ES2229332T3 - Dihidrobenzofurano y compuestos relacionados utilizados como agentes anti-inflamatorios. - Google Patents
Dihidrobenzofurano y compuestos relacionados utilizados como agentes anti-inflamatorios.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO DE FORMULA (I), DONDE (A) N ESTA COMPRENDIDO ENTRE APROX. 1 Y 3; (B) X SE SELECCIONA A PARTIR DEL GRUPO FORMADO POR O, S, SO O SO 2 ; (C) Y ES INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO O ALQUILO LINEAL, RAMIFICADO O CICLICO, DE APROX. 1 A 4 ATOMOS DE CARBONO, O LAS YES ESTAN UNIDAS ENTRE SI PARA FORMAR UN CICLO ALCANILO DE APROX. 3 A 7 ATOMOS; (D) Z ES HIDROGENO O ALQUILO LINEAL, RAMIFICADO O CICLICO DE APROX. 3 A 10 ATOMOS DE CARBONO DISTINTOS DE HIDROGENO; Y (E) HET ES UN GRUPO HETEROARILO QUE COMPRENDE UNO O MAS CICLOS, CADA UNO CON APROX. DE 5 A 6 ATOMOS DISTINTOS DE HIDROGENO Y DONDE DICHO GRUPO CONTIENE AL MENOS UN HETEROATOMO SELECCIONADO A PARTIR DE O, N O S. SE DESCRIBEN ASIMISMO COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN DICHOS COMPUESTOS, ASI COMO METODOS DE TRATAMIENTO DE LA INFLAMACION O EL DOLOR, QUE UTILIZAN DICHOS COMPUESTOS.
Description
Dihidrobenzofurano y compuestos relacionados
utilizados como agentes anti-inflamarotios.
La presente invención se refiere a fármacos
anti-inflamatorios no esteroideos, particularmente a
dihidrobenzofuranos sustituidos y compuestos relacionados.
Se ha encontrado que ciertos compuestos de
dihidrobenzofurano y otros compuestos estructuralmente relacionados
con él tienen actividades significativas de afectar a las
enfermedades. Tales compuestos, procedimientos para fabricarlos, y
sus usos se describen en las siguientes referencias: patente de
EE.UU. número 4.670.457 expedida a Doria, Romeo & Corno el 2 de
junio de 1987; patente de EE.UU. número 4.849.428 expedida a Dobson,
Loomans, Matthews & Miller el 18 de julio de 1989; publicación
de patente japonesa número 53-005.178 de Yoshitomi
Pharm. Ind. KK publicada el 1 de enero de 1978; Hammond, M. L., I.
E. Kopka, R. A. Zambias, C. G. Caldwell, J. Boger, F. Bach, S. Luell
& D. E. MacIntyre,
"2,3-Dehydro-5-benzofuranols
as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene
Biosynthesis", J. Med. Chem., Vol. 32 (1989), páginas
1006-1020; Ortiz de Montellano, P. R. & M. A.
Correia, "Suicidal Destruction of Cytochrome P-450
during Oxidative Drug Metabolism", Ann. Rev. Pharmacol.
Toxicol., Vol. 23 (1983), páginas 481-503;
Chakrabarti, J. K., R. J. Eggleton, P. T. Gallagher, J. Harvey, T.
A. Hicks, E. A. Kitchen, y C. W. Smith,
"5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones
as Potential Anti-inflammatory Agents", J. Med.
Chem., Vol. 30 (1987), páginas 1663-1668.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar compuestos que tengan actividad efectiva
anti-inflamatoria, analgésica y/o antioxidante.
Un objetivo adicional de la presente invención es
proporcionar tales compuestos que causan pocos efectos secundarios
adversos.
También es un objetivo de la presente invención
proporcionar métodos para tratar la inflamación y/o el dolor usando
lo compuestos objeto.
Los compuestos objeto de la invención que tienen
la estructura:
en el
que:
(a) n es de 1 a 3;
(b) X se selecciona entre el grupo compuesto por
O, S, SO, o SO_{2};
(c) Y es independientemente hidrógeno o alquilo
lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o
los Y están enlazados entre sí para formar un anillo alcanilo que
tiene de 3 a 7 átomos;
(d) Z es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o
cíclico que tiene de 3 a 10 átomos aparte del hidrógeno; y
(e) Het es un grupo heteroarilo que comprende uno
o más anillos, conteniendo cada anillo de 5 a 6 átomos aparte del
hidrógeno y en el que el grupo contiene al menos un heteroátomo
seleccionado entre O, N, o S.
Se prefiere que X sea oxígeno o azufre.
Adicionalmente, se prefiere que cada Y se
seleccione independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno, metilo y etilo; Z se seleccione entre en grupo compuesto
por hidrógeno, alcanilo ramificado C_{4}-C_{6}
que tiene dos ramificaciones, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, y fenilo.
Se prefiere el compuesto en el que X es oxígeno,
ambos Y son metilos, y Z es t-butilo.
Adicionalmente, se prefiere que Het se seleccione
entre el grupo compuesto por 2 ó 3-furilo, 2 ó
3-tienilo, 2 ó 3-pirrolilo no
sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 2, 4 ó
5-tiazolilo, 2 ó 5-oxazolilo, 2, 4 ó
5-imidazolilo no sustituido o alquil sustituido en
el nitrógeno, 3, 4 ó 5-isoxazolilo, 3, 4 ó
5-isotiazolilo, 3, 4 ó 5-pirazolilo
no sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 2 ó
5-oxidiazolilo, 2 ó 5-tiadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, o pirazinilo, y n es
un imidazotiazolinilo, imidazopiridinilo, imidazoimidazolinilo,
indolilo, quinolilo, isoquinolilo.
También se prefiere el compuesto en el que X es
oxígeno y Het se selecciona entre el grupo compuesto por
2-furanilo; 2-tienilo;
2-(5-bromotienilo); 4-tiazolilo;
4-(2-guanidinitiazolilo);
5-metil-1,2,4-oxadizolilo;
6-imidazo[2,1,b]tiazolinilo;
1-oxo-6-imidazo[2,1,b]tiazolinilo;
o 2-imidazo(1,2,a]piridina.
Además, se prefiere que ambos Y sean metilos y Z
sea t-butilo.
Dicho objetivo se consigue adicionalmente
por:
- -
- una composición que comprende un compuesto como el anterior y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y
- -
- un compuesto como el anterior como un agente terapéutico.
Adicionalmente, dicho objetivo se consigue
por:
- -
- el uso del compuesto anterior para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación o el dolor, y para la fabricación de un medicamento para tratar la artritis.
Se prefiere que la administración diaria por vía
oral sea 1 mg/kg a 20 mg/kg.
