CZ398598A3 - Dihydrobenzopyran, prostředek ho obsahující a způsob léčení zánětu nebo bolesti a artritidy - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká dihydrobenzopyranu, prostředku, který ho obsahuje, a způsobu léčení zánětu nebo bolesti a způsobu léčení artritidy.

Dosavadní stav techniky

Bylo zjištěno, že některé dihydrobenzopyranové sloučeniny a další strukturně příbuzné sloučeniny mají významné účinky ovlivňující onemocnění. Tyto sloučeniny, způsoby jejich výroby a jejich použití jsou popsány v následujících odkazech: Bernardon, Jean-Michel: Diaromatické propinylové sloučeniny, farmaceutické prostředky a kosmetické přípravky je obsahující a jejich použití, evropská patentová přihláška 661 258 AI 950705, Yoshimura Hiroyuki, Nagai Mitsuo, Hibi Shigeki, Kikuchi Koichi, Abe Shinya, Hida Takayuki, Higashi Seiko, Hishinuma leharu, Yamanaka Takashi: Nový typ antagonisty receptoru kyseliny retinové: Vzájemné vztahy mezi strukturou a aktivitou derivátů benzoové kyseliny obsahujících heterocyklický kruh, J. Med. Chem. 1995, 38(16), 3163 až 3173, Yoshimura Hiroyuki, Nagai

Mitsuo, Hibi Shigeki, Kikuchi Koichi, Hishinuma leharu, Nagakawa Junichi, Asada Makoto, Miyamoto Norimasa, Hida Takayuki a spol.: Heterocyklické deriváty kyseliny karboxylové, které se vážou na retinoidní receptory (RAR) , spis WO 9 414 777 AI 940707, Klaus Michael, Mohr Peter: Syntéza a příprava prostředků benzothiepinů, -thiopyranů a -thiofenů jako imunomodulátorů, evropský patent 568 898 AI 931110, Bernardon Jean Michel: Syntéza a příprava prostředků se 4-(2-aryl-2-hydroxyethoxy)salicyláty a analogy jako léčivé látky, evropský patent 514 264 AI 921119, Spruce Lyle W. , Gale Jonathan B. , Berlin K. Darrell, Verma A.K., Breitman Theodore R., Ji Xinhua, Van der Helm, Dick: Nové heteroarotinoidy: syntéza a biologická aktivita, J. Med. Chem. 1991, 34(1), 430 až 439, Kagechika Hiro··· ·· · ···· • ····· · · · ··· ··· • · - · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· yuki, Kawachi Emiko, Hasimoto Yuichi, Shudo Koichi: Retinobenzoové kyseliny. 2. Vzájemné vztahy mezi strukturou a aktivitou chalkon-4-karboxylových kyselin a flavon-4'-karboxylových kyselin, J. Med. Chem. 1989, 32(4), 834 až 840, Shuto Koichi: Příprava benzopyranových a benzothiopyranových derivátů jako protinádorových činidel, japonský patent 62 053 981 A2 870309, Showa Waugh Kristy M. , Berlin K. Darrell, Ford Warren T., Holt Elizabeth M. , Carrol John P. , Schomber Paul R. , Thompson M. Daniel, Schiff Leonard J. : Syntéza a charakterizace vybraných heteroarotinoidů. Farmakologická aktivita při testování křečcích tracheálních orgánových kultur deficitních na vitamin A. Jednoduchá krystalová rentgenová difrakční analýza 1,1-dioxidu 4,4-dimethylthiochroman-6-yl-methyl-ketonu a ethylesteru (E) —p^—[2(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)propenyl]benzoové kyseliny, J. Med. Chem. 1985, 28(1), 116 až 124. Chandraratna Roshantha A.S.: Příprava (chromanylethiny1)heterocyklických karboxylátů s aktivitou podobající se retinoidní. USA patent č. 5 089 509 A 920218, Chandraratna Roshanta A.S.: Příprava 6(arylalkinyl)benzo(thio)pyranů jako retinoátových analogů, evropský patent 419 132 A2 910327, Berlin Kenneth D. , Ford Warren T. , Rajadhyaksha Shirish N. , Gale Jonathan B. , Spruce Lyle W. : Příprava heteroarylových retinoidních analogů jako protirakovinových činidel, USA patent 4 977 276 A 901211, Berlin Kenneth D. , Ford Warren T. , Rajadhyaksha Shirish N. , Gale Jonathan B., Spruce Lyle W.: Protirakovinové heteroarotinoidy, USA patent 4 833 254 A 890523, Berlin Kenneth D., Holt Elizabeth M., Ford Warren T., Thompson Mark D. : Heteroarotinoidní sloučeniny jako protirakovinová činidla, USA patent 4 826 984 A 890502, Chandraratna Roshantha A. S. : Deriváty (thiochromanylethiny1)a (chromanylethiny 1) benzoové kyseliny jako léčivé látky podobné kyselině retinové, jejich výroba a příprava prostředků, které je obsahují, evropský patent 290 130 AI 881109, Chandraratna Roshantha A.S.: Výroba disubstituovaných acetylenů nesoucích heteroaromatické a heterobicyklické skupiny s aktivitou podobající se retinoidní, evropský patent 284 288 AI 880928, Klaus Michael, Loeliger Peter: Syntéza a příprava prostředku s (fenypropenyl)heterocykly užitečnými jako inhibitory novotvarů a • · • · · · · · · • ··· ·· ·· ··· * · · * pro léčení dermatóz, USA patent 4 678 793 A 870707, Spruce Lyle W., Rajadhyaksha Shirish N., Berlin K. Darrell, Gale K. , Jonathan B., Miranda Edgar T., Ford Warren T., Bloseey Erich C., Verma A., K., Hossain M.B. a spol.: Heteroarotinoidy. Syntéza, charakterizace a biologická aktivita v pojmech testování těchto systémů na inhibici indukce aktivity ornithinové dekarboxylázy a indukce terminální diferenciace buněk HL-60, J. Med. Chem. 1987, 30(8) , 1474 až 1482, Shuto Koichi: Příprava benzopyranových a benzothiapyranových derivátů jako protinádorových činidel, japonský patent 62 053 981 A2 870309, Showa, Chán Rebecca Leung Shun, Chán Rebecca Leung-shun, Hobbs Peter D.: Analogy benzonorbornenyl-, benzopyranyl- a benzothiopyranylretinové kyseliny, spis WO 8 500 806 AI 850228, Waugh Kristy M., Berlin K. Darrell, Ford Warren T., Holt Elizabeth M., Carrol John P., Schomber Paul R. , Thompson M. Daniel, Schiff Leonard J.: Syntéza a charakterizace vybraných heteroarotinoidů. Farmakologická aktvita při testování na křečcích tracheálních orgánových kulturách deficitních na vitamin A. Rentgenstrukturní difrakční analýza krystalu 1,1-dioxidu 4,4-dimethylthiochroman-6-yl-methyl-ketonu a ethylesteru (E)-p-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)peropenyljbenzoátu, J. Med. Chem. 1985, 28(1), 116 až 24, Dawson Marcia I., Hobbs Peter D., Derdzinski Krzysztof, Chán Rebecca L.S., Gruber John, Chao Wanru, Smith Saundra, Thies Richard W., Schiff Leonard J.: Konformačně bráněné retinoidy,

J. Med. Chem. 1984, 27(11), 1516 až 1531, Klaus Michael, Loeliger Peter: Heterocyklické sloučeniny, spis DE 3 316 932 AI 831117, Duaksas V., Gaidelis P._ř Petrauskas O., Udrenaite E., Gasperaviciene G. , Raguotiene N. : Syntéza a protizánětlivá účinnost acylovou skupinou substituovaných benzoxa- a benzodioxaheterocyklů a jejich cyklických analogů, Khim.-Farm. Zh. 1987, 21(5), 569 až 573, Dauksas V., Gaidelis P., Udrenaite E. , Petrauskas O., Brukstus A.: Syntéza a protizánětlivá aktivita

