ES2199362T3

ES2199362T3 - Dihidrobenzopirano y compuestos relacionados utiles como agentes anti-inflamatorios.

Info

Publication number: ES2199362T3
Application number: ES97929866T
Authority: ES
Inventors: John Michael Janusz; Carl Randolph Johnson; Chandrawansha Bandara W. Senanayake
Original assignee: Vanderbilt University
Current assignee: Vanderbilt University
Priority date: 1996-06-07
Filing date: 1997-06-06
Publication date: 2004-02-16
Anticipated expiration: 2017-06-06
Also published as: WO1997046548A1; SK167798A3; TR199802538T2; CN1230955A; RU2156762C1; JP2000501417A; DE69722202D1; NO985679D0; CA2256718A1; ATE240950T1; KR100314986B1; DE69722202T2; AU3382697A; PL330408A1; KR20000016427A; IL127379A0; JP3454832B2; NO985679L; HUP0101131A2; BR9709556A

Abstract

SE EXPONE UN COMPUESTO QUE TIENE LA ESTRUCTURA (I), EN LA QUE (A) X SE SELECCIONA DEL GRUPO FORMADO POR O, S, SO O SO SUB,2 ; (B) CADA Y ES, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO O ALCANILO CICLICO, DE CADENA RECTA O RAMIFICADA, QUE TIENE DE 1 A 4 ATOMOS DE CARBONO APROXIMADAMENTE, O LAS DOS Y ESTAN LIGADAS FORMANDO UN ANILLO ALCALINO QUE TIENE DE 3 A UNOS 7 ATOMOS DE CARBONO; (C) Z ES ALQUILO CICLICO O RAMIFICADO QUE TIENE DE 3 A UNOS 10 ATOMOS ADEMAS DEL HIDROGENO; (D) W ES O S; Y (E) R ES ALQUILO O ARILO CICLICO, RECTO O RAMIFICADO, SATURADO, MONOINSATURADO O DIINSATURADO CON ENLACES DOBLES O TRIPLES, R TIENE DE 1 A ALREDEDOR DE 15 ATOMOS DISTINTOS DEL HIDROGENO; COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN TALES COMPUESTOS Y PROCEDIMIENTOS PARA TRATAR LA INFLAMACION O EL DOLOR CON EL USO DE LOS CITADOS COMPUESTOS.

Description

Dihidrobenzopirano y compuestos relacionados útiles como agentes antiinflamatorios.

Campo técnico

El objeto de la invención se refiere a fármacos antiinflamatorios no esteroideos, particularmente para dihidrobenzopirano sustituido y los compuestos relacionados.

Antecedentes de la invención

Se ha descubierto que ciertos compuestos de dihidrobenzopirano y otros compuestos relacionados estructuralmente con los mismos tienen actividades de alteración de enfermedades significativas. Tales compuestos, los procesos para fabricarlos y los usos de los mismos se describen en las siguientes referencias: Bernardon, Jean-Michel, compuestos de propinilo biaromático, composiciones farmacéuticas y cosméticas que los contienen y sus usos. Documento EP 661258 A1 950705; Yoshimura, Hiroyuki; Nagai, Mitsuo; Hibi, Shigeki; Kikuchi, Kouichi; Abe, Shinya; Hida, Takayukia; Higashi, Seiko; Hishinuma, leharu; Yamanaka, Takashi, Un Nuevo Tipo de Antagonistas Receptores de Ácido Retinoico: Síntesis y Relaciones Estructura-Actividad de los Derivados de Ácido Benzoico que Contienen un Anillo Heterocíclico. J. Med. Chem. (1995), 38 (16), 3163-73; Yoshimura, Hiroyuki; Nagai, Mitsuo; Hibi, Shigeki; Kikuchi, Koichi, HIshinuma, leharu; Nagakawa, Junichi; Asada, Makoto; Miyamoto, Norimasa; Hida, Takayuki; et al. Derivados de ácido carboxílico heterocíclico que se une a receptores retinoides (RAR). Documento WO 9414777 A1 940707; Klaus, Michael; Mohr, Peter, Preparación y formulación de benzotiepinas, -tiopiranos y -tiofenos como inmunomoduladores. Documento EP 568898A1 931110; Bernardon, Jean Michel, Preparación y formulación de 4-(2-aril-2-hidroxietoxi)salicilatos y análogos como fármacos. Documento EP 514264 A1 921119; Spruce, Lyle W.; Gale, Jonathan B.; Berlin, K. Darrell; Verma, A. K.; Breitman, Theodore R.; Ji, Xinhua; VAn der Helm, Dick, Nuevos heteroarotinoides: síntesis y actividad biológica. J. Med. Chem. (1991), 34 (1), 430-9; Kagechika, Hiroyuki; Kawachi, Emiko; Hashimoto, Yuichi; Shudo, Koichi, Ácidos retinobenzoicos. 2. Relaciones de estructura-actividad de ácidos calcona-4-carboxílicos y ácidos flavono-4'-carboxílicos. J. Med. Chem. (1989), 32 (4), 834-40; Shuto, Koichi, Preparación de derivados de benzopirano y benzotiopirano como agentes antitumorales. Documento JP 62053981 A2 870309 Showa; Waugh, Kristi M.; Berlin, K. Darrell; Ford Warren T.; Holt, Elizabeth M.; Carrol, John P.; Schomber, Paul R.; Thompson, M. Daniel, SChiff, Leonard J., Síntesis y caracterización de heteroarotinoides seleccionados. Actividad farmacológica como se calcula en cultivos de órgano traqueal de hámster deficiente de vitamina A. Análisis de difracción de rayos x de un solo cristal de 1,1-dióxido de 4,4-dimetiltiocroman-6-il-metil-cetona y (E)-p-[2-(4, 4-dimetiltiocroman-6-il)propenil]benzoato de etilo. J. Med. Chem. (1985), 28 (1), 116-24; Chandraratna, Roshantha A. S., Preparación de (cromaniletinil) heterociclil-carboxilatos que tienen actividad de tipo retinoide. Documento US 5089509 A 920218; Chandraratna, Roshanta A. S., Preparación de 6-(arilalquinil)benzo(tio)piranos como análogos de retionato. Documento EP 419132 A2 910327; Berlin, Kenneth D.; Ford, Warren T.; Rajadhyaksha, Shirish N.; Gale, Jonathan B.; Spruce, Lyle W., Preparación de análogos de heteroarilretinoide como agentes anticancerígenos. Documento US 4977276 A 901211; Berlin, Kenneth D.; Ford, Warren T.; Rajadhyaksha, Shirish N.; Gale, Jonathan b.; Spruce, Lyle W., Heteroarotinoides anticancerígenos. Documento US 4833254 A 890523; Berlin, Kenneth D.; Holt, Elizabeth M.; Ford, Warren T.; Thompson, Mark D., Compuestos heteroarotinoides como agentes anticancerígenos. Documento US 4826984 A 890502; Chandraratna, Roshantha A. S., Derivados de ácido (tiocromaniletinil)(- y (cromaniletinil)benzoico como fármacos de tipo ácido retinoico, su preparación y formulaciones que los contienen. Documento EP 290130 A1 881109; Chandraratna, Roshantha, A. S., Preparación de cetilenos disustituidos en relación con grupos heteroaromáticos y heterobicíclicos que tienen actividad de tipo retinoide. Documento EP 284288 A1 880928; Klaus, Michael; Loeliger, Peter, Preparación y formulación de (fenilpropenil)heterociclos útiles como inhibidores de neoplasmas y para el tratamiento de dermatosis. Documento US 4678793 A 870707; Spruce, Lyle W.; Rajadhyaksha, Shirish N.; Berlin, K. Darrel; Gale, Jonathan B.; Miranda, Edgar T.; Ford, Warren T.; Blossey, Erich C.; Verma, A. K.; Hossain, M. B.; et al., Heteroarotinoides. Síntesis, caracterización y actividad biológica en términos de valoración de estos sistemas para inhibir la inducción de la actividad de ornitinadecarboxilasa y para inducir la diferenciación terminal de las células HL-60. J. Med. Chem. (1987), 30 (8), 1474-82; Shuto, Koichi, Preparación de derivados de benzopirano y benzotiopiran como agentes antitumorales. Documento JP 62053981 A2 870309 Showa; Chan, Rebecca Leung Shun; Chan, Rebecca Leung-shun; Hobbs, Peter D., análogos de ácido benzonorbornenil-, benzopiranil- y benzotiopiranilretinoico. Documento WO 8500806 A1 850228; Waugh, Kristy M.; Berlin, K. Darrell; Ford, Warren T.; Holt, Elizabeth M.; Carrol, John P.; Schomber, Paul R.; Thompson, M. Daniel; Schiff, Leonard J., Síntesis y caracterización de heteroarotinoides seleccionados. Actividad farmacológica como valoración en tejidos de órgano traqueal de hámsters deficientes de vitamina A. Análisis de la difracción de rayos x en un monocristal de 1,1-dióxido de 4,4-dimetiltiocroman-6-il-metil-cetona y (E)-p-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)propenil]benzoato de etilo. J. Med. Chem. (1985), 28 (1), 116-234; Dawson, Marcia I.; Hobbs, Peter D.; Derdzinski, Krzysztof; Chan, Rebecca L. S.; Gruber, John; Chao, Canru; Smith, Saundra; Thies, Richard W.; Schiff, Leonard J., Retinoides restringidos conformemente. J. Med. Chem. (1984), 27 (11), 1516-31; Klaus, Michael; Loeliger, Peter, Compuestos heterocíclicos. Documento DE 3316932 A1 831117; Dauksas, V.; Gaidelis, P.; Petrauskas, O.; Udrenaite, E.; Gasperaviclene, G.; Raguotiene, N., Síntesis y actividad antiinflamatoria de benzoxa y benzodioxaheterociclos sustituidos con acilo y sus análogos acíclicos. Khim.-Farm. Zh. (1987), 21 (5), 569-73; Dauksas, V.; Gaidelis, p.; Udrenaite, E.; Petrauskas, O.; Brukstus, A., Síntesis y actividad antiinflamatoria de benzo-1,4-dioxanos sustituidos con 6-acilo y cromanos. Khim.-Farm. Zh. (1985), 19 (9), 1069-71; Yoshimura, Hidroyuki; Nagai, Mitsuo; Hibi, Shigeki; Kikuchi, Koichi; Hishimnuma, leharu; Nagakawa, Junichi; Asada, Makoto; Miyamoto, Norimasa, Hida, Takayuki; et al., Derivados de ácido carboxílico heterocíclicos que se unen a receptores retinoides (RAR). Documento WO 9414777 A1 940707; Chandraratna, Roshantha, A. S., Preparación de cromocarboxilatos de fenilo y análogos que tienen actividad retinoide. Documento US 5006550 A 910409; Chandraratna, Roshantha A. S. Preparación de acetilenos disustituidos con un grupo fenilo y un grupo cromanilo 2-sustituido o tiocromanilo que tiene actividad de tipo retinoide. Documento US 4980369 A 901225; Chandraratna, Roshantha A. S., Preparación de cromancarboxilatos de fenilo y análogos que tienen actividad retinoide. Documento USD 5006550 A 910409; Berlin, Kenneth D.; Holt, Elizabeth M.; Ford, Warren T.; Thompson Mark D., Compuestos heteroarotinoides como agentes anticancerígenos. Documento US 4826984 A 890502; Lang, Gerard; Solladie, Guy; Forestier, Serge, Lagrange, Alain, Preparación de nuevos derivados de cromano y tiocromano útiles en composiciones cosméticas y médicas. Documento GB 2188634 A1 871007; Shroot, Braham; Eustache, Jaques; Bernardon, Jean Michel, Arylbenzazoles y sus análogos de oxígeno y azufre. Documento DE 3533308 A1 860327; otros compuestos de esta clase se usan como intermedios en la preparación de insecticidas: Sugizaki, Hiroyasu; Totani, Tetsuya; Yanagi, Mikio, Método para la preparación del derivado de ácido cromancarboxílico. Documento JP 07010866 A2 950113 Heisei; Sugizaki, Hiroyasu, Totani, Tetsuya, Yanagi, Mikio, Derivado de acetofenona y método para su preparación. Documento JP 06329661 A2 941129 Heisei; Sugizaki, Hiroyasu; Totani, Tetsuya; Yanagi, Mikio, Nuevo derivado de ácido benzoico y método para su preparación. Documento JP 06329660 A2 941129 Heisei. El documento DE-A-3708060 describe compuestos de ácido benzopiranil y benzotiopiranilbenzoico, un proceso para prepararlos y su uso en cosmética y en medicina humana y veterinaria.