Como se usa en la presente memoria, a no ser que
se indique lo contrario, "alquilo" o "alcanilo" significa
una cadena de hidrocarburo lineal, ramificada o cíclica, saturada o
insaturada, no sustituida o sustituida. Los alquilos preferidos son
C_{1}-C_{10}; más preferidos son los
C_{1}-C_{8}; especialmente preferidos son los
C_{1}-C_{4}. Los alquilos preferidos son los de
cadena lineal. Los alquilos ramificados preferidos tienen una o dos
ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Los alquilos
cíclicos preferidos son monociclos o son una cadena lineal con un
monociclo terminal. Los alquilos preferidos son saturados. Los
alquilos preferidos son no sustituidos. Los alquilos sustituidos
preferidos son mono, di o trisustituido, más preferiblemente
monosustituidos. Los sustituyentes de alquilo preferidos incluyen
halo, hidroxi, oxo, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi,
butoxi, pentoxi), ariloxi (por ejemplo, fenoxi, clorofenoxi,
toliloxi, metoxifenoxi, benziloxifenoxi, alquiloxicarbonilfenoxi,
aciloxifenoxi), aciloxi (por ejemplo, propioniloxi, benzoiloxi,
acetoxi), carbamoyloxi, carboxi, mercapto, alquiltio, aciltio,
ariltio (por ejemplo, feniltio, clorofeniltio, alquilfeniltio,
alcoxifeniltio, benciltio, alquiloxicarbonilfeniltio), arilo (por
ejemplo, fenilo, tolilo, alquiloxifenilo, alquiloxicarbonilfenilo,
halofenilo), heterociclilo (por ejemplo, piperidinilo,
tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, azepinilo,
oxepinilo, tiepinilo, triazolidinilo, tetrazolidinilo), heteroarilo,
amino (por ejemplo, amino, mono y di C_{1}-C_{3}
alcanilamino, metilfenilamino, metilbencilamino),
C_{1}-C_{3} alcanilamido, ureido,
N'-alquilureido,
N',N'-dialquilureido,
N',N',N-trialquilureido, guanidino,
N'-alquilguanidino,
N',N''-diaquilguanidino, o alcoxi carbonilo.
Como se usa en la presente memoria. "alcoxi"
significa -O-alquilo.
Como se usa en la presente memoria, "arilo"
significa un resto que tiene un anillo aromático sustituido o no
sustituido que tiene 6 a 10 átomos de carbono. Los arilos preferidos
son fenilo y naftilo, el arilo más preferido es fenilo. Los arilos
preferidos son no sustituidos. Los arilos sustituidos preferidos son
mono, di y trisustituidos, más preferiblemente monosustituidos. Los
sustituyentes de arilo preferidos incluyen hidroxi, mercapto, halo,
metilo, etilo y propilo.
Como se usa en la presente memoria, "halo"
significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los halo preferidos son flúor,
cloro y bromo; más preferidos son cloro y bromo, especialmente
cloro.
Como se usa en la presente memoria,
"heteroarilo" significa un resto que tiene al menos un
heteroátomo, uno o más anillos teniendo cada anillo de 1 a 6 átomos
de carbono y un total de 1 a 6 heteroátomos seleccionados entre O, S
y N. Los grupos heteroarilos preferidos incluyen 1 a 3 heteroátomos
en el anillo. Los heterociclos específicos preferidos incluyen 2 ó
3-furilo, 2 ó 3-tienilo, 2 ó
3-pirrolilo no sustituido o alquil sustituido en el
nitrógeno, 2, 4 ó 5 tiazolilo, 2 ó 5-oxazolilo, 2, 4
ó 5-imidazolilo no sustituido o alquil sustituido en
el nitrógeno, 3, 4 ó 5-isoxazolilo, 3, 4 ó
5-isotiazolilo, 3, 4 ó 5-pirazolilo
no sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 2 ó
5-oxidiazolilo, 2 ó 5-tiadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, pyridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
imidazotiazolinilo, imidazopiridinilo, imidazoimidazolinilo,
indolilo, quinolilo, isoquinolilo. Los grupos heteroarilo son no
sustituidos o sustituidos, preferiblemente no sustituidos. Los
heteroarilos sustituidos preferidos son mono, di o trisustituidos,
más preferiblemente monosustituidos. Los sustituyentes preferidos
incluyen alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, tio, nitro, amino, amido,
ureido, guanidino, tiocarbamamido, tioureido.
La presente invención involucra a compuestos que
tienen la siguiente estructura:
en el
que:
- (f)
- n es de 1 a 3;
- (g)
- X se selecciona entre el grupo compuesto de O, S, SO, o SO_{2};
- (h)
- Y es independientemente hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o los Y están enlazados entre sí para formar un anillo alcanilo que tiene de 3 a 7 átomos;
- (i)
- Z es hidrógeno o un alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 3 a 10 átomos aparte del hidrógeno; y
- (j)
- Het es un grupo heteroarilo que comprende uno o más anillos, conteniendo cada anillo de 5 a 6 átomos y en el que el grupo contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N, o S.
En la estructura anterior, cada Y se selecciona
independientemente entre hidrógeno, alcanilo lineal o ramificado que
tenga de 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo cíclico que tenga tres
átomos de carbono, ciclopropilo, o los Y están enlazados entre sí
para formar un anillo de alcanilo cíclico no sustituido que tenga de
3 a 7 átomos de carbono en el anillo. Preferiblemente, cada Y es
hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo; más preferiblemente
hidrógeno o metilo; lo más preferiblemente metilo. Preferiblemente
ambos Y son iguales. Cuando los Y están enlazados entre sí para
formar un anillo cíclico, el anillo es preferiblemente ciclopropilo,
ciclobutilo o ciclopentilo, más preferiblemente ciclopropilo.
En la estructura anterior, Z se selecciona entre
hidrógeno o alquilo ramificado o cíclico, y fenilo no sustituido o
alcanil sustituido, o bencilo. Cuando Z no es hidrógeno, Z
preferiblemente tiene de 3 a 10 átomos aparte del hidrógeno. Z
preferiblemente está saturado. Z preferiblemente es un alcanilo
ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente
de 4 a 6 átomos de carbono. Z preferiblemente es un alcanilo
ramificado que tiene dos o más ramificaciones, más preferiblemente
dos ramificaciones. Los alcanilos ramificados Z preferidos incluyen
t-butilo, neopentilo, isopropilo; el más preferido
es t-butilo. Los alcanilos cíclicos Z preferidos
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo. Alcanilos cíclicos Z también preferidos incluyen
metilo o etilo con un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo
terminal, especialmente ciclopropilmetilo o ciclopropiletilo. Z
también preferido es fenilo o bencilo no sustituidos.
En la estructura anterior, Het se selecciona
entre el grupo compuesto por 2 ó 3-furilo, 2 ó
3-tienilo, 2 ó 3-pirrolilo no
sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 2, 4 ó
5-tiazolilo, 2 ó 5-oxazolilo, 2, 4 ó
5-imidazolilo no sustituido o alquil sustituido en
el nitrógeno, 3, 4 ó 5-isoxazolilo, 3, 4 ó
5-isotiazolilo, 3, 4 ó 5-pirazolilo
no sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 2 ó
5-oxidiazolilo, 2 ó 5-tiadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo,
imidazotiazolinilo, imidazopiridinilo, imidazoimidazolinilo,
indolilo, quinolilo, isoquinolilo.
