KR20000016427A - 항염증제로서 유용한 디히드로벤조피란 및 관련 화합물 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식의 화합물:
(식에서,
(a) X는 O, S, SO, 및 SO2로 구성된 군에서 선택되고,
(b) 각 Y는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 약 4의 선형, 분지형 또는 환형 알카닐이고, 혹은 2개의 Y는 결합하여 탄소수 3 내지 약 7의 알카닐 고리를 형성하고,
(c) Z는 수소이외 3 내지 약 10개의 원자를 가진 분지형 또는 환형 알킬이고,
(d) W는 O 또는 S이며, 그리고
(e) R는 포화 또는 이중 또는 삼중 결합으로 일- 또는 이-불포화 선형, 분지형 또는 환형 알킬 혹은 아릴이며, R은 수소이외 1 내지 15개의 원자를 가지고 있다.)
그와 같은 화합물을 함유하는 약학 조성물, 그리고 그와 같은 화합물을 사용하여 염증 또는 동통을 치료하는 방법.

Description

항염증제로서 유용한 디히드로벤조피란 및 관련 화합물
특정 디히드로벤조피란 화합물과 구조적으로 그와 관련된 다른 화합물이 상당한 질병 변이 활성을 가지고 있다는 것이 발견되었다. 그와 같은 화합물, 그의 제조 방법, 그리고 그의 용도는 하기 문헌에 개시되어 있다. 베르나르돈 쟝-미셀, 이방향족 프로피닐 화합물, 이를 함유한 약학 조성물과 화장품, 및 그의 용도 EP 661258 Al 950705; 요시무라 히로유끼, 나가이 미쓰오, 히비 시게끼, 기꾸찌 고우이찌, 아베 신야, 히다 다까유끼, 히가시 세이꼬, 히시누마 레하루, 야마나까 다까시, 새로운 유형의 레틴산 수용체 길항제: 복소고리 함유 벤조산 유도체의 합성 및 구조-활성 관계 J. Med. Chem. (1995), 38(16), 3163-73; 요시무라 히로유끼, 나가이 미쓰오, 히비 시게끼, 기꾸찌 고이찌, 히시누마 레하루, 나가까와 준이찌, 아사다 마꼬또, 미야모또 노리마사, 히다 다까유끼 등, 레티노이드 수용체(RAR)와 결합하는 복소고리형 카르복실산 유도체. WO 9414777 Al 940707; 클라우스 미셀, 모르 피터. 면역조절제로서 벤조티에핀, -티오피란 및 -티오펜의 제조 및 제제 EP 568898 Al 931110; 베르나르돈 쟝 미셀, 약물로서 4-(2-아릴-2-히드록시에톡시)살리실레이트와 그의 동족체의 제조와 제제 EP 514264 Al 921119; 스프루스 라일 W., 게일 조나단 B., 베를린 K. 다렐, 베르마 A. K., 브레이트만 티오도로 R., 지 신화, 반데르 헬름 딕, 신규 헤테로아로티노이드 : 합성 및 생화학적 활성 J. Med. Chem. (1991), 34(l), 430-9; 가게찌까 히로유끼, 가와찌 에미꼬, 하시모또 유이찌, 슈도 고이찌. 레티노벤조산 2. 칼콘-4-카르복실산 및 플라본-4'-카르복실산의 구조-활성 관계 J. Med. Chem. (1989), 32(4), 834-40; 슈또 고이찌. 항종양제로서 벤조피란과 벤조티오피란 유도체의 제조 JP 62053981 A2 870309 소화; 바우그 크리스티 M., 베를린 K. 다렐, 포드 바렌 T., 홀트 엘리자베쓰 M., 캐롤 존 P., 숌버 폴 R., 톰슨 M. 다니엘, 쉬프 레너드 J., 선택된 헤테로아로티노이드의 합성과 특성 결정. 비타민 A 결핍 햄스터 기관(氣管) 배양으로 평가된 약학적 활성, 4,4-디메틸티오크로만-6-일 메틸케톤 1,1-디옥시드와 에틸 (E)-p-[2-(4,4-디메틸티오크로만-6-일)프로페닐]벤조에이트 단결정의 X-선 회절분석 . J. Med. Chem. (1985), 28(l), 116-24; 샨드라라트나 로샨타 A. S., 레티노이드 유사 활성을 가지고 있는 (크로마닐에티닐)헤테로시클릴-카르복실레이트의 제조 US 5089509 A 920218; 샨드라라트나 로산타A. S., 레티노에이트 동족체로서 6-(아릴알키닐)벤조(티오)피란의 제조 EP 419132 A2 910327; 베를린 케네쓰 D., 포드 바렌 T., 라자드히야크샤 시리시 N., 게일 조나단 B., 스프루스 라일 W., 항암제로서 헤테로아릴 레티노이드 동족체의 제조 US 4977276 A 901211; 베를린 케네쓰 D., 포스 바렌 T., 라자드히야크사 시리시 N., 게일 조나단 B., 스프루스 라일 W., 항암제 헤테로아로티노이드 US 4833254 A 890523; 베를린 케네쓰 D., 홀트 엘리자베쓰 M., 포드 바렌 T., 톰슨 마크 D., 항암제로서 헤테로아로티노이드 화합물 US 4826984 A 890502; 산드라라트나 로산타 A. S., 레틴산 유사 약물로서 (티오크로마닐에티닐)- 및 (크로마닐에티닐)벤조산 유도체, 그의 제조방법 및 그를 함유한 제제 EP 290130 Al 881109; 샨드라라트나 로산타 A. S., 레티노이드 유사 활성을 갖는 헤테로 방향족 및 헤테로이환기를 갖는 이치환 아세틸렌의 제조 EP 284288 Al 880928; 클라우스 마이클, 로엘리거 피터, 종양 억제제로서, 그리고 피부질환의 치료에 유용한 (페닐프로페닐)헤테로사이클의 제조 및 제제 US 4678793 A 870707; 스프루스 라일 W., 라자드히야크샤 시리시N., 베를린 K. 다렐., 게일 조나단 B., 미란다 에드가 T., 포드 바렌 T., 블로세이, 에리크 C., 베르마 A. K., 호세인 M. B., 등, 헤테로아로티노이드, 합성, 특성 결정 그리고 오르니틴 데카르복실라아제 활성의 유도를 억제하고, HL-60 세포의 말단 분화를 유도하는 이들 계를 평가하기위한 생물학적 활성 J. Med. Chem. (1987), 30(8), 1474-82; 슈또 고이찌, 항종양제인 벤조피란 및 벤조티오피란 유도체의 제조 JP 62053981 A2 870309 소화; 산 레베카 레웅 신, 홉스 피터D., 벤조노로보르네닐-, 벤조피라닐- 및 벤조티오피라닐레틴산 동족체. WO 8500806 Al 850228; 바우그, 크리스티 M., 베를린 K. 다렐, 포드 바렌 T., 홀트 엘리자베스M., 캐롤 존 P. 숌버 폴 R., 톰슨 M. 다니엘, 쉬프 레너드 J., 선택된 헤테로아로티노이드의 합성 및 특성결정, 비타민 A 결핍 햄스터 기관 배양으로 평가된 약학적 활성, 4,4-디메틸티오크로만-6-일 메틸 케톤 1,1-디옥사이드 및 에틸 (E)-P-[2-(4,4-디메틸티오크로만-6-일)프로페닐]벤조에이트의 단결정 X-선 회절분석 J. Med. Chem. (1985), 28(l), 116-24; 다와슨 마르시아 I., 홉스 피터 D., 데르진스키 크리지스토프, 산 레베카 L. S., 그루버 존, 샤오 완루, 스미쓰 사운드라, 티에스 리챠드 W., 쉬프 레너드 J., 입체형태가 제한된 레티노이드. J. Med. Chem. (1984), 27(11), 1516-31; 클라우스 마이클, 로에리거 피터, 헤테로고리 화합물. DE 3316932 Al 831117; 다우크사스 V., 가이델리스 P., 페트라스카스 O., 우드레나이트 E., 가스페라비시엔 G., 라구오티엔 N., 아실-치환 벤족사- 및 벤조디옥사헤테로고리 및 그의 아크릴 동족체의 합성 및 항염증성 활성. Khim.-Farm. Zh. (1987), 21(5), 569-73; 다우카사스 V., 가이델리스 P., 우드레나이트 E., 페트라우스카스 O., 브루카스투수 A., 6-아실 치환 벤조-1,4-디옥산 및 크로만의 합성 및 항염증성 활성. Khim.-Farm. Zh. (1985), 19(9), 1069-71; 요시무라 히로유끼, 나가이 미쓰오, 히비 시게끼, 기꾸찌 고이찌, 히시누마 레하루, 나가까와 준이찌, 아사다 마꼬도, 미야모또 노리마사, 히다 다까유끼 등, 레티노이드 수용체(RAR)에 결합하는 헤테로고리형 카르복실산 유도체. WO 9414777 Al 940707; 샨드라라트나 로샨타 A. S., 레티노이드 활성을 갖는 페닐 크로만카르복실레이트 및 그의 동족체의 제조. US 5006550 A 910409; 샨드라라트나 로샨타A. S. 레티노이드 유사 활성을 가진 페닐기 및 2-치환 크로마닐 또는 티오크로마닐기로 이치환된 아세틸렌의 제조. US 4980369 A 901225; 샨드라라트나 로샨타 A. S., 레티노이드 활성을 가진 페닐 크로만카르복실레이트 및 동족체의 제조 . US 5006550 A 910409; 베를린 케네쓰 D., 홀트 엘리자베쓰 M., 포드 바렌 T., 톰슨 마크 D., 항암제인 헤테로아로티노이드 화합물. US 4826984 A 890502; 랑 제라드, 솔라다이 가이, 포레스티에르 세르게, 라그랑게 알라인, 화장품 및 의약 조성물로 유용한 신규 크로만 및 티오크로만 유도체의 제조. GB 2188634 Al 871007; 시루트 브라함; 에스타세 자퀴에스; 베르나르돈 쟝 미셀, 아릴벤조아졸 및 그의 산소 및 황 동족체. DE 3533308 Al 860327; 살충제의 제조시 중간체로 사용되는 이부류의 다른 화합물 : 유기자끼 히로야스, 토따니 데쓰야, 야나기 미끼오, 크로만카르복실산 유도체의 제조방법. JP 07010866 A2 950113 헤이세이; 수기자끼 히로야스, 도따니 데쓰야, 야나기 미끼오, 아세토페논 유도체 및 그의 제조방법. JP 06329661 A2 941129 헤이세이; 수기자끼 히로야스, 도따니 데쓰야, 야나기 미끼오, 신규 벤조산 유도체 및 그의 제조. JP06329660A2 941129 헤이세이.