Es el objeto de la invención proporcionar nuevos compuestos que tengan una actividad antiinflamatoria y/o analgésica eficaz y que provoquen pocos efectos secundarios, y su uso para tratar la inflamación y/o el dolor.

Dicho objeto se consigue mediante un compuesto que tiene la estructura:

1

en la que

(a): X se selecciona entre el grupo compuesto por O, S, SO o SO_{2};

(b): cada Y es independientemente hidrógeno o una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada, sustituida o sin sustituir que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o una cadena de hidrocarburo cíclica saturada o insaturada, sustituida o sin sustituir, que puede incluir heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre y combinaciones de los mismos, la cadena de hidrocarburo cíclica puede ser monocíclica o una combinación de cadena lineal y monocíclica, o los dos Y están unidos para formar un anillo alcanilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;

(c): Z es una cadena de hidrocarburo ramificada o cíclica, saturada o insaturada, sustituida o sin sustituir que tiene de 3 a 10 átomos de carbono diferentes de hidrógeno, que puede incluir heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre y combinaciones de los mismos, la cadena de hidrocarburo cíclica puede ser monocíclica o una combinación de cadena lineal y monocíclica;

(d): W es O o S; y

R es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada o cíclica, sustituida o sin sustituir, saturada o mono- o di-insaturada con dobles o triples enlaces, que puede incluir heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por oxígeno, nitrógeno y azufre y combinaciones de los mismos, la cadena de hidrocarburo cíclica puede ser monocíclica o una combinación de cadena lineal y monocíclica, o R es un arilo sustituido o sin sustituir, R tiene de 1 a 15 átomos diferentes de hidrógeno.

Se prefiere que R sea una cadena de hidrocarburo C_{1}-C_{7} lineal o mono-ramificada, saturada o no saturada con un doble enlace entre los átomos de carbono no terminales, o un arilo, o una cadena de hidrocarburo cíclico C_{3}-C_{6} o un arilo; sin sustituir o monosustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, tiol, fenilo, heteroarilo y heterociclilo; R tiene de 1 a 7 átomos diferentes de hidrógeno.

Es más preferible que R se seleccione entre el grupo compuesto por metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 3-ciclopropilpropilo, 2-cloro-2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-metil-1-propenilo, 3-tetrahidrofurilo, preferiblemente R se selecciona entre el grupo compuesto por metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 3-ciclopropilpropilo, 2-cloro-2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-metil-2-propenilo y 2-metil-1-propenilo.

\newpage

Se prefiere aún más que ambos Y sean hidrógeno y R se seleccione entre el grupo compuesto por 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-metil-1-propenilo y 2-cloro-2-metilpropilo.

Se prefiere aún más que ambos Y sean metilo y R se seleccione entre el grupo compuesto por n-butilo, 3-ciclopropilpropilo y 2-hidroxi-2-metilpropilo.

Se prefiere aún más que X sea azufre y R se seleccione entre el grupo compuesto por butilo y 3-tetrahidrofurilo, preferiblemente cuando ambos Y son metilo, R es 3-tetrahidrofurilo o butilo.

Dicho objeto también se consigue mediante una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Dicho objeto se consigue adicionalmente mediante el uso de un compuesto descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación o el dolor.

Dicho objeto se consigue adicionalmente mediante el uso de un compuesto descrito anteriormente para la fabricación de un médicamente para el tratamiento de la artritis.

Se prefiere que la administración peroral diaria sea de 1 mg/kg a 20 mg/kg.