Los compuestos preferidos de la presente
invención se incluyen en la siguiente tabla:
| Compuesto número | Het |
| 1 | 2-furanilo |
| 2 | 2-tienilo |
| 3 | 2-(5-bromotienilo) |
| 4 | 4-tiazolilo |
| 5 | 4-(2-guanidinotiazolilo) |
| 6 | 5-metil-1,2,4-oxadizolilo |
| 7 | 6-imidazo[2,1,b]tiazolinilo |
| 8 | 1-oxo-6-imidazo[2,1,b]tiazolinil |
| 9 | 2-imidazo(1,2a)piridina |
Con el fin de determinar y valorar la actividad
farmacológica, se llevó a cabo ensayos de los compuestos objeto en
animales usando diversos ensayos conocidos para los expertos en la
técnica. La actividad anti-inflamatoria de los
compuestos objeto se puede demostrar convenientemente usando un
ensayo diseñado para ensayar la capacidad de los compuestos objeto
para contrarrestar el edema local que es característico de la
respuesta inflamatoria. Ejemplos de tales conocidos ensayos incluyen
el ensayo del edema por carragenano en ratas, ensayo de la oreja
inflamada de rata inducida por oxazolona, y el ensayo de oreja
inflamada de rata inducida por ácido aracadónico. La actividad
analgésica también se puede ensayar en modelos conocidos en la
técnica, tales como el ensayo de espasmos abdominales en ratones
inducidos por fenilbenzoquinona y el ensayo de Randall & Selitto
en ratas. Otro útil ensayo conocido en la técnica es el ensayo de
artritis adyuvante en ratas que es un modelo útil para valorar la
actividad anti-inflamatoria, antiartrítica y
actividad anti-reabsorbedora en un modelo crónico
más que en uno agudo.
Estas y otros ensayos apropiados para la
actividad farmacológica se describen y/o citan en la patente de
EE.UU. número 4.130.666 expedida a Moore el 19 de diciembre de 1978;
patente de EE.UU número 4.431.656 expedida el 14 de febrero de 1984
a Katsumi, et al.; patente de EE.UU. número 4.440.784
expedida a Katsumi, et al. el 3 de abril de 1984; solicitud
de patente japonesa 85/54.315 de Katsumi, et al., publicada
el 28 de marzo de 1985; solicitud de patente europea número
0.059.090 de Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., publicada el 1
de septiembre de 1982; Opas, E. V., R. J. Bonney & J. L. Humes,
"Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by
Arachadonic Acid", The Journal of Investigative
Dermatology, Vol. 84, No. 4 (1985), páginas
253-256; Swingle, K. F., R. L. Bell & G. G. I.
Moore, "Anti-inflammatory Activity of
Antioxidants", Anti-inflammatory and
Antirheumatic Drugs, Vol. III, Chapter 4, K. D. Rainsford, ed.,
CRC Press, Inc., (1985), páginas 105-126;
Adamkiewicz, V. W., W. B. Rice & J. D. McColl, "Antiphlogistic
Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats",
Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Vol. 33
(1955), páginas 332-339; Sellye, H., "Further
Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the
Pathogenesis of Arthritis", British Medical Journal, Vol.
2 (1949), páginas 1129-1135; y Winter, C. A., E. A.
Risley & G. W. Nuss, "Carrageenan-Induced
Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Antiinflammatory
Drugs" Proceedings of Society of Experimental Biology and
Medicine, Vol. 111 (1962), páginas 544-547;
Otterness, I., & M. L. Bliven, "Laboratory Methods for Testing
Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs", Nonsteroidal
Antiinflammatory Drugs, Chapter 3, J. G. Lombardino, ed., John Wiley
& Sons, Inc. (1985), páginas 111-252. Hitchens,
J. T., S. Goldstein, L. Shemano & J. M. Beiler, "Analgesic
Effects of Irritants in Three Models of
Experimentally-Induced Pain", Arch. Int.
Pharmacodyn., Vol. 169, No. 2 (1967) páginas
384-393; Milne, G. M. & T. M. Twomey, "The
Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with
Experimentally Determined Plasma Levels", Agents and
Actions, Vol. 10, No. 1/2 (1980), páginas 31-37;
Randall, L. O. & J. J. Selitto, "A Method for Measurement of
Analgesic Activity on Inflamed Tissue", Arch. Int.
Pharmacodyn., Vol. 111, No. 4 (1957), páginas
409-419; Winter, C. A. & L. Faltaker,
"Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration
of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs", J.
Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 148, No. 3 (1965), páginas
373-379; la descripción de todas estas referencias
se incorporan a la presente memoria como referencia.
Muchos fármacos
anti-inflamatorios, particularmente fármacos
anti-inflamatorios no esteroideos (NSAIDs) provocan
efectos secundarios gastrointestinales indeseables, especialmente
cuando se dosifican por vía oral; tales efectos secundarios pueden
incluir úlceras y erosiones. Estos efectos secundarios, que a menudo
son asintomáticos, pueden llegar a ser suficientemente serios para
requerir hospitalización e incluso pueden llegar a ser letales. Los
compuestos de la presente invención generalmente provocan pocos de
tales efectos secundarios gastrointestinales comparados con otros
NSAIDs. Algunos compuestos de la presente invención son incluso
gastroprotectores, protegiendo el estómago y los intestinos de las
úlceras y erosiones, particularmente de aquellas causadas por el
etanol y otros NSAIDs.
Ciertos NSAIDs, cuando se dosifican
sistemáticamente, provocan un aumento indeseable de los niveles
sistémicos de ciertas enzimas hepáticas. Los compuestos de la
presente invención generalmente provocan pocos o ningún efecto
secundario sobre las enzimas hepáticas.
Los compuestos útiles en la presente invención se
pueden fabricar usando los siguientes esquemas generales de
reacción:
Los dihidrobenzofuranos (DHBF) del furanilo y
tienilo sustituidos se pueden preparar por reacciones de copulación
de Stille mediadas por paladio(0) (Zimmerman, E. K.: Stille,
J. K. Macromolecules 1985, 18, 321) entre el derivado
5-bromo de DHBF y 2-(tributilestannil)furano
o 2-(tributilestannil)tiofeno. Las reacciones posteriores del
compuesto de 2-tiofeno por acilación de
Friedel-Crafts y bromación proporcionan los acil y
bromo derivados respectivamente.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los tiazoles, imidatiazoles y la imidazopiridina
se preparan a partir del derivado 5-haloacetil de
DHBF. El derivado 5-bromoacetil de DHBF se sintetiza
a partir del derivado 5-acetil por reacción del
trimetilsilil enol éter (LDA, TMSCl) correspondiente con NBS; la
preparación del derivado 5-cloroacetil de DHBF se
lleva a cabo por reacción del derivado 5-acetil de
DHBF con dicloroyodato de benciltrimetilamonio (Kajigaeshi, S.;
Kakinami, T; Moriwaki, M.; Fujisaki, S.; Maeno, K.; Okamoto, T.
