DE69722202T2 - Dihydrobenzopyran und ähnliche verbindungen verwendbar als antientzündungsmittel - Google Patents

Dihydrobenzopyran und ähnliche verbindungen verwendbar als antientzündungsmittel Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneistoffe, insbesondere substituierte Dihydrobenzopyran und ähnliche Verbindungen.
  • Es wurde gefunden, dass bestimmte Dihydrobenzopyran-Verbindungen und andere Verbindungen, die eine ähnliche Struktur aufweisen, signifikante Aktivitäten besitzen, mit denen sie eine Krankheit beeinflussen können. Solche Verbindungen, Verfahren zum Herstellen solcher Verbindungen und ihre Verwendung sind in den folgenden Referenzen beschrieben: Bernardon, Jean-Michel, „Biaromatic propynyl compounds, pharmaceutical compositions and cosmetics containing them, and their uses", EP 661258 A1 950705; Yoshimura, Hiroyuki; Nagai, Mitsuo; Hibi, Shigeki; Kikuchi, Kouichi; Abe, Shinya; Hida, Takayuki; Higashi, Seiko; Hishinuma, leharu; Yamanaka, Takashi, „A novel type of retinoic acid receptor antagonist: Synthesis and structure-activity relationships of heterocyclic ring-containing benzoic acid derivatives", J. Med. Chem. (1995), 38 (16), 3163–3173; Yoshimura, Hiroyuki; Nagai, Mitsuo; Hibi, Shigeki; Kikuchi, Koichi; Hishinuma, leharu; Nagakawa, Junichi; Asada, Makoto; Miyamoto, Norimasa; Hida, Takayuki; et al., „Heterocyclic carboxylic acid derivatives which bind to retinoid receptors (RAR)", WO 9414777 A1 940707; Klaus, Michael; Mohr, Peter, „Preparation and formulation of benzothiepins, -thiopyrans, and -thiophenes as immunomodulators", EP 568898 A1 931110; Bernardon, Jean Michel, „Preparation and formulation of 4-(2-aryl-2-hydroxyethoxy)salicylates and analogs as drugs", EP 514264 A1 921119; Spruce, Lyle W.; Gale, Jonathan B.; Berlin, K. Darrell; Verma, A. K.; Breutman, Theodore R.; Ji, Xinhua; Van der Helm, Dick, „Novel heteroarotinoids: Synthesis and biological activity", J. Med. Chem. (1991), 34 (1), 430–439; Kagechika, Hiroyuki; Kawachi, Emiko; Hashimoto, Yuichi; Shudo, Koichi, „Retinobenzoic acids. 2. Structure-activity relationships of chalcone-4-carboxylic acids and flavone-4'-carboxylic acids", J. Med. Chem. (1989), 32(4), 834–840; Shuto, Koichi, „Preparation of benzopyran and benzothiopyran derivatives as antitumor agents", JP 62053981 A2 870309 Showa; Waugh, Kristy M.; Berlin, K. Darrell; Ford, Warren T.; Holt, Elizabeth M.; Carrol, John P.; Schomber, Paul R.; Thompson, M. Daniel; Schiff, Leonard J., „Synthesis and characterization of selected heteroarotinoids. Pharmacological activity as assessed in vitamin A deficient hamster tracheal organ cultures. Single-crystal x-ray diffraction analysis of 4,4-dimethylthiochroman-6-yl methyl keton 1,1-dioxide and ethyl (E)-p-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)propenyl]benzoate", J. Med. Chem. (1985), 28 (1), 116–124; Chandraratna, Roshantha A. S., „Preparation of (chromanylethynyl)heterocyclylcarboxylates having retinoid-like activity", US 5089509 A 920218; Chandraratna, Roshanta A. S. „Preparation of 6-(arylalkynyl)benzo(thio)pyrans as retinoate analogs", EP 419132 A2 910327; Berlin, Kenneth D.; Ford, Warren T.; Rajadhyaksha, Shirish N.; Gale Jonathan B.; Spruce, Lyle W., „Preparation of heteroaryl retinoid analogs as anticancer agents", US 4977276 A 901211; Berlin, Kenneth D.; Ford, Warren T.; Rajadhyaksha, Shirish N.; Gale, Jonathan B., Spruce, Lyle W., „Anticancer heteroarotinoids", US 4833254 A 890523; Berlin, Kenneth D.; Holt, Elizabeth M.; Ford, Warren T.; Thompson, Mark D., „Heteroarotinoid compounds as anticancer agents", US 4826984 A 890502; Chandraratna, Roshantha A. S., „(Thiochromanylethynyl)- and (chromanylethynyl)benzoic acid derivates as retinoic acid-like drugs, their preparation, and formulations containing them", EP 290130 A1 881109; Chandraratna, Roshantha A. S., „Preparation of disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid-like activity", EP 284288 A1 880928; Klaus, Michael; Loeliger, Peter, „Preparation and formulation of (phenylpropenyl)heterocycles useful as neoplasm inhibitors and for treatment of dermatoses", US 4678793 A 870707; Spruce, Lyle W.; Rajadhyaksha, Shirish N.; Berlin, K.; Darrell; Gale, Jonathan B.; Miranda, Edgar T.; Ford, Warren T.; Blossey, Erich C; Verma, A. K.; Hossain, M. B.; et al., „Heteroarotinoids. Synthesis, characterization, and biological activity in terms of an assessment of theses systems to inhibit the induction of ornithine decarboxylase activity and to induce terminal differentiation of HL-60 cells", J. Med. Chem. (1987), 30 (8), 1474–1482; Shuto, Koichi, „Preparation of benzopyran and benzothiopyran derivates as antitumor agents", JP 62053981 A2 870309 Showa; Chan, Rebecca Leung Shun; Chan Rebecca Leungshun; Hobbs, Peter D., „Benzonorbornenylbenzopyranyl- and benzothiopyranylretinoic acid analogs", WO 8500806 A1 850228; Waugh, Kristy M.; Berlin, K. Darrell; Ford, Warren T.; Holt, Elizabeth M.; Carrol, John P.; Schomber, Paul R.; Thompson, M. Daniel; Schiff, Leonard J., „Synthesis and characterization of selected heteroarotinoids. Pharmacological activity as assessed in vitamin A deficient hamster tracheal organ cultures. Single-crystal x-ray diffraction analysis of 4,4-dimethylthiochroman-6-yl methyl ketone 1,1-dioxide and ethyl (E)-p-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)propenyl]benzoate", J. Med. Chem. (1985), 28 (1), 116–124; Dawson, Marcia I.; Hobbs, Peter D.; Derdzinski, Krzysztof; Chan, Rebecca L. S.; Gruber, John; Chao, Wanru; Smith, Saundra; Thies, Richard W.; Schiff, Leonard J., „Conformationally restricted retinoids", J. Med. Chem. (1984), 27 (11), 1516–1531; Klaus, Michael; Loeliger, Peter, „Heterocyclic compounds", DE 3316932 A1 831117; Dauksas, V.; Gaidelis, P.; Petrauskas, O.; Udrenaite, E.; Gasperaviciene, G.; Raguotiene, N., „Synthesis and antiinflammatory activity of acylsubstituted benzoxa- and benzodioxaheterocycles and their acylcic analogs", Khim.-Farm. Zh. (1987), 21 (5), 569–573; Dauksas, V.; Gaidelis, P.; Udrenaite, E.; Petrauskas, O.; Brukstus, A., „Synthesis and antiinflammatory activity of 6-acyl substituted benzo-1,4-dioxanes and chromans", Khim.-Farm. Zh (1985), 19 (9), 1069–1071; Yoshimura, Hiroyuki; Nagai, Mitsuo; Hibi, Shigeki; Kikuchi, Koichi; Hishinuma, leharu; Nagakawa, Junichi; Asada, Makoto; Miyamoto, Norimasa; Hida, Takayuki; et al., „Heterocyclic carboxylic acid derivates which bind to retinoid receptors (RAR)", WO 9414777 A1 940707; Chandraratna, Roshantha A. S., „Preparation of phenyl chromancarboxylates and analogs having retinoid activity", US 5006550 A 910409; Chandraratna, Roshantha A. S., „Preparation of acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity", US 4980369 A 901225; Chandraratna, Roshantha A. S., „Preparation of phenyl chromancarboxylates and analogs having retinoid activity", US 5006550 A 910409; Berlin, Kenneth D.; Holt, Elizabeth, M.; Ford, Warren T.; Thompson, Mark D., „Heteroarotinoid compounds as anticancer agents", US 4826984 A 890502; Lang, Gerard; Solladie, Guy; Forestier, Serge; Lagrange, Alain, „Preparation of new chroman and thiochroman derivates useful in cosmetics and medicinal compositions", GB 2188634 A1 871007; Shroot, Braham; Eustache, Jaques; Bernardon, Jean Michel, „Arylbenzazoles and their oxygen and sulfur analogs", DE 3533308 A1 860327; andere Verbindungen dieser Klasse werden beim Herstellen von Insektiziden als Zwischenprodukte eingesetzt: Sugizaki, Hiroyasu; Totani, Tetsuya; Yanagi, Mikio, „Method for preparation of chromancarboxylic acid derivative", JP 07010866 A2 950113 Heisei; Sugizaki, Hiroyasu; Totani, Tetsuya; Yanagi, Mikio, „Acetophenone derivative and mehtod for its preparation", JP 06329661 A2 941129 Heisei; Sugizaki, Hiroyasu; Totani, Tetsuya; Yanagi, Mikio, „Novel benzoic acid derivative and method for its preparation", JP 06329660 A2 941129 Heisei.