본 발명의 목적은 효과적인 항염증 및/또는 진통 활성을 가지고 있는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 부작용이 거의 없는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
더 나아가 본 발명의 목적은 상기 신규 화합물을 이용하여 염증 및/또는 동통(pain)을 치료하기위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 요약
본 발명의 화합물은 하기 구조를 가지고 있다:
(식에서,
(a) X는 O, S, SO, 및 SO2로 구성된 군에서 선택되고,
(b) 각 Y는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 약 4의 선형, 분지형 또는 환형 알카닐이고, 혹은 2개의 Y는 결합하여 탄소수 3 내지 약 7의 알카닐 고리를 형성하고,
(c) Z는 수소이외 탄소수 3 내지 약 10의 원자를 가진 분지형 또는 환형 알킬이고,
(d) W는 O 또는 S이며, 그리고
(e) R는 포화, 또는 이중 또는 삼중 결합으로 일- 또는 이-불포화 선형, 분지형 또는 환형 알킬 혹은 아릴이며, R은 수소이외 1 내지 약 15개의 원자를 가지고 있다).
본 발명은 비스테로이드계 항염증성 약물, 특히 치환된 디히드로벤조피란 및 관련 화합물에 관한 것이다.
여기에서, 다른 언급이 없다면, "알킬"과 "알카닐"은 포화 또는 불포화, 비치환 또는 치환 선형, 분지형 또는 환형 탄화수소 사슬이다. 바람직한 알킬은 선형 사슬이다. 바람직한 분지형 알킬은 1개 또는 2개의 분지점, 바람직하게는 1개의 분지점을 가지고 있다. 바람직한 환형 알킬은 단일고리 혹은 선형 사슬과 단일고리의 조합이며, 특히 단일고리 말단을 가진 선형 사슬이다. 바람직한 알킬은 포화된 것이다. 불포화 알킬은 하나 이상의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중결합을 가지고 있다. 바람직한 불포화 알킬은 1개 또는 2개의 이중 결합 또는 1개의 삼중 결합을 가진 것이며, 더욱 바람직한 것은 1개의 이중결합을 가진 것이다. 바람직한 알킬은 비치환된 것이다. 바람직한 치환된 알킬은 일, 이, 또는 삼치환된 것이며, 일치환된 것이 더욱 바람직하다. 바람직한 알킬 치환기는 할로, 히드록시, 옥소, 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시), 아릴옥시(예컨대, 페녹시, 클로로페녹시, 톨릴옥시, 메톡시페녹시, 벤질옥시, 알킬옥시카르보닐페녹시, 아실옥시페녹시), 아실옥시 (예컨대, 프로피오닐옥시, 벤조일옥시, 아세톡시), 카르바모일옥시, 카르복시, 메르캅토, 알킬티오, 아실티오, 아릴티오 (예컨대, 페닐티오, 클로로페닐티오, 알킬페닐티오, 알콕시페닐티오, 벤질티오, 알킬옥시카르보닐페닐티오), 아릴 (예컨대, 페닐, 톨릴, 알킬옥시페닐, 알킬옥시카르보닐페닐, 할로페닐), 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아미노 (예컨대, 아미노, 모노- 및 디- Cl-C3알카닐아미노, 메틸페닐아미노, 메틸벤질아미노) Cl-C3알카닐아미도, 카르밤아미도, 우레이도, N'-알킬우레이도, N'N'-디알킬우레이도, N'N'N-트리알킬우레이도, 구아니디노, N'-알킬구아니디노, N',N"-디알킬구아니디니노 또는 알콕시 카르보닐이다. 바람직한 알킬은 또한 산소, 황, 질소 및 그의 조합물에서 선택된 이종원자를 가지고 있는 알킬을 포함한다.
여기에서 사용된 "알카닐"은 포화 알킬을 의미한다.
여기에서 사용된, "알콕시"는 -O-알킬을 의미한다.
여기에서 사용된, "말단 탄소원자"는 단 하나의 비-수소원자에 결합된 알킬 사슬의 탄소원자를 의미하며, "비-말단 탄소원자"는 2개 이상의 비-수소원자에 결합된 알킬 사슬의 탄소원자를 의미한다.
여기에서 사용된, "아릴"은 6 내지 약 10개의 탄소원자를 가진 비치환 또는 치환 방향족 고리를 가지고 있는 부분을 의미한다. 바람직한 아릴은 페닐과 나프틸이며, 가장 바람직한 아릴은 페닐이다. 바람직한 아릴은 비치환된 것이다. 바람직한 치환 아릴은 일-, 이-, 또는 삼치환된 것이며, 더욱 바람직한 것은 일치환된 것이다.. 바람직한 아릴 치환기로는 알킬, 알콕시, 히드록시, 티올, 아미노, 할로를 들 수 있다. 바람직한 알킬 치환기는 메틸, 에틸 및 프로필이다.
여기에 사용된, "헤테로시클릴"은 2 내지 약 6개의 탄소원자와 O, S, 및 N에서 선택된 1 내지 약 4개의 이종원자를 가지고 있으며, 3 내지 약 8개의 고리원자를 가지고 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 고리를 가지고 있는 부분을 의미한다. 바람직한 헤테로고리는 포화된 것이다. 바람직한 헤테로고리는 고리내 1 또는 2개의 이종원자, 바람직하게는 1개의 이종원자를 포함하는 고리내 5 또는 6개 원자를 가진 것이다. 특히 바람직한 헤테로고리로는 피페리디닐, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모노폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 아제피닐, 옥세피닐, 트리아졸리디닐을 들 수 있다. 헤테로고리는 비치환 또는 치환되어 있으며, 바람직한 것은 비치환된 것이다. 바람직한 치환 헤테로고리는 일-, 이-, 또는 삼치환된 것이며, 더욱 바람직한 것은 일치환된 것이다. 바람직한 헤테로고리 치환기로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 티오, 아미노, 아미도, 우레이도, 구아니디노, 티오카르밤아미도, 티오우레이도를 들 수 있다.