6-acylovou skupinou substituovaných benzo-1,4-dioxanů a chromanů, Khim.-Farm. Zh. 1985, 19(9), 1069 až 1071, Yoshimura Hiroyuki, Nagai Mitsuo, Hibi Shigeki, Kikuchi Koichi, Hishinuma Ieharu, Nagakawa Junichi, Asada Makoto, Miyamoto Norimasa, Hida Takayuki a spol. : Heterocyklické deriváty karboxylové kyseliny, které se vážou na retinoidní receptory (RAR) , spis WO 9 414 777 AI 940707, Chandraratna Roshantha A.S.: Příprava fenyl-chromankarboxylátů a analoga s retinoidní aktivitou, USA patent číslo 5 006 550 A 910409, Chandraratna Roshantha A.S.: Příprava acetylena disubstituovaných fenylovou skupinou a 2-substituovanou chromanylovou nebo thiochromanylovou skupinou s aktivitou podobající se retinoidní aktivitě, USA patent číslo 4 980 369 A 901225, Chandraratna Roshantha A.S.: Příprava fenyl-chromankarboxylátů a analogů s retinodiní aktivitou, USA patent 5 006 550 A 910409, Berlin Kenneth D. , Holt Elizabeth M. , Ford Warren T. , Thompson Mark D.: Heteroarotinoidní sloučeniny jako protinádorová činidla, USA patent 4 826 984 A 890 502, Lang Gerard, Solladie Guy, Forestier Serge, Lagrange Alain: Příprava nových chromanových a thiochromanových derivátů užitečných v kosmetických a lékařských prostředcích, britský patent 2 188 634 AI 871007, Shroot Braham, Eustache Jaques, Bernardon Jean Michel: Arylbenzazoly a jejich kyslíkaté a sirné analogy, spis DE 3 533 308 AI 860327; další sloučeniny v této skupině se používají jako meziprodukty při výrobě insekticidů: Sugizaki Hiroyasu, Totani Tetsuya, Yanagi Mikio: Způsob výroby derivátů chromankarboxylové kyseliny, japonský patent číslo 07 010 866 A2 950113, Heisei, Sugizaki Hiroyasu, Totani Tetsuya, Yanagi Mikio: Acetofenonový derivát a způsob jeho výroby, japonský patent 06 329 660 A2 941129, Heisei, Sugizaki Hiroyasu, Totani Tetsuya, Yanagi Mikio: Nový derivát kyseliny benzoové a způsob jeho výroby, japonský patent 06 329 660 A2 941129, Heisei.

Předmětem předloženého vynálezu je získat nové sloučeniny,

Λ které mají efektivní prot/zánětlivou a/nebo analgetickou aktivitu.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je získat takové nové sloučeniny, které způsobují malé nepříznivé vedlejší účinky.

Předmětem předloženého vynálezu je také získat způsoby léčení zánětu a/nebo bolesti použitím předmětných nových slou··· ·· · ···» • ····· · · · ··· ··· • · « · · · · ···* · · · · · · · · · · · čenin.

Podstata vynálezu

Předmětné sloučeniny podle vynálezu jsou dihydrobenzopyrany obecného vzorce

v němž

a) X znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, atomu siry, skupiny SO a skupiny S0₂,

b) každé Y nezávisle znamená atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkanylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dvě Y jsou spolu svázány za vzniku alkanylového kruhu se 3 až 7 atomy uhlíku,

c) Z znamená rozvětenou nebo cyklickou alkylovou skupinu se 3 až 10 atomy jinými než je atom vodíku,

d) W znamená atom kyslíku nebo atom síry a

e) R znamená přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou nebo arylovou skupinu, nasycenou nebo mono- či di-nenasycenou dvojnými nebo trojnými vazbami, při čemž R obsahuje 1 až 15 atomů jiných než je atom vodíku.

Alkylová skupina a alkanylová skupina, jak se zde používá, pokud není jinak uvedeno, znamená přímý, rozvětvený nebo cyklický uhlovodíkový řetězec, nasycený nebo nenasycený, nesubstituovaný nebo substituovaný. Výhodná alkylová skupina má přímý řetězec. Výhodná rozvětvená alkylová skupina má jednu nebo dvě větve, s výhodou jednu větev. Výhodná cyklická alkylová skupina znamená monocyklickou skupinu nebo kombinaci monocyklické skupiny a přímého řetězce, zvláště přímého řetězce s monocyklickým koncem. Výhodná alkylová skupina je nasycená. Nenasycená alkylová skupina má jednu nebo více dvojných vazeb • · · · nebo/a jednu nebo více trojných vazeb. Výhodná nenasycená alkylová skupina má jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jednu trojnou vazbu, výhodněji jednu dvojnou vazbu. Výhodná alkylová skupina není substituována. Výhodná substituovaná alkylová skupina je mono-, di- nebo tri-substituována, výhodněji monosubstituována. Mezi výhodné alkylove substituenty patří atom halogenu, hydroxylová skupina, oxoskupina, alkoxyskupina (např. methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy), aryloxyskupina (např. fenoxy, chlorfenoxy, tolyloxy, methoxyfenoxy, benzyloxy, alkoxykarbonylfenoxy, acyloxyfenoxy), acyloxyskupina (např. propionyloxy, benzoyloxy, acetoxy), karbamoyloxyskupina, karboxyskupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina, acylthioskupina, arylthioskupina (např. fenylthio, chlorfenylthio, alkylfenylthio, alkoxyfenylthio, benzylthio, alkyloxykarbonylfenylthio) , arylová skupina (např. fenyl, tolyl, alkyloxyfenyl, alkyloxykarbonylfenyl, halogenfenyl), heterocyklická skupina, heteroarylová skupina, aminová skupina (např. amino, mono- a di-alkanyl(s 1 až 3 atomy uhlíku)amino, methylfenylamino, methylbenzylamino), alkaný1amidová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, karbamidová skupina, ureidová skupina, N'-alkylureidová skupina, N',N'-dialkylureidová skupina, Ν'Ν'Ν-trialkylureidová skupina, guanidinová skupina, N'-alkylguanidinová skupina, N',N''-dialkylguanidinionová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina. Mezi výhodné alkylové skupiny patří alkylové skupiny s heteroatomy vybranými ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, síry, dusíku a jejich kombinací.

Alkanylová skupina, jak se zde používá, znamená nasycenou alkylovou skupinu.

Alkoxyskupina, jak se zde používá, znamená -O-alkylovou skupinu.

Koncový atom uhlíku, jak se zde používá, znamená takový atom uhlíku alkylového řetězce, který je navázán pouze na jediný atom, který neznamená atom vodíku; nekoncový atom uhlíku, jak se zde používá, znamená takový atom uhlíku alkylového ře• · • · těžce, který je navázán na dva nebo vlče atomů, které neznamenají atom vodíku.

Arylová skupina, jak se zde používá, znamená skupinu, která má nenasycený nebo substituovaný aromatický kruh se 6 až 10 atomy uhlíku. Výhodnou arylovou skupinou je fenylová a naftylová skupina, nejvýhodnější je fenylová skupina. Výhodná arylová skupina není substituována. Výhodná substituovaná arylová skupina je mono-, di- nebo tri-substituována, výhodněji monosubstituována. Mezi výhodné arylové substituenty patří alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxylová skupina, thiolová skupina, aminová skupina a atom halogenu. Výhodnými alkylovými substituenty jsou methylová, ethylová a propylová skupina.

Heterocyklická skupina, jak se zde používá, znamená skupinu, která má nasycený nebo nenasycený nearomatický kruh se 3 až 8 atomy v kruhu, mezi něž patří 2 až 6 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, které jsou vybrány z atomu kyslíku, síry a dusíku. Výhodné heterocyklické skupiny jsou nasycené. Výhodné heterocykly mají 5 nebo 6 atomů v kruhu včetně 1 nebo 2 heteroatomů v kruhu, s výhodou také 1 heteroatom v kruhu. Mezi specifické výhodné heterocyklické skupiny patří piperidinylová, tetrahydrothienylová, pyrrolidinylová, piperazinylová, morfolinylová, tetrahydropyranylová, tetrahydrofuranylová, imidazolidinylová, pyrazolidinylová, oxazolidinylová, isoxazolidinylová, oxathiazolidinylová, isothiazolidinylová, azepinylová, oxepinylová a triazolidinylová skupina. Heterocyklické skupiny nejsou substituované nebo jsou substituované, s výhodou nejsou substituované. Výhodnými substituovanými heterocykly jsou mono-, di- nebo tri-substituované, výhodněji monosubstituované skupiny. Mezi výhodné substituenty heterocyklu patří alkylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, thioskupina, aminoskupina, amidová skupina, ureidoskupina, guanidinová skupina, thiokarbamidová skupina a thioureidoskupina.

Heteroarylová skupina, jak se zde používá, znamená skupinu, která má aromatický kruh s 5 nebo 6 atomy v kruhu, mezi • · · · « 9 ····· · · · · · · • · · · » ·· * · · · · · · něž patří 1 až 5 atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry nebo dusíku. Výhodné heteroarylové skupiny mají v kruhu 1 nebo 2 heteroatomy, výhodný je také jeden heteroatom v kruhu. Mezi specifické výhodné heteroarylové skupiny patří pyrrolylová, imidazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyrazinylová, oxazolylová, isoxazolylová, pyranylová, thienylová, tetrazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, furylová a oxathiazolylová skupina. Heteroarylové skupiny nejsou substituovány nebo jsou substituovány, s výhodou nejsou substituovány. Výhodné substituované heteroarylové skupiny jsou mono-, di- nebo tri-substituovány, výhodněji monosubstituovány. Mezi výhodné heteroarylové substituenty patří alkylová skupina, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, thioskupina, aminová skupina, amidová skupina, ureidová skupina, guanidinová skupina, thiokarbamidová skupina a thioureidoskupina.