  • DE-A-3708060 beschreibt Benzopyranyl- und Benzothiopyranylbenzoe-Verbindungen, ein Verfahren zum Herstellen dieser Verbindungen und ihre Verwendung in der Kosmetik, Human- und Tiermedizin.
  • Eine Aufgabe der Erfindung besteht darin, neue Verbindungen bereitzustellen, die eine wirksame entzündungshemmende und/oder analgetische Aktivität besitzen und die nur wenige ungünstige Nebenwirkungen auslösen, sowie ihre Verwendung zum Behandeln von Entzündungen und/oder Schmerzen.
  • Die Aufgabe wird durch eine Verbindung der folgenden Struktur vollbracht:
    Figure 00040001
    worin
    • (a) X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus O, S, SO oder SO2 besteht;
    • (b) jedes Y unabhängig Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte cyclische Kohlenwasserstoffkette ist, welche Heteroatome enthalten kann, die aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und Kombinationen davon ausgewählt sind, wobei die cyclische Kohlenwasserstoffkette monocyclisch oder eine geradkettige und monocyclische Kombination sein kann, oder die zwei Y-Reste so aneinander gebunden sind, dass sie einen Alkanylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden;
    • (c) Z eine verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette mit 3 bis 10 Atomen, die keine Wasserstoffatome sind, darstellt, welche Heteroatome enthalten kann, die aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und Kombinationen davon ausgewählt sind, wobei die cyclische Kohlenwasserstoffkette monocyclisch oder eine geradkettige und monocyclische Kombination sein kann;
    • (d) W O oder S ist; und R eine geradkettige oder verzweigte oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder mit Doppel- oder Dreifachbindungen einfach oder zweifach ungesättigte Kohlenwasserstoffkette ist, welche Heteroatome enthalten kann, die aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und Kombinationen davon ausgewählt sind, wobei die cyclische Kohlenwasserstoffkette monocyclisch oder eine geradkettige und monocyclische Kombination sein kann, oder R ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl darstellt, wobei R 1 bis 15 Atome aufweist, die keine Wasserstoffatome sind.
  • Bevorzugt ist R eine geradkettige oder einfach verzweigte C1-C7-Kohlenwasserstoffkette, die gesättigt oder mit einer Doppelbindung zwischen nichtterminalen Kohlenstoffatomen ungesättigt ist, oder ein Aryl, oder eine cyclische C3-C8-Kohlenwasserstoffkette oder ein Aryl; unsubstituiert oder einfach substituiert mit einem Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Halogen, Hydroxy, Thiol, Phenyl, Heteroaryl und einem heterocyclischen Rest besteht; wobei R 1 bis 7 Atome aufweist, die keine Wasserstoffatome sind.
  • Stärker bevorzugt ist R ausgewählt aus der Gruppe, die aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, i-Propyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, 3-Cyclopropylpropyl, 2-Chlor-2-methylpropyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 2-Methyl-1-propenyl, 3-Tetrahydrofuryl besteht, vorzugsweise ist R aus der Gruppe ausgewählt, die aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, i-Propyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, 3-Cyclopropylpropyl, 2-Chlor-2-methylpropyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 2-Methyl-2-propenyl und 2-Methyl-1-propenyl besteht.
  • Weiterhin ist bevorzugt, dass beide Y-Reste Wasserstoff sind und R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 2-Methyl-1-propenyl und 2-Chlor-2-methylpropyl besteht.
  • Weiterhin ist bevorzugt, dass beide Y-Reste Methyl sind und R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus n-Butyl, 3-Cyclopropylpropyl und 2-Hydroxy-2-methylpropyl besteht.
  • Weiterhin ist bevorzugt, dass X Schwefel ist und R aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Butyl und 3-Tetrahydrofuryl besteht, vorzugsweise wenn beide Y-Reste Methyl sind, ist R 3-Tetrahydrofuryl oder Butyl.
  • Die Aufgabe wird auch durch eine pharmazeutische Zusammensetzung vollbracht, die eine Verbindung wie vorstehend beschrieben und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
  • Die Aufgabe wird weiterhin durch die Verwendung einer vorstehend beschriebenen Verbindung zum Herstellen eines Medikaments zum Behandeln von Entzündungen oder Schmerzen vollbracht.
  • Die Aufgabe wird weiterhin durch die Verwendung einer vorstehend beschriebenen Verbindung zum Herstellen eines Medikaments zum Behandeln von Arthritis vollbracht.
  • Bevorzugt beträgt die tägliche orale Verabreichung 1 mg/kg bis 20 mg/kg.
  • In der Verwendung hier bedeuten, sofern nichts anderes angegeben ist, „Alkyl" und „Alkanyl" eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffkette, die gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder substituiert ist. Bevorzugte Alkylreste sind gerade Ketten. Bevorzugte verzweigte Alkylreste weisen eine oder zwei Seitenketten auf, vorzugsweise eine Seitenkette. Bevorzugte cyclische Alkylreste sind monocyclisch oder eine geradkettige und monocyclische Kombination, insbesondere eine gerade Kette mit einem monocyclischen Terminus. Bevorzugte Alkylreste sind gesättigt. Ungesättigte Alkylreste haben eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder eine oder mehrere Dreifachbindungen. Bevorzugte ungesättigte Alkylreste haben eine oder zwei Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung, stärker bevorzugt eine Doppelbindung. Bevorzugte Alkylreste sind unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Alkylreste sind mono-, di- oder trisubstituiert, stärker bevorzugte monosubstituiert. Bevorzugte Alkylsubstituenten umfassen Halogen, Hydroxy, Oxo, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy), Aryloxy (z. B. Phenoxy, Chlorphenoxy, Tolyloxy, Methoxyphenoxy, Benzyloxy, Alkyloxycarbonylphenoxy, Acyloxyphenoxy), Acyloxy (z. B.Propionyloxy, Benzoyloxy, Acetoxy), Carbamoxyloxy, Carboxy, Mercapto, Alkylthio, Acylthio, Arylthio (z. B. Phenylthio, Chlorphenylthio, Alkylphenylthio, Alkoxyphenylthio, Benzylthio, Alkyloxycarbonylphenylthio), Aryl (z. B. Phenyl, Tolyl, Alkyloxyphenyl, Alkyloxycarbonylphenyl, Halogenphenyl), Heterocyclyl, Heteroaryl, Amino (z. B. Amino, Mono- und Di-C1-C3-alkanylamino, Methylphenylamino, Methylbenzylamino) C1-C3-Alkanylamido, Carbamamido, Ureido, N'-Alkylureido, N'N'-Dialkylureido, N'N'N'-Trialkylureido, Guanidino, N'-Alkylguanidino, N'N''-Dialkylguanidiniono oder Alkoxycarbonyl. Bevorzugte Alkylreste umfassen außerdem Alkylreste mit Heteroatomen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und Kombinationen davon besteht.
  • In der Verwendung hier bedeutet „Alkanyl" ein gesättigtes Alkyl.
  • In der Verwendung hier bedeutet „Alkoxy" -O-Alkyl.
  • In der Verwendung hier bedeutet „terminates Kohlenstoffatom" ein Kohlenstoffatom in einer Alkylkette, das nur an ein Atom gebunden ist, das kein Wasserstoffatom darstellt; „nicht-terminates Kohlenstoffatom" bedeutet ein Kohlenstoffatom in einer Alkylkette, das an zwei oder mehr Atome gebunden ist, die keine Wasserstoffatome darstellen.
  • In der Verwendung hier bedeutet „Aryl" einen Rest mit einem unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring, der 6 bis etwa 10 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl; am stärksten bevorzugt ist der Arylrest ein Phenyl. Bevorzugte Arylreste sind unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Arylreste sind mono-, di- oder trisubstituiert, stärker bevorzugt monosubstituiert. Bevorzugte Arylsubstituenten umfassen Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Thiol, Amino, Halogen. Bevorzugte Alkylsubstituenten sind Methyl, Ethyl und Propyl.