Descripción detallada de la invención

Como se usan en este documento, a menos que se indique otra cosa, ``alquilo'' y ``alcanilo'' significan una cadena de hidrocarburo lineal, ramificada o cíclica, saturada o no saturada, sin sustituir o sustituida. El alquilo preferido es una cadena lineal. El alquilo ramificado preferido tiene una o dos ramas, preferiblemente una rama. El alquilo cíclico preferido es monocíclico o es una combinación de cadena lineal y monocíclica, especialmente una cadena lineal con terminales monocíclicos. El alquilo preferido está saturado. El alquilo insaturado tiene uno o dos dobles enlaces y/o uno o más triples enlaces. El alquilo insaturado preferido tiene uno o dos dobles enlaces o un triple enlace, más preferiblemente un doble enlace. El alquilo preferido está sin sustituir. El alquilo sustituido preferido está mono-, di- o trisustituido, más preferiblemente monosustituido. Los sustituyentes de alquilo preferidos incluyen halo, hidroxi, oxo, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi), ariloxi (por ejemplo, fenoxi, clorofenoxi, toliloxi, metoxifenoxi, benciloxi, alcoxicarbonilfenoxi, aciloxifenoxi), aciloxi (por ejemplo, propioniloxi, benzoiloxi, acetoxi), carbamoiloxi, carboxi, mercapto, alquiltio, aciltio, ariltio (por ejemplo, feniltio, clorofeniltio, alquilfeniltio, alcoxifeniltio, benciltio, alcoxicarbonilfeniltio), arilo (por ejemplo, fenilo, tolilo, alquiloxifenilo, alquilosicarbonilfenilo, halopentilo), heterociclilo, heteroarilo, amino (por ejemplo, amino, mono- y di-alquilmino C_{1}-C_{3}, metilfenilamino, metilbencilamino)alcanilamido C_{1}-C_{3}, carbamido, ureido, N'-alquilureido, N'N'-dialquilureido, N'N'N-trialquilureido, guanidino, N'-alquilguanidino, N',N``-dialquilguanidinino o alcoxicarbonilo. Los alquilos preferidos también incluyen alquilos que tienen heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por oxígeno, azufre, nitrógeno y combinaciones de los mismos.

Como se usa en este documento, ''alcanilo`` significa un alquilo saturado.

Como se usa en este documento, ''alcoxi`` significa -O-alquilo.

Como se usa en este documento, ''átomo de carbono terminal`` significa un átomo de carbono en una cadena alquilo que se une a un único átomo no hidrógeno; ''átomo de carbono no terminal`` significa un átomo de carbono en una cadena alquilo unido a dos o más átomos distintos de hidrógeno.

Como se usa en este documento, ''arilo`` significa un resto que tiene un anillo aromático sin sustituir o sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono. El arilo preferido es fenilo y naftilo; más preferiblemente arilo es fenilo. El arilo preferido no está sustituido. El arilo sustituido preferido está mono-, di- o trisustituido, más preferiblemente monosustituido. Los sustituyentes de arilo preferidos incluyen alquilo, alcoxi, hidroxi, tiol, amino, halo. Los sustituyentes de alquilo preferidos son metilo, etilo y propilo.

Como se usa en este documento, ''heterociclilo`` significa un resto que tiene un anillo no aromático saturado o insaturado que tiene de 3 a 8 átomos por anillo, incluyendo de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Los heterociclos preferidos están saturados. Los heterociclos preferidos tienen 5 ó 6 átomos en el anillo incluyendo 1 ó 2 heteroátomos en el anillo, también preferiblemente 1 heteroátomo en el anillo. Los heterociclos específicos preferidos incluyen piperidinilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazolidinilo, isotiazolidinilo, azepinilo, oxepinilo, triazolidinilo. Los heterociclos sustituidos preferidos están mono-, di- o trisustituidos, más preferiblemente monosustituidos. Los sustituyentes de heterociclo preferidos incluyen alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, tio, amino, amido, ureido, guanidino, tiocarbamido, tioureido.

Como se usa en este documento, ''heteroarilo`` significa un resto que tiene un anillo aromático que tiene 5 ó 6 átomos por anillo incluyendo de 1a 5 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Los heteroarilos preferidos tienen 1 ó 2 heteroátomos en el anillo y también preferiblemente 1 heteroátomo en el anillo. Los heteroarilos preferidos incluyen pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piracinilo, oxazolilo, isoxazolilo, piranilo, tienilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, oxatiazolilo. Los heteroarilos están sin sustituir o sustituidos, preferiblemente sin sustituir. Los heteroarilos sustituidos preferidos están mono-, di o trisustituidos, más preferiblemente monosustituidos. Los sustituyentes de heteroarilo preferidos incluyen alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, tio, amino, amido, ureido, guanidino, tiocarbamido, tioureido.

Como se usa en este documento, ''halo`` significa flúor, cloro, bromo o yodo. El halo preferido son flúor, cloro y bromo; más preferidos son cloro y bromo, especialmente cloro.

La presente invención implica compuestos que tienen la siguiente estructura:

2

En la estructura anterior, X es O, S, SO o SO_{2}. Preferiblemente, X es O o S, más preferiblemente X es O.

En la estructura anterior, cada Y se selecciona independientemente entre hidrógeno o un alcanilo cíclico lineal o ramificado que tiene de 1 aproximadamente 4 átomos de carbono, o los sustituyentes Y se unen conjuntamente para formar un anillo de alcanilo cíclico que tiene de 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono en el anillo. Cada Y es preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo; más preferiblemente hidrógeno o metilo; aún más preferiblemente metilo. Cuando los sustituyentes Y se unen conjuntamente para formar un anillo cíclico, el anillo es preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, más preferiblemente ciclopropilo.

En la estructura anterior, Z se selecciona entre el grupo compuesto por un alquilo ramificado o cíclico que tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos distintos de hidrógeno. Z es preferiblemente alcanilo ramificado que tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 átomos de carbono, más preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Z es preferiblemente alcanilo ramificado que tiene 2 ó más ramas, más preferiblemente 2 ramas. El alcanilo Z ramificado preferido incluye t-butilo, isopropilo, neopentilo; más preferiblemente es t-butilo. El alcanilo Z cíclico preferido incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo; más preferiblemente es ciclopentilo.

En la estructura anterior, W es F o S;

En la estructura anterior, R es alquilo o arilo lineal, ramificado o cíclico, saturado o mono- o di-insaturado con dobles enlaces; R tiene de 1 a aproximadamente 15 átomos distintos de hidrógeno. El R preferido tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 9 átomos diferentes de hidrógeno; el R más preferido tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos diferentes de hidrógeno. Los sustituyentes preferidos para el alquilo R incluyen hidroxi, tiol, amino, halo, fenilo, carboxi, heterociclo y heteroarilo; más preferiblemente incluyen hidroxi, tiol, halo y heterociclo; aún más preferiblemente son hidroxi y cloro.

El alquilo R de cadena lineal preferido son alcanilo, incluyendo metilo, etilo, n-propilo y n-butilo. El alcalino R de cadena lineal preferido está sin sustituir o sustituido; si está sustituido, está preferiblemente monosustituido con hidroxi o halo, especialmente con cloro.

El alquilo R de cadena ramificada preferido es alcanilo, que preferiblemente tiene una única rama alcanilo, más preferiblemente una única rama metilo. El alcalino R de cadena ramificada preferido está sin sustituir o sustituido; si está sustituido, está preferiblemente monosustituido con hidroxi o halo, especialmente cloro.

El alquilo R cíclico preferido es alcanilo, preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o alcanilo de cadena ramificada de C_{1} a aproximadamente C_{4} con un terminal ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, preferiblemente ciclopropilo. El alcanilo R cíclico preferido está sin sustituir.

El alquilo R insaturado preferido tiene el doble enlace preferiblemente entre el átomo de carbono unido al átomo de carbono carbonilo y un átomo de carbono adyacente no terminal. El alquilo R insaturado preferido está sin sustituir. El alquilo R insaturado preferido es una cadena lineal o una cadena ramificada con una única rama, preferiblemente una única rama metilo.

El arilo R cíclico preferido es fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. El arilo R cíclico preferido está sin sustituir.

Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen aquellos que tienen la estructura anterior en la que W es O y siendo X, R, Y y Z como se indica en la siguiente tabla:

Compuesto N^{o}	R	X	Y	Z
1	butilo	O	metilo, metilo	t-butilo
2	3-ciclopropilpropilo	O	metilo, metilo	t-butilo
3	2-hidroxi-2-metilpropilo	O	metilo, metilo	t-butilo
4	2-hidroxi-2-metilpropilo	O	H, H	t-butilo
5	2-metil-1-propenilo	O	H, H	t-butilo
6	2-cloro-2-metilpropilo	O	H, H	t-butilo
7	butilo	S	metilo, metilo	t-butilo
8	3-tetrahidrofurilo	S	metilo, metilo	t-butilo

Con el fin de determinar y valorar la actividad farmacológica, los ensayos de los compuestos objeto en animales se realizan usando varios ensayos conocidos para los especialistas en la técnica. La actividad inflamatoria de los compuestos objeto puede demostrarse convenientemente usando un ensayo diseñado para ensayar la capacidad de los compuestos objeto para antagonizar el edema local que es característico de la respuesta inflamatoria. Los ejemplos de tales ensayos conocidos incluyen el ensayo de edema inducido por carragenina en rata, el ensayo de oreja de ratón inflamada inducida por oxazolona, y el ensayo de oreja inflamada inducida por ácido araquidónico en ratón. La actividad analgésica puede estar ensayada en modelos conocidos en la técnica tales como el ensayo de retorcimiento inducido por fenilbenzoquinona en ratones y los ensayos de Randall y Selitto en ratas. Otro ensayo útil conocido en la técnica es el ensayo de artritis inducida por adyuvante en rata que es un modelo útil para valorar la actividad antiinflamatoria, antiartrítica y contra la reabsorción ósea en un modelo crónico más que agudo.

Estos y otros ensayos apropiados para la actividad farmacológica se describen y/o se hace referencia a ellos en la Patente de Estados Unidos Nº 4.130.666, expedida a Moore el 19 de diciembre de 1978; Patente de Estados Unidos Nº 4.431.656 expedida el 14 de febrero de 1984 a Katsumi, et al.; Patente de Estados Unidos Nº 4.440.784 expedida a Katsumi, et al. el 3 de abril de 1984; Solicitud de Patente Japonesa 85/54315 de Katsumi, et al., publicada el 28 de marzo de 1985; Solicitud de Patente Europea Nº 0.059.090 de Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., publicada el 1 de septiembre de 1982; Opas, E. V., R. J. Booney y J. L. Humes, ''Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid``, The Journal of Investigate Dermatology, Vol. 84, Nº 4 (1985), págs 253-256; Swingle, K. F., R. L. Bell y G. G. I. Moore, ''Anti-inflammatory Activity of Antioxidants``, Anti-infoammatory and Antirheumatic Drugs, Vol. III, Chapter 4, K. D. Rainsford, ed., CDC Press, Inc., (1985), págs 105-126; Adamkiewicz, V. W., W. B. Rica y J. D. McColl, ''Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats``, Canadian Journal of Biochemistry y Physiology, Vol. 33 (1955), págs 332-339; Sellye, H., ''Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis``, Briths Medical Journal, Vol. 2 (1949), págs 1129-1135; y Winter, C. A., E. A. Risley y G. W. Nuss, ''Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory Drugs`` Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Vol. 111 (1962), págs 544-547; Otterness, I. y M. L. Bliven, ''Laboratory Methods for Testing Nonsteroidal Antiinflamatory Drugs``, Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Capítulo 3, J. G. Lombardino, ed., John Wiley y Sons, Inc. (1985), págs 111-252. Hitchens, J. T., S. Goldstein, L. Shemano y J. M. Beiler, ''Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain``, Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 169, Nº 2 (1967) págs 384-393; Milne, G. M. y T. M. Twomey, ''The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels``, Agentes and Actions, Vol. 10, Nº 1/2 (1980), págs 31-37; Randall, L. O. y J. J. Selitto, ''A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue``, Arch. Int. Pharmcodyn., Vol. 111, Nº 4 (1957), págs 409-419; Winter, C. A. y L. Faltaker, ''Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs``, J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 148, Nº 3 (1965), págs 373-379.

Muchos fármacos antiinflamatorios, particularmente los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) producen efectos secundarios gastrointestinales indeseables, especialmente cuando se administración peroralmente; tales efectos secundarios pueden incluir úlceras y erosiones. Estos efectos secundarios, que normalmente son asintomáticos, pueden llegar a ser lo suficientemente graves como para requerir la hospitalización e incluso pueden ser letales. Los compuestos de la presente invención generalmente producen menos efectos secundarios gastrointestinales comparados con otros NSAID. Algunos compuestos de la presente invención son gastroprotectores, protegiendo el estómago y el intestino de úlceras y erosiones, particularmente los causados por etanol u otros NSAID.

Ciertos NSAID, cuando se administran sistemáticamente, producen un aumento indeseado en los niveles sistémicos de ciertas enzimas hepáticas. Los compuestos de la presente invención generalmente producen pocos o ningún efecto secundario de las enzimas hepáticas.

Los compuestos útiles en la presente invención pueden obtenerse usando el siguiente esquema de reacción general:

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Esquema 1

3

En el Esquema 1, R, Y y Z son como se han definido anteriormente. Los fenoles sustituidos representados como materiales de partida en el Esquema 1 son conocidos, están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por métodos conocidos para un especialista en la técnica. La bromación de tales materiales de partida de fenol puede realizarse como se representa en el Esquema 1. Por ejemplo, se obtiene 2,4-dibromo-6-terc-butilfenol por reacción de 2-terc-butilfenol con bromo en MeOH.

La alquilación de tales fenoles sustituidos bromados con un haluro alílico se representa en la etapa 2 del Esquema 1. Los haluros alílicos tales como 4-bromo-2-metil-2-buteno, 5-bromo-3-etil-3-penteno o cloruro metílico de ciclopentilideno se hacen reaccionar con fenoles sustituidos bromados apropiados usando condiciones de reacción fácilmente evidentes para un especialista en la química orgánica. Por ejemplo, se hace reaccionar 4-bromo-2-metil-2-buteno con el fenol sustituido en presencia de carbonato potásico y yoduro de tetra-n-butilamonio en acetona para proporcionar los correspondientes compuestos alilados.

Los compuestos alilados están ciclados a los dihidrobenzopiranos mediante la intermediación de los correspondientes alcoholes. Después del intercambio de halógeno litio del grupo 2-bromo seguido de tratamiento prótico, la oximercuración con acetato de mercurio y borohidruro sódico produce los correspondientes alcoholes. El cierre de los alcoholes para dar los dihidrobenzopiranos puede realizarse con una diversidad de ácidos de Lewis. El uso de cloruro de aluminio en nitrometano se ha representado anteriormente. La retirada del sustituyente bromo restante puede realizarse por métodos conocidos en la técnica tales como hidrogenolisis sobre catalizadores inorgánicos tales como paladio sobre carbono o por intercambio de halógeno litio seguido de inactivación con una fuente de protones tal como agua.

Los compuestos de la presente invención se preparan a partir de compuestos de anillo condensado proporcionados por uno de varios métodos. La acilación de tales compuestos de anillo condensado con un ácido carboxílico apropiado como se ha representado puede realizarse en condiciones de reacción que serán fácilmente evidentes para un especialista en la técnica. Por ejemplo, esta reacción puede realizarse de forma pura o en un disolvente halogenado inerte, tal como CH_{2}Cl_{2} usando un agente de activación tal como anhídrido del ácido trifluoroacético a una temperatura apropiada. Como alternativa, la misma transformación puede realizarse usando un cloruro ácido, derivado del ácido carboxílico orgánico apropiado por métodos bien conocidos, y un catalizador de ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio. En general, los ácidos carboxílicos orgánicos apropiados necesarios para esta reacción son conocidos, están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por los especialistas en la técnica.

Esquema 2

4

El Esquema 2 representa la síntesis de los compuestos en los que Y = H. Se usan como materiales de partida los mismos di-bromofenoles mostrados en el Esquema 1. La alquilación con 1,3-dibromopropano proporciona el tribromoéter. El cierre del anillo y la retirada del grupo 4-bromo se realizan en una única etapa usando exceso de butillitio. La etapa de acilación se realiza de la misma manera que se ha descrito en el Esquema 1.

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Esquema 3

5

El Esquema 3 representa la síntesis de tiocromanos con un grupo Z en la posición 8. El tiofenol sustituido de partida se alquila con 4-bromo-2-metil-2-buteno y el tioéter resultante se cierra al anillo con ácido fosfórico y pentóxido de fósforo. El tiocromano sustituido se acila por métodos convencionales, por ejemplo, por reacción con un cloruro ácido y tetracloruro de estaño.

