JP2000501417A

JP2000501417A - 抗炎症剤として有用なジヒドロベンゾピランおよび関連化合物

Info

Publication number: JP2000501417A
Application number: JP10500906A
Authority: JP
Inventors: ジャヌスツ，ジョン，マイケル．; ジョンソン，カール，ランドルフ．; セナナヤケ，チャンドラワンシャ，バンダラ，ダブリュー．
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1996-06-07
Filing date: 1997-06-06
Publication date: 2000-02-08
Anticipated expiration: 2017-06-06
Also published as: ES2199362T3; IL127379A0; BR9709556A; US6110960A; ATE240950T1; CA2256718C; DK0907646T3; KR20000016427A; AU733669B2; EP0907646A1; RU2156762C1; NO985679L; WO1997046548A1; DE69722202D1; CA2256718A1; NO985679D0; KR100314986B1; HUP0101131A2; SK167798A3; TR199802538T2

Abstract

(57)【要約】構造式（Ｉ）を有する化合物であり、式中（ａ）ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ₂からなる群から選択され、（ｂ）各Ｙは独立に水素、または１個から約４個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状アルカニルであるか、あるいは２個のＹが結合して３個から約７個の炭素原子を有するアルカニル環を形成し、（ｃ）Ｚは３個から約１０個の水素以外の原子を有する分枝または環状アルキルであり、（ｄ）ＷはＯまたはＳであり、（ｅ）Ｒは飽和または二重結合もしくは三重結合を有する一または二不飽和性の、直鎖、分枝または環状アルキルまたはアリールであり、Ｒは１個から約１５個の水素以外の原子を有する。上記の化合物を含む医薬組成物、ならびにこのような化合物を用いて炎症または痛みを治療する方法。

Description

【発明の詳細な説明】抗炎症剤として有用なジヒドロベンゾピランおよび関連化合物技術分野本発明は非ステロイド性抗炎症薬、特に置換ジヒドロベンゾピランおよび関連化合物に関する。発明の背景ある種のジヒドロベンゾピラン化合物および構造が類似した化合物は重要な疾病変更活性を有することがわかっている。このような化合物、その製造法および利用法は以下の参考資料に開示されている。BernardonおよびJean-Michelの「二芳香族性プロピニル化合物、それらを含有する医薬品組成物および化粧品、ならびにそれらの使用（Biaromatic propynyl compounds，pharmaceutical composit ions and cosmetics containing them，and their uses）」，EP661258A1、95年７月５日； Yoshimura，Hiroyuki; Nagai，Mitsuo; Hibi，Shigeki; Kikuchi，K ouichi; Abe，Shinya; Hida，Takayuki; Higashi，Seiko; Hishinuma，Ieharu; Yamanaka，Takashiの論文「新規の種類のレチノイン酸受容体拮抗剤：複素環を有する安息香酸誘導体の合成および構造活性相関（A Novel Type of Retinoic A cid Receptor Antagonist: Synthesis and Structure-Activity Relationships of Heterocyclic Ring-containing Benzoic Acid Derivatives）」，J．Med．Ch em．vol.38，No.16，pp.3163-73、1995年；Yoshimura，Hiroyuki; Nagai，Mitsu o; Hibi，Shigeki; Kikuchi，Koichi; Hishinuma，Ieharu; Nagakawa，Junichi; Asada，Makoto; Miyamoto，Norimasa; Hida，Takayuki他の「レチノイド受容体（ＲＡＲ）に結合する複素環式カルボン酸誘導体（Heterocyclic carboxylic ac id derivatives which bind to retinoid receptors（RAR））」，WO 9414777 A 1、94年７月７日；Klaus，Michael; Mohr，Peterの「免疫調整剤としてのベンゾチエピン、ベンゾチオピランおよびベンゾチオフェンの製造および処方（Prepar ation and formulation of benzothiepins，-thiopyrans，and-thiophenes as i mmumomodulators）」，EP 568898 A1、93年11月10日; Bernardon，Jean Michel の「４−（２−アリール− ２−ヒドロキシエトキシ）サリチル酸エステルおよび薬剤としてのその類似体の製造および処方（Preparation and formulation of 4-(2-aryl-2-hydroxyethoxy ）salicylates and analogs as drugs）」，EP 514264 A1 、92年11月19日；Spr uce，Lyle W.; Gale，Jonathan B.; Berlin，K．Darrell; Verma，A.K.; Breitm an，Theodore R.; Ji，Xinhua; Van der Helm，Dickの論文「新規ヘテロアロチノイド：合成および生物活性（Novel heteroarotinoids;synthesis and biologi cal activity）」，J．Med．Chem.，vol.34，No.1，pp.430-9; 1991年; Kagechi ka，Hiroyuki; Kawachi，Emiko; Hashimoto，Yuichi; Shudo，Koichiの論文「レチノ安息香酸。２．カルコン−４−カルボン酸およびフラボン−４’−カルボン酸の構造活性相関（Retinobenzoic acids．2．Structure-activity relationshi ps of chalcone-4-carboxylic acids and flavone-4'carboxylic acids）」，J ．Med．Chem．vol.32，No.4，pp.834-40; 1989年; Shuto，Koichiの「抗腫瘍剤としてのベンゾピランおよびベンゾチオピラン誘導体の製造（Preparation of b enzopyran and benzothiopyran derivatives as antitumor agents）」，1987年 3月9日に公開された特開昭62-53981号公報; Waugh，Kristy M.; Berlin，K．Dar rell; Ford，Warren T; Holt,Elizabeth M.; Carrol，John P.; Schomber，Paul R.; Thompson，M．Daniel; Schiff，Leonard J.の論文「選択されたヘテロアロチノイドの合成および特徴付け。ビタミンＡ欠乏ハムスターの気管組織培養で評価した薬理活性。１，１−二酸化−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イルメチルケトンおよびエチル（Ｅ）−ｐ−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン −６−イル）プロペニル］ベンゾエートの単結晶Ｘ線回折分析（Synthesis and characterization of selected heteroarotinoids．Pharmacological activity as assessed in vitamin A deficient hamster tracheal organ cultures．Sing le-crystal x-ray diffraction analysis of 4,4-dimethylthiochroman-6-yl me thyl ketone 1,1-dioxide and ethyl(E)-p-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl) propenyl]benzoate）」，J．Med．Chem．vol.28，no.1，pp.116-24，1985 年；C handraratna．Roshantha A.S.の「レチノイド様活性を有する（クロマニルエチニル）ヘテロサイクリルカルボン酸の製造（Preparation of (chromanylethynyl)heterocyclyl-carboxylates having retinoid-like activit y）」，US 5089509 A、92年2月18日; Chandraratna．Roshanta A.S.の「レチノエート類似体としての６−（アリールアルキニル）ベンゾ（チオ）ピランの製造（Preparation of 6-(arylalkynyl)benzo(thio)pyrans as retinoate analogs）」，EP 419132 A2、91年3月27日; Berlin，Kenneth D.; Ford，Warren T.; Raja dhyaksha，Shirish N.; Gale，Jonathan B.; Spruce，Lyle W.の「抗癌剤としてのヘテロアリールレチノイド類似体の製造（Preparation of heteroaryl retino id analogs as anticancer agents）」，US 4977276 A、90年12月11日; Berlin ，Kenneth D.; Ford，Warren T.; Rajadhyaksha，Shirish N.; Gale，Jonathan B.; Spruce，Lyle W.の「抗癌剤ヘテロアロチノイド（Anticancer heteroarotin oids）」，US 4833254 A、89年5月23日; Berlin，Henneth D.; Holt，Elizabeth M; Ford，Warren T.; Thompson，Mark Dの「抗癌剤としてのヘテロアロチノイド化合物（Heteroarotinoid compounds as anticancer agents）」，US 4826984 A、89年5月2日; Chandraratna．Roshantha A.S.の「レチノイン酸様薬剤としての（チオクロマニルエチニル）および（クロマニルエチニル）安息香酸誘導体、その製造およびそれを含有する処方（(Thiochromanylethynyl)-and(chromanylet hynyl)benzoic acid derivatives as retinoic acid-like drugs，their prepar ation，and formulations containing them）」，EP 290130 A1、88年11月9日; Chandraratna．