  • In der Verwendung hier bedeutet „Heterocyclyl" einen Rest, der einen gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen Ring mit 3 bis etwa 8 Ringatomen aufweist, umfassend 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatome und 1 bis etwa 4 Heteroatome, die aus O, S und N ausgewählt sind. Bevorzugte heterocyclische Reste sind gesättigt. Bevorzugte heterocyclische Reste weisen 5 oder 6 Atome im Ring auf, umfassend 1 oder 2 Heteroatome im Ring, auch vorzugsweise ein Heteroatom im Ring. Spezifische bevorzugte heterocyclische Reste umfassen Piperidinyl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Oxathiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Azepinyl, Oxepinyl, Triazolidinyl. Heterocyclische Reste sind unsubstituiert oder substituiert, vorzugsweise unsubstituiert. Bevorzugte substituierte heterocyclische Reste sind mono-, di- oder trisubstituiert, stär ker bevorzugt monosubstituiert. Bevorzugte Substituenten von heterocyclischen Resten umfassen Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Thio, Amino, Amido, Ureido, Guanidino, Thiocarbamamido, Thioureido.
  • In der Verwendung hier bedeutet „Heteroaryl" einen Rest, der einen aromatischen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen aufweist, umfassend 1 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, die aus O, S und N ausgewählt sind. Bevorzugte Heteroarylreste weisen 1 oder 2 Heteroatome im Ring, auch vorzugsweise ein Heteroatom im Ring auf. Spezifische bevorzugte Heteroarylreste umfassen Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyranyl, Thienyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furyl, Oxathiazolyl. Heteroarylreste sind unsubstituiert oder substituiert, vorzugsweise unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Heteroarylreste sind mono-, di- oder trisubstituiert, stärker bevorzugt monosubstituiert. Bevorzugte Heteroarylsubstituenten umfassen Alkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Thio, Amino, Amido, Ureido, Guanidino, Thiocarbamamido, Thioureido.
  • In der Verwendung hier bedeutet „Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogenatome sind Fluor, Chlor und Brom; stärker bevorzugt sind Chlor und Brom, insbesondere Chlor.
  • Der Gegenstand der Erfindung umfasst Verbindungen der folgenden Struktur:
    Figure 00070001
  • In der vorstehenden Struktur bedeutet X O, S, SO oder SO2. Vorzugsweise bedeutet X O oder S, am stärksten bevorzugt bedeutet X O.
  • In der vorstehenden Struktur ist jedes Y unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder einem geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkanyl mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, oder die Y-Reste sind so aneinander gebunden, dass sie einen cyclischen Alkanylring mit 3 bis etwa 7 Kohlenstoffatomen im Ring bilden. Jedes Y ist vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl; stärker bevorzugt Wasserstoff oder Methyl; am stärksten bevorzugt Methyl. Wenn die Y-Reste so aneinander gebunden sind, dass sie einen cyclischen Ring bilden, ist der Ring vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl, stärker bevorzugt Cyclopropyl.
  • In der vorstehenden Struktur ist Z aus der Gruppe ausgewählt, die aus einem verzweigten oder cyclischen Alkyl mit 3 bis etwa 10 Atomen besteht, die keine Wasserstoffatome sind. Z ist vorzugsweise ein verzweigtes Alkanyl mit etwa 4 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt etwa 4 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Z ist vorzugsweise ein verzweigtes Alkanyl mit 2 oder mehr Seitenketten, stärker bevorzugt mit zwei Seitenketten. Bevorzugte verzweigte Alkanylreste Z umfassen t-Butyl, Isopropyl, Neopentyl; am stärksten bevorzugt ist t-Butyl. Bevorzugte cyclische Alkanylreste Z umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl; am stärksten bevorzugt ist Cyclopentyl.
  • In der vorstehenden Struktur ist W O oder S.
  • In der vorstehenden Struktur ist R ein geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Aryl, das gesättigt oder mit Doppelbindungen einfach oder zweifach ungesättigt ist; wobei R 1 bis etwa 15 Atome aufweist, die keine Wasserstoffatome sind. Bevorzugte Reste R haben etwa 2 bis etwa 9 Atome, die keine Wasserstoffatome sind; stärker bevorzugte Reste R haben etwa 3 bis etwa 7 Atome, die keine Wasserstoffatome sind. Bevorzugte Substituenten für den Alkylrest R umfassen ein Hydroxy, Thiol, Amino, Halogen, Phenyl, Carboxy, einen heterocyclischen Rest und ein Heteroaryl; stärker bevorzugt umfassen sie Hydroxy, Thiol, Halogen und einen heterocyclischen Rest; am stärksten bevorzugt sind Hydroxy und Chlor.
  • Bevorzugte geradkettige Alkylreste R sind Alkanyl, umfassend Methyl, Ethyl, n-Propyl und n-Butyl. Bevorzugte geradkettige Alkanylreste R sind unsubstituiert oder substituiert; wenn sie substituiert sind, sind sie vorzugsweise mit Hydroxy oder einem Halogen, insbesondere mit Chlor, monosubstituiert.
  • Bevorzugte verzweigte Alkylreste R sind Alkanyl, vorzugsweise mit einer einzelnen Alkanylseitenkette, stärker bevorzugt mit einer Methylseitenkette. Bevorzugte verzweigte Alkanylreste R sind unsubstituiert oder substituiert; wenn sie substituiert sind, sind sie vorzugsweise mit Hydroxy oder einem Halogen, insbesondere mit Chlor, monosubstituiert.
  • Bevorzugte cyclische Alkylreste R sind Alkanylreste, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl, oder geradkettige C1- bis etwa C4-Alkanylreste mit einem terminalen Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclopentyl, vorzugsweise Cyclopropyl. Bevorzugte cyclische Alkanylreste R sind unsubstituiert.
  • Bevorzugte ungesättige Alkylreste R weisen die Doppelbindung auf, die vorzugsweise zwischen dem Kohlenstoffatom, das an das Carbonylkohlenstoffatom gebunden ist, und einem angrenzenden nicht-terminalen Kohlenstoffatom liegt. Bevorzugte ungesättigte Alkylreste R sind unsubstituiert. Bevorzugte ungesättigte Alkylreste R sind geradkettig, oder sie sind mit einer einzelnen Seitenkette verzweigt, vorzugsweise mit einer einzelnen Methylseitenkette.
  • Bevorzugte cyclische Arylreste R sind Phenyl oder Naphthyl, vorzugsweise Phenyl. Bevorzugte cyclische Arylreste R sind unsubstituiert.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die Verbindungen der vorstehenden Struktur, wobei W ein O darstellt und X, R, die zwei Y-Reste und Z wie in der folgenden Tabelle angegeben sind:
    Figure 00090001
  • Um die pharmakologische Aktivität zu bestimmen und festzulegen, werden Tierversuche mit den vorliegenden Verbindungen durchgeführt, wobei verschiedene Tests eingesetzt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Die entzündungshemmende Wirkung der vorliegenden Verbindungen kann in herkömmlicher Weise gezeigt werden, indem ein Test verwendet wird, der entwickelt wurde, um die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen zu testen, das lokale Ödem zu antagonisieren, das für die entzündliche Reaktion charakteristisch ist. Beispiele solcher bekannten Tests umfassen den Carrageenan-Ödem-Test an der Ratte, den Test mit dem Oxazolon-induzierten entzündeten Ohr der Maus und den Test mit dem Arachidonsäure-induzierten entzündeten Ohr der Maus. Die analgetische Aktivität kann in Modellen getestet werden, die dem Fachmann bekannt sind, wie dem Test mit der Phenylbenzochinon-induzierten Verkrümmung bei Mäusen und dem Randall & Selitto-Test bei Ratten. Eine weiterer Test, der dem Fachmann bekannt ist und der eingesetzt werden kann, ist der Adjuvans-Arthritis-Test bei der Ratte, der ein geeignetes Modell darstellt, mit dem die entzündungshemmende Wirkung, die antiarthritische und antiresorptive Aktivität in einem eher chronischen als akuten Modell festgestellt werden kann.
  • Diese und andere geeignete Tests zum Bestimmen der pharmakologischen Aktivität sind beschrieben, und/oder es wird auf sie Bezug genommen im US-Patent Nr. 4 130 666 von Moore, veröffentlicht am 19. Dezember 1978; US-Patent Nr. 4 431 656 von Katsumi et al., veröffentlicht am 14. Februar 1984; US-Patent Nr. 4 440 784 von Katsumi et al., veröffentlicht am 3. April 1984; in der Japanischen Patentanmeldung 85/54315 von Katsumi et al., veröffentlicht am 28. März 1985; in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 059 090 von Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., veröffentlicht am 1. September 1982; Opas, E. V., R. J. Bonney und J. L. Humes, „Prostaglandin and leukotriene synthesis in mouse ears inflamed by arachadonic acid", The Journal of Investigative Dermatology, Bd. 84, Nr. 4 (1985), S. 253–256; Swingle, K. F., R. L. Bell und G. G. I. Moore, „Anti-inflammatory activity of antioxidants", Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, Bd. III, Kapitel 4, K. D. Rainsford, Hrsg., CRC Press, Inc., (1985), S. 105–126; Adamkievicz, V. W., W. B. Rice und J. D. McColl, „Antiphlogistic effect of trypsin in normal and in adrenalectomized rats", Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Bd. 33 (1955), S 332-339; Sellye, N., „Further studies concerning the participation of the adrenal cortex in the pathogenesis of arthritis", British Medical Journal, Bd. 2 (1949), S. 1129–1135; und Winter, C. A., E. A. Risley und G. W. Nuss, „Carrageenan-induced edema in hind paw of the rats as an assay for antiinflammatory drugs", Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Bd. 111 (1962), S. 544–547; Otterness, I., und M. L. Bliven, „Laboratory methods for testing nonsteroidal antiinflammatory drugs", Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Kapitel 3, J. G. Lombardino, Hrsg., John Wiley & Sons, Inc. (1985), S. 111–252; Hitchens, J. T., S. Goldstein, L. Shemano und J. M Beiler, „Analgesic effects of irritants in three models of experimentally-induced pain", Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 169, Nr. 2 (1967), S. 384–393; Milne, G. M., und T. M. Twomey, „The analgetic properties of piroxicam in animals and correlation with experimentally determined plasma levels", Agents and Actions, Bd. 10, Nr. 1/2 (1980), S. 31–37; Randall, L. O., und J. J. Selitto, „A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 111, Nr. 4 (1957), S. 409–419; Winter, C. A., und L. Faltaker, „Nociceptive thresholds as affected by parenteral administration of irritants and of various antinociceptive drugs", J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 148, Nr. 3 (1965), S. 373–379.