여기에 사용된 "헤테로아릴"은 1 내지 5개의 탄소원자 및 O, S 및 N에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자원자를 가지고 있는 5 또는 6개 고리 원자의 방향족 고리를 가지고 있는 부분이다. 바람직한 헤테로아릴은 고리내, 1 또는 2개의 이종원자, 바람직하게는 1개의 이종원자를 가지고 있다. 구체적으로 바람직한 헤테로아릴로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라닐, 티아닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 옥사티아졸릴이다. 헤테로아릴은 비치환 또는 치환되어 있으며, 바람직한 것은 비치환된 것이다. 바람직한 치환 헤테로아릴은 일-, 이-, 또는 삼치환된 것이며, 더욱 바람직한 것은 일치환된 것이다. 바람직한 헤테로아릴 치환기는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 티오, 아미노, 아미도, 우레이도, 구아니디노, 티오카르밤아미도, 티오우레이도를 들 수 있다.
여기에서 사용된 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모이며, 더욱 바람직한 것은 클로로와 요오도이고, 특히 클로로가 바람직하다.
본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 수반한다:
상기 식에서 X는 O, S, SO, 또는 SO2이다 바람직한 X는 O 또는 S이며, 가장 바람직한 X는 O이다.
상기 식에서 각 Y는 독립적으로, 수소, 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 선형, 분지형 또는 환형 알카닐에서 선택되며, 혹은 Y는 함께 결합하여 3 내지 약 7개의 탄소원자를 고리내에 가지고 있는 환형 알카닐 고리를 형성한다. 각 Y는 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필이며, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸이고, 가장 바람직하게는 메틸이다. Y가 함께 결합하여 환형 고리를 형성할 경우, 고리는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고, 더욱 바람직하게는 시클로프로필이다.
상기 식에서, Z는 수소이외에 3 내지 약 10개의 원자를 가지고 있는 분지형 또는 환형 알킬에서 선택된다.
Z는 바람직하게는 4 내지 약 8개, 더욱 바람직하게는 4 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 알카닐이다. Z는 바람직하게는 2개 이상의 분지점, 더욱 바람직하게는 2개의 분지점을 가지고 있는 분지형 알카닐이다. 바람직한 분지형 알카닐 Z로는 t-부틸, 이소프로필, 네오펜틸이고, 가장 바람직한 것은 t-부틸이다. 바람직한 환형 알카닐 Z는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸을 들 수 있으며, 가장 바람직한 것은 시클로펜틸이다.
상기 식에서, W는 O 또는 S 이다.
상기 식에서, R은 포화, 또는 이중결합으로 일- 또는 이-불포화된 선형, 분지형 또는 환형 알킬 또는 아릴이고, R은 수소이외에 1 내지 약 15개의 원자를 가지고있다. 바람직한 R은 수소이외에 약 2 내지 약 9개의 원자를 가지고 있으며, 더욱 바람직한 R은 수소이외에 약 3 내지 약 7개의 원자를 가지고 있다. 알킬 R의 바람직한 치환기는 히드록시, 티올, 아미노, 할로, 페닐, 카르복시, 헤테로고리 및 헤테로아릴을 들 수 있으며, 더욱 바람직한 것은 히드록시, 티올, 할로, 및 헤테로고리이고, 더욱 더 바람직한 것은 히드록시 및 클로로이다.
바람직한 선형 사슬 알킬 R은 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸을 포함하는 알카닐이다. 바람직한 선형 사슬 알카닐 R은 비치환 또는 치환된 것이며, 치환된 경우, 이들은 바람직하게는 히드록시 또는 할로, 특히 클로로로 일치환된 것이다.
바람직한 분지형 사슬 알킬 R은 알카닐, 바람직하게는 단일 알카닐 분지, 더욱 바람직하게는 단일 메틸 분지를 가지고 있는 알카닐이다. 바람직한 분지형 사슬 알카닐 R은 비치환 또는 치환된 것이며, 치환된 경우, 이들은 바람직하게는 히드록시 또는 할로, 특히 클로로로 일치환된 것이다.
바람직한 환형 알킬 R은 알카닐, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸, 혹은 말단 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸, 바람직하게는 시클로프로필을 가진 Cl내지 약 C4선형 사슬 알카닐이다. 바람직한 환형 알카닐 R은 비치환된 것이다.
바람직한 불포화 알킬 R은 카르보닐 탄소원자에 결합된 탄소원자와 인접한 비말단 탄소원자간에 바람직하게는 이중결합을 가지고 있다. 바람직한 불포화 알킬 R은 비치환된 것이다. 바람직한 불포화 알킬 R은 단일 분지, 바람직하게는 단일 메틸 분지를 가진 선형 사슬 또는 분지형 사슬이다.
바람직한 환형 아릴 R은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이다. 바람직한 환형 아릴 R은 비치환된 것이다.
바람직한 본 발명의 화합물은 W가 O이고, 하기 표에 나타나 있는 것과 같이 X, R, 두 개의 Y 및 Z를 가지고 있는 구조의 화합물을 들 수 있다.
화합물
번호. R X Y Z
1 부틸 O 메틸, 메틸 t-부틸
2 3-시클로프로필프로필 O 메틸, 메틸 t-부틸
3 2-히드록시-2-메틸프로필 O 메틸, 메틸 t-부틸
4 2-히드록시-2-메틸프로필 O H, H t-부틸
5 2-메틸-1-프로페닐 O H, H t-부틸
6 2-클로로-2-메틸프로필 O H, H t-부틸
7 부틸 S 메틸, 메틸 t-부틸'
8 3-테트라히드로푸릴 S 메틸, 메틸 t-부틸
약리 활성을 결정하고 평가하기위해, 동물에서 본 발명의 화합물의 시험은 선행 기술에 숙련된 사람에게 공지된 각종 평가방법을 사용하여 수행하였다.
본 발명의 화합물의 항염증성 활성은 염증 반응의 특징인 국소 부종을 억제시키는 본 발명의 화합물의 능력을 시험하도록 고안된 평가방법을 사용하여 편리하게 증명될 수있다. 그러한 공지된 시험방법의 예로는 쥐 카라게닌 부종 시험, 옥사졸론-유도에 의해 염증이 일어난 생쥐 귀 시험, 그리고 쥐의 아르키톤산-유도 염증 귀 시험을 들 수 있다. 진통 활성은 생쥐에서 페닐벤조퀴논-유도 몸부림 시험, 그리고 란달 및 셀리또 생쥐 시험과 같은 공지된 모델에서 시험될 수 있다.
약리 활성을 위한 이들 및 다른 적절한 시험은 1978년 12월 19일 특허된 모어의 미국 특허 제 4,130,666 호; 1984년 2월 14일 특허된 가쓰미 등의 미국 특허 제 4,431,656 호; 1984년 4월 3일 특허된 가쓰미 등의 미국 특허 제 4,440,784 호; 1985년 3월 28일 공개된 가쓰미 등의 일본 특허 출원 85/54315 ; 1982년 9월 1일 공개된 야마구찌 제약회사의 유럽 특허 출원 제 0,059,090 호 ; 오파스, E.V., R.J. 보네이 ＆ J. L. 휴메스, "아르키돈산에 의해 염증이 일어난 생쥐 귀에서 프로스타글라딘 및 류코트리엔 합성",The Journal of Investigative Dermatology, 84권, 4호 (1985), 페이지 253-256; 스윙글, K. F., R. L. 벨 ＆ G. G. 1. 모어, "산화방지제의 항염증성 활성",Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, III권, 4장, K. D. 레인포드 편집., CRC 출판사 (1985), 페이지 105-126; 아담키에비즈 V. W., W. B. 라이스 ＆ J. D. 맥콜, "정상 및 부신적출 쥐의 트립신의 항염증성 효과",Canadian Journal of-Biochemistry ＆ Physiology, 33권 (1955), 페이지 332-339; 셀리예 H., '관절염의 발병원인에서 부신피질의 간여에 대한 추가 연구",British Medical Journal, 2권 (1949), 페이지1129-1135; 및 원터 C.A., E. A. 리스레이 ＆ G. W. 누스, "항 염증 약물의 평가방법으로서 쥐 뒷발의 카르기닌 유도 부종"Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, 111권 (1962), 페이지 544-547; 오테네스 I., ＆ M. L. 블리벤, "비스테로이드계 항염증성 약물을 시험하기위한 실험실 방법",Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, 3장, J. G. 롬바디노 편집, 존월리 앤 선사. (1985), 페이지 11 1-252. 히찌엔 J. T., S. 골드스테인 L. 세마노 ＆ J. M. 베일러, "실험적으로 유도된 동통의 세가지 모델에 대한 자극제의 진통 효과Arch. Int. Pharmacodyn.. 169권, 2호 (1967) 페이지. 384-393; 밀린 G. M. ＆ T. M. 투메이 "동물에서 피록시캄의 진통 특성과 실험적으로 결정된 혈장 함량과 상관관계",Agents and Actions, 10권, 1/2 호 (1980), 페이지 31-37; 란달, L. 0. ＆ J. J.셀리또"염증 조직에 대한 진통 효과의 측정 방법",Arch. Int. Pharmacodyn., 111권, 4호 (1957), 페이지 409-419; 원터 C. A. ＆ L. 팔테이커 "자극제 및 항외상 수용성 약물의 비경구투여에 의해 평가된 외상수용 한계치"J. Pharmacol. Exp. Thar.,148권, 3호 (1965), 페이지. 373-379; 이모든 참고문헌은 여기에 참고로 삽입되어 있다.