Synthesis 1988, 545). La reacción del compuesto de
bromoacetilo con
2-amino-2-tiazolina
da la imidazotiazolina que se oxida con ácido
m-cloroperbenzoico al derivado sulfinil. La reacción
del compuesto de bromoacetilo con 2-iminobiuret o
etil tioxamida proporciona los derivados tiazol sustituidos en la
posición 2. El tiazol no sustituido se prepara por hidrólisis del
derivado 2-carboxietoxi seguido por
descarboxilación. La imidazopiridina se prepara por condensación de
2-aminopiridina con el derivado cloroacetil de
DHBF.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El oxidiazol se prepara por condensación entre
cloruro de acetilo y la N-hidroxi amidina de la
estructura DHBF en piridina. El compuesto de
N-hidroxi amidina se prepara a partir del derivado
ciano por reacción con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de
carbonato potásico.
Los siguientes ejemplos no limitantes
proporcionan información adicional con respecto a la síntesis de los
compuestos objeto.
Se calienta una mezcla de
5-bromo-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano
(1,13 g, 4,0 mmoles), 2-(tributilestannil)furano (1,71 g, 4,8
mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,46 g, 0,4
mmoles) y 20 ml de tolueno en atmósfera de argón a reflujo durante
30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente,
se concentra a vacío, se diluye con éter, se lava con disolución
acuosa de hidróxido amónico al 10% y con salmuera, se seca sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar un aceite
oscuro. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel
de sílice (1% acetato de etilo-hexano) produce
aproximadamente 0,47 g (43%) del compuesto del título como un aceite
amarillo brillante.
Se calienta una mezcla de
5-bromo-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano
(2,26 g, 8,0 mmoles), 2-(tributilestannil)tiofeno (3,05 ml,
9,6 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,92 g,
0,8 mmoles) y 40 ml de tolueno bajo atmósfera de argón a reflujo
durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura
ambiente, se diluye con éter, se lava con disolución acuosa de
hidróxido amónico al 10% y con salmuera, se seca sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentra a vacío para dar 6,44 g de un aceite
oscuro. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel
de sílice (0,5% acetato de etilo-hexano) produce
aproximadamente 0,98 g (43%) del compuesto del título inicialmente
como un aceite incoloro, que solidifica cuando se deja reposar:
punto de fusión:
61-63ºC.
61-63ºC.
A una disolución de
7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-tienilbenzo[b]furano
(0,86 g, 3,0 mmoles) en 30 ml de hexano se añade
N-bromosuccinimida (0,51 g, 2,85 mmoles) y ácido
perclórico al 70% (10 ml). La suspensión resultante se agita durante
1 hora, se filtra a través de celita y se concentra a vacío para dar
un aceite oscuro viscoso. La purificación por cromatografía de
columna flash sobre gel de sílice (0,5% acetato de
etilo-hexano) produce aproximadamente 0,60 g (55%)
del compuesto del título como un sólido incoloro: punto de fusión
89-90ºC.
Etapa
1
Se calienta una mezcla de
5-bromoacetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano
(3,58 g, 11,0 mmoles), tiooxamato de etilo (1,60 g, 12,0 mmoles) y
60 ml de etanol a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se
enfría a temperatura ambiente y se concentra a vacío. El residuo
sólido se disuelve en diclorometano; esta disolución se lava con
disolución acuosa de bicarbonato sódico y con agua, después se seca
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a vacío para
producir aproximadamente 4,56 g del producto bruto. La purificación
por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (8% acetato
de etilo-hexano) da aproximadamente 3,52 g (89%) del
compuesto del título como un sólido incoloro: punto de fusión
125-126ºC.
Se calienta una mezcla de
4-[5-(7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furanil)]-2-(etoxicarbonil)tiazol
(2,80 g, 7,8 mmoles), hidróxido sódico (0,6 g, 15,0 mmoles) y 30 ml
de etanol a reflujo durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se
enfría a temperatura ambiente y se concentra para dar 2,16 g el
producto bruto. La purificación por cromatografía de columna flash
sobre gel de sílice (10% acetato de etilo-hexano)
proporciona aproximadamente 0,80 g (36%) del compuesto del título
como un sólido amarillo brillante: punto de fusión
100-101ºC.
Se calienta una mezcla de
5-bromoacetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano
(0,66 g, 2,0 mmoles), 2-iminotiobiuret (0,24 g, 2,0
mmoles) y 10 ml de acetona a reflujo durante 24 horas. La mezcla de
reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a vacío. El
residuo se disuelve en mezcla de acetato de
etilo-THF 1:1 y esta disolución se lava con
disolución acuosa de carbonato potásico. La capa orgánica se seca
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a vacío. La
purificación del residuo por cromatografía de columna flash sobre
gel de sílice (5% metanol-cloroformo) proporciona
aproximadamente 0,24 g (35%) del compuesto del título como un sólido
incoloro: punto de fusión 237-238ºC.
Etapa
1
Se calienta una mezcla de
7-tert-butil-5-ciano-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano
(6,39 g, 27,9 mmoles), carbonato potásico (15,80 g, 114,0 mmoles),
hidrocloruro de hidroxilamina (7.93 g, 114,0 mmoles) y 135 ml de
etanol a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfría a
temperatura ambiente, se filtra y se concentra a vacío para dar un
residuo sólido. La purificación por cromatografía de columna flash
sobre gel de sílice (20% acetato de etilo-hexano
\rightarrow 5% metanol-diclorometano) proporciona
aproximadamente 3,13 g (43%) del compuesto del título como un sólido
espumoso incoloro: punto de fusión 109-110ºC.
Etapa
2
A una disolución de
7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-benzo[b]furancarboxamida
oxima (1,05 g, 4,0 mmoles) en 20 ml de piridina se añade cloruro de
acetilo (0,43 ml, 6,0 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a
95ºC durante 22 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se elimina
la piridina a vacío a 50ºC; el residuo se fracciona entre agua y
acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y con salmuera,
se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra
a vacío para dar 1,33 g del producto bruto. La purificación por
cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (10% acetato de
etilo-hexano) produce aproximadamente 0,60 g (52%)
del compuesto del título como un sólido incoloro: punto de fusión
81-82ºC.