  • Viele entzündungshemmende Arzneistoffe, insbesondere nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneistoffe (NSAIDs), verursachen unerwünschte gastrointestinale Nebenwirkungen, insbesondere wenn sie peroral verabreicht werden; solche Nebenwirkungen können Ulzera und Erosionen umfassen. Diese Nebenwirkungen, die häufig asymptomatisch verlaufen, können so ernst werden, dass ein Krankenhausaufenthalt erforderlich ist, und sie können sogar zum Tode führen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung lösen im Vergleich zu anderen NSAIDs im Allgemeinen weniger gastrointestinale Nebenwirkungen dieser Art aus. Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind sogar magenschützend, wobei sie den Magen und Darm vor Ulzera und Erosionen schützen, insbesondere vor solchen, die durch Ethanol oder andere NSAIDs ausgelöst werden.
  • Bestimmte NSAIDs bewirken, wenn sie systemisch verabreicht werden, einen unerwünschten Anstieg der systemischen Spiegel bestimmter Leberenzyme. Verbindungen der vorliegenden Erfindung lösen im Allgemeinen geringe oder keine Leberenzym-Nebenwirkungen aus.
  • Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, können anhand des folgenden allgemeinen Reaktionsschemas hergestellt werden:
  • Schema 1
    Figure 00110001
  • In Schema 1 sind R, Y und Z wie vorstehend definiert. Die substituierten Phenole, die in Schema 1 als Ausgangssubstanzen angegeben sind, sind entweder bekannt, kommerziell verfügbar oder einfach durch Verfahren herzustellen, die dem Fachmann bekannt sind. Eine Bromierung solcher Phenol-Ausgangssubstanzen kann wie in Schema 1 angegeben durchgeführt werden. Z. B. wird 2,4-Dibrom-6-tert.-butylphenol durch Umsetzen von 2-tert.-Butylphenol mit Brom in McOH erhalten.
  • Die Allylierung von solchen bromierten substituierten Phenolen mit einem Allylhalogenid ist in Schritt 2 von Schema 1 beschrieben. Allylhalogenide, wie 4-Brom-2-methyl-2-buten, 5-Brom-3-ethyl-3-penten oder Cyclopentylidinmethylchlorid, werden mit geeigneten bromierten substituierten Phenolen umgesetzt, wobei Reaktionsbedingungen verwendet werden, die dem organischen Chemiker bekannt sind. Z. B. reagiert 4-Brom-2-methyl-2-buten mit dem substituierten Phenol in Gegenwart von Kaliumcarbonat und katalytischem Tetra-n-butylammoniumiodid in Aceton, wodurch die entsprechenden Allylverbindungen bereitgestellt werden.
  • Die Allylverbindungen werden über die entsprechenden Alkohole als Zwischenprodukte zu den Dihydrobenzopyranen cyclisiert. Nach dem Lithium-Halogen-Austausch der 2-Brom-Gruppe und einer anschließenden protische Bearbeitung ergibt die Oxymercurierung mit Quecksilberacetat und Natriumborhydrid die entsprechenden Alkohole. Die Schließung der Alkohole zu den Dihydrobenzopyranen kann mit verschiedenen Lewis-Säuren bewirkt werden. Die Verwendung von Aluminiumchlorid in Nitromethan ist vorstehend beschrieben. Der restliche Bromsubstituent kann durch Verfahren entfernt werden, die dem Fachmann bekannt sind, wie Wasserstofflyse über anorganischen Katalysatoren, wie Palladium auf Kohle, oder durch Lithium-Halogen-Austausch, gefolgt von Abschrecken mit einer Protonenquelle, wie Wasser.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden aus den Verbindungen mit einem fusionierten Ring durch eines von verschiedenen Verfahren hergestellt. Die Acylierung solcher Verbindungen mit einem fusionierten Ring mit einer geeigneten Carbonsäure wie angegeben kann unter Reaktionsbedingungen erreicht werden, die für den Fachmann einfach ersichtlich sind. Z. B. kann diese Reaktion unverdünnt oder in einem inerten halogenierten Lösungsmittel, wie CH2Cl2, unter Verwendung eines Aktivierungsmittels, wie Trifluoressigsäureanhydrid, bei der geeigneten Temperatur durchgeführt werden. Andererseits kann die gleiche Umwandlung auch unter Verwendung eines Säurechlorids, das von der geeigneten organischen Carbonsäure durch bekannte Verfahren hergeleitet wurde, und eines Lewis-Säure-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, durchgeführt werden. Im Allgemeinen sind die für diese Reaktion erforderlichen geeigneten organischen Carbonsäuren bekannt, kommerziell verfügbar oder durch den Fachmann einfach herzustellen.
  • Schema 2
    Figure 00120001
  • Schema 2 beschreibt die Synthese von Verbindungen, in denen Y ein Wasserstoffatom darstellt. Die gleichen Dibromphenole, die in Schema 1 dargestellt sind, werden als Ausgangssubstanzen eingesetzt. Die Alkylierung mit 1,3-Dibrompropan stellt den Tribromether bereit. Der Ringschluss und die Entfernung der 4-Bromgruppe werden in einem einzigen Schritt durchgeführt, wobei ein Überschuss an Butyllithium eingesetzt wird. Der Acylierungsschritt wird genauso durchgeführt wie im vorstehenden Schema 1 beschrieben.
  • Schema 3
    Figure 00120002
  • Schema 3 beschreibt die Synthese von Thiochromanen mit einem Rest Z an der Position B. Das als Ausgangsmaterial eingesetzte substituierte Thiophenol wird mit 4-Brom-2-methyl-2-buten alkyliert, anschließend erfolgt der Ringschluss des resultierenden Thioethers mit Phosphorsäure und Phosphorpentoxid. Das substituierte Thiochroman wird durch herkömmliche Verfahren acyliert, z. B. durch Umsetzen mit einem Säurechlorid und Zinntetrachlorid.
  • Die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele stellen weitere Informationen bezüglich der Synthese der vorliegenden Verbindungen bereit.
  • Beispiel 1
  • 1-(8-tert.-Butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-1-pentanon 2,4-Dibrom-6-tert.-butylphenol: 2-tert.-Butylphenol (150,2 g, 1,00 Mol) und MeOH (300 ml) werden in einen dreihalsigen 2-l-Kolben gegeben, der mit einer Einströmöffnung für Ar, einem Reflux-Kondensator, einem Zugabetrichter und einem effizienten magnetischen Rührstab ausgestattet ist. Die gerührte Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, während unverdünntes Br2 (321,6 g, 2,01 Mol, 2,01 Äquiv.) tropfenweise innerhalb einer halben Stunden zugegeben wird (Vorsicht, diese Reaktion ist exotherm. Sie lässt sich durch die Zugaberate kontrollieren). Die Umsetzung wird durch DC (2 EtOAc/Hexan) überwacht und ist nach zwei Stunden vollständig abgelaufen. Das Reaktionsgemisch wird in ein 1-l-Becherglas überführt, außerdem werden die 20 ml Spülflüssigkeit des Reaktionsgefäßes zugegeben. Die rote Lösung erstarrt rasch zu einer hellorangen kristallinen Masse. Die kristalline Masse wird durch Erhitzen über einem Dampfbad wieder gelöst, anschließend wird eine Lösung von Na2S2O5 (1,45 g, 5,4 mMol) in 40 ml H2O zugegeben, worauf unmittelbar frisches McOH (60 ml) folgt. Die resultierende Suspension wird erneut auf dem Dampfbad zehn Minuten erhitzt (das Gemisch löst sich nicht) und danach kräftig gerührt, währenddessen lässt man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Nach einer halben Stunde ist die gelbe Farbe praktisch ganz verschwunden, und blass-orangeweiße Kristalle setzen sich ab. Diese werden abfiltriert und luftgetrocknet, wodurch die Titelverbindung als blass-orangeweiße Plättchen erhalten wird.