Los siguientes ejemplos no limitantes proporcionan información adicional con respecto a la síntesis de los presentes compuestos.

Ejemplo 1 1-(8-terc-Butil-4,4-dimetil-2,3-dihidrobenzopiran-6-il)-1-pentanona 2,4-Dibromo-6-terc-butilfenol

En un matraz de 3 bocas de 2 l, equipado con entrada de Ar, condensador de reflujo, embudo de adición y barra de agitación magnética eficaz, se ponen 2-terc-butilfenol (150,2 g, 1,00 mol) y MeOH (300 ml). La solución agitada se enfría en un baño de hielo y se le añade gota a gota Br_{2} puro (321,6 g, 2,01 mol, 2,01 equiv.) durante 0,5 horas (Precaución: esta reacción es exotérmica. Controlar la velocidad de adición). La reacción se controla por TLC (EtOAc al 2%/hexano) y se completa después de 2 horas. La mezcla de reacción se transfiere a un vaso de precipitados de 1 l, junto con un aclarado de 20 ml del matraz de reacción. La solución roja solidifica rápidamente hasta una masa cristalina naranja brillante. La masa cristalina se disuelve de nuevo por calentamiento sobre un baño de vapor, y después se añade una solución de Na_{2}S_{2}O_{5} (1,45 g, 5,4 mmol) en 40 ml de H_{2}O, seguido inmediatamente de MeOH reciente (60 ml). La suspensión resultante se calienta de nuevo en un baño de vapor durante 10 minutos (la mezcla no se redisuelve), y después se agita vigorosamente mientras se deja enfriar a la temperatura ambiente. Después de 0,5 horas, se desvanece prácticamente todo el color amarillo y se depositan cristales blancos anaranjados pálidos. Éstos se filtran y se secan al aire para producir el compuesto del título en forma de laminillas blancas anaranjadas pálidas.

2,4-Dibromo-6-terc-butil-1-(2-buteniloxi-3-metil)benceno

A una solución de 2,4-dibromo-6-terc-butilfenil (10,00 g, 32,5 mmol) en etanol (50 ml) se le añaden K_{2}CO_{3} (6,73 g, 48,7 mmol, 1,5 equiv.), una cantidad catalítica de n-Bu_{4}Nl y 4-bromo-2-metil-2-buteno (5,80 ml, 39,0 mmol, 1,2 equiv.). La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 48 horas, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografia ultrarrápida sobre sílice (hexanos) para dar el compuesto del título (12,40 g, 100%) en forma de un aceite.

4-Bromo-2-terc-butil-1-(2-buteniloxi-3-metil)benceno

A una solución enfriada (-78ºC) de 2,4-dibromo-6-terc-butil-1-(3-metil-2-buteniloxi)benceno (12,47 g, 33,15
mmol) en THF/hexanos (100 ml/25 ml) se le añade gota a gota n-BuLi (13,3 ml, 2,5 M/hexanos, 33,15 mmol, 1,0 equiv.). La solución amarilla pálida resultante se agita a -78ºC durante 15 minutos y se inactiva mediante la adición lenta de agua, se diluye con hexanos y se lava con agua seguido de salmuera. Las capas acuosas se extraen con hexanos; las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre sílice (hexanos) para dar el compuesto del título (9,35 g, 95%) en forma de un aceite.

4-Bromo-2-terc-butil-1-(3hidroxi-3-metilbutoxi)benceno

A una suspensión amarilla de Hg(OAc)_{2} (6,36 g, 19,94 mmol, 1 equiv.) en THF/agua (25 ml/30 ml) se le añade gota a gota 4-bromo-2-terc-butil-1-(3-metil-2-buteniloxi)benceno (5,93 g, 19,94 mmol) en THF (5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. A la solución amarilla pálida resultante se le añade NaOH (15 ml, 3 M) seguido de NaBH_{4} (0,75 g, 19,94 mmol, 1,0 equiv.) en NaOH (5 ml, 3M). La suspensión de color ceniza resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluye con hexanos y se lava con agua, NH_{4}Cl acuoso saturado y salmuera. Las capas acuosas se extraen con hexanos; las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (hexano/EtOAc; 10/1 \rightarrow 3/1) para dar el compuesto del título (4,21 g, 67%) en forma de un aceite.

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6-Bromo-8-terc-butil-4,4-dimetil-2,3-dihidrobenzopirano

A una solución enfriada (0ºC) de AlCl_{3} (1,67 g, 12,51 mmol, 1 equiv.) en nitrometano (20 ml) se le añade una solución de 4-bromo-2-terc-butil-1-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)benceno (3,94 g, 12,51 mmol) en nitrometano (5 ml). La solución roja resultante se agita a 0ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se inactiva por la adición lenta de agua, se diluye con hexanos y se lava con agua y salmuera. Las capas acuosas se extraen con hexanos; las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (hexanos) para dar el compuesto del título (2,87 g, 77%) en forma de un sólido que se recristaliza usando hexanos para dar cristales blancos.

8-terc-Butil-4,4-dimetil-2,3-dihidrobenzopirano

A una solución enfriada (-78ºC) de 6-bromo-8-terc-butil-4,4-dimetil-2,3-dihidrobenzopirano (2,29 g, 7,72 mmol) en THF/hexanos (28 ml/7 ml) se le añade gota a gota n-BuLi (3,70 ml, 2,5 M/hexanos, 9,26 mmol, 1,2 equiv.). La solución amarilla pálida resultante se agita durante 30 minutos a -78ºC y se inactiva por la adición lenta de agua, se diluye con hexanos y se lava con HCl 12 N, agua y salmuera. Las capas acuosas se extraen con hexanos; las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (hexanos) para dar el compuesto del título (1,60 g, 95%) en forma de un sólido que se recristaliza usando hexanos para producir cristales blancos.

1-(8-terc-Butil-4,4-dimetil-2,3-dihidrobenzopiran-6-il)-1-pentanona

A 8-terc-butil-4,4-dimetil-2,3-dihidrobenzopirano puro (0,40 g, 1,83 mmol) se le añaden ácido pentanoico (0,20 g, 1,93 mmol, 1,05 equiv.) y anhídrido trifluoroacético (0,28 ml, 2,02 mmol, 1,1 equiv.). La solución roja resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluye con hexanos y se lava con agua (2 x) y salmuera. Las capas acuosas se extraen con hexanos; las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (hexanos, hexanos/EtOAc; 20/1) para dar un aceite que se destila para dar el compuesto del título (0,44 g, 79%) en forma de un aceite.

Usando sustancialmente la última etapa del método del Ejemplo 1 (y realizando la sustitución adecuada por el ácido carboxílico apropiado) se obtienen los presentes compuestos de los ejemplos 2 y 5.

Ejemplo 2 1-(8-terc-Butil-4,4-dimetil-2,3-dihidrobenzopiran-6-il)-4-ciclopropil-1-butanona Ejemplo 3 1-(8-terc-Butil-4,4-dimetil-2,3-dihirobenzopiran-6-il)-3-hidroxi-3-metil-1-butanona 1-(8-terc-Butil-4,4-dimetil-2,3-dihidrobenzopiran-6-il)-1-etanona

A una suspensión de AlCl_{3} (0,32 g, 2,39 mmol, 1,2 equiv) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se le añade cloruro de acetilo (0,15 ml, 2,19 mmol, 1,1 equiv.). La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos y se enfría a -78ºC. Se añade gota a gota una solución de 8-terc-butil-2,3-dihidro-4,4-dimetilbenzopirano (0,44 g, 1,99 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Después de que se complete la adición, la mezcla de reacción se agita a -78ºC durante 2 horas y después se inactiva por la adición lenta de agua a -78ºC. La suspensión resultante se deja calentar a temperatura ambiente, se diluye con hexanos y se lava con agua (2 x) y salmuera. Las capas acuosas se extraen con hexanos; las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (hexanos, hexanos/EtOAc; 20/1) para dar un sólido que se recristaliza usando hexanos para dar el compuesto del título (0,40 g, 76%) en forma de un sólido.