Etapa
1
Se añade gota a gota una disolución de
5-acetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano
(2,46 g, 10,0 mmoles) en 25 ml de THF anhidro a diisopropilamida de
litio (6,0 ml, 12,0 mmoles, disolución 2,0 M en
heptano-THF-etilbenceno) a -78ºC. La
disolución resultante se agita a -78ºC durante 15 min, y se
introduce clorotrimetilsilano (1,5 ml, 12,0 mmoles). La mezcla de
reacción se agita a -78ºC durante 15 min, se caliente a temperatura
ambiente, se agita durante 1,5 h, se desactiva con agua y se extrae
con éter. El extracto se seca sobre sulfato sódico anhidro y se
concentra a vacío; el residuo se disuelve en 25 ml de THF anhidro y
se hace reaccionar a 0ºC con N-bromosuccinimida
(1,78 g, 10,0 mmoles). La disolución amarillenta resultante se
mantiene a 0ºC durante 0,5 h, se calienta a temperatura ambiente, se
agita durante 0,5 h, se desactiva con agua y se extrae con éter. El
extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra a
vacío. La purificación del residuo por cromatografía de columna
flash sobre gel de sílice (5% \rightarrow 20%
éter-hexano) proporciona aproximadamente 2,85 g
(88%) de
5-bromoacetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano
como un sólido amarillento: punto de fusión
54-56ºC.
Etapa
2
Se calienta una mezcla de
5-bromoacetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano
(0,81 g, 2,5 mmoles), 2-aminotiazolina (0,25 g, 2,5
mmoles) y 10 ml de etanol a reflujo durante 20 h. La mezcla de
reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra a
aproximadamente 5 ml en volumen y se vierte en agua. Esta disolución
se ajusta a pH 9 con carbonato potásico acuoso al 20% y se extrae
con éter. El extracto se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentra a vacío. La purificación del residuo
por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (20%
éter-hexano \rightarrow éter) da aproximadamente
0,52 g (63%) del compuesto del título como un sólido incoloro: punto
de fusión 189-190ºC.
Se añade ácido m-cloroperbenzoico
(0,82 g, 2,6 mmoles, 50-60% puro) a una disolución
de
6-[5-(7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furanil)]
imidazo[2,1,b]-tiazolina (0,87 g, 2,6 mmoles)
en 10 ml de cloroformo a 0ºC. La reacción se completa en 5 min; la
mezcla de reacción se lava con disolución acuosa de bicarbonato
sódico y con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentra para dar un sólido rosa. La purificación por cromatografía
de columna flash sobre gel de sílice (35% acetato de
etilo-hexano \rightarrow 5%
metanol-cloroformo) produce aproximadamente 1,0 g de
un sólido rosado que se redisuelve en cloroformo. El tratamiento de
esta disolución con hexano da lugar a la precipitación de
aproximadamente 0,67 g (75%) del compuesto del título como un sólido
rosa claro: punto de fusión 217-219ºC.
Etapa
1
Se calentó una mezcla de dicloroyodato de
benciltrimetilamonio (31,70 g, 91,0 mmoles),
5-acetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano
(12,35 g, 50,2 mmoles), 300 ml de 1,2-dicloroetano y
120 ml de metanol a reflujo durante 13 h. La mezcla de reacción se
enfría a temperatura ambiente y se concentra a vacío; se añade
disolución acuosa de bisulfito sódico al 5% (125 ml) al residuo
obtenido. Esta mezcla se extrae con éter; el extracto se lava con
disolución acuosa de bicarbonato sódico y con salmuera, se seca
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra para producir
aproximadamente 14,09 g (100%) de
5-cloroacetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano
como un sólido rojizo: punto de fusión 76-77ºC.
Etapa
2
Se calentó una mezcla de
5-cloroacetil-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano
(1,12 g, 4,0 mmoles) y 2-aminopiridina (0,51 g, 5,4
mmoles) en 10 ml de etanol a reflujo durante 2 h. La mezcla de
reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a vacío. El
residuo se disuelve en acetato de etilo; esta disolución se lava con
disolución acuosa de carbonato sódico y con salmuera, se seca sobre
sulfato sódico anhidro y se concentra para suministrar
aproximadamente 1,63 g de producto bruto. La purificación por
cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (20%
\rightarrow 25% acetato de etilo-hexano) produce
aproximadamente 0,43 g de un sólido amarillo, que se lava con hexano
para producir 0,42 g (33%) del compuesto del título como un sólido
incoloro: punto de fusión 187-188ºC.
Se calienta una mezcla de
5-bromo-7-tert-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]tiofeno
(1,20 g, 4,0 mmoles), 2-(tributilestannil)furano (1,71 g, 4,8
mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,46 g, 0,4
mmoles) y 20 ml de tolueno en atmósfera de argón a reflujo durante
30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente,
se concentra a vacío, se diluye con éter, se lava con disolución
acuosa de hidróxido amónico al 10% y con salmuera, se seca sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentra para dar un aceite
oscuro. La purificación por cromatografía de columna flash sobre gel
de sílice (1% acetato de etilo-hexano) produce
aproximadamente 0,46 g (40%) del compuesto del título como un
aceite.
Las composiciones de la presente invención
comprenden una cantidad segura y efectiva de lo compuestos objeto, y
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente
memoria, "cantidad segura y efectiva" significa una cantidad de
un compuesto suficiente para inducir significativamente una
modificación positiva en la condición que se ha de tratar, pero
suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves (en una
relación beneficio/riesgo razonable), dentro el alcance del juicio
medico válido. Una cantidad segura y efectiva de un compuesto
variará con la condición particular que se trata, la edad y
condición física del paciente que se trata, la severidad del estado,
la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia
concurrente, el vehículo farmacéuticamente aceptable utilizado, y
factores similares dentro el conocimiento y experiencia del medico
que lo atiende.
Las composiciones de la presente invención
preferiblemente comprenden de aproximadamente 0,1% a aproximadamente
99,9% en peso de un compuesto, más preferiblemente de
aproximadamente 20% a aproximadamente 80%, y lo más preferiblemente
de aproximadamente 40% a aproximadamente 70%.
Además del compuesto, las composiciones de la
presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente
aceptable. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable",
como se usa en la presente memoria, significa una o más sustancias
diluentes o encapsulantes de relleno sólidas o líquidas compatibles
que son adecuadas para administrar a un humano o animal inferior. El
término "compatible", como se usa en la presente memoria,
significa que los componentes de la composición son capaces de
combinarse con el compuesto objeto, y entre sí, de una manera tal
que no hay interacción que pudiese reducir sustancialmente la
eficacia farmacéutica de la composición en situaciones de uso
ordinario. Por supuesto, los vehículos farmacéuticamente aceptables
deben ser de pureza suficientemente alta y de toxicidad
suficientemente baja para hacerlos adecuados para la administración
al humano o animal inferior que se trata.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir
como vehículos o componentes de ellos farmacéuticamente aceptables
son azúcares, tales como lactosa, glucosa, y sacarosa; almidones,
tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus
derivados, tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa,
acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco;
agentes lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico, estearato
de magnesio; sulfato cálcico; aceites vegetales, tales como aceite
de cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva,
aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como propilén
glicol, glicerina, sorbitol, manitol, y polietilén glicol; ácido
algínico; agentes emulsionantes, tal como el Tweens®; agentes
humectantes tal como lauril sulfato sódico; agentes colorantes;
agentes aromatizantes; excipientes; agentes para la formación de
pastillas; estabilizantes; agentes antioxidantes; agentes
conservantes; agua exenta de pirógenos; disolución salina isotónica;
y disoluciones tampón de fosfato.