Roshantha A.S.の「レチノイド様活性を有する複素環式芳香族基および複素環式二環式基を有する二置換アセチレンの製造（Preparation of dis ubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups h aving retinoid-like activity）」，EP 284288 A1、88年9月28日; Klaus，Mich ael; Loeliger，Peterの「新生物阻害剤として有用なおよび皮膚疾患の治療のための（フェニルプロペニル）複素環化合物の製造および処方（Preparation and formulation of (phenylpropenyl)heterocycles useful as neoplasm inhibitor s and for treatment of dermatoses）」，US 4678793 A、87年7月7日; Spruce ，Lyle W.Rajadhyaksha，Shirish N.; Berlin，K．Darrell; Gale，Jonathan B. ; Miranda Edgar T.; Ford，Warren T.; Blossey，Erich C.，Verma A.K.，Hoss ain M.B.らの論文「ヘテロアロチノイド。合成、特徴付け、およびこの系のオルニチン脱炭酸酵素活性誘導阻害およびＨＬ−６０細胞の末端分化誘導の評価による生物活性（Heteroarotinoids．Synthesis，characterization，and biological activity in terms of an assessment of these systems to inhibit the induction of ornithine decarboxylase activity and to induce terminal differentiation of HL-60 cells）」，J．Med．Chem.，vol.30，no.8，pp.1474-82，1987年; Shu to，Koichiの「抗腫瘍剤としてのベンゾピランおよびベンゾチオピランの製造（ Preparation of benzopyran and benzothiopyran derivatives as antitumor ag ents）」，1987年3月9日に公開された特開昭62-53981号公報; Chan，Rebecca Le ung Shun; Chan，Rebecca Leung-shun; Hobbs，Peter Dの「ベンゾノルボルネニル、ベンゾピラニルおよびベンゾチオピラニルレチノイン酸類似体（Benzonorbo rnenyl-，benzopyranyl-and benzothiopyranylretinoic acid analog）」，WO 8 500806 A1 850228; Waugh，Kristy M.; Berlin，K．Darrell; Ford，Warren T; Holt，Elizabeth M.; Carrol，John P.; Schomber，Paul R.; Thompson，M．Dan iel; Schiff，Leonard J.,の論文「選ばれるヘテロアロチノイドの合成および特徴付け。ビタミンＡ欠乏ハムスターの気管組織培養で評価した薬理活性。１，１ −二酸化−４，４−ジメチルチオクロマン−６−イルメチルケトンおよびエチル（Ｅ）−ｐ−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）プロペニル］ベンゾエートの単結晶Ｘ線回折分析（Synthesis and characterization of se lected heteroarotinoids．Pharmacological activity as assessed in vitamin A deficient hamster tracheal organ cultures．Single-crystal x-ray diffr action analysis of 4,4-dimethylthiochroman-6-yl methyl ketone 1,1-dioxid e and ethyl(E)-p-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)propenyl]benzoate）」，J．Med．Chem．vol.28，no.1，pp.116-24，1985年; Dawson，Marcia I.; Hobb s，Peter D; Derdzinski，Krzysztof; Chan，Rebecca L.S.; Gruber，John; Cha o，Wanru; Smith，Saundra; Thies，Richard W.; Schiff，Leonard J.の論文「コンフォメーション制限性レチノイド（Conformationally restricted retinoid s）」J．Med．Chem．vol.27，no.11，pp.1516-31、1984年; Klaus，Michael; Lo eliger，Peterの「複素環式化合物（Heterocyclic compounds）」，DE 3316932 A1、83年11月17日; Dauksas，V.; Gaidelis，P.; Petrauskas，O.; Udrenaite，E.; Gasperaviciene，G.; Raguoti ene，N.の論文「アシル置換したベンゾオキサおよびベンゾジオキサ複素環式化合物およびその非環式類似体の合成および抗炎症活性（Synthesis and antiinfl ammatory activity of acyl-substituted benzoxa-and benzodioxaheterocycles and their acyclic analogs）」Khim.-Farm．Zh．Vol.21 no.5 pp.569-73 1987 年; Dauksas，V.; Gaidelis，P.; Udrenaite，E.; Petrauskas，O.; Brukstus， A.の論文「６−アシル置換されたベンゾ−１，４−ジオキサンおよびクロマンの合成および抗炎症活性（Synthesis and antiinflammatory activity of 6-acyl substituted benzo-1,4-dioxanes and chromans）」Khim.-Farm．Zh．vol.19，n o.9，pp.1069-71、1985年; Yoshimura，Hiroyuki; Nagai，Mitsuo; Hibi，Shige ki; Kikuchi，Koichi; Hishinuma; Ieharu; Nagakawa，Junichi; Asada，Makoto ; Miyamoto，Norimasa; Hida，Takayukiらの「レチノイド受容体（ＲＡＲ）に結合する複素環式カルボン酸誘導体（Heterocyclic carboxyclic acid derivative s which bind to retinoid receptors(RAR)）WO 9414777 A1、94年7月7日; Chan draratna，Roshantha A.S.の「クロマンカルボン酸フェニルおよびレチノイド活性を有する類似体の製造（Preparation of phenyl chromancarboxylates and an alogs having retinoid activity）」，US 5006550 A、91年4月9日; Chandrarat na．Roshantha A.S.の「レチノイド様活性を有する、フェニル基および２−置換クロマニルまたはチオクロマニル基で二置換されたアセチレンの製造（Preparat ion of acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity）」，US 4 980369 A、90年12月25日; Chandraratna，Roshantha A.S.の「クロマンカルボン酸フェニルおよびレチノイド様活性を有する類似体の製造（Preparation of phe nyl chromancarboxylates and analogs having retinoid activity）」，US 500 6550 A、91月4月9日; Berlin，Kenneth D.; Holt，Elizabeth M; Ford，Warren T.; Thompson，Mark D.の「抗癌剤としてのヘテロアロチノイド化合物（Heteroa rotinoid compounds as anticancer agents）」，US 4826984 A 、89 月5月2日; Lang，Gerard; Solladie，Guy; Forestier，Serge; Lagrange，Alain の「化粧品および医薬品組成物に有用な新規クロマンおよびチオクロマン誘導体の製造（Preparation of new chroman and thiochroman derivatives useful in cosmetics and medicinal compositions）」GB 2188634 A1、87月10月7日; Shr oot，Braham; Eustache，Jaques; Bernardon，Jean Michelの「アリールベンゾアゾールならびに酸素およびイオウを含む類似体（Arylbenzazoles and their o xygen and sulfur analogs）」DE 3533308 A1、86月3月27日。この種の他の化合物は殺虫剤の製造の中間物としての用途がある。Sugizaki，Hiroyasu; Totani， Tetsuya; Yanagi，Mikioの「クロマンカルボン酸誘導体の製法（Method for pre paration of chromancarboxylic acid derivative）」，1995年1月13日に公開された特開平7-10866号公報; Sugizaki，Hiroyasu; Totani，Tetsuya; Yanagi，Mi kioの「アセトフェノン誘導体およびその製法（Acetophenone derivative and m ethod for its preparation）」，94年11月29日に公開された特開平6-329661号公報; Sugizaki，Hiroyasu; Totani，Tetsuya; Yanagi，Mikioの「新規安息香酸誘導体およびその製法（Novel benzoic acid derivative and method for its p reparation）」，1994年11月29日に公開された特開平6-329660号公報。本発明の一目的は、有効な抗炎症活性および／または鎮痛活性を有する新規化合物を提供することである。本発明の他の目的は、有害な副作用をほとんど起こさないそのような新規化合物を提供することである。本発明の他の目的は、その新規化合物を使用して炎症および／または痛みを治療する方法を提供することである。発明の概要本発明の化合物は以下の構造を有する。ここで（ａ）ＸはＯ，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ₂からなる群から選択され、（ｂ）各Ｙは独立に水素、または１個から約４個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状アルカニルであるか、あるいは２個のＹが結合して３個から約７個の炭素原子を有するアルカニル環を形成し、（ｃ）Ｚは３個から約１０個の水素以外の原子を有する分枝または環状アルキルであり、（ｄ）ＷはＯまたはＳであり、（ｅ）Ｒは飽和または二重結合もしくは三重結合を有する一または二不飽和性の、直鎖、分枝または環状アルキルまたはアリールであり、Ｒは１個から約１５個の水素以外の原子を有する。