1-(8-terc-Butil-4,4-dimetil-2,2-dihidrobenzopiran-6-il)-3-hidroxi-3-metil-1-butanona

A una solución enfriada (-78ºC) de 1-(8-terc-butil-4,4-dimetil-2, 3-dihidrobenzopiran-6-il)-1-etanona (0,35 g, 1,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 ml) se le añaden gota a gota TMSOTf (0,32 ml, 1,63 mmol, 1,2 equiv.) y (i}-Pr)_{2}NEt (0,28 ml, 1,63 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla roja resultante se agita a -78ºC durante 30 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución roja pálida resultante se enfría de nuevo a -78ºC y se le añaden gota a gota acetona (0,12 ml, 1,63 mmol, 1,2 equiv.) y TiCl_{4} (0,15 ml, 1,36 mmol, 1,0 equiv.). La solución roja intensa resultante se deja calentar a temperatura ambiente durante 3,5 horas y se le añade HCl 0,5 N y la mezcla se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con hexanos y se lava con agua y salmuera. Las capas acuosas se extraen con hexanos; las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (hexanos, hexanos/EtOAc; 10/1) para dar el compuesto del título (0,30 g, 70%) en forma de un sólido amarillo que se recristaliza usando pentano.

Ejemplo 4 1-(8-terc-Butil-2,3-dihidrobenzopiran-6-il)-3-hidroxi-3-metil-1-butanona 1,5-Dibromo-2-(3-bromopropiloxi)-3-terc-butilbenceno

A una solución parda pálida de 2,4-dibromo-6-terc-butilfenol (5,00 g, 16,24 mmol) en acetona (70 ml) se le añade 1,3-dibromopropano (3,30 ml, 32,47 mmol, 2 equiv.) y K_{2}CO_{3} (6,70 g, 48,72 mmol, 3 equiv.) y se deja calentar a reflujo. Después de 14 horas, la mezcla se filtra y se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (hexanos) para dar un aceite blanquecino que se destila a través de tierras de diatomeas para dar el compuesto del título (6,13 g, 88%) en forma de un aceite amarillo pálido.

8-terc-Butil-2,3-dihidrobenzopirano

A una solución enfriada (-95ºC, MeOH/Et_{2}O, N_{2}líquido) de 1, 5-dibromo-2-(3-bromopropiloxi)-3-terc-butilbence-no (5,0 g, 11,66 mmol) en THF/hexanos (100 ml/20 ml) se le añade gota agota butillitio (11,60 ml, 29,14 mmol, 2,5 equiv.), se deja en agitación a -95ºC durante 30 minutos y se calienta a -80ºC. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se vierte en NH_{4}Cl saturado, se extrae con EtOAc y se lava con agua (2 x) y salmuera. Las capas acuosas se extraen con EtOAc y la capa orgánica combinada se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (hexanos) para dar un aceite blanquecino que se destila a través de tierras de diatomeas para dar el compuesto del título (1,92 g, 87%) en forma de un aceite blanquecino.

1-(8-terc-Butil-2,3-dihidrobenzopiran-6-il)-1-etanona

A una suspensión de AlCl_{3} (0,54 g, 4,05 mmol, 1,1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añade cloruro de acetilo (0,28 ml, 4,05 mmol, 1,1 equiv.). La suspensión resultante se deja en agitación a -78ºC durante 30 minutos y se le añade gota a gota una solución de 8-terc-butil-2,3-dihidrobenzopirano (0,70 g, 3,68 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) usando un embudo de adición. Después de que se complete la adición, la mezcla de reacción (precipitado amarillo pálido) se deja calentar a temperatura ambiente durante 4 horas. La suspensión resultante se enfriar a 0ºC, se inactiva con agua y se lava con agua y salmuera. Las capas acuosas se extraen con CH_{2}Cl_{2}, la capa orgánica combinada se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra. El sólido blanquecino resultante se recristaliza usando hexanos para dar el compuesto del título (0,67 g, 79%) en forma de cristales blancos.

1-(8-terc-Butil-2,3-dihidrobenzopiran-6-il)-3-hidroxi-3-metil-1-butanona

Auna solución enfriada (-78ºC) de 8-terc-butil-2, 3-dihidrobenzopiran-6-il)-1-etanona (0,45 g, 1,93 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4,0 ml) se le añaden gota a gota TMSOTf (0,45 ml, 2,31 mmol, 1,20 equiv.) y (i}-Pr)_{2}NEt (0,40 ml, 2,31 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla amarilla pálida resultante se agita a -78ºC durante 15 minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución incolora resultante se enfría de nuevo a -78ºC y se le añaden gota a gota acetona (0,17 ml, 2,31 mmol, 1,2 equiv.) y TiCl_{4} (0,21 g, 1,93 mmol, 1,0 equiv.). La solución roja intensa resultante se deja calentar a temperatura ambiente durante 2 horas, se le añade HCl 1 N y la mezcla se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava con agua y salmuera. Las capas acuosas se extraen con CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (hexanos, hexanos/EtOAc; 10/1, 8/1, 4/1) para dar un aceite bruto que se destila para dar el compuesto del título (0,40 g, 72%) en forma de un aceite incoloro.

Ejemplo 5 1-(8-terc-Butil-2,3-dihidrobenzopiran-6-il)-3-metil-2-buteno-1-ona

Se usó el método del ejemplo 1.

Ejemplo 6 1-(8-terc-Butil-2,3-dihidrobenzopiran-6-il)-3-cloro-3-metil-1-butanona

A una solución de 1-(8-terc-butil-2, 3-dihidrobenzopiran-6-il)-3-metil-2-buten-1-ona (0,62 g, 2,26 mmol) en Et_{2}O (10 ml) se le burbujea gas cloruro de hidrógeno durante aproximadamente 15 minutos. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra. El aceite blanquecino resultante se purifica por cromatografía en columna sobre sílice (hexanos, hexanos/EtOAc; 10/1) para dar el compuesto del título (0,425 g, 61%) en forma de un aceite amarillo pálido.

Ejemplo 7 8-terc-Butil-4,4-dimetil-6-(1-oxopentil)-tiocromano 1-(3'-metilbut-2'-enil)sulfuro de 2-terc-butilfenilo

2 g (69 mmol) de una dispersión al 80% de hidruro sódico en aceite mineral se lavan dos veces con hexano en una atmósfera de argón. A esto se le añaden 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se enfría a 0ºC. Por otro lado, se disuelven 10 g (60 mmol) de 2-terc-butiltiofenol en 60 ml de tetrahidrofurano. Esto se añade lentamente a la mezcla de hidruro sódico. Esto se deja en agitación durante 40 minutos a 0ºC. Después, se añade una solución de 6,9 ml (60 mmol) de 4-bromo-2-metil-2-buteno en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. Esto se agita durante 30 minutos a 0ºC y 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se diluye con 500 ml de éter y se lava con NaOH 1 M. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato sódico y se concentran a presión reducida para dar 13,5 g (rendimiento del 96%) de 1-(3'--metilbut-2'-enil)sulfuro de 2-terc-butilfenilo en forma de un líquido castaño que se usa sin purificación adicional.

8-terc-Butil-4,4-dimetiltiocromano

Se dejan en agitación 11 g (47 mmol) de 1-(3'-metilbut-2'-enil)sulfuro de 2-terc-butilfenilo y 8,25 g (71,6 mmol) de H_{3}PO_{4} al 85% en 100 ml de benceno a la temperatura de reflujo durante 16 horas. Después, durante un periodo de 8 horas, a la mezcla calentada a reflujo se le añaden tres porciones de 5,5 g (116 mmol) de P_{2}O_{5}. La reacción se deja en agitación a reflujo durante 16 horas más. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente. La solución se retira por decantación del residuo rojo en una solución al 10% de cloruro sódico en un embudo separado. El residuo se lava con éter y cloruro sódico al 10% y los dos lavados se añaden al embudo de decantación. El producto se extrae en la capa de benceno/éter y ésta se lava de nuevo con una solución de sal. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato sódico y se concentran a presión reducida para dar 6,5 g (rendimiento del 60%) de 8-terc-butil-4,4-dimetiltiocromano.

8-terc-Butil-4,4-dimetil-6-(1-oxopentil)-tiocromano

A 500 mg (2,1 mmol) de 8-terc-butil-4,4-dimetiltiocromano y 0,29 ml (2,34 mmol) de cloruro de pentanoílo en 10 ml de benceno a 0ºC se les añaden 0,27 ml (2,34 mmol) de tetracloruro de estaño. La reacción se deja en agitación 1 hora a 0ºC y después se diluye con éter y se lava con agua y cloruro sódico al 10%. El producto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 7:3 de hexano:acetato de etilo para dar 250 mg (rendimiento del 37%) del compuesto del título.