많은 항염증성 약물, 특히 비스테로이드계 항염증성 약물 (NSAID)은 특히 경구투여시 바람직하지 않은 위장 부작용을 일으키며, 그와 같은 부작용은 궤양과 미란을 포함한다. 흔히 자각 증상이 없는 이들 부작용은 입원을 요하거나 치사될 수도 있을 정도로 심각하다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 다른 NSAID에 비하여 그와 같은 위장 부작용 효과가 적게 일어난다. 본 발명의 화합물 일부는 귀양과 미란, 특히 에탄올 또는 다른 NSAID에 의해 야기된 궤양과 미란으로부터 위와 장을 보호하는 위 보호성이다.
특정한 NSAID는 전신 투여될 때 특정 간 효소의 전신 함량을 바람직하지 않게 증가시킨다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 간에 대한 부작용이 거의 없거나 전혀 없다.
본 발명에 유용한 화합물은 하기 일반적인 반응도를 사용하여 제조할수 있다.:
반응도 1
반응도 1에서 R, Y, 및 Z는 상기에 정의된 것과 같다. 반응도 1에서 출발 물질로 기재된 치환 페놀은 공지되어있거나, 상업적으로 구입가능하거나, 혹은 선행 기술에 숙련된 사람에게 공지된 방법에 의해 쉽게 제조될 수있다.
그와 같은 페놀 출발 물질의 브롬화는 반응도 1에 기재된 것처럼 수행될 수있다. 예컨대, 2,4-디브로모-6-t-부틸페놀은 MeOH중의 브롬과 2-t-부틸페놀을 반응시킴으로써 수득된다.
알릴 할라이드에 의한 상기 브롬화된 치환 페놀의 알릴화 반응은 반응도 1의 단계 2에 기재되어 있다. 4-브로모-2-메틸-2-부텐, 5-브로모-3-에틸-3-펜텐, 또는 시클로펜틸리덴 메틸 클로라이드와 같은 알릴 할라이드는 숙련된 유기 화학자에 명백한 용이한 반응조건을 사용하여 적절한 브롬화된 치환 페놀과 반응시킨다.
예컨대, 탄산칼륨과 촉매양의 테트라-n-부틸 암모늄 요오다이드의 존재하에 4-브로모-2-메틸-2-부텐과 치환 페놀을 반응시켜 대응하는 알릴화된 화합물을 제공한다.
알릴화된 화합물을 대응하는 알콜을 매개하여 디히드로벤조피란으로 고리화시킨다. 2-브로모 기의 리튬 할로겐 교환과 프로톤 처리후, 수은 아세테이트와 나트륨 보로히드리드에 의한 옥시수은화는 대응하는 알콜을 제공한다.
알콜의 디히드로벤조피란으로의 종결은 각종 루이스산의 영향을 받는다.
니트로메탄의 염화알루미늄의 사용은 상기에 기재되어 있다. 잔류 브로모 치환기의 제거는 탄소상의 팔라듐과 같은 무기 촉매상에 수소첨가분해반응과 같은 선행 기술에 알려진 방법 또는 물과 같은 양성자 공급원과 급냉함으로써 리튬 할로겐 교환에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 여러 방법중 하나에 의해 제공된 융합 고리 화합물로부터 제조된다. 그와 같은 융합 고리 화합물과 상기에 기재된 적절한 카르복실산과의 아실화 반응은 선행 기술분야에 숙련된 사람에게 명백하게 용이한 반응 조건하에서 수행될 수 있다. 예컨대, 이 반응은 적절한 온도에서 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 활성화제를 사용하여 CH2Cl2와 같은 정제 또는 불활성 할로겐화 용매에서 수행된다. 다른 방법으로는, 동일한 전환은 잘알려진 방법에 의해 적절한 유기 카르복실산으로부터 유도된 산 클로라이드와 염화알루미늄과 같은 루이스산 촉매를 사용하여 수행된다. 일반적으로, 이와 같은 반응에 필요한 적절한 유기 카르복실산은 공지되어있거나, 상업적으로 구매가능하며, 혹은 선행 기술에 숙련된 사람에의해 쉽게 제조된다.
반응도 2
반응도 2는 Y = H인 화합물의 합성을 요약해서 나타내고 있다. 반응도 1에서 나타난 동일한 디-브로모페놀은 출발물질로 사용된다. 1,3-디브로모프로판에 의한 알킬화는 트리브로모 에테르를 제공한다. 폐환과 4-브로모기의 제거는 과량의 부틸리튬을 사용한 단일 단계에서 달성된다. 아실화 단계는 반응도 1에 나타난 것과 같은 방식으로 달성된다.
반응도 3
반응도 3은 8 위치에 Z기를 가진 티오크로만의 합성을 요약해서 나타내고 있다. 출발 치환 티오페놀은 4-브로모-2-메틸-2-부텐에 의해 알킬화되며, 수득된 티오에테르는 인산과 포스포러스 펜톡시드에의해 폐환된다. 치환된 티오크로만은 통상적인 방법, 예컨대 산 클로라이드와 사염화주석과의 반응에 의해 아실화된다.
하기 비제한적인 실시예는 본 발명의 화합물의 합성에 대해 추가적인 정보를 제공한다.
실시예 1
1-(8-t-부틸-4,4-디메틸-2,3-디히드로벤조피란-6-일)-l-펜타논
2,4-디브로모-6-t-부틸페놀. Ar 유입구, 환류 응축기, 부가 펀널 및 효과적인 자석교반 막대기가 설치된 2 리터 3구 플라스크에 2-t-부틸페놀 (150.2 g, 1.00 몰)과 MEOH (300 mL)을 첨가한다. 정제된 Br2(321.6 g, 2.01 몰, 2.01 eq)를 0.5시간에 걸쳐 적가하면서 교반 용액을 얼음조에서 냉각한다.(주의, 이반응 흡열반응임, 첨가속도 조절요). 상기 반응은 TLC (2% EtOAc/헥산)로 확인하는데, 2 시간 후 완결된다. 반응 혼합물을 반응 플라스크의 20 mL 용액으로 헹군 1 리터 비이커에 옮긴다. 적색 용액을 재빨리 밝은 오렌지색 결정체로 고화시킨다. 결정체를 증기조에서 가열시켜 재용해시킨 다음, H2O 40 ml중의 Na2S205용액(1.45 g, 5.4 밀리몰)을 첨가한다음, 즉시 신선한 MEOH (60 mL)를 첨가한다. 수득한 현탁액을 증기조에서 10분 재가열한 다음 (혼합물은 재용해되지 않는다), 냉각하여 실온이 되는 동안 격렬하게 가열한다. 0.5 시간후 실질적으로 모든 황색이 사라졌을 때 연한 오렌지-백색 결정이 침전된다. 이들을 여과하고 공기중에 건조하여 연한 오렌지-백색 판형태의 표제 화합물을 수득한다.
2,4-디브로모-6-t-부틸-1-(2-부테닐옥시-3-메틸)벤젠.에탄올 (50 mL)중의 2,4-디브로모-6-t-부틸페놀 (10.00 g, 32.5 밀리몰) 용액에 K2CO3(6.73 g, 48.7 밀리몰, 1.5 equiv), 촉매량의 n-Bu4NI 및 4-브로모-2-메틸-2-부텐 (5.80 mL, 39.0 밀리몰, 1.2 equiv)을 첨가한다. 수득한 현탁액을 실온에서 48시간 교반하고, 여과 농축한다. 잔류물을 실리카(헥산)상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일형태로서 표제 화합물 (12.40 g, 100%)을 수득한다.