発明の詳細な説明別に表示しない限り本明細書においては、「アルキル」および「アルカニル」は飽和または不飽和の、非置換または置換された直鎖、分枝または環状炭化水素鎖を指す。好ましいアルキルは直鎖である。好ましい分枝アルキルは１個または２個の分枝を有し、好ましくは１個の分枝を有する。好ましい環状アルキルは単環であるか、または直鎖と単環の組合せで、特に単環の末端を有する直鎖である。好ましいアルキルは飽和である。不飽和アルキルは１個以上の二重結合を有し、かつ／または１個以上の三重結合を有する。好ましい不飽和アルキルは１個または２個の二重結合、または１個の三重結合、より好ましくは１個の二重結合を有する。好ましいアルキルは非置換である。好ましい置換アルキルは１、２または３置換のものであり、より好ましくは１個置換されたものである。好ましいアルキル置換基はハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、アシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ（例えば、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例えば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、アリール（例えばフェニル、トリル、アルキルオキシフェニル、アルキルオキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、アミノ（例えば、アミノ、モノおよびジＣ₁−Ｃ₃アルカニルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ）Ｃ₁−Ｃ₃アルカニルアミド、カルバムアミド、ウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、Ｎ’Ｎ’−ジアルキルウレイド、Ｎ ’Ｎ’Ｎ−トリアルキルウレイド、グアニジノ、Ｎ’−アルキルグアニジノ、Ｎ ’Ｎ''−ジアルキルグアニジニオノまたはアルコキシカルボニルを含む。好ましいアルキル類には、酸素、硫黄、窒素およびその組合せからなる群から選択されたヘテロ原子を有するアルキル類も含まれる。本明細書では、「アルカニル」は飽和アルキルを意味する。本明細書では、「アルコキシ」は−Ｏ−アルキルを意味する。本明細書では、「末端炭素原子」は１個の非水素原子のみに結合したアルキル鎖の炭素原子を指し、「非末端炭素原子」は２個以上の非水素原子に結合したアルキル鎖の炭素原子を意味する。本明細書では、「アリール」は６個から約１０個の炭素原子を有する、非置換または置換芳香環を有する部分を意味する。好ましいアリールはフェニルとナフチルであり、最も好ましいアリールはフェニルである。好ましいアリールは非置換である。好ましい置換アリールは一、二または三置換されたものであり、より好ましくは一置換のものである。好ましいアリール置換基には、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ハロが含まれる。好ましいアルキル置換基はメチル、エチルおよびプロピルである。本明細書では、「ヘテロ環」は２個から約６個の炭素原子と、Ｏ、ＳおよびＮ原子から選ばれる１個から約４個のヘテロ原子を含む３個から約８個の環原子を有する、飽和または不飽和非芳香環を有する部分を意味する。好ましいヘテロ環は飽和のものである。好ましいヘテロ環は、環に１個または２個のヘテロ原子、好ましくは環に１個のヘテロ原子を含み、環に５個または６個の原子を有するものである。特に好ましいヘテロ環には、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアゾリジニル、イソチアゾリジニル、アゼピニル、オキセピニル、トリアゾリジニルが含まれる。ヘテロ環は非置換または置換されており、好ましくは非置換のものである。好ましい置換ヘテロ環は、一、二または三置換のものであり、より好ましくは一置換のものである。好ましいヘテロ環置換基には、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アミノ、アミド、ウレイド、グアニジノ、チオカルバムアミド、チオウレイドが含まれる。本明細書では、「ヘテロアリール」は１個から５個の炭素原子と、Ｏ、ＳおよびＮ原子から選ばれる１個から４個のヘテロ原子を含む、５個または６個の環原子を有する芳香環を有する部分を意味する。好ましいヘテロアリール類は環に１個または２個のヘテロ原子、好ましくは環に１個のヘテロ原子を有するものである。特に好ましいヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラニル、チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、オキサチアゾリルである。ヘテロアリールは非置換または置換されており、好ましくは非置換である。好ましい置換ヘテロアリール類は一、二または三置換のものであり、より好ましくは一置換のものである。好ましいヘテロアリール置換基には、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アミノ、アミド、ウレイド、グアニジノ、チオカルバムアミド、チオウレイドが含まれる。本明細書では、「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。好ましいハロはフルオロ、クロロ、ブロモであり、より好ましくはクロロとブロモで、特にクロロが好ましい。本発明は次の構造を有する化合物に関するものである。上記の構造において、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂である。好ましいＸはＯまたはＳであり、最も好ましくは、ＸはＯである。上記の構造において、各Ｙは独立に水素、または１個から約４個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状アルカニルから選ばれるか、あるいは複数のＹが互いに結合して環に３個から約７個の炭素原子を有する環状アルカニル環を形成している。各Ｙは好ましくは水素、メチル、エチルまたはシクロプロピル、より好ましくは水素またはメチル、最も好ましくはメチルである。複数のＹが互いに結合して環を形成する時、その環は好ましくはシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル、より好ましくはシクロプロピルである。上記の構造において、Ｚは３個から約１０個の水素以外の原子を有する分枝または環状アルキルからなる群から選ばれる。Ｚは好ましくは約４個から約８個の炭素原子、より好ましくは約４個から約６個の炭素原子を有する分枝アルカニルである。Ｚは好ましくは２個以上の分枝、より好ましくは２個の分枝を有する分枝アルカニルである。好ましい分枝アルカニルＺは、ｔ−ブチル、イソプロピル、ネオペンチルで、最も好ましくはｔ−ブチルである。好ましい環状アルカニルＺは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであり、最も好ましくはシクロペンチルである。上記の構造において、ＷはＯまたはＳである。上記の構造においてＲは、飽和または二重結合を有する一または二不飽和性の、直鎖、分枝または環状アルキルまたはアリールで、Ｒは１個から約１５個の水素以外の原子を有する。好ましいＲは約２個から約９個の水素以外の原子を有し、より好ましいＲは約３個から約７個の水素以外の原子を有する。アルキルＲの好ましい置換基には、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ハロ、フェニル、カルボキシ、ヘテロ環およびヘテロアリールが含まれ、より好ましくはヒドロキシ、チオール、ハロおよびヘテロ環、さらにより好ましくはヒドロキシとクロロである。好ましい直鎖アルキルＲは、メチル、エチル、ｎ−プロピルとｎ−ブチルを含むアルカニルである。好ましい直鎖アルカニルＲは、非置換または置換されており、置換されている場合はヒドロキシまたはハロ、特にクロロで一置換されたものが好ましい。好ましい分枝鎖アルキルＲは、好ましくは１個のアルカニル分枝、より好ましくは１個のメチル分枝を有するアルカニルである。好ましい分枝鎖アルカニルＲは非置換または置換されており、置換されている場合はヒドロキシまたはハロで特にクロロで一置換されたものが好ましい。好ましい環状アルキルＲはアルカニル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル、あるいは末端にシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル、好ましくはシクロプロピルを有するＣ₁から約Ｃ₄の直鎖アルカニルである。好ましい環状アルカニルＲは非置換のものである。好ましい不飽和アルキルＲは、二重結合を有し、好ましくはカルボニル炭素原子に結合した炭素原子と隣接する非末端炭素原子との間に二重結合を有する。好ましい不飽和アルキルＲは非置換のものである。好ましい不飽和アルキルＲは、直鎖または１個の分枝、好ましくは１個のメチル分枝を有する分枝鎖である。好ましい環状アリールＲはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。好ましい環状アリールＲは非置換のものである。本発明の好ましい化合物は、ＷがＯで、以下の表に示すＸ、Ｒ、２個のＹ、Ｚがついた上記の構造を有するものを含む。化合物No. ＲＸＹＺ１ブチルＯメチル、メチルｔ−ブチル２３−シクロプロピルプロピルＯメチル、メチルｔ−ブチル３２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルＯメチル、メチルｔ−ブチル４２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルＯＨ、Ｈｔ−ブチル５２−メチル−１−プロペニルＯＨ、Ｈｔ−ブチル６２−クロロ−２−メチルプロピルＯＨ、Ｈｔ−ブチル７ブチルＳメチル、メチルｔ−ブチル８３−テトラヒドロフリルＳメチル、メチルｔ−ブチル薬理活性の測定・評価のために、本化合物の動物試験を当業者に周知のさまざまな方法を用いて実施する。本化合物の抗炎症活性は、炎症反応の特徴である局部浮腫を和らげる本化合物の性能を試験する目的で設計された検定法を用いて好都合に実証できる。このような周知の試験方法の例としては、ラット・カラゲナン浮腫試験、オキサゾロン誘発炎症マウス耳試験、マウス・アラキドン酸誘発炎症耳試験が含まれる。鎮痛活性は、マウス・フェニルベンゾキノン誘発苦悶試験、ラットのRandall&Selitto試験など周知のモデルで試験できる。別の有用な周知の試験は、急性よりはむしろ慢性の抗炎症活性、抗関節炎および抗吸収性活性の評価に有効なモデルであるラットアジュバンド関節炎試験である。これらを含めた薬理活性の適切な試験は以下の参考資料に開示され、かつ／または引用されている。すなわち、１９７８年１２月１９日発行のMooreの米国特許第４１３０６６６号；１９８４年２月１４日発行のKatsumi他の米国特許第４４３１６５６号；１９８４年４月３日発行のKatsumi他の米国特許第４４４０７８４号；１９８５年３月２８日に公開されたKatsumi他の日本国特開昭６０− ５４３１５号；１９８２年９月１日に公開された山之内製薬株式会社のヨーロッパ特許出願第0059090号；Opas，E.V.