Atom halogenu, jak se zde používá, zamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výhodným atomem halogenu je atom fluoru, chloru a bromu, výhodnější je atom chloru a bromu, zvláště pak atom chloru.

Předmět vynálezu zahrnuje dihydrobenzopyranové sloučeniny následujícího obecného vzorce

Ve shora uvedeném vzorci X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo skupinu S0₂. Výhodné X znamená atom kyslíku nebo atom síry, nejvýhodněji atom kyslíku.

Ve shora uvedeném vzorci každé Y je nezávisle vybráno z • »

atomu vodíku nebo přímé, rozvětvené nebo cyklické alkanylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Y jsou spolu svázány za vzniku cyklického alkanylového kruhu se 3 až 7 atomy uhlíku v kruhu. Každé Y s výhodou znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo cyklopropylovou skupinu, výhodněji atom vodíku nebo methylovou skupinu, nejvýhodněji methylovou skupinu. Jestliže jsou Y spolu svázány, tvoří cyklický kruh, při čemž tento kruh s výhodou znamená cyklopropylovou, cyklobutylovou nebo cyklopentylovou skupinu, výhodněji cyklopropylovou skupinu.

Ve shora uvedeném obecném vzorci je Z vybráno ze skupiny sestávající z rozvětené nebo cyklické alkylové skupiny se 3 až 10 atomy, které jsou jiné než atom vodíku. Z s výhodou znamená větvenou alkanylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, výhodněji se 4 až 6 atomy uhlíku. Z s výhodou znamená větvenou alkanylovou skupinu se 2 nebo vlče větvemi, výhodněji se dvěma větvemi. Mezi výhodné rozvětvené alkanylové skupiny Z patří terc.butylová, isopropylová, neopentylová, nej výhodně ji terc.butylová skupina. Mezi výhodné cyklické alkanylové skupiny Z patří cyklopropy lová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina, nejvýhodnější je cyklopentylová skupina.

Ve shora uvedeném obecném vzorci W znamená atom kyslíku nebo atom síry.

Ve shora uvedeném obecném vzorci R znamená přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou nebo arylovou skupinu, nasycenou nebo mono- či di-nenasycenou dvojnými nebo trojnými vazbami, při čemž R obsahuje 1 až 15 atomů jiných než je atom vodíku. Výhodné R znamená skupinu se 2 až 9 atomy jinými než je atom vodíku, výhodněji má R 3 až 7 atomů jiných než je atom vodíku. Mezi výhodné substituenty alkylové skupiny R patří hydroxylová skupina, thiolová skupina, aminová skupina, atom halogenu, fenylová skupina, karboxyskupina, heterocyklická skupina a heteroarylová skupina, mezi výhodnější patří hydroxylová skupina, thiolová skupina, atom halogenu a heterocyklická skupina, ještě výhodnější jsou hydroxylová skupina a atom halogenu.

• ·

Výhodná alkylová skupina R s přímým řetězcem znamená alkanylovou skupinu, zahrnující methylovou, ethylovou, propylovou a butylovou skupinu. Výhodná alkanylová skupina s přímým řetězcem není substituována nebo je substituována; jestliže je substituována, je s výhodou monosubstituována hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, zvláště atomem chloru.

Výhodná alkylová skupina s větveným řetězcem znamená alkanylovou skupinu, s výhodou s jednou alkanylovou větví, výhodněji s jednou methylovou větví. Výhodná alkanylová skupina R s větveným řetězcem není substituována nebo je substituována; jestliže je substituována, je s výhodou monosubstituována hydroxylovou skupinou nebo atomem halogenu, zvláště atomem chloru.

Výhodná cyklická alkylová skupina R znamená alkanylovou skupinu, s výhodou cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu nebo cyklopentylovou skupinu nebo alkanylovou skupinu s přímým řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku s koncovou cyklopropylovou, cyklobutylovou nebo cyklopentylovou skupinou, s výhodou s cyklopropylovou skupinou. Výhodná cyklická alkanylová skupina R není substituována.

Výhodná nenasycená alkylová skupina R má dvojnou vazbu, s výhodou mezi atomem uhlíku navázaným na karbonylový atom uhlíku a přilehlým, nekoncovým atomem uhlíku. Výhodná nenasycená alkylová skupina R není substituována. Výhodná nenasycená alkylová skupina R znamená přímý řetězec nebo rozvětvený řetězec s jednou větví, s výhodou jednou methylovou větev.

Výhodná cyklická arylová skupina R znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu, s výhodou fenylovou skupinu. Výhodná cyklická arylová skupina není substituována.

Výhodné sloučeniny předmětného vynálezu zahrnují ty sloučeniny, které mají shora uvedený obecný vzorec, v němž W znamená atom kyslíku a X, R, dvě Y a Z znamenají jak je uvedeno v následující tabulce:

• ·

sloučenina č.	R	X	Y	Z
1	butyl	0	methyl,methyl	terč.butyl
2	3-cyklopropylpropy1	0	methyl,methyl	terč.butyl
3	2-hydroxy-2-methylpropy1	0	methyl,methyl	terč.butyl
4	2-hydroxy-2-methylpropy1	0	H,H	terč.butyl
5	2-methyl-1-propeny1	0	H,H	terč.butyl
6	2-chlor-2-methylpropy1	0	H,H	terč.butyl
7	butyl	S	methyl,methyl	terč.butyl
8	3-tetrahydrofury1	S	methyl,methyl	terč.butyl

Aby se stanovila a vyhodnotila farmakologická aktivita, testování předmětných sloučenin u živočichů se provádí použitím různých testů známých zručným odborníkům z oblasti techniky. Protizánětlivá aktivita předmětných sloučenin může být konvenčně demonstrována použitím testu navrženého pro testování schopnosti předmětných sloučenin antagonizovat lokální edém, který je znakem zánětlivé odpovědi. Mezi příklady těchto známých testů patří test krysího karagenanového edému, test oxazolonem indukovaného zánětu uší myší a test arachadonovou kyselinou indukovaného zánětu uší myší. Analgetická aktivita může být testována na modelech známých z oblasti techniky, jako je test rotace u myší indukovaný fenylbenzochinonem a Randall a Sellitoho test u krys. Jiným užitečným testem známým z oblasti techniky je test krysí adjuvantní artritidy, který je užitečným modelem pro vyhodnocování protizánětlivé aktivity, antiartritický a antiresorpční test u chronického modelu, spíše než u akutního modelu.

Tyto a další příslušné testy farmokologické aktivity jsou popsány a/nebo je na ně odkazováno v USA patentu č. 4 130 666 Mooreho, vydaného 19. prosince 1978, USA patentu č. 4 431 656 Katsumiho a spol., vydaném 14. února 1984, v USA patentu č. 4 440 784 Katsumiho a spol., vydaném 3. dubna 1984, v japonské

«··· · · *· · · · · · ·· patentové přihlášce 85/54 315 Katsumiho a spol., publikované 28. března 1985, v evropské patentové přihlášce č. 0 059 090 (Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.), publikované 1. září 1982, v práci Opas E.V. , Bonney R.J. a Humes J.L.: Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouše Ears Inflamed by Arachadonic Acid, The Journal of Investigative Dermatology, 1985, 84(4), 253 až 256, Swingle K.F., Bell L. a Moore G.G.I.: Antiinflammatory Activity of Antioxidants, Anti-Inflammatory and Antirheumatic Drugs, díl III., kap. 4., K.D.Rainsdorf, red., CRC Press, lne., str. 105 až 126 (1985), Adamkiewicz V. W., Rice W.B. a McColl J.D.: Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normál and In Adrenalectomized Rats, Canadian Journal of Biochemistry and Physiology 1955, 33, 332 až 339, Sellye H. : Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis”, British Medical Journal 1949, 2, 1129 až 1135, a Winter C.A., Risley E.A. a Nuss C.W. : Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs, Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine 1962, 111, 544 sž 547, Otterness I. a Bliven M.L.: Laboratory Methods for Testing Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Nonnsteroidal Antiinflammatory Drugs, kapitola 3, J.G.Lombardino (red.)., John Wiley and Sons, lne., str. 111 až 252 (1985), Hitchens J.T., Goldstein

S. , Shemano L. a Beiler J.M.: Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain, Arch. Int. Pharmacodyn. 1967 , 169(2), 384 až 393, Milné G.M. a Twomey

T. M. : The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels, Agents and Actions, 1980, 10(1/2), 31 až 37, Randall L.O. a Selitto J.J.: A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue, Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111(4), 409 až 419, Winter C.A. a Faltaker L.: Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1965, 148(3), 373 až 379; popis všech těchto citací je zde zahrnut jako odkaz.