4-브로모-2-t-부틸-l-(2-부테닐옥시-3-메틸)벤젠. THF/헥산 (100 mL/ 25 mL)중의 2,4-디브로모-6-t-부틸-l-(3-메틸-2-부테닐옥시)벤젠 (12.47 g, 33.15 밀리몰)의 저온 (-78 ℃) 용액에 n-BuLi (13.3 mL, 2.5 M/헥산, 33.15 밀리몰, 1.0 equiv)을 적가한다. 수득한 연한 황색용액을 -78 ℃에서 15분간 교반하고, 물을 서서히 첨가하여 급냉하고, 헥산으로 희석하고, 물, 염수로 세정한다. 수층을 헥산으로 추출하여, 결합된 유기층을 건조(MgSO4), 여과 농축한다. 잔류물을 실리카(헥산)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일형태의 표제 화합물 (9.35 g, 95%)을 수득한다.
4-브로모-2-t-부틸-1-(3-히드록시-3-메틸부톡시)벤젠.THF/물 (25 mL/30 mL)중의 Hg(OAc)2 (6.36 g, 19.94 밀리몰, 1.0 equiv)의 황색 현탁액에 THF (5 mL)중의 4-브로모-2-t-부틸-l-(3-메틸-2-부테닐옥시)벤젠(5.93 g, 19.94밀리몰)을 실온에서 4시간동안 적가하여 교반한다. 수득한 연한 황색 용액을 NaOH (15 mL, 3 M)중의 NaBH4(0.75 g, 19.94 밀리몰, 1.0 equiv)에 첨가한다. 수득한 회색 현탁액을 실온에서 30분간 교반하고, 헥산으로 희석한다음, 물, 포화 NH4CI 수용액 및 염수로 세정한다. 수층을 헥산으로 추출하고, 결합된 유기층을 건조(MgSO4), 여과농축한다. 잔류물을 실리카 (헥산/EtOAc; 10/1 → 3/1)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일형태의 표제 화합물 (4.21 g, 67%)을 수득한다.
6-브로모-8-t-부틸-4,4-디메틸-2.3-디히드로벤조피란.니트로메탄 (20 mL)중의 AIC13(1.67 g, 12.51 밀리몰, 1 equiv) 저온(0℃) 용액에 니트로메탄 (5 mL)중의 4-브로모-2-t-부틸-1-(3-히드록시-3-메틸부톡시)벤젠 (3.94 g, 12.51 밀리몰)을 첨가한다. 수득한 적색 용액을 0℃에서 교반한다. 1시간후 반응 혼합물에 물을 서서히 첨가하여 급냉하고, 헥산으로 희석하고, 물과 염수로 세정한다. 수층을 헥산으로 추출하고, 결합된 유기층을 건조(MgSO4), 여과농축한다. 잔류물을 실리카 (헥산)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 헥산을 사용하여 재결정화시켜 백색 결정 형태의 표제 화합물 (2.87 g, 77%)을 수득한다.
8-t-부틸-4,4-디메틸-2.3-디히드로벤조피란.THF/헥산 (28 mL/ 7 mL)중의 6-브로모-8-t-부틸-4,4-디메틸-2,3-디히드로벤조피란 (2.29 g, 7.72 밀리몰)의 저온 용액(-78℃)에 n-BuLi (3.70 mL, 2.5 M/헥산, 9.26 밀리몰, 1.2 equiv)을 적가한다. 수득한 연한 황색용액을 -78℃에서 30분간 교반한 다음, 물을 서서히 첨가하여 급냉하고, 헥산으로 희석한다음, 1N HCI, 물 및 염수로 세정한다. 수층을 헥산으로 추출하고, 결합된 유기층을 건조(MgSO4), 여과농축한다. 잔류물을 실리카 (헥산, 헥산/EtOAc; 20/1)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 헥산을 사용하여 재결정화시켜 백색 결정 형태의 표제 화합물 (1.60 g, 95%)을 수득한다.
1-(8-t-부틸-4,4-디메틸-2,3-디히드로벤조피란-6-일)-1-펜타논.정제된 8-t-부틸-4,4-디메틸-2,3-디히드로벤조피란 (0.40 g, 1.83 밀리몰)에 펜타논산 (0.20 g, 1.93 밀리몰, 1.05 equiv) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.28 mL, 2.02 밀리몰, 1.1 equiv)을 첨가한다. 수득한 적색 용액을 실온에서 2 시간 교반하고, 헥산으로 희석한다음, 물(2x) 및 염수로 세정한다. 수층을 헥산으로 추출하고, 결합된 유기층을 건조(MgSO4), 여과농축한다. 잔류물을 실리카 (헥산, 헥산/EtOAc; 20/1)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득한 후 증류하여 오일 형태의 표제 화합물 (0.44 g, 79%)을 수득한다.
실시예 1의 방법의 실질적으로 마지막 단계( 그리고 적절한 카르복실산을 위한 적합한 치환을 행하여) 하기 실시예 2와 5의 화합물을 수득한다.
실시예 2
1-(8-t-부틸-4,4-디메틸-2,3-디히드로벤조피란-6-일)-4-시클로프로필-1-부타논
실시예 3
1-(8-t-부틸-4,4-디메틸-2,3-디히드로벤조피란-6-일)-3-히드록시-3-메틸-l-부타논
1-(8-t-부틸-4,4-디메틸-2.3-디히드로벤조피란-6-일)-1-에타논.
CH2CI2(6 mL)중의 AIC13(0.32 g, 2.39 밀리몰, 1.2 equiv) 현탁액에 염화 아세틸(0.15 mL, 2.19 밀리몰, 1.1 equiv)을 첨가한다. 수득한 현탁액을 실온에서 5분간 교반한다음 -78℃로 냉각한다. CH2CI2(2 mL)중의 8-t-부틸-2,3-디히드로-4,4-디메틸벤조피란 (0.44 g, 1.99 밀리몰)을 적가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반하고, -78℃에서 물을 서서히 첨가하여 급냉한다. 수득한 현탁액을 실온으로 데우고, 헥산으로 희석하여 물 (2x) 및 염수로 세정한다. 수층을 헥산으로 추출하고, 결합된 유기층을 건조(MgSO4), 여과농축한다. 잔류물을 실리카 (헥산, 헥산/EtOAc; 20/1)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 헥산을 사용하여 재결정화시켜 백색 고체 형태의 표제 화합물 (0.40 g, 76%)을 수득한다.
1-(8-t-부틸-4,4-디메틸-2,3-디히드로벤조피란-6-일)-3-히드록시-3-메틸-1-부타논.
CH2CI2(3.0 mL)중의 1-(8-t-부틸-4,4-디메틸-2,3-디히드로벤조피란-6-일) l-에타논(0.35 g, 1.36 밀리몰)의 저온(-78℃) 용액에 TMSOTf (0.32 mL, 1.63 밀리몰, 1.2 equiv) 및 (i-Pr)2NEt (0.28 mL, 1.63 밀리몰, 1.2 equiv)을 적가한다. 수득한 적색 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한다음, 1시간에 걸쳐 실온으로 데운다. 수득한 연한 적색 용액을 -78℃로 다시냉각하고, 아세톤 (0.12 mL, 1.63밀리몰, 1.2 equiv) 및 TiCI4 (0.15 mL, 1.36 밀리몰, 1.0 equiv)을 적가한다. 수득한 짙은 적색 용액을 3.5 시간에 걸쳐 실온으로 데우고, 0.5 N HCI을 첨가하고, 이 혼합물을 30분간 교반한다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고, 물, 염수로 세정한다.
수층을 헥산으로 추출하고, 결합된 유기층을 건조(MgSO4), 여과농축한다. 잔류물을 실리카 (헥산, 헥산/EtOAc; 10/1)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 펜탄을 사용하여 재결정화시켜 연한 황색 고체 형태의 표제 화합물 (0.30 g, 70%)을 수득한다.