，R.J．Bonney & J.L．Humesの論文「アラキドン酸で炎症を起こしたマウスの耳でのプロスタグランジンおよびロイコトリエンの合成（Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflam ed by Arachadonic Acid）」，皮膚科研究雑誌（The Journal of Investigative Dermatology），Vol.84，no.4，pp.253-256，1985年; Swingle，K.F.，R.L．Bel l & G.G.I．Moore「抗酸化剤の抗炎症活性（Anti-inflammatory Activity of An tioxidants）」，抗炎症剤およびリウマチ治療剤（Anti-inflammatory and Anti rheumatic Drugs），K.D．Rainsford編，CRC Press，Inc.，Vol.III，Chapter 4 pp.105-126，1985年; Adamkiewicz，V.W.，W.B．Rice & J.D．McCollの論文「正常ラットおよび副腎摘出ラットにおけるトリプシンの消炎作用（Antiphlogist ic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats）」，カナダ生化学および物理学雑誌（Canadian Jounral of Biochemistry & Physiology），vol.33，pp.332-339，1955年; Sellye，H.の論文「関節炎の病因への副腎皮質の関与に関する詳細な研究（Further Studies Concerning the Participation o f the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis）」，英国医学雑誌（Britlsh Medical Journal），Vol.2,pp.1129-1135，1949年;およびWinter，C. A.，E.A．Risley およびG.W．Nussの論文「抗炎症剤試験法としてのラットの後肢におけるカラゲナン誘発浮腫（Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of t he Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs）」,実験生物学および医学学会紀要（Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine），vol.111，pp.544-547，1962年; Otterness，I.，およびM.L．Bliven著「非ステロイド性抗炎症剤を調べるための臨床検査法（Laboratory Methods for Testi ng Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）」，非ステロイド系抗炎症剤（Nons teroidal Antiinflammatory Drugs），J.G．Lombardino編，John Wiley & Sons ，Inc.社，Chapter 3，pp.111-252，1985年; Hitchens，J.T.，S．Goldstein，L ．Shemanoおよび J.M．Beilerの「実験的に誘発した疼痛の３つのモデルにおける刺激薬の鎮痛作用（Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Ex perimentally-Induced Pain）」，Arch．Inc．Pharmacodyn，Vol.169，no.2，pp .384-393，1967年; Milne，G.M.および T.M．Twomey「動物におけるピロキシカムの鎮痛特性および実験的に測定した血漿濃度との相関（The Analgetic Proper ties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimantally Determi ned Plasma Levels）」，薬剤と作用（Agents and Actions），Vol.10， No.1/2，pp.31-37，1980年; Randall，L.O.およびJ.J．Selitto「炎症組織における鎮痛活性の測定法（A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue）」，Anch．Int．Pharmacodyn．Vol.111，no.4，pp.409-419， 1957年; Winter，C.A．& L．Faltakerの「刺激薬および種々の抗侵害受容薬の非経口投与により影響される侵害受容閾値（Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptiv e Drugs）」，J．Pharmacol．Exp．Ther.，Vol.148，no.3，pp.373-379，1965年；これら全ての参考文献の開示を参照により本明細書に組み込む。多くの抗炎症薬、特に非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は胃腸に望ましくない副作用を引き起こし、特に経口服用時に起こるが、このような副作用には潰瘍やびらんも含まれる。これらの副作用は、多くは無症候であるが、入院を必要とする程に重症となり、また死亡に至る場合さえある。本発明の化合物は他のＮＳＡＩＤに比較してこのような胃腸の副作用を起こすことが少ない。本発明の化合物のあるものは、胃保護作用すら有し、特にエタノール（アルコール）や他のＮＳＡＩＤが原因の潰瘍やびらんから胃と腸を守る。ＮＳＡＩＤのあるものは、規則的に服用するとある種の肝臓酵素の全身レベルを望ましくないほどに増大させる。本発明の化合物には一般に肝臓酵素の副作用がほとんどないか、または全くない。本発明で有用な化合物は以下の一般的な反応スキームを用いて作成することが可能である。スキーム１スキーム１において、Ｒ、Ｙ，Ｚは上で定義した通りである。スキーム１に出発物質としてある置換フェノールは周知の市販されているものか、または当業者には周知の方法で簡単に調製できる。このような出発物質のフェノールの臭素化はスキーム１に示すようにして実施できる。例えば、２，４−ジブロモ−６−ｔ −ブチルフェノールはメタノール中で２−ｔ−ブチルフェノールを臭素と反応させて得られる。ハロゲン化アリルを用いたこのような臭素化置換フェノールのアリル化をスキーム１のステップ２に示す。４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン、５−ブロモ −３−エチル−３−ペンテンまたはシクロペンチリジンメチルクロライドなどのハロゲン化アリルを、専門の有機化学者にとっては容易に明らかである反応条件を用いて適切な臭素化置換フェノールと反応させる。例えば、アセトン中、炭酸カリウムと触媒としてのヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの存在下で、４ −ブロモ−２−メチル−２−ブテンを置換フェノールと反応させると相当するアリル化化合物が得られる。アリル化化合物は相当するアルコールを介してジヒドロベンゾピランに環化される。２−ブロモ基のリチウムハロゲン交換と、それに続くプロトン性反応の後、酢酸水銀でのオキシ水銀化および水素化ホウ素ナトリウムとの反応により、相当するアルコールを生じる。アルコールのジヒドロベンゾピランへの閉環は、各種のルイス酸の影響を受ける。ニトロメタン中の、塩化アルミニウムの使用は上に記載した。残るブロモ置換基の除去は、パラジウム-カーボンなど無機触媒上での水素化分解、またはリチウムハロゲン交換とその後に続く水などのプロトン供給源によるクエンチングなど当技術分野で周知の方法で実施できる。本発明の化合物はいくつかの方法の１つで供給される縮合環化合物から調製される。既に述べたように適切なカルボン酸を用いるこのような縮合環化合物のアシル化は、当業者にとっては容易に明らかな反応条件下で達成できる。例えばこの反応は、適切な温度で、それのみで、またはＣＨ₂Ｃｌ₂など不活性なハロゲン化溶媒中で、無水トリフロロ酢酸などの活性剤を用いて達成することができる。別法として、同じ変換が、適切な有機カルボン酸から周知の方法によって誘導された酸塩化物と塩化アルミニウムなどのルイス酸触媒を用いて達成できる。一般的に本反応に必要な適切な有機カルボン酸は周知で市販されているか、また当業者によって容易に調製できる。スキーム２スキーム２はＹ＝Ｈである化合物の合成法の概略を示している。図１に示したものと同じジブロモフェノールを出発物質として使用する。１，３−ジブロモプロパンによるアルキル化でトリブロモエーテルが得られる。閉環と４−ブロモ基の除去は過剰なブチルリチウムを用いて１ステップで達成できる。アシル化は上記のスキーム１に述べた方法と同じやり方で達成できる。スキーム３スキーム３は８位にＺ基があるチオクロマンの合成の概略を示している。出発物質の置換チオフェノールを４−ブロモ−２−メチル−２−ブテンとアルキル化し、得られたチオエーテルをリン酸と五酸化リンを用いて閉環する。置換チオクロマンを例えば酸塩化物および四塩化スズと反応させるなど通常の方法でアシル化する。以下の非限定的な例は本化合物の合成に関する追加の情報を提供するものである。実施例１１−（８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン− ６−イル）−１−ペンタノン２，４−ジブロモ−６−ｔ−ブチルフェノール．アルゴンガスの入り口、還流冷却器、添加用ロート、効果的なマグネチック・スターラーを装備した２Ｌの３口フラスコに２−ｔ−ブチルフェノール（１５０．２ｇ，１．００ｍｏｌ）とメタノール（３００ｍｌ）を入れる。純粋なＢｒ₂（３２１．６ｇ，２．０１ｍｏｌ，２．０１当量）を一滴ずつ３０分以上かけて加えながら攪拌した溶液を氷浴で冷却する（注意：この反応は発熱性である。滴下の速度を調整すること）。反応はＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ、２％酢酸エチル／ヘキサン）でモニターし、２時間後に終了する。反応混合物を反応に使用したフラスコを洗った２０ｍｌの洗浄液と共に１Ｌのビーカに移す。赤色の溶液は急速に固化して鮮やかなオレンジ色の結晶塊になる。結晶塊を蒸気浴上で加熱して再溶解させ、次に水４０ｍｌ中のＮａ₂Ｓ₂Ｏ₅（１．４５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）溶液を加え、直ちに新鮮なメタノール（６０ｍｌ）を加える。得られた懸濁液を蒸気浴で１０分間再加熱し（混合物は再溶解しない）、次に室温まで冷却させながら激しく攪拌する。３０分後に全ての黄色が実質的に消え、かすかにオレンジがかった白色結晶が析出する。これをろ過し、空気乾燥させると表題化合物がかすかにオレンジがかった白色の小板として得られる。２，４−ジブロモ−６−ｔ−ブチル−１−（２−ブテニルオキシ−３−メチル）ベンゼン．２，４−ジブロモ−６−ｔ−ブチルフェノール（１０．００ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液にＫ₂ＣＯ₃（６．７３ｇ，４８．７ｍｍｏｌ、１．５当量），触媒量のｎ−Ｂｕ₄ＮＩ、および４−ブロモ −２−メチル−２−ブテン（５．