• · • · •« · · · · · • · · · ···· ···· ··· · · · ·*·· • · · w · · · · · ··· ··· • · · · · · · ···· ·· ·· ··· · · ··

Mnoho protizánětlivých léčivých látek, zvláště nesteroidních protizánětlivých léčivých látek (NSAID) způsobuje nežádoucí gastrointestinální vedlejší účinky, zvláště tehdy, jestliže jsou dávkovány perorálně; mezi tyto vedlejší účinky mohou být zahrnuty vředy a eroze. Tyto vedlejší účinky, které jsou často asymptomatické, mohou být natolik vážné, že vyžadují hospitalizaci a mohou být dokonce i smrtelné. Sloučeniny předmětného vynálezu obvykle způsobují méně těchto gastrointestinálních vedlejších účinků při srovnání s jinými NSAID. Některé sloučeniny předmětného vynálezu jsou dokonce gastroprotektivní, chránící žaludek a střeva před vředy a erozemi, zvláště těch, které jsou způsobeny ethanolem a dalšími NSAID.

Některá NSAID, jestliže jsou dávkována systematicky, způsobují nežádoucí zvýšení systémových hladin některých jaterních enzymů. Sloučeniny předmětného vynálezu obvykle způsobují malé nebo nezpůsobují žádné vedlejší účinky, pokud jde o jaterní enzymy.

Sloučeniny užitečné v předmětném vynálezu se mohou vyrábět podle následujícího obecného reakčního schématu:

Schéma 1

HO

Br

Br_?/M«OH

HO

KyCO, b-Bul,NI •ceton m

Br

Br r>- BuLi (1 ekv. THF/bexen

-76”C

Br

HglOAc)?

NeOK

TI1F/HX)

HT

Z

R, Y a Z ve schématu 1 znamenají jak shora uvedeno. Substituované fenoly, uvedené ve schématu 1 jako výchozí materiály, jsou buď známy, komerčně dostupný nebo snadno připravitelné • · ·· · · · ·· · · • · · · ···· ···· ··· · · · · · · · • ····· · · · ··· ··· • · · · · · · • · · · · · ·· ··· · · ·· způsoby známými zručným odborníkům z oblasti techniky. Bromace těchto fenolových výchozích materiálů se může provádět tak, jak je uvedeno ve schématu 1. Například 2,4-dibrom-6-terc.butylfenol se získává reakcí 2-terc.butylfenolu s bromem v methanolu.

Allylace těchto brómovaných substituovaných fenolů allylhalogenidem je uvedena ve stupni 2 schématu 1. Allylové halogenidy, jako je 4-brom-2-methyl-2-buten, 5-brom-3-ethy1-3-penten nebo cyklopentylidenmethylchlorid se nechají reagovat s příslušnými hromovanými substituovanými fenoly za reakčních podmínek zřejmých zručnému organickému chemikovi. Například 4-brom-2-methyl-2-buten reaguje se substituovaným fenolem v přítomnosti uhličitanu draselného a katalytického množství tetrabutylamoniumjodidu v acetonu za vzniku odpovídajících allylovaných sloučenin.

Allylované sloučeniny se cyklizují na dihydrobenzopyrany přes odpovídající alkoholy. Po výměně atomu halogenu 2-bromskupiny lithiem a následujícím protickém zpracování, oxymerkurací octanem rtuťnatým a hydridoboritanem sodným se získají odpovídající alkoholy. Uzavření alkoholů na dihydrobenzopyrany se může provést různými Lewisovými kyselinami. Shora je uvedeno použití chloridu hlinitého v nitromethnau. Odstranění zbývajícího bromového substituentu lze provést způsoby známými v oblasti techniky, jako je hydrogenolýza na anorganických katalyzátorech, jako je paladium na uhlí nebo lithiumhalogenovou výměnou s následujícím přidáním zdrojem protonů, jako je voda.

Sloučeniny předmětného vynálezu se vyrábějí ze sloučenin s kondenzovaným kruhem jedním z několika možných způsobů. Acylace těchto sloučenin s kondenzovaným kruhem příslušnou karboxylovou kyselinou, jak je naznačeno, lze dosáhnout za reakčních podmínek zřejmých odborníkovi z oblasti techniky. Tato reakce se může například provádět bez rozpouštědla nebo v inertním halogenovaném rozpouštědle, jako je dichlormethan, použitím aktivačního činidla, jako je anhydrid kyseliny trifluoroctové za příslušné teploty. Stejná transformace se může pro-

vést chloridem kyseliny odvozeným od příslušné organické karboxylové kyseliny dobře známými způsoby a katalyzátorem typu Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý. Příslušné organické karboxylové kyseliny pro tuto reakci jsou obecně známé, komerčně dostupné nebo se snadno připravují odborníky z oblasti techniky.

Schéma 2 ukazuje syntézu těch sloučenin, v nichž Y znamená atom vodíku. Stejné dibromfenoly, jako jsou uvedeny ve schématu 1, se používají jako výchozí materiály. Alkylace 1,3-dibrompropanem poskytuje tribromether. Uzavření kruhu a odstranění 4-bromskupiny se provádí v jediném stupni nadbytkem butyllithia. Acylační stupeň se provádí stejným způsobem jako je uvedeno ve schématu 1.

Schéma 3

Schéma 3 ukazuje syntézy thiochromanů se skupinou Z v poloze 8. Výchozí substituovaný thiofenol se alkyluje 4-brom-2-methyl-2-butenem a kruh výsledného thioetheru se uzavírá kyselinou fosforečnou a oxidem fosforečným. Substituovaný thiochroman se acyluje obvyklými způsoby, například reakcí s chloridem kyseliny a chloridem cíničitým.

Následující neomezující příklady poskytují další informace týkající se syntézy předmětných sloučenin.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1- (8-terc.Butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl) -1-pentanon

2.4- Dibrom-6-terc.butylfenol

Do dvoulitrové trojhrdlé baňky s přívodem argonu, zpětným chladičem, kapačkou a účinným magnetickým míchadlem se dá 2-terc.butylfenol (150,2 g, 1,00 molu) a methanol (300 ml). Míchaný roztok se chladí v ledové lázni za přikapávání bromu (321,6 g, 2,01 molu, 2,01 ekv.) po dobu 0,5 hodiny (pozor: tato reakce je exothermní; kontrolovat rychlost přidávání). Reakce se sleduje TLC (2 % ethylacetátu v hexanu) a je ukončena po 2 h. Reakční směs se přenese do jednolitrové kádinky spolu s 20 ml kapaliny, kterou byla propláchnuta reakční baňka, červený roztok rychle ztuhne na jasně oranžovou krystalickou hmotu. Tato krystalická hmota se rozpustí zahříváním nad parní lázní. Potom se přidá roztok Na₂S₂O₅ (1,45 g, 5,4 mmolů) ve 40 ml vody a bezprostředně se přidá čerstvý methanol (60 ml) . Výsledná suspenze se znovu zahřívá na parní lázni 10 minut (směs se nerozpustí) . Potom se intenzivně míchá, načež se nechá ochladit na teplotu místnosti. Po 0,5 h prakticky veškerá žlutá barva zmizí a vypadnou světle oranžovobílé krystaly. Krystaly se odfiltrují a vysuší se na vzduchu. Získá se tak titulní sloučenina jako světle oranžovobílé destičky.

2.4- Dibrom-6-terc.butyl-1-(2-butenyloxy-3-methyl)benzen

K roztoku 2,4-dibrom-6-terc.butylfenolu (10,00 g, 32,5 mmolů) v ethanolu (50 ml) se přidá uhličitan draselný (6,73 g, 48,7 mmolů, 1,5 ekv.), katalytické množství Bu₄NI a 4-brom-2-methyl-2-buten (5,80 ml, 39,0 mmolů, 1,2 ekv.). Výsledná suspenze se míchá 48 hodin za teploty místnosti, zfiltruje a zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně • · ·« · « · *♦ .··. ···· · · · ··· · · · ··· • ····· · · · ··· • · · · · · · ···· 99 99 999 99 99 silikagelu (hexany). Získá se tak titulní sloučenina (12,40 g, 100 %) jako olej.