  • 2,4-Dibrom-6-tert.-butyl-1-(2-butenyloxy-3-methyl)benzol: Eine Lösung von 2,4-Dibrom-6-tert.-butylphenol (10,00 g, 32,5 mMol) in Ethanol (50 ml) wird mit K2CO3 (6,73 g, 48,7 mMol, 1,5 Äquiv.), einer katalytischen Menge n-Bu4Ni und 4-Brom-2-methyl-2-buten (5,80 ml, 39,0 mMol, 1,2 Äquiv.) versetzt. Die resultierende Suspension wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Hexane), wodurch die Titelverbindung (12,40 g, 100%) als Öl erhalten wird.
  • 4-Brom-2-tert.-butyl-1-(2-butenyloxy-3-methylbenzol: Eine kalte (–78°C) Lösung von 2,4-Dibrom-6-tert.-butyl-1-(3-methyl-2-butenyloxy)benzol (12,47 g, 33,15 mMol) in THF/Hexanen (100 ml/25 ml) wird tropfenweise mit n-BuLi (13,3 ml, 2,5 M/Hexane, 33,15 mMol, 1,0 Äquiv.) versetzt. Die resultierende blassgelbe Lösung wird 15 Minuten bei –78°C gerührt und durch langsame Zugabe von Wasser abgeschreckt, mit Hexanen verdünnt und mit Wasser und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Hexanen extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Hexane), wodurch die Titelverbindung (9,35 g, 95%) als Öl erhalten wird.
  • 4-Brom-2-tert.-butyl-1-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzol: Eine gelbe Suspension von Hg(OAc)2 (6,36 g, 19,94 mMol, 1,0 Äquiv.) in THF/Wasser (25 ml/30 ml) wird tropfenweise mit 4-Brom-2-tert.-butyl-1-(3-methyl-2-butenyloxy)benzol (5,93 g, 19,94 mMol) in THF (5 ml) versetzt und bei Raumtemperatur vier Stunden gerührt. Zu der resultierenden blassgelben Lösung wird NaOH (15 ml, 3 M) und anschließend NaBH4 (0,75 g, 19,94 mMol, 1,0 Äquiv.) in NaOH (5 ml, 3M) zugegeben. Die resultierende aschfarbene Suspension wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, mit Hexanen verdünnt und mit Wasser, gesättigtem wässrigem NH4Cl und Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Hexanen extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Hexane/EtOAc: 10/1 → 3/1), wodurch die Titelverbindung (4,21 g, 67%) als Öl erhalten wird.
  • 6-Brom-8-tert.-butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran: Eine kalte (0°C) Suspension von AlCl3 (1,67 g, 12,51 mMol, 1 Äquiv.) in Nitromethan (20 ml) wird mit einer Lösung von 4-Brom-2-tert.-butyl-1-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)benzol (3,94 g, 12,51 mMol) in Nitromethan (5 ml) versetzt. Die resultierende rote Lösung wird bei 0°C gerührt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch durch langsame Zugabe von Wasser abgeschreckt, mit Hexanen verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Hexanen extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Hexane), wodurch die Titelverbindung (2,87 g, 77%) als Feststoff erhalten wird, diese wird unter Verwendung von Hexanen umkristallisiert, wodurch weiße Kristalle entstehen.
  • 8-tert.-Butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran: Eine kalte (–78°C) Lösung von 6-Brom-8-tert.-butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran (2,29 g, 7,72 mMol) in THF/Hexanen (28 ml/7 ml) wird tropfenweise mit n-BuLi (3,70 ml, 2,5 M/Hexane, 9,26 mMol, 1,2 Äquiv.) versetzt. Die resultierende blassgelbe Suspension wird 30 Minuten bei –78°C gerührt und durch langsame Zugabe von Wasser abgeschreckt, mit Hexanen verdünnt und mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Hexanen extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Hexane), wodurch die Titelverbindung (1,60 g, 95%) als Feststoff erhalten wird, diese Substanz wird unter Verwendung von Hexanen umkristallisiert, wodurch weiße Kristalle entstehen.
  • 1-(8-tert.-Butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-1-pentanon: Unverdünntes 8-tert.-Butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran (0,40 g, 1,83 mMol) wird mit Pentansäure (0,20 g, 1,93 mMol, 1,05 Äquiv.) und Trifluoressigsäureanhydrid (0,28 ml, 2,02 mMol, 1,1 Äquiv.) versetzt. Die resultierende rote Lösung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Hexanen verdünnt und mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Hexanen extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Hexane, Hexane/EtOAc; 20/1), wodurch ein Öl erhalten wird, dieses wird destilliert, so dass die Titelverbindung (0,44 g, 79%) als Öl entsteht.
  • Die folgenden vorliegenden Verbindungen der Beispiele 2 und 5 wurden hergestellt, indem im Wesentlichen der letzte Schritt des Verfahrens von Beispiel 1 eingesetzt wurde (und eine geeignete Substitution für die geeignete Carbonsäure durchgeführt wurde).
  • Beispiel 2
  • 1-(8-tert.-Butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-4-cyclopropyl-1-butanon
  • Beispiel 3
  • 1-(8-tert.-Butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-3-hydroxy-3-methyl-1-butanon
  • 1-(8-tert.-Butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-1-ethanon: Eine Suspension von AlCl3 (0,32 g, 2,39 mMol, 1,2 Äquiv.) in CH2Cl2 (6 ml) wird tropfenweise mit Acetylchlorid (0,15 ml, 2,19 mMol, 1,1 Äquiv.) versetzt. Die resultierende Suspension wird fünf Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von 8-tert.-Butyl-2,3-dihydro-4,4-dimethylbenzopyran (0,44 g, 1,99 mMol) in CH2Cl2 (2 ml) wird tropfenweise zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe wird das Reaktionsgemisch zwei Stunden bei –78°C gerührt und danach durch langsame Zugabe von Wasser bei –78°C abgeschreckt. Die resultierende Suspension lässt man bis auf Raumtemperatur warm werden, danach wird sie mit Hexanen verdünnt und mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Hexanen extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Hexane, Hexane/EtOAc; 20/1), wodurch ein Feststoff erhalten wird, dieser wird unter Verwendung von Hexanen umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,40 g, 76%) als weißer Feststoff entsteht.
  • 1-(8-tert.-Butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-3-hydroxy-3-methyl-1-butanon: Eine kalte (–78°C) Lösung von 1-(8-tert.-Butyl-4,4-dimethyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-1-ethanon (0,35 g, 1,36 mMol) in CH2Cl2 (3,0 ml) wird tropfenweise mit TMSOTf (0,32 ml, 1,63 mMol, 1,2 Äquiv.) und (i-Pr)2NEt (0,28 ml, 1,63 mMol, 1,2 Äquiv.) versetzt. Das resultierende rote Gemisch wird bei –78°C 30 Minuten gerührt, danach lässt man es innerhalb von einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Die resultierende blassrote Lösung wird erneut auf –78°C gekühlt, anschließend werden tropfenweise Aceton (0,12 ml, 1,63 mMol, 1,2 Äquiv.) und TiCl4 (0,15 ml, 1,36 mMol, 1,0 Äquiv.) zugegeben. Die resultierende tiefrote Lösung lässt man innerhalb von 3,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen, danach wird 0,5 N HCl zugegeben und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Hexanen verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Hexanen extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Hexane, Hexane/EtOAc; 10/1), wodurch die Titelverbindung (0,30 g, 70%) als blassgelber Feststoff erhalten wird, der in Pentan umkristallisiert wird.
  • Beispiel 4
  • 1-(8-tert.-Butyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-3-hydroxy-3-methyl-1-butanon 1,5-Dibrom-2-(3-brompropyloxy)-3-tert.-butylbenzol: Eine blassbraune Lösung von 2,4-Dibrom-6-tert.-butylphenol (5,00 g, 16,24 mMol) in Aceton (70 ml) wird mit 1,3-Dibrompropan (3,30 ml, 32,47 mMol, 2 Äquiv.) und K2CO3 (6,70 g, 48,72 mMol, 3 Äquiv.) versetzt und refluxiert. Nach 14 Stunden wird das Gemisch filtriert und eingeengt, der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Hexane), wodurch ein weißliches Öl erhalten wird, das Kugelrohr-destilliert wird, wodurch die Titelverbindung (6,13 g, 88%) als blassgelbes Öl entsteht.