８０ｍｌ、３９．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。得られる懸濁液を室温で４８時間攪拌し、ろ過し濃縮する。残渣をシリカを充てんしたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサンで溶離）で精製して油状の表題化合物（１２．４０ｇ、１００％）を得る。４−ブロモ−２−ｔ−ブチル−１−（２−ブテニルオキシ−３−メチル）ベンゼン．冷却（−７８℃）した２，４−ジブロモ−６−ｔ−ブチル−１−（３ −メチル−２−ブテニルオキシ）ベンゼン（１２．４７ｇ、３３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ヘキサン（１００ｍｌ／２５ｍｌ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１３．３ｍｌ、２．５Ｍ／ヘキサン、３３．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下する。得られる薄黄色溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、水をゆっくりと加えてクエンチし、ヘキサンで希釈し、水で洗浄し、次に塩水で洗浄する。水層をヘキサンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し濃縮する。残渣をシリカのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサン）で精製して油状の表題化合物（９．３５ｇ、９５％）を得る。４−ブロモ−２−ｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ベンゼン．ＴＨＦ／水（２５ｍｌ／３０ｍｌ）中のＨｇ（ＯＡｃ）₂（６．３６ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の黄色懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−ブロモ−２−ｔ−ブチル−１−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）ベンゼン（５．９３ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）を滴下し室温で４時間攪拌する。得られる薄黄色溶液にＮａＯＨ（１５ｍｌ、３Ｍ）、続いて、ＮａＯＨ（５ｍｌ、３Ｍ）中のＮａＢＨ₄（０．７５ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液を加える。得られる灰色の懸濁液を室温で３０分間攪拌し、ヘキサンで希釈し、水、飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ、および塩水で洗浄する。水層をヘキサンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し濃縮する。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：１０／１から３／１で溶離）で精製して油状の表題化合物（４．２１ｇ、６７％）を得る。６−ブロモ−８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン．冷却（０℃）したＡｌＣｌ₃（１．６７ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ、１当量）のニトロメタン（２０ｍｌ）懸濁液に４−ブロモ−２−ｔ−ブチル−１− （３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ベンゼン（３．９４ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ）のニトロメタン（５ｍｌ）溶液を加える。得られる赤色溶液を０℃で攪拌する。１時間後に反応混合物に水をゆっくりと加えてクエンチし、ヘキサンで希釈、水および塩水で洗浄する。水層をヘキサンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し濃縮する。残渣をシリカのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサン）で精製して固体の表題化合物（２．８７ｇ、７７％）を得て、この化合物をヘキサンで再結晶させると、白色結晶が得られる。８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン．冷却（−７８℃）した６−ブロモ−８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−２，３− ジヒドロベンゾピラン（２．２９ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ヘキサン（２８ｍｌ／７ｍｌ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（３．７０ｍｌ、２．５Ｍ／ヘキサン、９．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下する。得られる薄黄色溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、水をゆっくりと加えて冷却し、ヘキサンで希釈して、１ＮＨＣｌ、次に塩水で洗浄する。水層をヘキサンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し濃縮する。残渣をシリカ充てんのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサンで溶離）で精製して固体の表題化合物（１．６０ｇ、９５％）を得る。この化合物はヘキサンを用いて再結晶させると、白色結晶となる。１−（８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン− ６−イル）−１−ペンタノン．純粋な８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル− ２，３−ジヒドロベンゾピラン（０．４０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）にペンタン酸（０．２０ｇ，１．９３ｍｍｏｌ、１．０５当量）と無水トリフロロ酢酸（０．２８ｍｌ、２．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。得られる赤色溶液を室温で２時間攪拌し、ヘキサンで希釈し、水で２回、次に塩水で洗浄する。水層をヘキサンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し濃縮する。残渣をシリカ充てんのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサン、ヘキサン／酢酸エチル：２０／１で溶離）で精製し、油状の表題化合物（０．４４ｇ、７９％）を得る。実質的に実施例１の方法の最終ステップを使用し（適切なカルボン酸について適当な置換を行って）以下の実施例２と５の本発明の化合物を得る。実施例２１−（８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン− ６−イル）−４−シクロプロピル−１−ブタノン実施例３１−（８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン− ６−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブタノン１−（８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン− ６−イル）−１−エタノン．ＡｌＣｌ₃（０．３２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍＬ）懸濁液に塩化アセチル（０．１５ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。得られる懸濁液を室温で５分間攪拌し、−７８℃に冷却する。８−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−４，４−ジメチルベンゾピラン（０．４４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）溶液を滴下する。添加の完了後、反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次に−７８℃ で水をゆっくり加えてクエンチする。得られる懸濁液を室温に戻し、ヘキサンで希釈し、水で２回と塩水とで洗浄する。水層をヘキサンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し濃縮する。残渣をシリカ充てんのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサン、ヘキサン／酢酸エチル；２０／１で溶離）で精製し、固体を得る。この化合物をヘキサンで再結晶させると白色固体の表題化合物（０．４０ｇ、７６％）となる。１−（８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン− ６−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブタノン．冷却（−７８℃ ）した１−（８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン−６−イル）−１−エタノン（０．３５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３．０ｍＬ）溶液にＴＭＳＯＴf（０．３２ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ，１．２当量）と（ｉ−Ｐｒ）₂ＮＥｔ（０．２８ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下する。得られる赤色混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次に１時間以上かけて室温に戻す。得られる薄赤色溶液を−７８℃に再冷却し、アセトン（０．１２ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）とＴｉＣｌ₄（０．１５ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加える。得られる濃赤色の溶液は３．５時間かけて室温に戻し，０．５Ｎ−ＨＣｌを加え、その混合物を３０分間攪拌する。反応混合物をヘキサンで希釈し、水と塩水で洗浄する。水層をヘキサンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し濃縮する。残渣をシリカ充てんのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサン、ヘキサン／酢酸エチル；１０／１で溶離）で精製し、これをペンタンで再結晶させると薄黄色固体の表題化合物（０．３０ｇ、７０％）を得る。