4-Bromo-2-terc.butyl-1-(2-butenyloxy-3-methyl)benzen

K ochlazenému (-78 °C) roztoku 2,4-dibrom-6-terc.butyl-l- (3-mehtyl-2-butenyloxy) benzenu (12,47 g, 33,15 mmolu) ve směsi THF/hexany (100 ml/25 ml) se přidá po kapkách butyllithium (13,3 ml, 2,5M v hexanech, 33,15 mmolu, 1,0 ekv.). Výsledný bleděžlutý roztok se míchá 15 minut při -78 °C. Reakce se zastaví pomalým přidáním vody, potom se zředí hexany, promyje se vodou a pak solným roztokem. Vodná vrstva se extrahuje hexany. Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Zbytek se -vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu (hexany). Získá se tak titulní sloučenina (9,35 g, 95 % (hmotn.)) jako olej.

-Brom-2-terč. butyl-1- (3 -hydroxy-3 -methy lbutoxy) benzen

Ke žluté suspenzi octanu rtuťnatého (6,36 g, 19,94 mmolu, 1,0 ekv.) ve směsi THF/voda (25 ml/30 ml) se přidá 4-brom-2-terc.butyl-1-(3-methyl-2-butenyloxy)benzen (5,93 g, 19,94 mmolu) v THF (5 ml) po kapkách a směs se míchá 4 h za teploty místnosti. K výslednému bleděžlutému roztoku se přidá NaOH (15 ml, 3M) následovaný NaBH₄ (0,75 g, 19,94 mmolu, 1,0 ekv.) v NaOH (5 ml, 3M). Výsledná popelavě zabarvená suspenze se míchá 30 minut za teploty místnosti, zředí se hexany a promyje se vodou, nasyceným roztokem chloridu amonného a solným roztokem. Vodné vrstvy se extrahují hexany. Spojené organické vrstvy se vysuší (síran hořečnatý), zfiltrují a zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu (hexany/ /ethylacetát; 10/1 až 3/1). Získá se tak titulní sloučenina (4,21 g, 67 % (hmotn.)) jako olej.

6-Brom-8-terc.butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran

K ochlazené (0 °C) suspenzi A1C1₃ (1,67 g, 12,51 mmolu, 1 ekv.) v nitromethanu (20 ml) se přidá roztok 4-brom-2-terc.butyl-1-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzenu (3,94 g, 12,51 molu) v nitromethanu (5 ml). Výsledný červený roztok se míchá při 0 °C. Po 1 h se reakční směs zastaví pomalým přidáním vody, potom se zředí hexany a promyje se vodou a solným roztokem. Vodné vrstvy se extrahují hexany. Spojené organické vrstvy se vysuší (síran hořečnatý), zfiltrují a zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu (hexany). Získá se tak titulní sloučenina (2,87 g, 77 % (hmotn.)) jako pevná látka, která překrystalováním z hexanů poskytuje bílé krystaly.

8-terč.Butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran

K ochlazenému (-78 °C) roztoku 6-bromo-8-terc.butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyranu (2,29 g, 7,72 mmolů) v THF/ /hexanech (28 ml/7 ml) se přikape butyllithium (3,70 ml, 2,5M v hexanech, 9,26 mmolů, 1,2 ekv.). Výsledný bleděžlutý roztok se míchá 30 minut při -78 °C. Reakce se zastaví pomalým přidáním vody, zředí se hexany a promyje se IN HC1, vodou a solným roztokem. Vodné vrstvy se extrahují hexany. Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu (hexany). Získá se tak titulní sloučenina (1,60 g, 95 % (hmotn.).) jako pevná látka, která překrystalováním z hexanů poskytuje bílé krystaly.

1-(8-terc.Butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-1-pentanon

K čistému 8-terc.butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyranu (0,40 g, 1,83 mmolů) se přidá kyselina pentanová (0,20 g, 1,93 mmolů, 1,05 ekv.) a anhydrid kyseliny trifluoroctové (0,28 ml, 2,02 mmolů, 1,1 ekv.). Výsledný červený roztok se míchá 2 hodiny za teploty místnosti, zředí se hexany a promyje se (2 x) vodou a solný roztokem. Vodné vrstvy se extrahují hexany. Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně ···· · · · · ···· • · · 4 · · · · · · • ···«· · · · ··· ··· • · · · · · · ···· · · ·· · · · ·· · · silikagelu (hexany, hexany s ethylacetátem v poměru 20:1). Získá se tak olej, který destilací poskytne titulní sloučeninu (0,44 g, 79 % (hmotn.).) jako olej.

Použitím v podstatě posledního stupně způsobu z příkladu 1 (a vhodnou substitucí příslušnou karboxylovou kyselinou) se získají následující předmwtné sloučeniny z příkladu 2 a 5.

Příklad 2

1-(8-terc.Butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-1-butanon

Příklad 3

1-(8-terc.Butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-3-hydroxy-3-methy1-1-butanon

1-(8-terc.Butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-1-ethanon

K suspenzi A1C1₃ (0,32 g, 2,39 mmolů, 1,2 ekv.) v dichlormethanu (6 ml) se přidá acetylchlorid (0,15 ml, 2,19 mmolů, 1,1 ekv.). Výsledná suspenze se míchá 5 minut za teploty místnosti a ochladí se na -78 °C. Přikape se roztok 8-terc.butyl-2,3-dihydro-4,4-dimethylbenzopyranonu (0,44 g, l,99mmolu) v dichlormethanu (2 ml) . Po ukončeném přidávání se reakční směs míchá 2 h za teploty -78 °C a potom se reakce zastaví pomalým přidáním vody při -78 °C. Výsledná suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí se hexany a promyje se vodou (2 x) a solným roztokem. Vodné vrstvy se extrahuji hexany. Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu (hexany, hexany s ethylacetátem v poměru 20:1). Získá se tak pevná látka, která překrystalováním z hexanů poskytne titulní sloučeninu (0,40 g, 76 % (hmotn.).) jako bílou pevnou látku.

»* ·* ·· > ··»· • » · · · · · · ··· • *«·«· · « · ««· ··· • · * · -* · · • ·Φ· ·· »· ··· ·* ··

1-(8-terc.Butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-3-hydroxy-3-methy1-1-butanon

K ochlazenému (-78 °C) 1-(8-terc.butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-1-ethanonu (0,35 g, 1,36 mmolu) v dichlormethanu (3,0 ml) se přidá TMSOTf (0,32 ml, 1,63 mmolu, 1,2 ekv.) a (i-Pr)₂NEt (0,28 ml, 1,63 mmolu, 1,2 ekv.) po kapkách. Výsledná červená směs se míchá 30 minut při -78 °C a potom se během 1 h nechá ohřát na teplotu místnosti. Výsledný bledě červený roztok se znovu ochladí na -78 °C a přikape se aceton (0,12 ml, 1,63 mmolu, 1,2 ekv.) a TiCl₄ (0,15 ml, 1,36 mmolu, 1,0 ekv.). Výsledný sytě červený roztok se nechá během 3,5 h ohřát na teplotu místnosti, přidá se 0,5 N HCl a směs se míchá 3 0 minut. Reakční směs se zředí hexany a promyje se vodou a solným roztokem. Vodné vrstvy se extrahují hexany. Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu (hexany, hexany s ethylacetátem v poměru 10:1). Získá se tak titulní sloučenina (0,30 g, 70 % (hmotn.).) jako bleděžlutá pevná látka, která se překrystaluje z pentanu.

Příklad 4

1- (8-terc. Buty 1-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl) -3-hydroxy-3-methyl-1-butanon

1,5-Dibrom-2-(3-brompropyloxy)-3-terč.butylbenzen

K bleděhnědému roztoku 2,4-dibrom-6-terc.butylfenolu (5,00 g, 16,24 mmolu) v acetonu (70 ml) se přidá 1,3-dibrompropan (3,30 ml, 32,47 mmolu, 2 ekv.) a uhličitan draselný (6,70 g, 48,72 mmolu, 3 ekv.) a směs se nechá vařit pod zpětným chladičem. Po 14 h se směs zfiltruje, zahustí a zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu (hexany). Získá se tak téměř bílý olej, který destilací na zařízení Kugelrohr poskytne titulní sloučeninu (6,13 g, 88 % (hmotn.).) jako světležlutý olej.

8-terc.Butyl-2,3-dihydrobenzopyran

K ochlazenému (-95 °C, MeOH/Et₂O, kap. N₂) roztoku 1,5-dibrom-2-(3-brompropyloxy)-3-terc.butylbenzenu (5,00 g, 11,66 mmolu) ve směsi THF/hexany (100 ml/20 ml) se přikape butyllithium (11,60 ml, 29,14 mmolu, 2,5 ekv.) . Směs se míchá 30 minut při -95 °C a potom se zahřeje na -80 °C. Po 4 h se reakční směs vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje se ethylacetátem a promyje se vodou (dvakrát) a solným roztokem. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu (hexany). Získá se tak téměř bílý olej, který destilací na zařízení Kugelrohr poskytne titulní sloučeninu (1,92 g, 87 % (hmotn.).) jako téměř bílý olej.