Ejemplo 8 8-terc-Butil-4,4-dimetil-6-(1-oxo-1-(3-tetrahidrofuril)metiltiocromano

A 600 mg (2,56 mmol) de 8-terc-butil-4,4-dimetil-tiocromano y 0,38 g (2,84 mmol) de cloruro del ácido (+/-)-tetrahidro-3-furoico [que se prepara haciendo reaccionar 1,5 g (12,9 mmol) de ácido (+/-)-tetrahidro-3-furoico con 1,38 ml (15,5 mmol) de cloruro de oxalilo en 40 ml de benceno a 50ºC durante 1 hora seguido de concentración de los volátiles a presión reducida] en 10 ml de benceno a 0ºC se le añaden 0,32 ml (2,73 mmol) de tetracloruro de estaño. La reacción se deja en agitación durante 1 hora a 0ºC, después se diluye con éter y se lava con agua y cloruro sódico. El producto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 7:3 de hexano:acetato de etilo para dar 257 mg de 8-terc-butil-4,4-dimetil-6-(1-oxo-1-(3-tetrahidrofuril)metiltiocromano.

Las composiciones de la presente invención comprenden una cantidad segura y eficaz de los presentes compuestos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en este documento, ''cantidad segura y eficaz`` significa una cantidad suficiente de un compuesto para inducir significativamente a la modificación positiva en la afección que se trate, pero suficientemente baja para evitar efectos secundarios severos (a una relación razonable de beneficio/riesgo), dentro del alcance de un criterio médico razonable. Una cantidad segura y eficaz de un compuesto variará con la afección particular que se trate, la edad y el estado físico del paciente que se trate, la gravedad de la afección, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el vehículo farmacéuticamente aceptable particular utilizado y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del médico encargado del tratamiento.

Las composiciones de la presente invención preferiblemente comprenden de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 99,9% en peso de un compuesto, más preferiblemente de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 80%, y aún más preferiblemente de aproximadamente un 40% a aproximadamente un 70%.

Además del compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término ''vehículo farmacéuticamente aceptable``, como se usa en este documento, significa uno o más diluyentes de carga sólidos o líquidos compatibles o sustancias de encapsulamiento que son adecuadas para la administración a un ser humano o animal inferior. El término ''compatible``, como se usa en este documento, significa que los componentes de la composición son capaces de mezclarse con el presente compuesto, y entre sí, de una manera tal que no haya interacción que reduzca sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición en situaciones de uso convencionales. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, ser de una pureza suficientemente alta y de una toxicidad suficientemente baja como para ser adecuados para la administración a un ser humano o animal inferior a tratar.

Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico, estearato de magnesio; sulfato cálcico; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de manteca de cacao; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico, emulsionantes, tales como los Tweens®; agentes humectantes tales como sulfato de laurilo sódico, agentes colorantes; agentes aromatizantes, excipientes; agentes de encapsulamiento; estabilizadores; antioxidantes, conservantes; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones de tampón fosfato.

La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable para usarse junto con uno de los presentes compuestos se determina básicamente por la vía por la que se administra el compuesto.

Si el presente compuesto es para inyectarse, preferiblemente no se inyecta intravenosamente; el vehículo farmacéuticamente aceptable preferido es estéril, suero salino fisiológico, con un agente de suspensión compatible en sangre, cuyo pH debe estar ajustado a aproximadamente 7,4. Tales composiciones inyectables comprenden preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 50% del presente compuesto, más preferiblemente de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 25%, también preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 600 mg por dosis del presente compuesto.

Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la aplicación tópica incluyen los adecuados para el uso en lociones, cremas y geles. Las composiciones tópicas contienen preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 50% de un emoliente, más preferiblemente de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 25% de un emoliente. Tales composiciones tópicas preferiblemente comprenden de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 50% del presente compuesto, más preferiblemente de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10%, también preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg por dosis.

El modo preferido de administración del presente compuesto es peroralmente. Por lo tanto, la forma de dosificación unitaria son comprimidos o cápsulas, que comprenden una cantidad segura y eficaz del compuesto, que es preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 3500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg y aún más preferiblemente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 600 mg.

Muchos de los presentes compuestos son hidrófobos. Si se desea proporcionar una composición en base acuosa o una composición soluble en o miscible con un medio acuoso, puede incluirse un agente solubilizante en la composición. Los ejemplos no limitantes de tales agentes solubilizantes incluyen polietilenglicol, propilenglicol, etanol y polioxietileno (35)-aceite de ricino.

Los vehículos de composición oral particularmente preferidos adecuados para las composiciones de la presente invención se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.189.066 de Kelm y Bruns, expedida el 23 de febrero de 1993, titulada ''Pharmaceutical Compositions of Tebufelone`` y 5.281.420 de Kelm y Dobrozsi, expedida el 25 de enero de 1994, titulada ''Solid Dispersion Compositions of Tebufelone``.

Otro aspecto de la presente invención son métodos para tratar o prevenir enfermedades caracterizadas por inflamación, administrando una cantidad segura y eficaz de uno de los presentes compuestos a un ser humano o animal inferior en necesidad de tal tratamiento. El término ''enfermedad caracterizada por inflamación``, como se usa en este documento, significa afecciones que se conocen por implicar inflamación, y puede incluir afecciones tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, oesteoartritis, artritis psoriática, artritis juvenil, síndrome de Reiter, artritis infecciosa, y espodilitis anquilosante, lupus sistémico eritematoso y gota), así como la presencia de inflamación esté o no asociada con una enfermedad identificable. Las enfermedades caracterizadas por inflamación también pueden incluir inflamación en la cavidad oral (por ejemplo, inflamación asociada con gingivitis o enfermedad periodontal); inflamación en el tracto gastrointestinal, (por ejemplo, inflamación asociada con úlceras y enfermedad irritable del intestino); inflamación asociada con enfermedades dermatológicas (por ejemplo, psoriasis, acné y otras inflamaciones cutáneas); inflamación asociada con el tracto respiratorio (por ejemplo, asma, bronquitis y alergias); e inflamación en el sistema nervioso central (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer).

Otro aspecto de la presente invención son métodos para tratar o prevenir el dolor administrando una cantidad segura y eficaz de un presente compuesto a un ser humano o animal inferior en necesidad de tal tratamiento. El dolor que puede tratarse o prevenirse administrando los presentes compuestos puede incluir dolor periférico, dolor menstrual, dolor dental y dolor lumbar.

Otro aspecto de la presente invención son métodos para prevenir lesiones oxidativas en los sitios inflamatorios administrando una cantidad segura y eficaz de un presente compuesto a un ser humano o animal inferior en necesidad de tal tratamiento. Mientras no se limite a un mecanismo particular, se cree que los presentes compuestos inhiben la síntesis de leucotrieno, por lo que disminuyen la acumulación neutrófila en un sitio inflamatorio.

Otro aspecto de la presente invención son métodos para tratar o prevenir úlceras gástricas o duodenales o erosiones administrando una cantidad segura y eficaz de un presente compuesto a un ser humano o animal inferior en necesidad de tal tratamiento. En particular, tales úlceras o erosiones provocadas por etanol o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) pueden tratarse y/o prevenirse mediante la administración de los presentes compuestos preferidos.

Son conocidos los ensayos apropiados para determinar la seguridad gastrointestinal o las propiedades gastroprotectoras de los presentes compuestos.