La elección de un vehículo farmacéuticamente
aceptable que se ha de usar junto con un compuesto objeto está
determinada básicamente por la forma en que se va a administrar el
compuesto.
Si el compuesto objeto se ha de inyectar,
preferiblemente se inyecta no intravenosamente; el vehículo
farmacéuticamente aceptable preferido es estéril, fisiológicamente
salino, con agente de suspensión compatible con la sangre, cuyo el
pH se ha ajustado a aproximadamente 7,4. Tales composiciones
inyectables preferiblemente comprenden de aproximadamente 1% a
aproximadamente 50% del compuesto objeto, más preferiblemente de
aproximadamente 5% a aproximadamente 25%, también preferiblemente de
aproximadamente 10 mg a aproximadamente 600 mg del compuesto objeto
por dosis.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
adecuados para aplicación tópica incluyen aquellos apropiados para
usar en lociones, cremas, geles y similares. Las composiciones
tópicas preferiblemente contienen de aproximadamente 1% a
aproximadamente 50% de un emoliente, más preferiblemente de
aproximadamente 5% a aproximadamente 25% de un emoliente. Tales
composiciones tópicas preferiblemente comprenden de aproximadamente
0,1% a aproximadamente 50% del compuesto objeto, más preferiblemente
de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10%, también
preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 3.500 mg
por dosis.
El modo preferido de administrar el compuesto
objeto es por vía oral. La forma de dosificación unitaria preferida
es, por lo tanto, comprimidos, cápsulas y similares, comprendiendo
una cantidad segura y efectiva del compuesto, que preferiblemente es
de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 3.500 mg, más
preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg,
y lo más preferiblemente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente
600 mg. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuado para la
preparación de las formas de dosificación unitarias para la
administración oral son bien conocidas en la técnica. Su selección
dependerá de consideraciones secundarias tales como sabor, coste, y
estabilidad de almacenamiento, que no son críticas para los
propósitos de la presente invención, y se puede hacer sin dificultad
por una persona experta en la técnica.
Muchos de los compuestos objeto son hidrófobos.
Si se desea proporcionar una composición con base de agua o una
composición soluble o miscible en medio acuoso, se puede incluir un
agente solubilizante en la composición. Ejemplos no limitantes de
tales agentes solubilizantes incluyen polietilén glicol, propilén
glicol, etanol, y aceite de castor polioxietileno (35).
Los vehículos para composiciones orales
particularmente preferidos adecuados para composiciones de la
presente invención se describen en la patentes de EE.UU. números
5.189.066 de Kelm & Bruns, expedida el 23 de febrero de 1993,
titulada "Pharmaceutical Compositions of Tebufelone" y
5.281.420 de Kelm & Dobrozsi, expedida el 25 de enero de 1994,
titulada "Solid Dispension Compositions of Tebufelone",
incorporadas de esta manera en la presente memoria como
referencia.
Otro aspecto de la presente invención son los
métodos para tratar o prevenir las enfermedades caracterizadas por
inflamación administrando una cantidad segura y efectiva de un
compuesto objeto a un humano o animal inferior en necesidad de tal
tratamiento. La expresión "enfermedad caracterizada por
inflamación", como se usa en la presente memoria, significa
estados que se sabe que provocan inflamación, y pueden incluir
estados tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide,
osteoartritis, artritis soriatica, artritis juvenil, síndrome de
Reiter, artritis infecciosa, y espondilitis anquilosante, lupus
sistémico, crónica y gota), así como la presencia de inflamación
tanto si está asociada o no con una enfermedad identificable. Las
enfermedades caracterizadas por inflamación pueden adicionalmente
incluir inflamación en la cavidad oral (por ejemplo, inflamación
asociada con gingivitis o enfermedad periodontal); inflamación en el
tracto gastrointestinal (por ejemplo, inflamación asociada con
úlceras y enfermedad de intestino irritado); inflamación asociada
con enfermedades dermatológicas (por ejemplo, soriasis, acné, y
otras inflamaciones de la piel); inflamación asociada con el tracto
respiratorio (por ejemplo, asma, bronquitis y alergias); la
inflamación en el sistema nervioso central (por ejemplo, enfermedad
de Alzheimer).
Otro aspecto de la presente invención son los
métodos para tratar o prevenir el dolor administrando una cantidad
segura y efectiva de un compuesto objeto a un humano o animal
inferior en necesidad de tal tratamiento. El dolor que se puede
tratar o prevenir administrando los compuestos objeto puede incluir
dolor periférico, dolor menstrual, dolor dental y dolor lumbar.
Otro aspecto de la presente invención son los
métodos para prevenir el dolor oxidativo en los sitios inflamados
administrando una cantidad segura y efectiva de un compuesto objeto
a un humano o animal inferior en necesidad de tal tratamiento.
Aunque no se limita a un mecanismo particular, se cree que los
compuestos objeto inhiben la síntesis de leucotrieno, disminuyendo
de ese modo la acumulación de neutrófilos en el sitio inflamado.
Otro aspecto de la presente invención son los
métodos para tratar o prevenir las úlceras o erosiones gástricas o
duodenales administrando una cantidad segura y efectiva de un
compuesto objeto a un humano o animal inferior en necesidad de tal
tratamiento. En particular, tales úlceras o erosiones provocadas por
el etanol o las drogas anti-inflamatorias no
esteroides (NSAIDs) se pueden tratar y/o prevenir por administración
de los compuestos objeto preferidos.
Son conocidos los ensayos apropiados para
determinar las propiedades de seguridad gastrointestinal o
gastroprotectiva o de curación gástrica de los compuestos
objeto.