1-(8-terc.Butyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-1-ethanon

K suspenzi A1C1₃ (0,54 g, 4,05 mmolu, 1,1 ekv.) v dichlormethanu (20 ml) se přidá acetylchlorid (0,28 ml, 4,05 mmolu, 1,1 ekv.). Výsledná suspenze se míchá 30 minut za teploty na -78 °C. Další děličkou se přikape se roztok 8-terc.butyl-2 , 3-dihydrobenzopyranu (0,70 g, 3,68 mmolu) v dichlormethanu (5 ml). Po ukončeném přidávání se reakční směs (světležlutá sraženina) během 4 h nechá ohřát na teplotu místnosti. Výsledná suspenze se ochladí na 0 °C a reakce se zastaví přidáním vody. Pootm se reakční směs promyje vodou a solným roztokem. Vodné vrstvy se extrahují dichloremthanem. Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a zahustí. Téměř bílá pevná látka překrystalováním z hexanů poskytne titulní sloučeninu (0,67 g, 79 % (hmotn.).) jako bílé krystaly.

1- (8-terc.Butyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl) -3-hydroxy-3-methyl-1-butanon

K ochlazenému (-78°C) 8-terc.butyl-2,3-dihydrobenzopyran• « · · Λ · • · · · · · • · · · · · · • · · · ···· · · · ·

-6-yl)-l-ethanonu (0,45 g, 1,93 mmolu) v dichlormethanu (4,0 ml) se přidá TMSOTf (0,45 ml, 2,31 mmolu, 1,20 ekv.) a po kapkách (i-Pr)₂NEt (0,40 ml, 2,31 mmolu, 1,2 ekv.). Výsledná světležlutá směs se míchá 15 minut při -78 °C a potom se během 1 h nechá ohřát na teplotu místnosti. Výsledný bezbarvý roztok se znovu ochladí na -78 °C a přikape se aceton (0,17 ml, 2,31 mmolu, 1,2 ekv.) a TiCl₄ (0,21 ml, 1,93 mmolu, 1,2 ekv.). Výsledný sytě červený roztok se nechá během 2 h ohřát na teplotu místnosti, přidá se IN HCl a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se zředí dichlormethanem a promyje se vodou a solným roztokem. Vodné vrstvy se extrahují dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu (hexany, hexany s ethylacetátem v poměru 10:1, 8:1, 4:1). Získá se tak surový olej, který destilací poskytne titulní sloučeninu (0,40 g, 72 % (hmotn.).) jako bezbarvý olej.

Příklad 5

1-(8-terc.Butyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-3-methyl-2-buten-1-on

Použije se způsob podle příkladu 1.

Příklad 6

1- (8-terc.Butyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl) -3-chlor-3-methyl-l-butanon

Roztokem 1-(8-terc.butyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-3-methyl-2-buten-l-onu (0,62 g, 2,26 mmolu) v diethyletheru (10 ml) se 15 minut probublává plynný chlorovodík. Výsledný roztok se za teploty místnosti míchá lha zahustí se. Výsledný téměř bílý olej se vyčistí bleskovou chromatografií na koloně silikagelu (hexany, hexany s ethylacetátem v poměru 10:1). Získá se tak titulní sloučenina (0,425 g, 61 % (hmotn.).) jako světležlutý olej.

• « » · · · · · · ··· ··· • · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ··

Příklad 7

8-terc.Butyl-4,4-dimethyl-6-(1-oxopentyl)-thiochroman

2-terč.Butylfenyl-1-(3'-methylbut-2'-enyl)sulfid

Disperze hydridu sodného v minerálním oleji (2 g, 69 mmo10, 80% (hmotn.)) se promyje v atmosféře argonu dvakrát hexanem. K němu se přidá 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Tato směs se ochladí na 0 °C. Vedle toho se rozpustí 10 g (60 mmolů) 2-terc. butylthiofenolu v 60 ml tetrahydrofuranu. Ten se pomalu přidá ke směsi hydridu sodného. Směs se nechá míchat 40 minut při 0 °C. Potom se přidá roztok 6,9 ml (60 mmolů) 4-brom-2-methyl-2-butenu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Tato směs se míchá 30 minut při 0 °C a 15 minut za teploty místnosti. Reakce se pak zředí 500 ml etheru a promyje se 1M NaOH. Organické podíly se vysuší nad síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se tak 13,5 g (výtěžek 96 % hmotn.) 2-terc.butylfenyl-l-(3'-methylbut-2'-enyl)sulfidu jako žlutohnědá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění.

8-terc.Butyl-4,4-dimethylthiochroman

Směs 11 g (47 mmolú) 2-terč.butylfeny1-1-(3'-methylbut-2'-enyl)sulfidu a 8,25 g (71,6 mmolu) 85% (hmotn.) kyseliny fosforečné ve 110 ml benzenu se nechá míchat 16 hodin pod zpětným chaldičem. Potom se ke směsi vařící se pod zpětným chladičem přidají během 8 h tři dávky po 5,5 g (116 mmolů) P₂O₅. Reakční směs se nechá dalších 16 h vařit pod zpětným chladičem. Reakce se pak nechá vařit pod zpětným chladičem dalších 16 h. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Od červeného zbytku se dekantuje roztok do 10% (hmotn.) roztoku chloridu sodného v děličce. Zbytek se promyje etherem a 10% (hmotn.) chloridem sodným a obě tato promytí se přidají do děličky. Produkt se extrahuje směsí benzen/ether a ta se opět promyje solným roztokem. Organické podíly se vysuší nad síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se tak 6,5 g (výtěžek 60 % hmotn.) • 4

8-terc.butyl-4,4-dimethylthiochromanu.

8-terč.Butyl-4,4-dimethyl-6- (1-oxopentyl) -thiochroman

Ke 500 mg 8-terc.butyl-4,4-dimethylthiochromanu (2,1 mmolu) a 0,29 ml (2,34 mmolu) pentanoylchloridu v 10 ml benzenu se při 0 °C přidá 0,27 ml (2,34 mmmolu) chloridu cíničitého. Reakce se nechá míchat 1 h při 0 °C, potom se zředí etehrem a promyje se vodou a 10% (hmotn.) chloridem sodným. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu, eluce směsí (7:3) hexanu s ethylacetátem. Získá se tak 250 mg (výtěžek 37 % (hmotn.)) titulní sloučeniny.

Příklad 8

8-terc.Butyl-4, 4-dimethyl-6-(1-oxo-l-(3-tetrahydrofuryl)methylthiochroman

K 600 mg (2,56 mmolu) 8-terč.butyl-4,4-dimethyl-thiochromanu a 0,38 g (2,84 mmolu) chloridu (+/-)-tetrahydro-3-furoové kyseliny [která se připraví reakcí 1,5 g (12,9 mmolu) (+/-)-tetrahydro-3-furoové kyseliny s 1,38 ml (15,5 mmolu) oxalylchloridu ve 40 ml benzenu při 50 °C po dobu 1 hodiny následované zahuštěním těkavých podílů za sníženého tlaku] v 10 ml benzenu při 0 °C se přidá 0,32 ml (2,73 mmolu) chloridu cíničitého. Reakce se nechá míchat 1 hodinu při 0 °C. Potom se zředí etherem a promyje se vodou a chloridem sodným. Produkt se vyčistí bleskovou chromatografii na silikagelu, eluce směsí (7:3) hexanu s ethylacetátem. Získá se tak 257 mg 8-terc.butyl-4,4-dimethyl-6- (1-oxo-l- (3-tetrahydrofuryl)methylthiochromanu.

Prostředky podle předmětného vynálezu obsahují bezpečné a efektivní množství předmětných sloučenin a farmaceuticky přijatelný nosič. Bezpečné a efektivní množství, jak se zde používá, znamená takové množství sloučeniny, které je dostatečné k významné indukci positivní modifikace stavu, který má být léčen, ale dost nízké, aby se vyhnulo vážným vedlejším účinkům

(při odůvodněném poměru zisk/risk) v rozsahu rozumného lékařského posouzení. Bezpečné a efektivní množství sloučeniny bude různé podle příslušných podmínek, které mají být léčeny, podle věku a fyzického stavu pacienta, podle pacienta, který má být léčen, podle intenzity stavu, podle trvání léčení, podle povahy souběžné terapie, podle příslušného použitého farmaceuticky přijatelného nosiče a podle podobných faktorů v rámci znalostí a praktické zkušenosti ošetřujícího lékaře.

Prostředky podle předloženého vynálezu s výhodou obsahují od 0,1 do 99,9, výhodněji od 20 do 80 a nejvýhodněji od 40 do 70 % hmotn. sloučeniny.