実施例４１−（８−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブタノン１，５−ジブロモ−２−（３−ブロモプロピルオキシ）−３−ｔ−ブチルベンゼン．薄茶色の２，４−ジブロモ−６−ｔ−ブチルフェノール（５．００ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）のアセトン（７０ｍＬ）溶液に１，３−ジブロモプロパン（３．３０ｍＬ，３２．４７ｍｍｏｌ、２当量）とＫ₂ＣＯ₃（６．７０ｇ，４８．７２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、還流させる。１４時間後、混合物をろ過、濃縮し、残渣をシリカ充てんのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサンで溶離）で精製しオフホワイトの油を得、これをクーゲルロール（Kugelrohr ）蒸留すると薄黄色の油状の表題化合物（６．１３ｇ、８８％）を得る。８−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン．冷却（−９５℃、メタノール／エーテル、液体窒素）した１，５−ジブロモ−２−（３−ブロモプロピルオキシ）−３−ｔ−ブチルベンゼン（５．００ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ヘキサン（１００ｍＬ／２０ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム（１１．６０ｍＬ、２９．１４ｍｍｏｌ，２．５当量）を滴下して加え、−９５℃で３０分間攪拌し、−８０℃に加温する。４時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、水で２回および塩水で洗浄する。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し濃縮する。残渣をシリカ充てんのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサンで溶離）で精製して黄白色の油を得、これをクーゲルロール蒸留するとオフホワイトの油状の表題化合物（１．９２ｇ、８７％）を得る。１−（８−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン−６−イル）−１−エタノン．ＡｌＣｌ₃（０．５４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に塩化アセチル（０．２８ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。得られた懸濁液を−７８℃で３０分間攪拌し、８− ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン（０．７０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、添加ロートを用いて滴下する。添加の完了後、反応混合物（薄黄色沈殿物）を４時間以上かけて室温に戻す。得られた懸濁液を０℃に冷却し、水でクエンチし、水と塩水で洗浄する。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し濃縮する。得られる黄白色固体をヘキサンで再結晶させると白色結晶の表題化合物（０．６７ｇ、７９％）を得る。１−（８−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン−６−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブタノン．冷却（−７８℃）した８−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン−６−イル）−１−エタノン（０．４５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液にＴＭＳＯＴf（０．４５ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ、１．２０当量）と（ｉ−Ｐｒ）₂ＮＥｔ（０．４０ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して加える。得られる薄黄色混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、次に１時間以上かけて室温に戻す。得られる無色の溶液を−７８℃に再冷却し、アセトン（０．１７ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）とＴｉＣｌ₄（０．２１ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加える。得られる濃赤色の溶液を２時間かけて室温に戻し、１Ｎ−ＨＣｌを加え、その混合物を３０分間攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水と塩水で洗浄する。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、ろ過し濃縮する。残渣をシリカ充てんのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサン、ヘキサン／酢酸エチル；１０／１、８／１、４／１で溶離）で精製し粗油を得て、これを蒸留すると無色の油として表題化合物（０．４０ｇ、７２％）を得る。実施例５１−（８−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン−６−イル）−３−メチル−２−ブテン−１−オン実施例１の方法を使用した。実施例６１−（８−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン−６−イル）−３−クロロ−３−メチル−１−ブタノン１−（８−ｔ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾピラン−６−イル）−３−メチル−２−ブテン−１−オン（０．６２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＥｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）溶液に塩化水素ガスを約１５分間吹き込む。得られる溶液を室温で１時間攪拌し、そして濃縮する。得られるオフホワイトの油をシリカのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（ヘキサン、ヘキサン／酢酸エチル；１０／１で溶離）で精製し、薄黄色の油として表題化合物（０．４２５ｇ、６１％）を得る。実施例７８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−６−（１−オキソペンチル）−チオクロマン２−ｔ−ブチルフェニル−１−（３’−メチル−２’−ブテニル）スルフィド：鉱油中の水素化ナトリウム８０％分散液２ｇ（６９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ヘキサンで２度洗浄する。これに無水テトラヒドロフラン２０ｍＬを加える。混合物を０℃に冷却する。別に２−ｔ−ブチルチオフェノール１０ｇ（６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６０ｍＬに溶かす。これを水素化ナトリウム混合物にゆっくりと加える。これを０℃で４０分間攪拌する。次に無水テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン６．９ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）溶液を次いで加える。これを０℃で３０分間、室温で１５分間攪拌する。反応液をエーテル５００ｍＬで希釈し、１ＭＮａＯＨで洗浄する。有機物は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、黄褐色液の２−ｔ−ブチルフェニル１−（３’−メチル−２’−ブテニル）スルフィド１３．５ｇ（収率９６％）を得て、さらなる精製なしに使用する。８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチルチオクロマン：ベンゼン１１０ｍＬ中の２−ｔ−ブチルフェニル−１−（３’−メチル−２’− ブテニル）スルフィド１１ｇ（４７ｍｍｏｌ）および８５％Ｈ₃ＰＯ₄８．２５ｇ（７１．６ｍｍｏｌ）を１６時間還流させ攪拌する。次に８時間かけてＰ₂Ｏ₅５．５ｇ（１１６ｍｍｏｌ）を３回還流混合物に加える。反応液はさらに１６時間還流させ攪拌する。混合物を室温まで冷却する。溶液の上澄みを静かに除いて赤色の残渣を分液ロート内の１０％塩化ナトリウム溶液に移す。残渣をエーテルと１０％塩化ナトリウムで洗浄し、両方の洗浄液を分液ロートに加える。生成物をベンゼン／エーテル層に抽出し、それを塩溶液で再度洗う。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチルチオクロマン６．５ｇ（収率６０％）を得る。８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−６−（１−オキソペンチル）−チオクロマン：０℃でベンゼン１０ｍＬ中の８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチルチオクロマン５００ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）と塩化ペンタノイル０．２９ｍＬ（２．３４ｍｍｏｌ）に四塩化スズ０．２７ｍＬ（２．３４ｍｍｏｌ）を加える。反応液を０℃で１時間攪拌し、次にエーテルで希釈し、水と１０％塩化ナトリウムで各々洗浄する。生成物をフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィにより７：３ヘキサン：酢酸エチルで溶離させ、精製して表題化合物２５０ｍｇ（収率３７％）を得る。実施例８８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−６−（１−オキソ−１−（３−テトラヒドロフリル）メチル）チオクロマン０℃でベンゼン１０ｍＬ中の６００ｍｇ（２．５６ｍｍｏｌ）の８−ｔ−ブチル−４，４−ジメチルチオクロマンと０．３８ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の（＋／−）テトラヒドロ−３−フロ酸塩化物[ベンゼン４０ｍＬ中で（＋／−）テトラヒドロ−３−フロ酸１．５ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル１．３８ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）と５０℃で１時間反応させた後、減圧下で揮発物を濃縮させて調製する]に、四塩化スズ０．３２ｍＬ（２．７３ｍｍｏｌ）を加える。反応液を０℃で１時間攪拌し、次にエーテルで希釈し、水と塩化ナトリウムで各々洗浄する。生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより７：３ヘキサン：酢酸エチルで溶離し精製して、８ −ｔ−ブチル−４，４−ジメチル−６−（１−オキソ−１−（３−テトラヒドロフリル）メチル）チオクロマン２５７ｍｇを得る。