실시예 4
1-(8-t-부틸-2,3-디히드로벤조피란-6-일)-3-히드록시-3-메틸-1-부타논
1-5-디브로모-2-(3-브로모프로필옥시)-3-t-부틸벤젠.아세톤 (70 mL)중의 2,4-디브로모-6-t-부틸페놀 (5.00 g, 16.24 밀리몰)의 연한갈색 용액에 1,3-디브로모프로판 (3.30 mL, 32.47 밀리몰, 2 equiv) 및 K2CO3(6.70 g, 48.72 밀리몰, 3 equiv)을 첨가하고, 환류시킨다. 14시간후, 혼합물을 여과농축하고, 잔류물을 실리카(헥산)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 회색 오일을 수득하고, 이를 증류하여 연한 황색 오일형태의 표제 화합물 (6.13 g, 88%)을 수득한다.
8-t-부틸-2,3-디히드로벤조피란. THF/헥산 (100 mL/20 mL)중의 1-5-디브로모-2-(3-브로모프로필옥시)-3-t-부틸벤젠 (5.00 g, 11.66 밀리몰)의 저온 (-95 ℃, MeOH/Et2O, liq N2) 용액에 부틸리튬 (11.60 mL, 29.14 밀리몰, 2.5 equiv)을 적가하고, -95℃에서 30분간 교반한다음 -80℃로 데운다. 4시간후, 반응 혼합물을 포화 NH4CI에 붓고, EtOAc로 추출한다음, 물 (2 X)과 염수로 세정한다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 결합된 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과농축한다. 수득한 잔류물을 실리카(헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 회색 오일을 Kugelrohr 증류하여, 회색 오일상태의 표제 화합물 (1.92 g, 87%)을 수득한다.
1-(8-t-부틸-2,3-디히드로벤조피란-6-일)-l-에타논.CH2CI2(20 mL)중의 AIC13(0.54 g, 4.05 밀리몰, 1.1 equiv) 현탁액에 염화 아세틸(0.28 mL, 4.05 밀리몰, 1.1 equiv)을 첨가한다. 수득한 현탁액을 -78℃에서 30분간 교반하고, 부가 펀널을 사용하여 CH2CI2(5 mL)중의 8-t-부틸-2,3-디히드로벤조피란 (0.70 g, 3.68 밀리몰) 용액을 적가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물(연한 황색 침전물)을 4시간에 걸쳐 실온으로 데운다. 수득한 현탁액을 0℃로 냉각하고, 물로 급냉한다음, 물과 염수로 세정한다. 수층을 CH2CI2로 추출하고, 결합된 유기층을 건조한다음(MgSO4), 여과농축한다. 수득한 회색 고체를 헥산을 사용하여 재결정화시켜 백색 결정형태의 표제 표제 화합물 (0.67 g, 79%)을 수득한다.
1-(8-t-부틸-2,3-디히드로벤조피란-6-일)-3-히드록시-3-메틸-1-부타논.
CH2CI2(4-0 mL)중의 8-t-부틸-2,3-디히드로벤조피란-6-일)-1-에타논 (0.45 g, 1.93 밀리몰)의 저온(-78 ℃) 용액에 TMSOTf (0.45 mL, 2.31 밀리몰, 1.20 equiv) 및 (i-Pr)2NEt (0.40 mL, 2.31 밀리몰, 1.2 equiv)을 적가한다. 수득한 연한 황색 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한다음, 1시간에 걸쳐 실온으로 데운다. 수득한 무색 용액을 다시-78℃로 냉각하고, 아세톤(0.17 mL, 2.31 밀리몰, 1.2 equiv) 및 TiCI4(0.21 mL, 1.93 밀리몰, 1.0 equiv)을 적가한다. 수득한 짙은 적색 용액을 2시간에 걸쳐 실온으로 데우고, 1N HCI을 첨가한다음, 이 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 CH2CI2로 희석한 다음, 물 및 염수로 세정한다. 수층을 CH2CI2로 추출하고, 결합된 유기층을 건조한다음(MgSO4), 여과농축한다. 잔류물을 실리카 (헥산, 헥산/EtOAc; 10/1, 8/1, 4/1)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 조오일을 수득하고, 이를 증류하여 무색 오일형태의 표제 화합물 (0.40, 72%)을 수득한다.
실시예 5
1-(8-t-부틸-2,3-디히드로벤조피란-6-일)-3-메틸-2-부텐-1-온
실시예 1의 방법이 사용되었다.
실시예 6
1-(8-t-부틸-2,3-디히드로벤조피란-6-일)-3-클로로-3-메틸-1-부타논
Et2O (10 mL)중의 1-(8-t-부틸-2,3-디히드로벤조피란-6-일)-3-메틸-2-부텐-l-온(0.62 g, 2.26 밀리몰) 용액에 약 15분간 염화수소 기체를 버블링한다. 수득한 용액을 실온에서 1시간 교반한다음, 농축한다. 수득한 회색 오일을 실리카 (헥산, 헥산/EtOAc; 10/1)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색오일 형태의 표제 화합물 (0.425 g, 61 %)을 수득한다.
실시예 7
8-t-부틸-4,4-디메틸-6-(l-옥소펜틸)-티오크로만
2-t-부틸페닐 1-(3'-메틸부트-2'-에닐)술피드: 미네랄유중 수소화나트륨 80% 분산액 2 g (69 밀리몰)을 아르곤 대기하에 헥산으로 두 번 세정한다. 이것에 20 mL 무수 테트라히드로푸란을 첨가한다. 혼합물을 0℃로 냉각한다. 별도로 2-t-부틸티오페놀 10 g (60 밀리몰)을 테트라히드로푸란 60 mL에 용해시킨다. 이것을 서서히 수소화나트륨 혼합물에 첨가한다음 0℃에서 40분간 교반시킨다. 이후에 20 mL 무수 테트라히드로푸란중의 4-브로모-2-메틸-2-부텐 6.9 mL(60 밀리몰) 용액을 첨가한다. 이것을 0℃에서 30분간, 실온에서 15분간 교반한다. 이 반응물을 500 mL 에테르로 희석한다음 1 M NaOH로 세정한다. 유기물을 황산나트륨상에서 건조하여 감압농축하여 추가 정제없이 사용되는 황갈색 액체형태의 2-t-부틸페닐 1-(3'-메틸부트-2'-에닐)술피드 13.5 g (96% 수율)을 수득한다.
8-t-부틸-4,4-디메틸티오크로만: 110 mL 벤젠중의 2-t-부틸페닐-1-(3'-메틸부트-2'-에닐) 술피드 11 g (47 밀리몰)과 85% H3PO48.25 g (71.6 밀리몰)을 16시간동안 환류교반시킨다. 이후, 8시간에 걸쳐, 세 번의 P2055.5 g (116 밀리몰)을 환류 혼합물에 첨가한다. 이 반응물을 16시간 이상동안 더 환류교반시킨다. 이 혼합물을 실온으로 냉각한다. 이 용액을 기울려 따르고 적색 잔류물을 분리 펀널에서 염화나트륨 10% 용액에 따른다. 잔류물을 에테르로 세정하고, 10% 염화나트륨과 이들 세정물을 분리 펀널에 넣는다. 생성물을 벤젠/에테르 층에서 추출한다음 다시 염 용액으로 세정한다. 유기물을 황산나트륨상에서 건조하고, 감압농축하여 8-t-부틸-4,4-디메틸티오크로만 6.5 g (60% 수율)을 수득한다.
8-t-부틸-4,4-디메틸-6-(1-옥소펜틸)-티오크로만: 0℃에서 10 mL 벤젠중의 8-t-부틸-4,4-디메틸티오크로만(2.1밀리몰)과 펜트라노닐 클로라이드 0.29 mL (2.34 밀리몰)에 사염화주석 0.27 mL (2.34 밀리몰)을 첨가한다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 교반한다음, 에테르로 희석하고, 물과 10% 염화나트륨으로 세정한다. 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 7:3이 용리된 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 250 mg (37% 수율)을 수득한다.
실시예 8
8-t-부틸-4,4-디메틸-6-(l-옥소-1-(3-테트라히드로푸릴)메틸티오크로만
10 mL 벤젠중의 8-t-부틸-4, 4-디메틸-티오크로만 600 mg (2.56 밀리몰) 및 (+/-) 테트라히드로-3-푸론산 클로라이드 0.38 g (2.84 밀리몰) [이것은 40 mL 벤젠중의 12.9 밀리몰) (+/-) 테트라히드로-3-푸론산과 1.38 mL (15.5 밀리몰)의 염화옥살릴을 500℃에서 1시간 반응시킨 다음, 감압하에 농축함으로써 제조된다]에 사염화주석 0.32 mL (2.73 밀리몰)를 첨가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 교반한다음, 에테르로 희석하고, 물과 염화나트륨으로 세정한다. 생성물을 7:3 헥산:에틸 아세테이트가 용리되는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 8-t-부틸-4,4-디메틸-6-(l-옥소-1-(3-테트라히드로푸릴)메틸티오크로만 257 mg을 수득한다.