  • 8-tert.-Butyl-2,3-dihydrobenzopyran: Eine kalte (–95°C, McOH/Et2O, flüss. N2) Lösung von 1,5-Dibrom-2-(3-brompropyloxy)-3-tert.-butylbenzol (5,00 g, 11,66 mMol) in THF/Hexanen (100 ml/20 ml) wird tropfenweise mit Butyllithium (11,60 ml, 29,14 mMol, 2,5 Äquiv.) versetzt, sodann 30 Minuten bei –95°C gerührt und auf –80°C erwärmt. Nach vier Stunden wird das Reaktionsgemisch in gesättigtes NH4Cl gegossen, mit EtOAc extrahiert und mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der resultierende Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Hexane), wodurch ein weißliches Öl erhalten wird, das Kugelrohr-destilliert wird, wodurch die Titelverbindung (1,92 g, 87%) als weißliches Öl entsteht.
  • 1-(8-tert.-Butyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-1-ethanon: Eine Suspension von AlCl3 (0,54 g, 4,05 mMol, 1,1 Äquiv.) in CH2Cl2 (20 ml) wird mit Acetylchlorid (0,28 ml, 4,05 mMol, 1,1 Äquiv.) versetzt. Die resultierende Suspension wird 30 Minuten bei –78°C gerührt und sodann tropfenweise mit einer Lösung von 8-tert.-Butyl-2,3-dihydrobenzopyran (0,70 g, 3,68 mMol) in CH2Cl2 (5 ml) unter Verwendung eines Zugabetrichters versetzt. Nach vollständiger Zugabe lässt man das Reaktionsgemisch (blassgelber Niederschlag) innerhalb von vier Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die resultierende Suspension wird auf 0°C gekühlt und mit Wasser abgeschreckt, sodann wird sie mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der resultierende weißliche Feststoff wird in Hexanen umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung (0,67 g, 79%) als weiße Kristalle erhalten wird.
  • 1-(8-tert.-Butyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-3-hydroxy-3-methyl-1-butanon: Eine kalte (–78°C) Lösung von 8-tert.-Butyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-1-ethanon (0,45 g, 1,93 mMol) in CH2Cl2 (4,0 ml) wird tropfenweise mit TMSOTf (0,45 ml, 2,31 mMol, 1,20 Äquiv.) und (i-Pr)2NEt (0,40 ml, 2,31 mMol, 1,2 Äquiv.) versetzt. Das resultierende blassgelbe Gemisch wird 15 Minuten bei –78°C gerührt, anschließend lässt man es innerhalb von einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Die resultierende farblose Lösung wird erneut auf –78°C gekühlt und tropfenweise mit Aceton (0,17 ml, 2,31 mMol, 1,2 Äquiv.) und TiCl4 (0,21 ml, 1,93 mMol, 1,0 Äquiv.) versetzt. Die resultierende dunkelrote Lösung lässt man innerhalb von zwei Stunden auf Raumtemperatur erwärmen, sodann wird 1 N HCl zugegeben und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Hexane, Hexane/EtOAc; 10/1, 8/1, 4/1), wodurch ein rohes Öl entsteht, das destilliert wird, wobei die Titelverbindung (0,40, 72%) als farbloses Öl erhalten wird.
  • Beispiel 5
  • 1-(8-tert.-Butyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-3-methyl-2-buten-1-on
  • Das Verfahren von Beispiel 1 wurde eingesetzt.
  • Beispiel 6
  • 1-(8-tert.-Butyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-3-chlor-3-methyl-1-butanon
  • Durch eine Lösung von 1-(8-tert.-Butyl-2,3-dihydrobenzopyran-6-yl)-3-methyl-2-buten-1-on (0,62 g, 2,26 mMol) in Et2O (10 ml) lässt man etwa 15 Minuten Hydrochlorgas durchblubbern. Die resultierende Lösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Das resultierende weißliche Öl wird durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Hexane, Hexane/EtOAc; 10/1), wodurch die Titelverbindung (0,425 g, 61%) als blassgelbes Öl erhalten wird.
  • Beispiel 7
  • 8-tert.-Butyl-4,4-dimethyl-6-(1-oxopentyl)thiochroman
  • 2-tert.-Butylphenyl-1-(3'-methvlbut-2'-enyl)sulfid: 2 g (69 mMol) einer 80% Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wird zweimal mit Hexan unter einer Argonatmosphäre gewaschen. Hierzu werden 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt. Getrennt werden 10 g (60 mMol) 2-tert.-Butylthiophenol in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird langsam zu dem Natriumhydrid-Gemisch zugegeben. Das Ganze wird 40 Minuten bei 0°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 6,9 ml (60 mMol) 4-Brom-2-methyl-2-buten in 20 ml wassertreiem Tetrahydrofuran zugefügt. Dieses Produkt wird 30 Minuten bei 0°C und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml Ether verdünnt und mit 1 M NaOH gewaschen. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 13,5 g (Ausbeute 96%) 2-tert.-Butylphenyl-(1-(3'-methylbut-2'-enyl)sulfid als gelbbraune Flüssigkeit erhalten werden, diese Substanz wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • 8-tert.-Butyl-4,4-dimethylthiochroman: 11 g (47 mMol) 2-tert.-Butylphenyl-1-(3'-methylbut-2'-enyl)sulfid und 8,25 g (71,6 mMol) 85% HP3O4 in 110 ml Benzol werden 16 Stunden unter Reflux gerührt. Danach werden innerhalb von acht Stunden drei Portionen zu je 5,5 g (116 mMol) P2O5 zu dem refluxierenden Gemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 16 Stunden unter Reflux gerührt. Danach lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Die Lösung wird von dem roten Rückstand abgegossen und in eine 10% Lösung von Natriumchlorid in einem Scheidetrichter überführt. Der Rückstand wird mit Ether und 10% Natriumchlorid gewaschen und diese beiden Waschlösungen in den Scheidetrichter zugefügt. Das Produkt wird in die Benzol/Ether-Schicht extrahiert und diese erneut mit Salzlösung gewaschen. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 6,5 g (Ausbeute 60%) von 8-tert.-Butyl-4,4-dimethylthiochroman erhalten werden.
  • 8-tert.-Butyl-4,4-dimethyl-6-(1-oxopentyl)thiochroman: 500 mg (2,1 mMol) 8-tert.-Butyl-4,4-dimethylthiochroman und 0,29 ml (2,34 mMol) Pentlanoyllchlorid in 10 ml Benzol werden bei 0°C mit 0,27 ml (2,34 mMol) Zinntetrachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 0°C gerührt, anschließend mit Ether verdünnt und mit Wasser und 10% Natriumchlorid gewaschen. Das Produkt wird durch Flash-Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei die Elution mit 7 : 3 Hexan : Essigsäureethylester erfolgt, wodurch 250 mg (Ausbeute 37%) der Titelverbindung erhalten werden.
  • Beispiel 8
  • 8-tert.-Butyl-4,4-dimethyl-6-(1-oxo-1-(3-tetrahydrofuryl)methylthiochroman
  • 600 mg (2,56 mMol) 8-tert.-Butyl-4,4-dimethylthiochroman und 0,38 g (2,84 mMol) (+/–)-Tetrahydro-3-furancarbonsäurechlorid [das hergestellt wird durch Umsetzen von 1,5 g (12,9 mMol) (+/–)-Tetrahydro-3-furancarbonsäure mit 1,38 ml (15,5 mMol) Oxalylchlorid in 40 ml Benzol eine Stunde bei 50°C, worauf ein Einengen der flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck folgt] in 10 ml Benzol werden bei 0°C mit 0,32 ml (2,73 mMol) Zinntetrachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 0°C gerührt und anschließend mit Ether verdünnt und mit Wasser und Natriumchlorid gewaschen. Das Produkt wird durch Flash-Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei die Elution mit 7 : 3 Hexan : Essigsäureethylester erfolgt, wodurch 257 mg 8-tert.-Butyl-4,4-dimethyl-6-(1-oxo-1-(3-terahydrofuryl)methylthiochroman erhalten werden.
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine sichere und wirksame Menge der vorliegenden Verbindungen und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Der hier verwendete Begriff „sichere und wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung, die ausreichend groß ist; um eine positive Veränderung eines Zustands, der behandelt werden soll, signifikant zu induzieren, die jedoch klein genug ist, um ernste Nebenwirkungen zu vermeiden (bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis), und zwar im Umfang des gesunden medizinischen Urteilsvermögens. Eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung variiert mit dem jeweiligen Zustand, der behandelt werden soll, dem Alter und dem körperlichen Befinden des Patienten, der behandelt werden soll, der Schwere des Leidens, der Dauer der Behandlung, der Art der gleichzeitigen Therapie, dem jeweils eingesetzten pharmazeutisch verträglichen Träger und ähnlichen Faktoren, die der behandelnde Arzt kennt bzw. die ihm aufgrund seiner Erfahrung geläufig sind.