本発明の組成物は、安全で有効な量の本化合物と、薬学的に許容可能な担体を含む。本明細書において「安全で有効な量」とは健全な医療上の判断の範囲内で治療を受ける状態において確実な緩和をはっきりと引き出すのに十分であるが、重大な副作用を避けるのに十分に少ない化合物の量（妥当な利益／リスク比）を指す。化合物の安全で有効な量は治療を受ける個々の状態、治療を受ける患者の年齢や体の状態、状態の重症度、治療期間、併用治療の性質、使用する個々の薬学的に許容可能な担体、担当医師の知識と見解内での要因などによって変化するものである。本発明の組成物は、好ましくは本化合物を約０．１重量％から約９９．９重量％、より好ましくは約２０重量％から約８０重量％、最も好ましくは約４０重量％から約７０重量％を含む。化合物に加えて、本発明の組成物は薬学的に許容可能な担体を含む。本明細書において「薬学的に許容可能な担体」という用語はヒトや低級動物への投与に適切な１種以上の、適合する固体または液体の充てん希釈剤またはカプセル化物質を指す。本明細書において「適合する」という用語は、通常の使用状況下でその組成物の薬としての効能が実質的に減少するような相互作用のない形で、組成物の成分を本化合物と、および互いに混合できることを指す。もちろん薬学的に許容可能な担体は治療を受けるヒトまたは低級動物への投与を適切にする程度に十分な高純度と低毒性を有していなければならない。薬学的に許容可能な担体または成分として使用できる物質の例としては乳糖、ブドウ糖、ショ糖などの糖類；コーンスターチ、ジャガイモでんぷんなどのでんぷん類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロースとその誘導体；粉末状のトラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油、コーン油、カカオ脂などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール類；アルギン酸；Tweens（登録商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香料；賦形剤；錠剤化剤；安定剤；抗酸化剤；保存剤；発熱性物質を含まない水；等張食塩水；リン酸緩衝液がある。本化合物に関連して使用する薬学的に許容可能な担体の選択は基本的にはその化合物の投与方法によって決まる。本物質を注射する場合は、静脈注射でないことが好ましく、好ましい薬学的に許容可能な担体は、血液適合性懸濁剤を含む無菌生理食塩水で、ｐＨが約７．４に調整されているものである。このような注射可能な組成物は、好ましくは本化合物を約１％から約５０％、より好ましくは約５％から約２５％含み、また一回の投与量あたり本化合物が約１０ｍｇから約６００ｍｇであることが好ましい。局所適用に適する薬学的に許容可能な担体には、ローション、クリーム、ゲル等の使用に適するものも含む。局所用組成物は、好ましくは皮膚緩和薬を約１％から約５０％含み、より好ましくは皮膚緩和薬を約５％から約２５％含む。このような局所用組成物は、好ましくは本化合物を約０．１％から約５０％含み、より好ましくは約０．５％から約１０％、また一回の投与量は好ましくは約５ｍｇから約１０００ｍｇである。本化合物の好ましい服用形態は経口である。したがって、好ましい単位剤形は本化合物の安全で有効な量を含む錠剤、カプセルなどであり、その量は、好ましくは約５ｍｇから約３５００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、最も好ましくは約２５ｍｇから約６００ｍｇである。本化合物の多くは疎水性である。水性ベースの組成物または水性媒体に溶けるか混和する組成物を提供したい場合は、可溶化剤を組成物中に含めることができる。このような可溶化剤の非限定的な例にはポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、ポリオキシエチレン（３５）ひまし油が含まれる。本発明の組成に適切な特に好ましい経口組成物は以下の米国特許に開示されている。１９９３年２月２３日発行のKelmおよびBrunsの「テブフェロン医薬組成物（Pharmaceutical Compositions of Tebufelone）」という名称の米国特許第５１８９０６６号、１９９４年１月２５日発行のKelmおよびDobrozsiの「テブフェロンの固形分散組成物（Solid Dispersion Compositions of Tebufelone）」という名称の米国特許第５２８１４２０号である。これらの参考資料を参照により本明細書に組み込む。本発明の別の態様は、炎症を特徴とする疾病を本化合物の安全で有効な量をこのような治療が必要な場合にヒトや低級動物に投与して治療または予防する方法である。本明細書において「炎症を特徴とする疾病」という用語は、炎症を伴うことが周知の状態を指し、関節炎（例えばリウマチ性関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、ライター症候群、感染性関節炎、および強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、ならびに痛風）ならびに同定可能な疾病に伴うかどうかにかかわらず炎症が存在するような状態も含む。さらに炎症を特徴とする疾病は、口腔における炎症（例えば歯肉炎または歯周病に伴う炎症）、消化管における炎症（例えば潰瘍、過敏性腸疾病）、皮膚疾患に伴う炎症（例えば乾癬、ニキビやその他皮膚の炎症）、気道に伴う炎症（例えば喘息、気管支炎、アレルギー）、中枢神経系（例えばアルツハイマー病）を含む。本発明の別の態様は、本化合物の安全で有効な量をこのような治療が必要なヒトや低級動物に投与して、痛みを治療または予防する方法である。本化合物を投与して治療または予防できる痛みは、末梢性疼痛、月経痛、歯痛、腰痛を含む。本発明の別の態様は、本化合物の安全で有効な量をこのような治療が必要なヒトや低級動物に投与して、炎症部位における酸化的損傷を予防する方法である。特定のメカニズムに限定されないが、本化合物はロイコトリエン合成を阻害し、それによって炎症部位における好中球の蓄積を減少させると考えられる。本発明の別の態様は、本化合物の安全で有効な量をこのような治療が必要なヒトや低級動物に投与して、胃または十二指腸の潰瘍またはびらんを治療または予防する方法である。特にエタノールまたは非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）によって引き起こされるこのような潰瘍やびらんは、好ましい本化合物を投与することにより、治療および／または予防できる。本化合物の胃腸に対する安全性や胃を保護する性質を測定する適切な検査法は周知である。急性の胃腸に対する安全性を測定する方法は開示されており、かつ／または以下の参考資料を参照する。Unangst，P.C.，G.P．Shrum，D.T．Connor，R.D．Dye rおよびD．J．Schrierの「5-リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼの二重阻害薬としての新規1,2,4-オキサジアゾールおよび1,2,4-チアジアゾール（No vel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors）」，J．Med．Chem.，第35巻 pp.3691-3698，1992 年、およびSegawa，Y，O．Ohya，T．Abe，T．Omata他の論文「新抗炎症薬、N-{3 -[3-(ピペリジニルメチル)フェノキシ]プロピル}-カルバモイルメチルチオ]エチル1-(p-クロロベンゾイル)5-メトキシ-2-メチル-3-インドリルアセテートの抗炎症、鎮痛、および解熱効果および胃腸毒性（Anti-inflammatory，Analgesis and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-infla mmatory Drug N-{3-[3-(piperidinylmethyl)phenoxy]propyl}-carbamoylmethylt hio] ethyl 1-(p-chlorobenzoyl)5-Methoxy-2-methyl-3- indolylacetate）」，Arzneim-Forsch./ DrugRes.，第42巻，pp.954-992，1992 年。ここに開示の方法で、一般的に動物の胃は化合物を投与して２時間後に測定される。亜慢性の胃腸に対する安全性を測定する方法は以下の参考文献に開示されており、および／またはこれらを参照する。Melarange，R.，C．Gentry他の論文「ナブメトンまたはその活性代謝物、6-メトキシ-2-ナフチル酢酸(6MNA)の抗炎症および胃腸での効果（Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects o f Nabumetone or Its Active Metabolite，6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid(6 MNA)）」，Dia．Dis．Sci．第37巻，pp.1847-1852，1992年、Wong，S.，S.J．Le e他の論文「潰瘍形成性の低い新規抗炎症薬、BF-389-Aの抗関節炎特性（Antiart hritic Profile of BF-389-A Novel Anti-inflammatory Agent With Low Ulcero genic Liability）」，Agents Actions，第37巻，pp.90-91，1992年。急性の胃保護を測定する方法は開示されており、かつ／または以下の参考資料を参照のこと。Playford．R.J.，D.A．Versey，S．Haldane，M.R．Alison，J．C alanの論文「インドメタシン誘発胃障害におけるフェンタニルの用量依存性効果（Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indomethacin-induced Gastric Dam age）」，消化（Digestion），第49巻，pp.198-203，1991年。ここに開示の方法では、メスのルイスラット（130−175ｇ）に胃を損傷させる量のインドメタシンを投与する２時間前と直前に、本化合物（４０ｍｇ／ｋｇｂ．ｉ．ｄ．（１日２回））または賦形剤を経口で投与する。ラットは４時間後にＣＯ₂による窒息で犠牲になる。胃体の損傷（ミリメートル単位の出血病変）をデジタル映像で測定する。本化合物の投与の好ましい形態は経口であるが、他の公知の投与方法もまた考えられる。例えば皮膚粘膜経由（例えば、経皮、直腸内など）および非経口（例えば、皮下注射、筋肉内注射、動脈内注射、静脈内注射など）。眼への投与や吸入も含まれる。このように特定の投与形態は、経口、経皮、経粘膜、舌下、鼻腔内、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下および局所適用などを含むが、これらに限定されない。本化合物の好ましい投与量は約０．２ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約１２ｍｇ／ｋｇである。好ましい注射可能な用量は、本化合物を約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ含む。好ましい局所的な用量は、皮膚の表面に塗布された本化合物を約１ｍｇ／ｃｍ²から約２００ｍｇ／ｃｍ²含む。