanine ou de la méthionine.
  8. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le reste d'un sucre est un reste dérivant du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose.
  9. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le reste d'un sucre aminé est un reste dérivant de glu-cosamine, de galactosamine ou de mannosamine.
  10. 10
    10
    10. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hété-rocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipéridi-no, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2-éthyl)-4 pipérazino.
  11. 11. Composés selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante:
  12. 12. Composés selon la revendication 11, caractérisés par le fait que dans la formule (II) n = 1.
  13. 13. Composés selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante:
    65
  14. 14. Composés selon la revendication 13, caractérisés par le fait que dans la formule (III) R! et R2, identiques, représentent un radical méthyle et R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène.
  15. 15
    15
    15. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:
    - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle,
    - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque,
    - Le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzamide,
    - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) car-bonyl-4 benzoate de méthyle,
    - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque,
    - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 dioxyde-1,1 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque,
    - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) car-bonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
    - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2,
    - le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2,
    - le (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
    - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2,
    - l'acide (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2,
    - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2,
    - le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2,
    - le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2,
    - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxy-méthyl-6 naphtalène carbinol-2,
    - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 formyl-2 naphtalène,
    - le trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 a méthyl cinnamate d'éthyle,
    - l'acide trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 a méthyl cinnamique.
    - le N-éthyl trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) çarbonyl-4 a méthyl cinnamide.
    - le trans [ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 a méthyl cinnamate d'éthyle,
    - l'acide trans [ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopy-rannyl-6) hydroxyméthyl]-4 a méthyl cinnamique.
    - l'acide trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 a méthyl cinnamique,
    - l'acide [ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-]-6 naphtalène carboxylique-2,
    - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl-4 benzoate de méthyle,
    - l'acide [ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl]-4 benzoïque, et
    - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carb-oxy-6 naphtyl-2)-l méthane.
  16. 16. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 15 en tant que médicament.
  17. 17. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir en milieu solvant organique, en présence de chlorure d'aluminium ou d'étain, un chlorure d'acide de formule:
    CLCO ^ Kf
    XXpL*
    .*«
    sur un chromanne ou thiochromanne éventuellement substitué^) de formule:
    dans lesquelles:
    X, R1# R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1, R9 étant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, et n = 0 ou n = 1 et dans ce dernier cas R5 et R7 pris ensemble forment avec le noyau benzénique un cycle naphtalé-nique (R5 et R7=-CH = CH-).
  18. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que la réaction est conduite en présence de chlorure d'aluminium ou de chlorure stanneux anhydre dans du dichlo-ro-1,2 éthane à une température comprise entre 0° et 25 °C sous agitation.
  19. 19. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 15 sous forme de céto-acide, caractérisé par le fait que l'on prépare le céto-ester correspondant au moyen du procédé selon la revendication 17 et que l'on saponifie le céto-ester ainsi obtenu.
  20. 20
    20
    20. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 15 sous forme d'amide, caractérisé par le fait que l'on prépare le céto-acide correspondant au moyen du procédé selon la revendication et que l'on fait réagir le céto-acide ainsi obtenu avec une amine de formule
    20
  21. 21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que la préparation de l'amide est effectuée en présence de N,N'-carbonyldiimidazole.
  22. 22. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 15 sous forme d'hydroxyacide, caractérisé par le fait que l'on prépare le céto-acide correspondant au moyen du procédé selon la revendication 19 et que l'on réduit le céto-acide ainsi obtenu au moyen de borohydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne ou le méthanol.
  23. 23. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 15 sous forme de diol, caractérisé par le fait que l'on prépare le céto-acide correspondant au moyen du procédé selon la revendication 19 et que l'on réduit le céto-acide ainsi obtenu au moyen d'hydrure de lithium aluminium.
  24. 24. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 15 sous forme de céto-aldéhyde, caractérisé par le fait que l'on prépare le diol correspondant au moyen du procédé selon la revendication 23 et que l'on oxyde le diol ainsi obtenu au moyen de chloro chromiate de py-ridinium.
  25. 25
    25. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle n=1 et R5-Rt-CH=CH- caractérisé par le fait que l'on fait réagir un céto-aldéhyde ayant la formule suivante:
    R.
    25
    25
  26. 26. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 15 sous forme de céto-acide, caractérisé par le fait que l'on prépare le céto-ester correspondant au moyen du procédé selon la revendication 25 et que l'on saponifie le céto-ester ainsi obtenu.