Los métodos para determinar la seguridad
gastrointestinal aguda se describen y/o citan en las siguientes
referencias: Unangst, P. C., G. P. Shrum, D. T. Connor, R. D. Dyer,
and D. J. Schrier, "Novel 1,2,4-Oxadiazoles and
1,2,4-Thiadiazoles as Dual
5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors",
J. Med. Chem., Vol. 35 (1992), páginas
3691-3698; y Segawa, Y., O. Ohya, T. Abe, T. Omata,
et al., "Anti-inflammatory, Analgesic, and
Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New
Anti-inflammatory Drug
N-{3-[3-(piperidinylmethyl)phenoxy] propyl}
carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl)
5-Methoxy-2
methyl-3-indolylacetate",
Arzneim.-Forsch./Drug Res., Vol. 42 (1992); páginas
954-992. En los métodos descritos en ellos, los
estómagos de los animales se examinan típicamente dos horas después
de dosificar un compuesto. Los métodos para determinar la seguridad
gastrointestinal subcrónica se describen y/o citan en las siguientes
referencias: Melarange, R., C. Gentry, et al.,
"Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of
Nabumetone or Its Active Metabolite,
6-Methoxy-2-naphthylacetic
Acid (6MNA)", Dig. Dis. Sci., Vol. 37 (1992), páginas
1847-1852; and Wong, S., S. J. Lee, et al.,
"Antiarthritic Profile of BF-389--A Novel
Anti-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic
Liability", Agents Actions, Vol. 37 (1992), páginas
90-91.
Los métodos para determinar la gastroprotección
aguda se describen y/o citan en las siguientes referencias:
Playford, R. J., D. A. Versey, S. Haldane, M. R. Alison, and J.
Calan, "Dose-dependent Effects of Fentanyl on
Indometharin-induced Gastric Damage",
Digestion, Vol. 49 (1991), páginas 198-203.
En el método allí escrito, ratas de Lewis hembras
(130-175 g) se dosifican por vía oral con el
compuesto objeto (40 mg/kg b.i.d.) o vehículo a las 2 horas e
inmediatamente antes de la administración de una dosis gástricamente
dañina de indometacina. Se sacrifican las ratas 4 horas después por
asfixia con CO_{2}. Se mide el daño del cuerpo gástrico
(milímetros de lesiones hemorrágicas) por técnicas de imagen
digitalizada.
El modo preferido de administración de los
compuestos objeto es por vía oral, pero también se contemplan otros
conocidos métodos de administración, por ejemplo,
dermatomucosalmente (por ejemplo, dérmicamente, por vía rectal y
similares), y parenteralmente (por ejemplo, por inyección
subcutánea, inyección intramuscular, inyección intraarticular,
inyección intravenosa y similares). También se incluyen la
administración ocular y la inhalación. Así, los modos específicos de
administración incluyen, sin limitación, administración por vía
oral, transdermal, mucosal, sublingual, intranasal, intramuscular,
intravenosa, intraperitoneal, subcutánea y tópica.
Las dosis preferidas de los compuestos objeto se
extienden de aproximadamente 0,2 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg,
más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente
12 mg/kg. Las dosis inyectables preferidas comprenden de
aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg del compuesto
objeto. Las dosis tópicas preferidas comprenden de aproximadamente 1
mg/cm^{2} a aproximadamente 200 mg/cm^{2} del compuesto objeto
aplicado a la superficie de la piel. Las dosis por vía oral
preferidas comprenden de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente
50 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a
aproximadamente 20 mg/kg, más preferiblemente aún de aproximadamente
2 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, del compuesto objeto. Tales
dosis se administran preferiblemente de aproximadamente una a
aproximadamente seis veces al día, más preferiblemente de
aproximadamente dos a aproximadamente cuatro veces al día. Tales
dosis diarias se administran preferiblemente durante al menos una
semana, también preferiblemente durante al menos dos semanas,
también preferiblemente al menos un mes, también preferiblemente
durante al menos dos meses, también preferiblemente durante al menos
seis meses, un año, dos años o más.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la
presente invención.
Las composiciones farmacéuticas en forma de
comprimidos se preparan por métodos convencionales, tales como
mezclado y compactación directa, formuladas como sigue:
| Ingredientes | Cantidad (mg por comprimido) |
| Compuesto 1 | 200 |
| Celulosa microcristalina | 100 |
| Glicolato sódico de almidón | 30 |
| Estearato de magnesio | 3 |
Cuando se administra oralmente dos veces al día,
la composición anterior reduce significativamente la inflamación en
un paciente que sufre artritis reumatoide. También se logra un
beneficio significativo por administración de este compuesto dos
veces al día a un paciente que sufre osteoartritis.
Se prepara una composición farmacéutica en forma
de cápsulas por métodos convencionales, formulada como sigue:
| Ingrediente | Cantidad (mg por cápsula) |
| Compuesto 2 | 200 |
| Lactosa | Para rellenar el volumen de la cápsula |
La cápsula anterior administrada oralmente una
vez al día reduce sustancialmente la sintomatología de un paciente
quejado de artritis reumatoide u osteoartritis.
Se prepara una composición farmacéutica en forma
líquida por métodos convencionales, formulada como sigue:
| Ingredientes | Cantidad |
| Compuesto 4 | 200 mg |
| EtOH | 4 ml |
| Metil celulosa | 0,4 mg |
| Agua destilada | 76 ml |
| Tween 80 | 1,6 ml |
50 ml de la composición anterior administrada por
vía oral una vez al día reduce los síntomas de un paciente aquejado
con artritis reumatoide u osteoartritis.
Se prepara una composición farmacéutica en forma
líquida por métodos convencionales, formulada como sigue:
| Ingredientes | Cantidad |
| Compuesto 8 microcristalino | 200 mg |
| (micronizado) | |
| Avicel (celulosa microcristalina) | 50 mg |
| Tween 80 | 1,6 ml |
| Metil celulosa | 0,4 mg |
| Agua desionizada | 80 ml |
50 ml de la composición anterior administrada por
vía oral dos veces al día reduce sustancialmente los síntomas de un
paciente aquejado con artritis reumatoide u osteoartritis.
Aunque se han descrito realizaciones particulares
de la presente invención, sería obvio para aquellos expertos en la
técnica que pueden hacerse diversos cambios y modificaciones en las
composiciones descritas en la presente memoria sin salirse del
espíritu y alcance de la invención. Se tiene intención de cubrir, en
las reivindicaciones anexas, todas de tales modificaciones que están
dentro del alcance de esta invención.
Claims (12)
1. Un compuesto que tiene la estructura:
en el
que:
- (a)
- n es de 1 a 3;
- (b)
- X se selecciona entre el grupo compuesto por O, S, SO, o SO_{2};
- (c)
- Y es independientemente hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o los Y están enlazados entre sí para formar un anillo de alcanilo que tiene de 3 a 7 átomos;
- (d)
- Z es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 3 a 10 átomos aparte del hidrógeno; y
- (e)
- Het es un grupo heteroarilo que comprende uno o más anillos, conteniendo cada anillo de 5 a 6 átomos y en el que el grupo contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N, o S.