본 발명의 조성물은 안전 유효량의 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 여기에서 사용된 "안전 유효량"은 사려깊은 의학적 판단의 범위내에서 심각한 부작용(합리적인 이익/손해 비)를 피할 수 있도록 충분히 낮은 양이지만, 치료 조건에서 상당한 양성 변화를 일으킬 수 있는 충분한 양의 화합물을 의미한다.
화합물의 안전 유효량은 의사의 지식과 전문성내에서 치료되는 특정 조건, 치료 환자의 연령, 물리적 상태, 증상의 정도, 치료 기간, 동시 치료의 특성, 이용되는 특정한 약학적으로 허용가능한 담체 및 다른 인자에 의해 다를 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 약 0.1 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 약 40 내지 약 70%의 화합물을 함유한다.
이 화합물에 덧붙여, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 여기에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체"란 용어는 환자나 하등 동물의 투여에 적합한 1종 이상의 적합성을 갖는 고체 또는 액체 충전제 희석제 또는 엔캡슐화된 물질을 의미한다.
여기에 사용된 "적합성"이란 용어는 통상적인 사용 상황하에 조성물의 약리 효과를 실질적으로 감소시키는 상호작용이 없는 방식으로 본 조성물의 성분이 본 화합물과 서로 혼합될 수 있는 것을 의미한다.
물론, 약학적으로 허용가능한 담체는 치료할 사람이나 저급 동물의 투여에 적합하도록 충분히 순도가 높고 독성이 낮아야한다.
약학적으로 허용가능한 담체 또는 그의성분으로 사용할 수 있는 물질의 예중 일부는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당, 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체, 분말형태의 트라가간트, 말트, 젤라틴, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트와 같은 고체 윤활제, 황산칼슘, 땅콩유, 목화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 티오브로마유와 같은 식물성 오일, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올, 알긴산, 투원(상표명)과 같은 유화제, 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 습윤제, 착색제, 향미제, 부형제, 정제화제, 안정제, 산화방지제, 방부제, 파이로젠을 제거한 물, 등장성 염수, 및 포스페이트 완충용액을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체는 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 의해 결정된다.
본 발명의 화합물이 주사될 경우, 비정맥 주사되는 것이 바람직하다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 담체는 혈액과 적합한 현탁제를 가지고 있으며, pH가 약 7.4로 조정된 살균된 생리 식염수이다. 그와 같은 주사 조성물은 바람직하게는 약 1 내지 약 50%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 25%의 본 화합물을 함유하며, 또한 1회 투여당 본 발명의 화합물 약 10 내지 600 mg을 함유하는 것이 바람직하다.
국소 사용에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 로션, 크림, 겔 등에 사용될 수 있는 것을 들 수 있다. 국소 조성물은 바람직하게는 약 1 내지 약 50%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 25%의 연화제를 함유한다. 그와 같은 국소 조성물은 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10%의 본 발명의 화합물을 함유하며, 또한 1회 투여당 약 5 mg 내지 약 1000 mg을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구이다. 바람직한 단위투여형태는 따라서, 정제, 캡슐제 등으로서, 안전 유효량, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 3500 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 600 mg의 화합물을 함유한 것이다.
본 발명의 화합물의 대다수는 소수성이다. 수성 기재 조성물 또는 수성 매질에 가용화되거나 혼화성이 있는 조성물을 제공하는 것이 바람직할 경우, 가용화제가 본 조성물에 포함될 수 있다. 그와 같은 가용화제의 비제한적인 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올 그리고 폴리옥시에틸렌 (35) 캐스터오일이다.
특히 본 발명의 조성물에 적합한 바람직한 경구 조성물 담체는 여기에 참고로 삽입된 "테부페론의 약학 조성물"이란 제목으로 1993년 2월 23일 특허된 켈림과 브룬스의 미국특허 제 5,189,066 호와 "테부페론의 고형 분산 조성물"이란 제목으로 1994년 1월 25일 특허된 켈림과 도브로즈시의 미국특허 제 5,281,420 호에 개시되어 있다.
본 발명의 다른 측면은 염증에 의한 특징을 가진 질병의 치료를 필요로 하는 사람이나 하등 동물에 안전 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 그와 같은 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는데 있다. 여기에서 사용된 "염증에 의한 특징을 가진 질병"이란 용어는 염증을 수반한다고 알려진 증상을 의미하며, 관절염(예컨대, 류마티스 관절염, 골관절염, 건성성 관절염, 연소성 관절염, 라이트 증후군, 감염성 관절염, 강직성 척추염, 전신성 루푸스, 홍반 및 통풍)와 같은 증상 뿐만아니라, 확인가능한 질병과 관련되어 있거나 있지 않은 염증의 존재를 포함할 수 있다. 염증에 의한 특징을 가진 질병은 또한 구강과 관련된 염증(예컨대, 치은염 또는 치근막 질환과 관련된 염증); 위장관과 관련된 염증 (예컨대, 궤양 및 과민성 장 질환과 관련된 염증); 피부질환과 관련된 염증(예컨대, 건선, 여드름 및 다른 피부 염증); 기도와 관련된 염증(예컨대, 천식, 기관지염, 및 알레르기); 및 중추신경계와 관련된 염증 (예컨대, 알쯔하이머 질환).
본 발명의 다른 측면은 동통의 치료를 필요로 하는 사람 또는 하등 동물에 안전 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 동통을 예방하거나 치료하는 방법을 제공하는데 있다. 본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료되거나 예방될 수 있는 동통으로는 말초동통, 월경통, 치통 및 하부배면 동통을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 염증 부위성에서 산화성 손상의 치료를 필요로 하는 사람 또는 하등 동물에게 유효안전량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 그와 같은 손상을 예방할수 있다.
특정한 메카니즘에 제한되지 않고, 본 발명의 화합물은 류코트리엔 합성을억제하고, 그에 의해 염증 부위에 뉴트로필의 축적을 감소시킨다고 믿어진다.
본 발명의 다른 측면은 위 또는 십이지장 궤양 또는 미란의 치료를 필요로 하는 사람이나 하등 동물에게 안전 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 그와 같은 질병을 치료하는 방법을 제공하는데있다.
특히, 에탄올 또는 비스테로이드계 약물(NSAID)에의해 야기된 그와 같은 궤양이나 미란은 바람직한 본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료하거나 예방할 수 있다.
본 발명의 화합물의 위장 안정성 또는 위보호 특성을 측정하는 적절한 시험방법이 알려져 있다.
급성 위장 안정성을 측정하는 방법은 하기 문헌에 개시되어 있거나 언급되어 있다: 우나그스트 P.C., G.P. 쉬룸 D.T. 콘노르, R.D. 다이어, 및 D.J. 쉬리에르, "이중 5-리폭시게나제 및 시클로옥시게나제 억제제로서 신규 1,2,4-옥사디아졸 및 1,2,4-티아디아졸",J. Med. Chem., 35권 (1992), 페이지 3691-3698: 및 세가와 Y, O. 오야 T. 아베, T. 와마따 등., "신규 항염증성 약물 N-{3-[3-(피페리디닐메틸)페녹실] 프로필}-카르바모일메틸티올에틸 1-(p-클로로벤조일) 5-메톡시-2메틸-3-인돌릴아세테이트의 항염증성, 진통 및 해열효과 및 위장 독성 ",Arzneim. Forsch Drug Res.,42권 (1992), 페이지 954-992. 여기에 기재된 방법에서 , 동물의 위는 화합물 투여후 전형적으로 2시간동안 시험되었다. 아만성 위장 안정성 측정 방법은 하기 문헌에 기재되어 있거나 참고되어있다: 멜라랑게 R., C. 겐트리 등, '나부메톤 또는 그의 활성 메타볼레이트, 6-메톡시-2-나프틸아세트산(6MNA)의 항염증성 및 위장 효과",Dig. Dis. Sci., 37권 (1992), 페이지 1847-1852; 및 옹 S., S.J. 리 등, "항 관절 프로파일 BF-389 - 궤양유발성이 낮은 신규 항염증성 약제",Agents Actions, 37권 (1992), 페이지. 90-91.