  27. 27. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 15 sous forme d'amide, caractérisé par le fait que l'on prépare le céto-acide correspondant au moyen du procédé selon la revendication 26 et que l'on fait réagir le céto-acide ainsi obtenu avec une amine de formule r'
    HN7
    v dans laquelle r' et r" ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1.
  28. 28. Procédé selon la revendication 27, caractérisé par le fait que la préparation de l'amide est effectuée en présence de N,N'-carbonyldiimidazole.
  29. 29. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 15 sous forme d'hydroxyacide, caractérisé par le fait que l'on prépare le céto-acide correspondant au moyen du procédé selon la revendication 26 et que l'on réduit le céto-acide ainsi obtenu au moyen de borohydrure de sodium dans le tétrahydrofuranne ou le méthanol.
  30. 30
    30. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 15 sous forme de diol, caractérisé par le fait que l'on prépare le céto-acide correspondant au moyen du procédé selon la revendication 26 et que l'on réduit le cé-to-acide ainsi obtenu au moyen d'hydrure de lithium aluminium.
    30
    30
    R8 représentant un atome d'hydrogène, le radical -OR9
    ou
    -N7 V
  31. 31. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 15 sous forme de céto-aldéhyde, caractérisé par le fait que l'on prépare le diol correspondant au moyen du procédé selon la revendication 30 et que l'on oxyde le diol ainsi obtenu au moyen de chloro chromiate de py-ridinium.
  32. 32. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle n= 1, r5-R7=-CH=CH-, R' = OH et R"=H, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un organomagné-sien de formule:
    sur un formyl-4 cinnamate d'alkyle de formule:
    R7
    I
    p-ho c-c6h4-ch=c-co2 r9
    dans lesquelles
    X, r, à r4 et r7 ont les mêmes significations qu'à la revendication 1 et r9 est un radical alkyle.
  33. 33. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 15 sous forme de céto-acide, caractérisé par le fait que l'on prépare le céto-ester correspondant au moyen du procédé selon la revendication 32 et que l'on saponifie le céto-ester ainsi obtenu.
  34. 34. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 15 sous forme d'amide, caractérisé par le fait que l'on prépare le céto-acide correspondant au moyen du procédé selon la revendication 33 et que l'on fait réagir le céto-acide ainsi obtenu avec une amine de formule r'
    HN/
    \j."
    dans laquelle r' et r" ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1.
  35. 35
    35. Procédé selon la revendication 34, caractérisé par le fait que la préparation de l'amide est effectuée en présence de N,N'-carbonyldiimidazole.
    35
    35
    R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s), ou un reste d'un sucre 40 ou encore le radical:
    (II)
    COBg
    -(CH2)p-N
    \r p étant 1, 2 ou 3
    r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome ou un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle,
    Ri, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
    R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou lorsque n = 1, R5 et R7 pris ensemble peuvent former avec le noyau benzénique un cycle naphtaléni-que (R5-R7=-CH=CH-), et les sels desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomères géométriques et optiques.
  36. 36. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 15 sous forme d'hydroxyacide, caractérisé par le fait que l'on prépare le céto-acide correspondant au moyen du procédé selon la revendication 33 et que l'on ré5
  37. 37. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 15 sous forme de diol, caractérisé par le fait que l'on prépare le céto-acide correspondant au moyen du procédé selon la revendication 33 et que l'on réduit le cé-to-acide ainsi obtenu au moyen d'hydrure de lithium aluminium.
  38. 38. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 15 sous forme de céto-aldéhyde, caractérisé par le fait que l'on prépare le diol correspondant au moyen du procédé selon la revendication 37 et que l'on oxyde le diol ainsi obtenu au moyen de chloro chromiate de py-ridinium.
  39. 39. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 15.
  40. 40. Composition selon la revendication 39, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique ou oculaire et contient de 0,0001 à 5% en poids d'un composé de formule (I) et de préférence de 0,001 à 1% en poids.
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    672 638
  41. 41. Composition cosmétique pour l'hygiène corporelle et capillaire, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule cosmétique approprié, au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 15.
  42. 42. Composition cosmétique selon la revendication 41, caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) à une concentration comprise entre 0,0001 et 2% et de préférence entre 0,001 et 1 % en poids.
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