Vedle sloučeniny mohou prostředky podle předmětného vynálezu obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič. Pojem farmaceuticky přijatelný nosič, jak se zde používá, znamená jedno nebo více slučitelných pevných nebo kapalných plnících ředidel nebo látek napomáhajících přípravě tobolek, které jsou vhodné pro podávání člověku nebo nižšímu živočichovi. Pojem slučitelný, jak se zde používá, znamená to, že složky prostředků mohou být smíchány s předmětnou sloučeninou a navzájem spolu takovým způsobem, že neexistuje žádná interakce, která by podstatně snižovala farmaceutickou účinnost prostředku za obvyklých podmínek použití. Farmaceuticky přijatelné nosiče musí být ovšem dostatečně čisté a musí mít dostatečně nízkou toxicitu, aby byly vhodné pro podávání člověku nebo nižšímu živočichovi, kteří mají být léčeni.

Některé příklady látek, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče nebo jejich složky jsou cukry, jako je laktosa, glukosa a sacharosa, škroby, jako je kukuřičný škrob a bramborový škrob, celulóza a její deriváty, jako je sodná sůl karboxymethylcelulózy, ethylcelulóza, acetát celulózy, práškovaný tragant, slad, želatina, talek, pevná mazací činidla, jako je kyselina stearová, stearát hořečnatý, síran vápenatý, rostlinné oleje, jako je podzemnicový olej, bavlněný olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a kakové máslo, polyoly, jako je prolylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol a polyethylenglykol, kyselina alginová, emulgační činidla, jako je Tween^(R), smáčecí činidla, jako je laurylsulfát sodný, barvící činidla, ochucovací činidla, excipiens, tabletovací činidla, stabilizátory, antioxidační činidla, ochranná činidla, apyrogenní voda, isotonický solný roztok a fosforečnanové pufrující roztoky.

Výběr farmaceuticky přijatelného nosiče, který se používá s předmětnou sloučeninou, je v zásadě dán způsobem, kterým se tato sloučenina podává.

Jestliže se má předmětná sloučenina podávat injekčně, s výhodou se podává neintravenózní injekcí, výhodným farmaceuticky přijatelným nosičem je sterilní, fysiologický solný roztok, s krví slučitelné suspendační činidlo, jehož pH je upraveno na hodnotu 7,4. Tyto injektovatelné prostředky s výhodou obsahují od 1 do 50, výhodněji od 5 do 25 % hmotn. a s výhodou také od 10 mg do 600 mg předmětné sloučeniny na dávku.

Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče pro místní podávání patří ty, které jsou vhodné pro použití v omývadlech, krémech, gelech a podobných. Místní prostředky s výhodou obsahují od 1 do 50, výhodněji od 5 do 25 % hmotn. změkčujícího činidla. Tyto místní prostředky s výhodou obsahují od 0,1 do 50, výhodněji od 0,5 do 10 % hmotn. a s výhodou také od 5 do 1000 mg předmětné sloučeniny v dávce.

Výhodným způsobem podávání předmětné sloučeniny je perorální podávání. Výhodnou jednotkovou dávkou jsou tedy tablety, tobolky a podobné, které obsahují bezpečné a efektivní množství sloučeniny, které je s výhodou od 5 do 3500, výhodněji od 10 do 1000 a nejvýhodněji od 25 do 600 mg.

Mnoho předmětných sloučenin je hydrofóbních. Jestliže je žádoucí získat prostředek na vodné bázi nebo prostředek rozpustný nebo mísitelný s vodným prostředím, může být v prostřed27 ku zahrnuto solubilizující činidlo. Neomezující příklady těchto solubilizujících činidel zahrnují polyethylenglykol, propylenglykol, ethanol a polyoxyethylenovaný (35) ricinový olej.

Zvláště výhodné nosiče pro orální prostředky vhodné pro prostředky podle předmětného vynálezu jsou popsány v USA patentech č. 5 189 066 Kelma a Brunse, vydaném 23. února 1993, nazvaném Pharmaceutical Compositions of Tebufelone, a 5 281 420 Kelma a Dobrozsiho, vydaném 25. ledna 1994, nazvaném Solid Dispersion Compositions of Tebufelone, které jsou zde zahrnuty jako odkaz.

Jiným aspektem předmětného vynálezu jsou způsoby léčení nebo předcházení onemocnění, které se vyznačují zánětem, podáváním bezpečného a efektivního množství předmětné sloučeniny člověku nebo nižšímu živočichovi, který toto léčení potřebuje. Pojem onemocnění vyznačující se zánětem, jak se zde používá, znamená stavy, které jsou známy jako zahrnující zánět, a mohou zahrnovat takové stavy, jako je artritida (např. revmatická artritida, osteoartritida, psoriatická artritida, juvenilní artritida, Reiterův syndrom, infekční artritida a ankylózní spondilitida, systémový lupus, erytrematóza a dna), stejně jako přítomnost zánětu, ať už souvisí nebo nesouvisí s identifikovatelnou chorobou. Mezi onemocnění, která se vyznačují zánětem, mohou být dále zahrnuty záněty v orální dutině (např. zánět související se zánětem dásni nebo s periodontálním onemocněním) , zánět v gastrointestinálním traktu (např. zánět související s vředy a s drážděním střev), zánět související s dermatologickým onemocněním (např. psoriáza, akné a další kožní záněty), zánět související s dýchacím traktem (např. astma, bronchitida a alergie) a zánět v centrálním nervovém systému (např. Alzheimerova choroba).

Jiným aspektem předmětného vynálezu je způsob léčení nebo předcházení bolesti podáváním bezpečného a efektivního množství předmětné sloučeniny člověku nebo nižšímu živočichovi, který toto léčení potřebuje. Bolest, která může být vyléčena nebo • · • ·· · · ··· · ·· · ··· ·· · ···· • · · · Λ · · · · ··· ··· • · · · · · · ···· · · ·· · · · « · · · které lze předejít podáváním předmětných sloučenin, může znamenat periferní bolest, menstruační bolest, bolest zubů a bolest v dolní oblasti páteře.

Jiným aspektem předmětného vynálezu je způsob předcházení oxidačnímu poškození v místech zánětu podáváním bezpečného a efektivního množství předmětné sloučeniny člověku nebo nižšímu živočichovi, který toto léčení potřebuje. Bez omezení na příslušný mechanismus se předpokládá, že předmětné sloučeniny inhibují syntézu leukotrienu a tím snižují akumulaci neutrofilů v místě zánětu.

Jiným aspektem předloženého vynálezu je způsob léčení nebo předcházení gastrickým nebo duodenálním vředům nebo erozím podáváním bezpečného a efektivního množství předmětné sloučeniny člověku nebo nižšímu živočichovi, který toto léčení potřebuje. Zvláště vředy nebo eroze způsobené ethanolem nebo nesteroidními protizánětlivými léčivými látkami (NSAID) lze léčit a/nebo jim předcházet podáváním výhodných předmětných sloučenin.

Jsou známy příslušné testy pro stanovení gastrointestinální bezpečnosti nebo gastroprotektivních vlastností předmětných sloučenin.

Způsoby stanovení akutní gastrointestinálnmí bezpečnosti jsou popsány a/nebo je na ně odkazováno v následujících odkazech: Unangst P.C., Shrum G.P., Connor D.T., Dyer R.D. a Schrier D.J.: Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Duál 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors, J. Med. Chem. 1992, 35, 3691 až 3698, a Segawa Y., Ohya O., Abe T., 0mata T. a spol.: Anti-inflammatory, Analgesic and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory Drug N-{3-[3-(piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]-karbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorbenzoyl) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolylacetate, Arzneim.-Forsch. /Drug Res. 1992, 42, 954 až 992. Podle způsobů tam popsaných se žaludky zvířat typicky zkoumají dvě hodiny po podání dávky sloučeniny. Způsoby stanovení sub29 chronické gastrointestinální bezpečnosti jsou popsány a/nebo je na ně odkazováno v následujících odkazech: Melarange R., Gentry C. a spol.: Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite, 6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid (6MNA), Dig. Dis. Sci., 1992, 37, 1847 až 1852, a Wong S. , Lee S.J. a spol.: Antiarthritic Profile of BF-389 - A Novel Anti-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability, Agents Actions, 1992, 37, 90 až 91.

Způsoby stanoveni akutní gastroprotekce jsou popsány a/ /nebo je na ně odkazováno v následujícím odkazu: Playford R.J., Versey D.A., Haldane S., Alison M.R. a Calan J.: Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indometharin-induced Gastric Damage, Digestion, 1991, 49, 198 až 203. Ve způsobu, který je v tomto odkazu popsán, je perorálně krysím samičkám Lewis (130 až 175 g) podána předmětná sloučenina (40 mg/kg b.i.d.) nebo vehikulem po dobu 2 h beprostředně před podáním dávky indomethacinu způsobující gastrické poškození. Krysy jsou po 4 hodinách usmrceny asphyxií oxidem uhličitým. Počítačovým zobrazením se změří poškození gastrického tělesa (milimetry hemoragického zobrazení).