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen vorzugsweise etwa 0,1% bis etwa 99,9 Gew.-% einer Verbindung, stärker bevorzugt etwa 20% bis etwa 80% und am stärksten bevorzugt etwa 40% bis etwa 70%.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten zusätzlich zu der Verbindung noch einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Der hier verwendete Begriff „pharmazeutisch verträglicher Träger" bedeutet einen oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllstoff-Verdünnungsmittel oder einkapselnde Substanzen, die zum Verabreichen an einen Menschen oder ein niedereres Lebewesen geeignet sind. Der hier verwendete Begriff „kompatibel" bedeutet, dass die Bestandteile der Zusammensetzung mit der vorliegenden Verbindung und miteinander in einer Art gemischt werden können, dass keine Wechselwirkung auftritt, die die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung unter den üblichen Anwendungsbedingungen wesentlich reduzieren würde. Pharmazeutisch verträgliche Träger müssen natürlich eine ausreichend große Reinheit und eine ausreichend geringe Toxizität aufweisen, dass sie geeignet sind, an den Menschen oder das niederere Lebewesen, der/das behandelt werden soll, verabreicht zu werden.
  • Einige Beispiele von Substanzen, die als pharmazeutisch verträgliche Träger oder Bestandteile davon dienen können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccarose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat; pulverisiertes Tragantharz; Malz; Gelatine; Talcum; feste Gleitmittel, wie Stearinsäure, Magnesiumstearat; Calciumsulfat; pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl; Maisöl und Kakaofett; Polyole, wie Propylenglykol, Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyethylenglykol; Alginsäure; Emulgatoren, wie die Tween®-Präparate; Feuchthaltemittel, wie Natriumlaurylsulfat; Farbstoffe; Geschmackstoffe; Excipienten; Tablettierhilfsmittel; Stabilisatoren; Antioxidatien; Konservierungsmittel; pyrogenfreies Wasser; isotonische Kochsalzlösung; und Phosphatpufferlösungen.
  • Die Auswahl eines pharmazeutisch verträglichen Trägers, der zusammen mit einer vorliegenden Verbindung eingesetzt werden soll, wird im Wesentlichen durch die Art bestimmt, wie die Verbindung verabreicht werden soll.
  • Wenn die vorliegende Verbindung injiziert werden soll, wird sie vorzugsweise nicht-intravenös injiziert; der bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Träger ist eine sterile physiologische Kochsalzlösung, ein mit Blut kompatibles Suspendiermittel, dessen pH-Wert auf etwa 7,4 eingestellt wurde. Solche injizierbaren Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 1% bis etwa 50% der vorliegenden Verbindung, stärker bevorzugt etwa 5% bis etwa 25%, auch bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 600 mg der vorliegenden Verbindung pro Dosis.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger für die lokale Anwendung umfassen diejenigen, die für die Verwendung in Lotionen, Cremes und Gelen geeignet sind. Lokal anwendbare Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise etwa 1% bis etwa 50% eines Emollientiums, stärker bevorzugt etwa 5% bis etwa 25% eines Emollientiums. Solche lokal anwendbaren Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 0,1% bis etwa 50% der vorliegenden Verbindung, stärker bevorzugt etwa 0,5% bis etwa 10%, auch bevorzugt etwa 5 mg bis etwa 1000 mg pro Dosis.
  • Die bevorzugte Verabreichungsart der vorliegenden Verbindung ist peroral. Die bevorzugte Einheitsdosierungsform besteht somit in Tabletten und Kapseln, die eine sichere und wirksame Menge der Verbindung enthalten, die vorzugsweise etwa 5 mg bis etwa 3500 mg, stärker bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 1000 mg und am stärksten bevorzugt etwa 25 mg bis etwa 600 mg beträgt.
  • Viele der vorliegenden Verbindungen sind hydrophob. Wenn eine Zusammensetzung auf Wasserbasis oder eine Zusammensetzung bereitgestellt werden soll, die in wässrigen Medien löslich oder damit mischbar ist, kann ein Lösungshilfsmittel zu der Zusammensetzung zugefügt werden. Nicht-einschränkende Beispiele solcher Lösungshilfsmittel umfassen Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol und Polyoxyethylen(35)-rizinusöl.
  • Besonders bevorzugte, für eine orale Zusammensetzung geeignete Träger für Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind beschrieben in den US-Patenten Nr. 5 189 066 von Kelm und Bruns, veröffentlicht am 23. Februar 1993, mit dem Titel „Pharmaceutical compositions of tebufelone", und Nr. 5 281 420 von Kelm und Dobrozsi, veröffentlicht am 25. Januar 1994, mit dem Titel „Solid dispersion compositions of tebufelone".
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Krankheiten, die durch eine Entzündung gekennzeichnet sind, durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer vorliegenden Verbindung an einen Menschen oder ein niedereres Lebewesen dar, der/das eine solche Behandlung braucht. Der hier verwendete Begriff „Krankheiten, die durch eine Entzündung gekennzeichnet sind" bedeutet Leiden, die dafür bekannt sind, dass eine Entzündung beteiligt ist, und kann Leiden umfassen, wie Arthritis (z. B. rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Psoriasisarthritis, juvenile Arthritis, Reiter-Syndrom, infektiöse Arthritis und Spondylarthritis ancylopoetica, systemischer Lupus erythematodes und Gicht), außerdem das Vorliegen einer Entzündung, die mit einer identifizierbaren Krankheit assoziiert sein kann, wobei dies jedoch nicht der Fall sein muss. Krankheiten, die durch eine Entzündung gekennzeichnet sind, können ferner eine Entzündung in der Mundhöhle (z. B. eine Entzündung, die mit einer Gingivitis oder Paradontose zusammenhängt), eine Entzündung im Gastrointestinaltrakt (z. B. eine Entzündung, die mit Ulzera und dem Reizdarmsyndrom assoziiert ist), eine mit dermatologischen Krankheiten zusammenhängende Entzündung (z. B. Psoriasis, Akne und andere Entzündungen der Haut), eine mit dem Respirationstrakt assoziierte Entzündung (z. B. Asthma, Bronchitis und Allergien), und eine Entzündung im Zentralnervensystem (z. B. Alzheimer-Krankheit) umfassen.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt Verfahren dar zum Behandeln oder Verhindern von Schmerzen durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer vorliegenden Verbindung an einen Menschen oder ein niedereres Lebewesen, der/das eine solche Behandlung braucht. Schmerzen, die durch Verabreichen der vorliegenden Verbindungen behandelt oder verhindert werden können, können periphere Schmerzen, Menstruationsschmerzen, Zahnschmerzen und Schmerzen im unteren Rücken umfassen.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt Verfahren zum Verhindern einer oxidativen Schädigung an Entzündungsorten durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer vorliegenden Verbindung an einen Menschen oder ein niedereres Lebewesen dar, der/das eine solche Behandlung braucht. Man nimmt an, obwohl man sich nicht auf einen bestimmten Mechanismus einschränken will, dass die vorliegenden Verbindungen die Leukotrien-Synthese hemmen, so dass es zu einer geringeren Ansammlung von Neutrophilen an einem Entzündungsort kommt.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt Verfahren dar zum Behandeln oder Verhindern von Ulzera oder Erosionen im Magen oder Zwölffingerdarm durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer vorliegenden Verbindung an einen Menschen oder ein niedereres Lebewesen, der/das eine solche Behandlung braucht. Insbesondere können Ulzera oder Erosionen, die durch Ethanol oder nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneistoffe (NSAIDs) ausgelöst werden, durch Verabreichen von bevorzugten vorliegenden Verbindungen behandelt und/oder verhindert werden.
  • Geeignete Tests zum Bestimmen der gastrointestinalen Sicherheit oder der magenschützenden Eigenschaften der vorliegenden Verbindungen sind bekannt.
  • Verfahren zum Bestimmen der akuten gastrointestinalen Sicherheit sind in den folgenden Referenzen beschrieben, und/oder es wird darin auf sie Bezug genommen: Unangst, P. C., G. P. Shrum, D. T. Connor, R. D. Dyer und D. J. Schrier, „Novel 1,2,4-oxadiazoles and 1,2,4-thiadiazoles as dual 5-lipoxygenase und cyclooxygenase inhibitors", J. Med. Chem., Bd. 35 (1992), S. 3691–3698; und Segawa, Y. O. Ohya, T. Abe, T. Omata, et al., „Anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects and gastrointestinal toxicity of the new anti-inflammatory drug N-({3-[3-(piperidinylmethyl)phenoxy]propyl}-carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl) 5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetate", Arzneim.-Forsch./Drug Res., Bd. 42 (1992), S. 954–992. In den hier beschriebenen Verfahren werden die Mägen der Tiere typischerweise zwei Stunden nach Verabreichen einer Verbindung untersucht. Verfahren zum Bestimmen der subchronischen gastrointestinalen Sicherheit sind in den folgenden Referenzen beschrieben, und/oder es wird darin auf sie Bezug genommen: Melarange, R., C. Gentry, et al., „Anti-inflammatory and gastrointestinal effects of nabumetone or its active metabolite, 6-methoxy-2-naphthylacetic acid (6MNA)", Dig. Dis. Sci., Bd. 37 (1992), S. 1847–1852; und Wong, S., S. J. Lee, et al., „Antiarthritic Profile of BF-389 – A novel anti-inflammatory agent with low ulcerogenic liability", Agents Actions, Bd. 37 (1992), S. 90–91.