2. El compuesto de la reivindicación 1, es el que
X es oxígeno o azufre.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
cada Y se selecciona independientemente entre en grupo compuesto por
hidrógeno, metilo y etilo; y Z se selecciona entre el grupo
compuesto por hidrógeno, alcanilo C_{4}-C_{6}
ramificado que tenga dos ramificaciones, cicloalcanilo
C_{3}-C_{6}, y fenilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que
X es oxígeno, ambos Y son metilos y Z es
t-butilo.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que
Het se selecciona entre el grupo compuesto por 2 ó
3-furilo, 2 ó 3-tienilo, 2 ó
3-pirrolilo no sustituido o alquil sustituido en el
nitrógeno, 2, 4 ó 5-tiazolilo, 2 ó
5-oxazolilo, 2, 4 ó 5-imidazolilo no
sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 3, 4 ó
5-isoxazolilo, 3, 4 ó
5-isotiazolilo, 3, 4 ó 5-pirazolilo
no sustituido o alquil sustituido en el nitrógeno, 2 ó
5-oxidiazolilo, 2 ó 5-tiadiazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, o pirazinilo, y n es
un imidazotiazolinilo, imidazopiridinilo, imidazoimidazolinilo,
indolilo, quinolilo, isoquinolilo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que X es oxígeno y Het se selecciona entre el grupo compuesto por
2-furanilo; 2-tienilo;
2-(5-bromotienilo); 4-tiazolilo;
4-(2-guanidinitiazolilo);
5-metil-1,2,4-oxadizolilo;
6-imidazo[2,1,b]tiazolinilo;
1-oxo-6-imidazo[2,1,b]tiazolinilo;
o 2-imidazo(1,2,a)piridina.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
ambos Y son metilos y Z es t-butilo.
8. Una composición que comprende un compuesto de
la reivindicación 1 ó 7 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 como un agente terapéutico.
10. Uso del compuesto de la reivindicación 1 ó 7
para la fabricación de un medicamento para tratar la inflamación o
el dolor.
11. Uso del compuesto de la reivindicación 1 ó 7
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
artritis.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que
la administración diaria por vía oral es 1 mg/kg a 20 mg/kg.
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|---|---|---|---|---|
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| DE19548708A1 (de) * | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Sulfone |
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| US6667299B1 (en) * | 2000-03-16 | 2003-12-23 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and treatment methods |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| US7235249B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-06-26 | The Procter & Gamble Company | Methods for regulating the condition of mammalian keratinous tissue via topical application of vitamin B6 compositions |
| US7098189B2 (en) * | 2002-12-16 | 2006-08-29 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wound and skin care compositions |
| US20050003024A1 (en) * | 2003-03-04 | 2005-01-06 | The Procter & Gamble Company | Regulation of mammalian hair growth |
| US20050255060A1 (en) * | 2004-05-10 | 2005-11-17 | Oblong John E | Personal care compositions and methods regulating mammalian hair growth |
| US20050255059A1 (en) * | 2004-05-10 | 2005-11-17 | Oblong John E | Personal care compositions and methods regulating mammalian hair growth |
| US7485666B2 (en) * | 2004-06-17 | 2009-02-03 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Vaginal health products |
| US20060269508A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-11-30 | Trejo Amy V | Means for regulating the cosmetic appearance and/or health of human keratinous tissue |
| US9616011B2 (en) | 2005-04-27 | 2017-04-11 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions |
| US20070020220A1 (en) * | 2005-04-27 | 2007-01-25 | Procter & Gamble | Personal care compositions |
| US20080095732A1 (en) * | 2005-04-27 | 2008-04-24 | Rosemarie Osborne | Personal care compositions |
| EP1889198B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-11-26 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| US20070020221A1 (en) * | 2005-05-17 | 2007-01-25 | Bissett Donald L | Regulation of mammalian keratinous tissue using personal care compositions comprising cetyl pyridinium chloride |
| US20060263321A1 (en) * | 2005-05-17 | 2006-11-23 | The Procter & Gamble Company | Regulation of mammalian keratinous tissue using personal care compositions comprising diethylhexyl syringylidene malonate |
| WO2007041548A2 (en) * | 2005-09-30 | 2007-04-12 | The Procter & Gamble Company | Composition for regulation of mammalian keratinous tissue |
| EP1951762B1 (en) | 2005-10-03 | 2018-02-07 | PINSKY, Mark A. | Compositions and methods for improved skin care |
| US20070134173A1 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions |
| EP1971322A2 (en) * | 2005-12-13 | 2008-09-24 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions comprising ppar. gamma. antagonists |
| US20070196296A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-08-23 | Rosemarie Osborne | Personal care compositions |
| US20070203240A1 (en) * | 2006-02-27 | 2007-08-30 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions and methods for regulating mammalian hair growth |
| US20080027575A1 (en) * | 2006-04-21 | 2008-01-31 | Jones Stevan D | Modeling systems for health and beauty consumer goods |
| WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| CN100475189C (zh) | 2006-10-17 | 2009-04-08 | 王海龙 | 一种化妆品组合物及其制备方法和应用 |
| EP2272832A4 (en) | 2008-04-28 | 2011-09-07 | Asahi Kasei Pharma Corp | PHENYLPROPIONIC ACID DERIVATIVE AND USE THEREOF |
| US9676696B2 (en) | 2009-01-29 | 2017-06-13 | The Procter & Gamble Company | Regulation of mammalian keratinous tissue using skin and/or hair care actives |
| DK3395372T3 (da) | 2009-02-20 | 2022-04-19 | Enhanx Biopharm Inc | System til afgivelse af glutathion-baseret medikament |
| EP2427178B1 (en) | 2009-05-06 | 2023-01-04 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| US8986677B2 (en) | 2012-07-30 | 2015-03-24 | Pop Test Cortisol Llc | Therapeutic compositions and methods |
| US9241891B2 (en) | 2012-10-30 | 2016-01-26 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions comprising self-assembling peptides |
| CA2933416C (en) | 2013-12-10 | 2017-10-03 | Sussex Research Laboratories Inc. | Glycopeptide compositions and uses thereof |
| EP3534910A4 (en) | 2016-10-04 | 2020-11-25 | Pop Test Oncology LLC | THERAPEUTICS AND PROCEDURES |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019305B2 (ja) * | 1976-07-02 | 1985-05-15 | ウェルファイド株式会社 | ジヒドロベンゾフラン誘導体 |
| IT1093805B (it) * | 1978-01-31 | 1985-07-26 | Erba Carlo Spa | Derivati del 2h-benzofuran-3-one e procedimento per la loro preparazione |
| US4533734A (en) * | 1983-11-10 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| US4849428A (en) * | 1987-11-23 | 1989-07-18 | The Procter & Gamble Company | Cyclic anti-inflammatory derivatives of di-tert-butylphenol compounds, compositions and use |
| JP2808460B2 (ja) * | 1989-11-16 | 1998-10-08 | 大正製薬株式会社 | イミダゾール誘導体 |
| JPH03215485A (ja) * | 1990-01-11 | 1991-09-20 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチエニルイミダゾール誘導体 |
| NZ290080A (en) * | 1994-07-27 | 1999-04-29 | Procter & Gamble | Dihydrobenzo(thio)furan derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5684002A (en) * | 1994-09-07 | 1997-11-04 | The Procter & Gamble Company | Dihydorbenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
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