급성 위보호성을 결정하는 방법은 하기문헌에 기재되어 있어나 참고되어 있다: 플레이포드, R.J., D.A. 베르세이, S. 할단, M.R. 알리선, 및 J. 칼란, "인도메타린-유도 위손상에 대한 펜타닐의 투여량 의존 효과",Digestion, 49권 (1991), 페이지 198-203. 여기에 기재된 방법에서 인도메타신의 위손상 투여량을 투여하기 2시간적과 투여하기 바로전에 본 발명의 화합물 (40 mg/kg b.i.d.) 또는 담체를 루이스 암쥐 (130-175 g)에게 경구투여하였다. CO2로 마취하여 7시간후에 쥐를 치사시켰다. 위부분의 손상(출혈 손상 밀리미터)을 디지털화된 이미지로 측정하였다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여형태는 경구이지만, 다른 공지의 투여방법, 예컨대 피부점막(예컨대, 피부, 직장, 등), 및 비경구 (예컨대 피하주사, 근내 주사, 동맥내 주사, 정맥주사 등)가 가능하다. 안 투여 및 흡입 또한 포함될 수 있다. 따라서 특정한 투여형태는 제한없이 경구, 피부, 점막, 설측, 근내, 피내, 정맥내, 복강내, 피하 및 국소 투여을 포함한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 약 0.2 mg/kg 내지 약 70 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 12 mg/kg이다. 바람직한 주사 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 화합물을 함유한다. 바람직한 국소 투여량은 피부 표면에 적용시 약 1 mg/cm2내지 약 200 mg/cm2의 본 발명의 화합물을 함유하는 양이다. 바람직한 경구 투여량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 더욱 더 바람직하게는 약 2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 본 발명의 화합물을 함유한다. 그와 같은 투여량은 바람직하게는 하루에 약 한번 내지 약 6번, 더욱 바람직하게는 하루에 약 2번 내지 약 4번 투여한다. 그와 같은 일일 투여량은 바람직하게는 적어도 1주 동안, 또한 바람직하게는 적어도 2주 동안, 또한 적어도 한달 동안, 또한 바람직하게는 적어도 2달 동안, 또한 바람직하게는 적어도 6달 동안, 1년, 2년 또는 그이상 투여한다.
하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 예시해준다.
실시예 A
정제 형태의 약학 조성물은 하기 성분을 제제화하여, 혼합과 직접 압출과 같은 종래 방식에 의해 제조된다.
성분 양(정제당 mg)
화합물 1 200
미세결정 셀룰로스 100
나트륨 전분 글리콜레이트 30
마그네슘 스테아레이트 3
매일 두 번 경구투여할 경우, 상기 조성물은 류마티스성 관절염으로부터 고통을 받는 환자의 염증을 상당히 줄여줄수 있다. 골관절염으로부터 고통을 받는 환자에게 본 조성물을 매일 두 번 투여함으로써 또한 상당히 혜택을 받을 수 있다.
실시예 B
캡슐형태의 약학 조성물은 하기와 같이 제제화하여 종래 방식으로 제조하였다.
성분 양 (캡슐당 mg)
화합물 2 200
락토스 캡슐 부피를 채우는 양
상기 캡슐을 하루에 1번 경구투여함으로써 류마티스성 관절염 또는 골관절염으로 고통받는 환자의 증상을 실질적으로 감소시킬 수있다.
실시예 C
액체 형태의 약학 조성물은 하기와 같이 제제화하여 종래 방식으로 제조하였다.
성분 양
화합물 3 200 mg
EtOH 4 ml
메틸 셀룰로스 0.4 mg
증류수 76 ml
튜원 80 1.6 ml
상기 조성물 50 ml를 하루에 한번 경구투여하면, 류마티스성 관절염 또는 골관절염으로 고통받는 환자의 증상을 실질적으로 감소시킬 수있다.
실시예 D
액체 형태의 약학 조성물은 하기와 같이 제제화하여 종래 방식으로 제조하였다.
성분 양
미세결정성 (미립화된) 200 mg
화합물 4
아비셀(미세결정성 셀룰로스)50 mg
투원80 1.6 ml
메틸 셀룰로스 0.4 mg
탈이온수 80 ml
상기 조성물 50 ml를 하루에 두번 경구투여하면, 류마티스성 관절염 또는 골관절염으로 고통받는 환자의 증상을 실질적으로 감소시킬 수있다.
실시예 E
경구 고형 약학 조성물은 하기와 같이 제제화된 종래 방식에의해 제조되었다.
성분 양(중량%)
화합물 5 20
플루로닉F108 40
투원 80 40
실시예 F
경구 고형 약학 조성물은 하기와 같이 제제화된 종래 방식에의해 제조되었다.
성분 양(중량%)
화합물 6 50
트리글리세리드 및
유도체 45
크레마포르 EL 5
본 발명의 구체적인 구현예가 기재되었지만, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 여기에 기재된 조성물에 각종 변화와 수정이 이루어질 수 있다는 것은 당분야에 숙련된 사람에게 명백하다.
하기 청구범위에 본 발명의 범위내에 있는 모든 그와 같은 수정을 포괄한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식의 화합물:
    (식에서, (a) X는 O, S, SO, 및 SO2로 구성된 군에서 선택되고,
    (b) 각 Y는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 선형, 분지형 또는 환형 알카닐이고, 혹은 2개의 Y는 결합하여 탄소수 3 내지 7의 알카닐 고리를 형성하고,
    (c) Z는 수소이외 3 내지 10개의 원자를 가진 분지형 또는 환형 알킬이고,
    (d) W는 O 또는 S이며, 그리고
    (e) R는 포화 또는 이중 또는 삼중 결합으로 일- 또는 이-불포화 선형, 분지형 또는 환형 알킬 혹은 아릴이며, R은 수소이외 1 내지 15개의 원자를 가지고 있다.)
  2. 제 1 항에 있어서, 각 Y는 수소, 메틸 및 에틸로 구성된 군에서 선택되고, Z는 2개의 분지점을 가지고 있는 비치환 C4-C6분지형 알카닐과 비치환된 C4-C6시클로알카닐로 구성된 군에서 선택되며, 바람직하게는 두 개의 Y는 수소 또는 메틸이고, Z는 t-부틸이며, 그리고 W는 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R은 포화 또는 비말단 탄소사이에 한 개의 이중 결합을 가진 불포화 C1-C7선형 또는 단일 분지형 알킬 또는 아릴, 혹은 비치환되거나 할로, 히드록시, 티올, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로고리로 구성된 군에서 선택된 치환기로 일치환된 C3-C6시클로알카닐 또는 아릴이며, R은 수소이외에 1 내지 7개의 원자를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한 항에 있어서, R이 메틸. 에틸, n-프로필, n-부틸, i-프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸, 3-시클로프로필프로필, 2-클로로-2-메틸프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-메틸-1-프로페닐, 3-테트라히드로푸릴로 구성된 군에서 선택되며, 바람직하게는 R은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, i-프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸, 3-시클로프로필프로필, 2-클로로-2-메틸프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-메틸-2-프로페닐, 및 2-메틸-1-프로페닐에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중의 어느 한 항에 있어서, X가 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 있어서, Y가 모두 수소이며, R은 2-히드록시-2-메틸프로필, 2-메틸-1-프로페닐 및 2-클로로-2-메틸-프로필에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중의 어느 한 항에 있어서, Y는 모두 메틸이고, R은 n-부틸, 3-시클로프로필프로필 및 2-히드록시-2-메틸프로필로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중의 어느 한 항에 있어서, X는 황이고, R은 부틸 및 3-테트라히드로푸릴로 구성된 군에서 선택되며, 바람직하게는 Y모두가 메틸일 경우 R은 3-테트라히드로푸릴 또는 부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중의 어느 한항에 따른 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항중의 어느 한항에 따른 안전 유효량의 화합물을 염증 또는 동통에 대한 치료를 필요로 하는 사람 또는 하등 동물에게 투여하는 것을 포함하는 염증 또는 동통의 치료 방법
  11. 제 1 항 내지 제 8 항중의 어느 한항에 따른 화합물을 1 mg/kg 내지 20 mg/kg으로 관절염 치료를 필요로 하는 사람에게 매일 경구투여하는 것을 포함하는 관절염 치료 방법.
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