  • Verfahren zum Bestimmen eines akuten Magenschutzes sind in den folgenden Referenzen beschrieben, und/oder es wird darin auf sie Bezug genommen: Playford, R. J., D. A. Versey, S. Haldane, M. R. Alison und J. Calan, „Dose-dependent effects of fentanyl on indomethacin-induced gastric damage", Digestion, Bd. 49 (1991), S. 198-203. In dem dort beschriebenen Verfahren erhalten weibliche Lewis-Ratten (130 bis 175 g) die vorliegende Verbindung (40 mg/kg, zweimal pro Tag) oder einen Träger zwei Stunden und unmittelbar vor der Verabreichung einer magenschädigenden Dosis von Indomethacin oral verabreicht. Die Ratten werden vier Stunden später durch Ersticken mit CO2 getötet. Die Schäden im Magenkörper (hämorrhagische Läsionen in Millimeter) werden mit Hilfe einer digitalisierten Bildverarbeitung gemessen.
  • Das bevorzugte Verfahren zum Verabreichen der vorliegenden Verbindungen ist die orale Gabe, jedoch sind auch andere bekannte Verabreichungsverfahren möglich, z. B. die Gabe über die Haut/Schleimhaut (z. B. dermal, rektal) und die parenterale Applikation (z. B. durch subkutane Injektion, intramuskuläre Injektion, intraartikuläre Injektion, intravenöse Injektion). Außerdem ist die Verabreichung ins Auge möglich, ferner kann auch eine Inhalation erfolgen. Somit umfassen spezifische Verabreichungsarten, ohne darauf beschränkt zu sein, die orale, transdermale, Schleimhaut-, sublinguale, intranasale, intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale, subkutane und topische Verabreichung.
  • Bevorzugte Dosierungen der vorliegenden Verbindungen liegen im Bereich von etwa 0,2 mg/kg bis etwa 70 mg/kg, stärker bevorzugt von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 12 mg/kg. Bevorzugte injizierbare Dosierungen umfassen etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg der vorliegenden Verbindung. Bevorzugte topische Dosierungen umfassen etwa 1 mg/cm2 bis etwa 200 mg/cm2 der vorliegenden Verbindung, aufgetragen auf die Hautoberfläche. Bevorzugte orale Dosierungen umfassen etwa 0,5 mg/kg bis etwa 50 mg/kg, stärker bevorzugt etwa 1 mg/kg bis etwa 20 mg/kg, noch stärker bevorzugt etwa 2 mg/kg bis etwa 10 mg/kg der vorliegenden Verbindung. Solche Dosierungen werden vorzugsweise etwa einmal bis etwa sechsmal pro Tag verabreicht, stärker bevorzugt etwa zweimal bis etwa viermal pro Tag. Solche täglichen Dosierungen werden vorzugsweise mindestens eine Woche, auch bevorzugt mindestens zwei Wochen, auch bevorzugt mindestens einen Monat, auch bevorzugt mindestens zwei Monate, auch bevorzugt mindestens sechs Monate, ein Jahr, zwei Jahre oder länger verabreicht.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung und sollen sie in keiner Weise einschränken.
  • Beispiel A
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Tablettenform wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt, wie Mischen und direktes Pressen, wobei sie wie folgt formuliert wird:
    Bestandteil Menge (mg pro Tablette
    Verbindung 1 200
    Mikrokristalline Cellulose 100
    Natrium-Stärkeglykolat 30
    Magnesiumstearat 3
  • Wenn die vorstehende Zusammensetzung zweimal pro Tag oral verabreicht wird, schwächt sie signifikant die Entzündung bei einem Patienten ab, der an rheumatoider Arthritis leidet. Ein signifikanter Nutzen wird auch durch eine zweimalige Verabreichung dieser Verbindung pro Tag an einen Patienten erreicht, der an Osteoarthritis leidet.
  • Beispiel B
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Kapselform wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt, wobei sie wie folgt formuliert wird:
    Bestandteil Menge (mg pro Kapsel)
    Verbindung 2 200
    Lactose Zum Auffüllen der Kapsel
  • Die vorstehende Kapsel, die einmal pro Tag oral verabreicht wird, schwächt die Symptome eines Patienten wesentlich ab, der an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis leidet.
  • Beispiel C
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung in flüssiger Form wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt, wobei sie wie folgt formuliert wird:
    Bestandteil Menge
    Verbindung 3 200 mg
    EtOH 4 ml
    Methylcellulose 0,4 mg
    Destilliertes Wasser 76 ml
    Tween 80 1,6 ml
  • 50 ml der vorstehenden Zusammensetzung, einmal pro Tag oral verabreicht, schwächt die Symptome eines Patienten wesentlich ab, der an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis leidet.
  • Beispiel D
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung in flüssiger Form wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt, wobei sie wie folgt formuliert wird:
    Bestandteil Menge
    Mikrokristalline (mikronisierte) Verbindung 4 200 mg
    Avicel (mikrokristalline Cellulose) 50 mg
    Tween 80 1,6 ml
    Methylcellulose 0,4 mg
    Entionisiertes Wasser 80 ml
  • 50 ml der vorstehenden Zusammensetzung, zweimal pro Tag oral verabreicht, schwächt die Symptome eines Patienten wesentlich ab, der an rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis leidet.
  • Beispiel E
  • Eine orale feste pharmazeutische Zusammensetzung wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt, wobei sie wie folgt formuliert wird:
    Bestandteil Menge (Gew.-%)
    Verbindung 5 20
    Pluronic F108 40
    Tween 80 40
  • Beispiel F
  • Eine orale feste pharmazeutische Zusammensetzung wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt, wobei sie wie folgt formuliert wird:
    Bestandteil Menge (Gew.-%)
    Verbindung 6 50
    Triglyceride und Derivate 45 45
    Cremaphor EL 5
  • Die beiliegenden Patentansprüche sollen alle Modifikationen abdecken, die im Umfang der vorliegenden Erfindung liegen.

Claims (11)

  1. Verbindung mit der Struktur:
    Figure 00260001
    worin a) X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S, SO oder SO2; b) jedes Y unabhängig Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte cyclische Kohlenwasserstoffkette ist, welche Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und Kombinationen davon, enthalten kann, wobei die cyclische Kohlenwasserstoffkette monocyclisch oder eine geradkettige und monocyclische Kombination sein kann, oder die zwei Y unter Bildung eines Alkanylrings mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen aneinander gebunden sind; c) Z eine verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette mit 3 bis 10 von Wasserstoff verschiedenen Atomen ist, welche Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und Kombinationen davon, enthalten kann, wobei die cyclische Kohlenwasserstoffkette monocyclisch oder eine geradkettige und monocyclische Kombination sein kann; d) W O oder S ist; und e) R eine geradkettige oder verzweigte oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte, gesättigte oder mit Doppel- oder Dreifachbindungen einfach oder zweifach ungesättigte Kohlenwasserstoffkette ist, welche Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel und Kombinationen davon, enthalten kann, wobei die cyclische Kohlenwasserstoffkette monocyclisch oder eine geradkettige und monocyclische Kombination sein kann, oder R ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, wobei R 1 bis 15 von Wasserstoff verschiedene Atome aufweist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei jedes Y unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Ethyl; und Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer unsubstituierten verzweigten C4-C6-Kohlenwasserstoffkette mit zwei Verzweigungen und einer unsubstituierten cyclischen C4-C6-Kohlenwasserstoffkette, wobei vorzugsweise beide Y Wasserstoff oder Methyl sind, Z t-Butyl ist und W Sauerstoff ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R eine geradkettige oder einfach verzweigte C1-C7-Kohlenwasserstoffkette, die gesättigt oder mit einer Doppelbindung zwischen nichtendständigen Kohlenstoftatomen ungesättigt ist, oder ein Aryl, oder eine cyclische C3-C6-Kohlenwasserstoffkette oder ein Aryl ist; unsubstituiert oder einfach substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclus; wobei R 1 bis 7 von Wasserstoff verschiedene Atome aufweist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, i-Propyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, 3-Cyclopropylpropyl, 2-Chlor-2-methylpropyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 2-Methyl-1-propenyl, 3-Tetrahydrofuryl, wobei R vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, i-Propyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, 3-Cyclopropylpropyl, 2-Chlor-2-methylpropyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 2-Methyl-2-propenyl und 2-Methyl-1-propenyl.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei beide Y Wasserstoff sind und R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 2-Methyl-1-propenyl und 2-Chlor-2-methyl-propyl.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei beide Y Methyl sind und R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus n-Butyl, 3-Cyclopropylpropyl und 2-Hydroxy-2-methylpropyl.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei X Schwefel ist und R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Butyl und 3-Tetrahydrofuryl, wobei R vorzugsweise 3-Tetrahydrofuryl oder Butyl ist, wenn beide Y Methyl sind.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln einer Entzündung oder von Schmerzen.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln von Arthritis.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die tägliche perorale Verabreichung 1 mg/kg bis 20 mg/kg beträgt.
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