Výhodný způsob podávání předmětných sloučenin je perorální, ale lze použít jiné známé způsoby podávání, např. dermatomukózně (např. dermálně, rektálně a podobně) a parenterálně (například subkutánní injekcí, intramuskulární injekcí, intraartikulární injekcí, intravenózní injekcí a podobně). Patří sem také oční podávání a inhalace. Mezi specifické způsoby podávání tedy patří, bez omezení, perorální, transdermální, mukózní, sublinguální, intranazální, intramuskulární, intravenózní, intraperitoneální, subkutánní a místní podávání.

Výhodné dávky předmětných sloučenin jsou v rozmezí od 0,2 do 70, výhodněji od 0,5 do 12 mg/kg. Výhodné injektovatelné dávky obsahují od 0,1 do 10 mg/kg předmětné sloučeniny. Výhodné místní dávky obsahují od 1 do 200 mg/cm² předmětné sloučeniny aplikované na povrch kůže. Výhodné perorální dávky obsahují od ·· ·« · ·· ·· ···· «··· ····

0,5 do 50, výhodněji od 1 do 20, ještě výhodněji od 2 do 10 g/kg předmětné sloučeniny. Tyto dávky se s výhodou podávají jednou až šestkrát denně, výhodněji dvakrát až čtyřikrát denně. Tyto denní dávky se s výhodou podávají alespoň jeden týden, s výhodou také alespoň dva týdny, s výhodou také alespoň jeden měsíc, s výhodou také alespoň dva měsíce, s výhodou také alespoň 6 měsíců, 1 rok, 2 roky nebo více.

Následující neomezující příklady ilustrují předmětný vynález .

Přiklad A

Farmaceutický prostředek ve formě tablety se vyrobí konvenčními způsoby, jako je míchání a přímé zhutnění, z následujících složek:

složka	množství (mg/tabletu)
sloučenina 1	200
mikrokrystalická celulóza	100
sodná sůl glykolátu škrobu	30
stearát horečnatý	3

Jestliže se podává orálně dvakrát denně, shora uvedený prostředek významně snižuje zánět u pacienta, který trpí revmatickou artritidou. Významný příznivý účinek se dosáhne také podáváním tohoto prostředku dvakrát denně pacientům trpícím osteoartritidou.

Příklad B

Farmaceutický prostředek v tobolce se vyrobí konvenčními způsoby z následujících složek:

složka	množství (mg/tobolku)
sloučenina 2	200
laktosa	pro doplnění objemu tobolky

Shora uvedená tobolka podávaná orálně jednou denně podstatně snižuje příznaky u pacienta zasaženého revmatickou artritidou nebo osteoartritidou.

Příklad C

Farmaceutický prostředek v kapalné formě se vyrobí konvenčními způsoby z následujících složek:

složka množství sloučenina 3 200 mg ethanol 4 ml methylcelulóza 0,4 mg destilovaná voda 76 ml

Tween 80 1,6 ml mg shora uvedeného prostředku podávaného perorálně jednou denně podstatně snižuje příznaky u pacienta zasaženého revmatickou artritidou nebo osteoartritidou.

Příklad D

Farmaceutický prostředek v kapalné formě se vyrobí konvenčními způsoby z následujících složek:

složka	množství
mikrokrystalická (mikronizovaná)
sloučenina 4	200 mg
Avicel (mikrokrystalická celulóza)	50 mg
Tween 80	1,6 ml
methylcelulóza	0,4 mg
deionizovaná voda	80 ml

50 ml shora uvedeného prostředku podávaného orálně dvakrát denně podstatně snižuje příznaky u pacienta zasaženého revmatickou artritidou nebo osteoartritidou.
Příklad E
Orální pevný farmaceutický prostředek se vyrobí konvenčními způsoby z následujících složek:
složka	množství (% hmotn.)
sloučenina 5	20
Pluronic F108	40
Tween 80	40

Příklad F

Orální pevný farmaceutický prostředek se vyrobí konvenčními způsoby z následujících složek:

4

4

4444 44

složka	množství (% hmotn.)
sloučenina 6	50
triglyceridy a deriváty	45
Cremaphor EL	5

I když byla popsána příslušná provedení předmětného vynálezu, odborníkům z oblasti techniky by mělo být zřejmé, že lze provést různé změny a modifikace prostředků, aniž bychom se odchýlili od ducha a rozsahu vynálezu. To je myšleno tak, že v připojených nárocích jsou zahrnuty všechny takové modifikace, které jsou v rozsahu tohoto vynálezu.

Claims (10)

1. Dihydrobenzopyran obecného vzorce v němž

a) X znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu kyslíku, atomu síry, skupiny SO a skupiny S0₂,

b) každé Y nezávisle znamená atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkanylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dvě Y jsou spolu svázány za vzniku alkanylového kruhu se 3 až 7 atomy uhlíku,

c) Z znamená rozvětenou nebo cyklickou alkylovou skupinu se 3 až 10 atomy jinými než je atom vodíku,

d) W znamená atom kyslíku nebo atom síry a

e) R znamená přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou nebo arylovou skupinu, nasycenou nebo mono- či di-nenasycenou dvojnými nebo trojnými vazbami, při čemž R obsahuje 1 až 15 atomů jiných než je atom vodíku.

2. Dihydrobenzopyran podle nároku 1, v němž každé Y je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z atomu vodíku, methylové skupiny a ethylové skupiny a Z je vybráno ze skupiny sestávající z nesubstituované rozvětené alkanylové skupiny se 4 až 6 atomy uhlíku se 2 větvemi a nenasycené cykloalkanylové skupiny se 4 až 6 atomy uhlíku, s výhodou oba Y znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, Z znamená terč. butylovou skupinu a W znamená atom vodíku.

3. Dihydrobenzopyran podle nároku 1 nebo 2, v němž R znamená přímou nebo jendou rozvětvenou alkylovou nebo arylovou skupinu, nasycenou nebo nenasycenou jednou dvojnou vazbou mezi nekoncovými atomy uhlíku, cykloalkanylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, nesubstituované nebo monosubstituované substituentem vybraným ze skupiny sestávající z atomu halogenu, hydroxylove skupiny, thiolové skupiny, fenylové skupiny, heteroarylové skupiny a heterocyklické skupiny, při čemž R znamená skupinu s 1 až 7 atomy jinými než je atom vodíku.

4. Dihydrobenzopyran podle kteérhokoliv z nároků 1 až 3, v němž je R vybrána ze skupiny sestávající z methylové, ethylové, propylove, butylové, isopropylové, cyklopropylove, cyklopentylové, 3-cyklopropylpropylové, 2-chlor-2-methylpropylové, 2-hydroxy-2-methylpropylové, 2-methyl-l-propenylové a 3-tetrahydrofurylové skupiny, s výhodou je R vybrána ze skupiny sestávající z methylové, ethylové, propylove, butylové, isopropylové, cyklopropylové, cyklopentylové, 3-cyklopropylpropylové, 2-chlor-2-methylpropylové, 2-hydroxy-2-methylpropylové, 2-methyl--propenylové a 2-methyl-l-propenylové skupiny kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 3.

6. Dihydrobenzopyran podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 4, v nichž oba Y znamenají atom vodíku a R je vybrána ze skupiny sestávající z 2-hydroxy-2-methylpropylové, 2-methyl-l-propenylové a 2-chlor-2-methylpropylové skupiny.

7. Dihydrobenzopyran podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6, v nichž oba Y znamenají methylovou skupinu a R je vybrána ze skupiny sestávající z butylové, 3-cyklopropylpropylové skupiny a 2-hydroxy-2-methylpropylové skupiny.

8. Dihydrobenzopyran podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 7, v nichž X znamená atom síry a R je vybrána ze skupiny sestávající z butylové a 3-tetrahydrofurylové skupiny, s výhodou jestliže oba Y znamenají methylovou skupinu, pak R znamená 3-tetrahydrofurylovou skupinu nebo • · butylovou skupinu.

9. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje dihydrobenzopyran podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 8 a farmaceuticky přijatelný nosič.

10. Způsob léčení zánětu nebo bolesti, vyznačuj ící se t í m, že se člověku nebo nižšímu živočichovi, který takové léčení potřebuje, podává bezpečné a účinné množství dihydrobenzopyranu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 9.

11. Způsob léčení artritidy, vyznačující se tím, že se člověku, který takové léčení potřebuje, podává perorálně denně od 1 mg/kg do 20 mg/kg dihydrobenzopyranu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků a 1 až