Los métodos para determinar la seguridad gastrointestinal aguda se describen y/o se refieren a ellos en las siguientes referencias: Unangst, P. C., G. P. Shrum, D. T. Connor, R. D. Dyer y D. J. Schrier, ''Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors``, J. Med. Chem., Vol. 35 (1992), págs 3691-3698; y Segawa, Y, O. Onya, T. Abe, T. Omata, et al., ''Anti-infoammatory, Analgesic and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflammatory Drug N-{3-[3-(piperidinylmethyl)phenoxy]propyl}-carbamoylmethylthio}ethyl 1-(p-chlorobenzoyl) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolylacetato``, Arzneim.-Forsch./Drug Res., Vol. 42 (1992), págs 954-992. En los métodos descritos en este documento, los estómagos de los animales típicamente se examinan dos horas después de administrar un compuesto. Los métodos para determinar la seguridad gastrointestinal subcrónica se describen y/o se refieren a ellos en las siguientes referencias: Melarange, R., C. Gentry, et al., ''Anti-infoammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite, 6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid (6MNA)``, Dig. Dis. Sci., Vol. 37 (1992), págs 1847-1852; y Wong, S., S. J. Lee, et al., ''Antiarthritic Profile of BF-389 - A Novel Anti-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability``, Agents Actions, Vol. 37 (1992), págs
90-91.

Los métodos para determinar la gastroprotección aguda se describen y/o se refieren a ellos en la siguiente referencia: Playford, R. J., D. A. Versey, S. Haldane, M. R. Alison y J. Calan, ''Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indometharin-induced Gatric Damage``, Digestion, Vol. 49 (1991), págs 198-203. En el método descrito en este documento, a ratas de Lewis hembra (130-175 g) se leas administra el presente compuesto (40 mg/kg b.i.d.) o vehículo a 2 horas e inmediatamente antes de la administración de una dosis que produce daño gástrico de indometacina. Las ratas se sacrifican 4 horas después por asfixia con CO_{2}. El daño en el cuerpo gástrico (milímetros de lesiones hemorrágicas) se mide por imágenes digitalizadas.

El modo preferido de administración de los presentes compuestos es peroral, pero también se contemplan otros métodos de administración así como, por ejemplo, por vías dermatomucosas (por ejemplo, dérmica y rectamente), parenteralmente (por ejemplo, por inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intraarticular e inyección intravenosa). También se incluyen la administración ocular y la inhalación. De esta manera, los modos específicos de administración incluyen, pero sin limitación, administración peroral, transdérmica, a través de las mucosas, sublingual, intranasal, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea y tópica.

Las dosis preferidas de los presentes compuestos varían de aproximadamente 0,2 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg, más preferiblemente de 0,5 mg/kg a aproximadamente 12 mg/kg. Las dosis inyectables preferidas comprenden de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg del presente compuesto. Las dosis típicas preferidas comprende de aproximadamente 1 mg/cm^{2} a aproximadamente 200 mg/cm^{2} del presente compuesto aplicado a la superficie de la piel. Las dosis perorales preferidas comprenden de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aún más preferiblemente de aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg del presente compuesto. Tales dosis se administran preferiblemente de aproximadamente una a aproximadamente seis veces al día, más preferiblemente de aproximadamente dos a aproximadamente cuatro veces al día. Tales dosis diarias preferiblemente se administran durante al menos una semana, también preferiblemente durante al menos dos semanas, también preferiblemente durante al menos un mes, también preferiblemente durante al menos 2 meses, también preferiblemente durante al menos 6 meses, 1 año, 2 años o más.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la presente invención.

Ejemplo A

Se prepara una composición farmacéutica en forma de comprimido por métodos convencionales, tales como mezcla y compactación directa, formulada como se indica a continuación:

Ingrediente	Cantidad (mg por comprimido)
Compuesto 1	200
Celulosa Microcristalina	100
Almidón Glicolato Sódico	30
Estearato de Magnesio	3

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Cuando se administra oralmente dos veces al día, la composición anterior reduce significativamente la inflamación en un paciente que padece artritis reumatoide. También se consigue un beneficio significativo mediante la administración dos veces al día de esta composición a un paciente que padece osteoartritis.

Ejemplo B

Se prepara una composición farmacéutica en forma de cápsula por métodos convencionales, formulada como se indica a continuación:

Ingrediente	Cantidad (mg por cápsula)
Compuesto 2	200
Lactosa	Para rellenar el volumen de la cápsula

La cápsula anterior administrada oralmente una vez al día reduce sustancialmente los síntomas de un paciente afectado por artritis reumatoide u osteoartritis.

Ejemplo C

Se prepara una composición farmacéutica en forma líquida por métodos convencionales, formulada como se indica a continuación:

Ingrediente	Cantidad
Compuesto 3	200 mg
EtOH	4 ml
Metilcelulosa	0,4 mg
Agua destilada	76 ml
Tween 80	1,6 ml

50 ml de la composición anterior administrados peroralmente una vez al día reducen sustancialmente los síntomas de un paciente afectado por artritis reumatoide u osteoartritis.

Ejemplo D

Se prepara una composición farmacéutica en forma líquida por métodos convencionales, formulados como se indica a continuación:

Ingrediente	Cantidad
Microcristalina (micronizada)	200 mg
Compuesto 4
Avicel (celulosa microcristalina)	50 mg
Tween 80	1,6 ml
Metilcelulosa	0,4 mg
Agua desionizada	80 ml

50 ml de la composición anterior administrados peroralmente dos veces al día reducen sustancialmente los síntomas de un paciente afectado por artritis reumatoide u osteoartritis.

Ejemplo E

Se prepara una composición farmacéutica sólida oral por métodos convencionales, formulada como se indica a continuación:

Ingrediente	Cantidad (% en peso)
Compuesto 5	20
Pluronic F108	40
Tween 80	40

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Ejemplo F

Ingrediente	Cantidad (% en peso)
Compuesto 6	50
Triglicéridos y derivados	45
Cremaphor EL	5

Se pretende incluir, en las reivindicaciones adjuntas, todas las modificaciones que estén dentro del alcance de esta invención.

Claims

1. Un compuesto que tiene la estructura:

6

en la que

(a): X se selecciona entre el grupo compuesto por O, S, SO o SO_{2};

(b): cada Y es independientemente hidrógeno o una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada, sustituida o sin sustituir que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o una cadena de hidrocarburo cíclica saturada o insaturada, sustituida o sin sustituir que puede incluir heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre y combinaciones de los mismos, pudiendo ser la cadena de hidrocarburo cíclica monocíclica o una combinación de cadena lineal y monocíclica, o los sustituyentes Y están unidos para formar un anillo alcanilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono;

(d): W es O o S; y

(e): R es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada o cíclica, sustituida o sin sustituir, saturada o mono- o di-insaturada con dobles o triples enlaces que puede incluir heteroátomos seleccionados entre el grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre y combinaciones de los mismos, pudiendo ser la cadena de hidrocarburo cíclica monocíclica o una combinación de cadena lineal y monocíclica, o R es un arilo sustituido o sin sustituir, teniendo R de 1 a 15 átomos diferentes de hidrógeno.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde cada Y se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, metilo y etilo; y Z se selecciona entre el grupo compuesto por cadena de hidrocarburo ramificada C_{4}-C_{6} sin sustituir que tiene 2 ramas, y una cadena de hidrocarburo cíclica C_{4}- C_{6} sin sustituir, preferiblemente ambos Y son hidrógeno o metilo, Z es t-butilo y W es oxígeno.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, donde R es una cadena de hidrocarburo lineal C_{1}-C_{7} o de una sola rama, saturada o insaturada con un doble enlace entre los átomos de carbono no terminales, o un arilo, o una cadena de hidrocarburo cíclica C_{3}-C_{6} o un arilo; sin sustituir o sustituida con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, tiol, fenilo, heteroarilo y heterociclo; R tiene de 1 a 7 átomos diferentes de hidrógeno.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R se selecciona entre el grupo compuesto por metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 3-ciclopropilpropilo, 2-cloro-2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-metil-1-propenilo, 3-tetrahidrofurilo, preferiblemente R se selecciona entre el grupo compuesto por metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 3-ciclopropilpropilo, 2-cloro-2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-metil-2-propenilo y 2-metil-1-propenilo.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde ambos Y son hidrógeno y R se selecciona entre el grupo compuesto por 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-metil-1-propenilo y 2-cloro-2-metil-propilo.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde ambos Y son metilo y R se selecciona entre el grupo compuesto por n-butilo, 3-ciclopropilpropilo y 2-hidroxi-2-metilpropilo.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde X e azufre y R se selecciona entre el grupo compuesto por butilo y 3-tetrahidrofurilo, preferiblemente cuando ambos Y son metilo y R es 3-tetrahidrofurilo o butilo.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación o el dolor.

10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde la administración peroral diaria es de 1 mg/kg a 20 mg/kg.