好ましい経口用量は、本化合物約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約２ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ含む。このような用量は１日約１回から約６回投与されるのが好ましく、１日約２回から約４回がより好ましい。このような毎日の投与は最低１週間が好ましく、また最低２週間、最低１カ月、最低２カ月、６カ月、１年、２年以上も好ましい。以下の実施例は本発明を例示するものであり、これらに制限されるものではない。実施例Ａ錠剤形態の医薬組成物を、混合および直接圧縮のような慣用の方法によって調製する。配合は以下の通り。成分量（ｍｇ／錠）化合物１２００微結晶性セルロース１００デンプングリコレートナトリウム３０ステアリン酸マグネシウム３１日に２回経口的に投与する場合、上記の組成物はリウマチ性関節炎の患者の炎症を著しく軽減する。この組成物で変形性関節炎の患者に１日に２回投与すると著しい成果が得られる。実施例Ｂカプセル剤形の医薬組成物を慣用の方法によって調製する。配合は以下の通り。成分量（ｍｇ／カプセル）化合物２２００乳糖カプセルの容量まで充填上記のカプセルを１日に１回経口的に投与するとリウマチ性関節炎や変形性関節炎の患者の症状を大幅に緩和する。実施例Ｃ液剤の医薬組成物を慣用の方法によって調製する。配合は以下の通り。成分量化合物３２００ｍｇＥｔＯＨ４ｍｌメチルセルロース０．４ｍｇ蒸留水７６ｍｌ Tween 80 １．６ｍｌ上記の組成物５０ｍｌを１日に１回経口的に投与するとリウマチ性関節炎や変形性関節炎の患者の症状を大幅に軽減する。実施例Ｄ液剤の医薬組成物を慣用の方法によって調製する。配合は以下の通り。成分量微結晶（微粉化）２００ｍｇ化合物４ Avicel（微結晶性セルロース）５０ｍｇ Tween 80 １．６ｍｌメチルセルロース０．４ｍｇ脱イオン水８０ｍｌ上記の組成物５０ｍｌを１日に２回経口的に投与するとリウマチ性関節炎や変形性関節炎の患者の症状を大幅に軽減する。実施例Ｅ経口用固形医薬組成物を慣用の方法によって調製する。配合は以下の通り。成分量（重量％）化合物５２０ Pluronic F108 ４０ Tween 80 ４０実施例Ｆ経口用固形医薬組成物を慣用の方法によって調製する。配合は以下の通り。成分量（重量％）化合物６５０トリグリセライドおよび誘導体４５ Cremaphor EL ５以上、本発明の特定の実施形態を示してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に開示される組成物に様々な変更および修正を加えることができることは、当業者にとって明白であろう。以下の請求の範囲の各請求項において、本発明の範囲内にあるそのような全ての変形例を網羅することを意図するものである。

【手続補正書】【提出日】１９９９年２月１７日（１９９９．２．１７）【補正内容】請求の範囲１．以下の構造を有する化合物であって、ここで（ａ）ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂からなる群から選択され、（ｂ）各Ｙは独立に水素、または１個から約４個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状アルカニルであるか、あるいは２個のＹが結合して３個から約７個の炭素原子を有するアルカニル環を形成し、（ｃ）Ｚは３個から約１０個の水素以外の原子を有する分枝または環状アルキルであり、（ｄ）ＷはＯまたはＳであり、（ｅ）Ｒは飽和または二重結合もしくは三重結合を有する一または二不飽和性の、直鎖、分枝または環状アルキルまたはアリールであり、Ｒが１個から約１５個の水素以外の原子を有することを特徴とする化合物。２．各Ｙが水素、メチル、およびエチルからなる群から独立に選択され、Ｚは２個の分枝を有する非置換Ｃ₄〜Ｃ₆の分枝アルカニルおよび非置換Ｃ₄〜Ｃ₆のシクロアルカニルからなる群から選択され、好ましくはＹが２個とも水素またはメチルであり、Ｚはｔ−ブチルであり、Ｗが酸素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．Ｒは、飽和または非末端炭素原子間に１個の二重結合をもつ不飽和の、Ｃ₁ 〜Ｃ₇の直鎖または単分枝した、アルキルまたはアリールであるか、あるいはＣ₃ 〜Ｃ₆のシクロアルカニルまたはアリールであり、かつＲは非置換またはハロ、ヒドロキシ、チオール、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロ環からなる群から選択された置換基で一置換されており、かつＲが水素以外の原子を１個から７個有することを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、３−シクロプロピルプロピル、２−クロロ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、および３−テトラヒドロフリルからなる群から選択されることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。５．両方のＹが水素であり、Ｒが２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メチル−１−プロペニル、および２−クロロ−２−メチルプロピルからなる群から選択されることを特徴とする請求項１から４に記載の化合物。６．両方のＹがメチルであり、Ｒはｎ−ブチル、３−シクロプロピルプロピル、および２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルからなる群から選択されることを特徴とする請求項１から４に記載の化合物。７．Ｘは硫黄であり、Ｒはブチルおよび３−テトラヒドロフリルからなる群から選択され、好ましくは両方のＹがメチルのとき、Ｒは３−テトラヒドロフリルまたはブチルであることを特徴とする請求項１から４に記載の化合物。８．請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする組成物。９．炎症または痛みに対する治療を必要とするヒトまたは低級動物に対して、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の安全で有効な量を投与することを特徴とする炎症または痛みの治療法。１０．関節炎に対する治療を必要とするヒトに対して、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ毎日経口投与することを特徴とする関節炎の治療法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 335/06 Ｃ０７Ｄ 335/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者セナナヤケ，チャンドラワンシャ，バンダラ，ダブリュー. アメリカ合衆国 48202 ミシガン州デトロイトメリック 630 アパートメント 509

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の構造を有する化合物であって、ここで（ａ）ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂からなる群から選択され、（ｂ）各Ｙは独立に水素、または１個から約４個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状アルカニルであるか、あるいは２個のＹが結合して３個から約７個の炭素原子を有するアルカニル環を形成し、（ｃ）Ｚは３個から約１０個の水素以外の原子を有する分枝または環状アルキルであり、（ｄ）ＷはＯまたはＳであり、（ｅ）Ｒは飽和または二重結合もしくは三重結合を有する一または二不飽和性の、直鎖、分枝または環状アルキルまたはアリールであり、Ｒが１個から約１５個の水素以外の原子を有することを特徴とする化合物。２．各Ｙが水素、メチル、およびエチルからなる群から独立に選択され、Ｚは２個の分枝を有する非置換Ｃ₄-Ｃ₆の分枝アルカニルおよび非置換Ｃ₄-Ｃ₆のシクロアルカニルからなる群から選択され、好ましくはＹが２個とも水素またはメチルであり、Ｚはｔ−ブチルであり、Ｗが酸素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．Ｒは、飽和または非末端炭素原子間に１個の二重結合をもつ不飽和の、Ｃ₁- Ｃ₇の直鎖または単分枝した、アルキルまたはアリールであるか、あるいはＣ₃- Ｃ₆のシクロアルカニルまたはアリールであり、かつＲは非置換またはハロ、ヒドロキシ、チオール、フェニル、ヘテロアリール、およびヘテロ環からなる群から選択された置換基で一置換されており、かつＲが水素以外の原子を１個から７個有することを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、３−シクロプロピルプロピル、２−クロロ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル，２−メチル−１−プロペニル、３−テトラヒドロフリルからなる群から選択され、好ましくはＲはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、３−シクロプロピルプロピル、２−クロロ−２−メチルプロピル、２− ヒドロキシ−２−メチルプロピル，２−メチル−２−プロペニル、および２−メチル−１−プロペニルからなる群から選択されることを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。６．両方のＹが水素であり、Ｒが２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−メチル−１−プロペニル、および２−クロロ−２−メチルプロピルからなる群から選択されることを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。７．両方のＹがメチルであり、Ｒはｎ−ブチル、３−シクロプロピルプロピル、および２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルからなる群から選択されることを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。８．Ｘは硫黄であり、Ｒはブチルおよび３−テトラヒドロフリルからなる群から選択され、好ましくは両方のＹがメチルのとき、Ｒは３−テトラヒドロフリルまたはブチルであることを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。９．前記請求項のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする組成物。１０．炎症または痛みに対する治療を必要とするヒトまたは低級動物に対して、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物の安全で有効な量を投与することを特徴とする炎症または痛みの治療法。１１．関節炎に対する治療を必要とするヒトに対して、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物を１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ毎日経口投与することを特徴とする関節炎の治療法。