DE69730415T2 - Als entzündungshemmende mittel nützliche dihydrobenzofurane und verwandte verbindungen - Google Patents

Als entzündungshemmende mittel nützliche dihydrobenzofurane und verwandte verbindungen Download PDF

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Description

  • Technisches Fachgebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneistoffe, insbesondere substituiertes Dihydrobenzofuran und verwandte Verbindungen.
  • Stand der Technik
  • Es wurde gefunden, dass bestimmte Dihydrobenzofuranverbindungen und andere Verbindungen, die eine ähnliche Struktur aufweisen, signifikante Aktivitäten besitzen, mit denen sie eine Krankheit beeinflussen können. Solche Verbindungen, Verfahren zum Herstellen solcher Verbindungen und ihre Verwendung sind in den folgenden Referenzen beschrieben: US Patent Nr. 4 670 457 von Doria, Romeo und Corno, veröffentlicht am 2. Juni 1987; US Patent Nr. 4 849 428 von Dobson, Loomans, Matthews und Miller, veröffentlicht am 18. Juli 1989; Japanische Patentveröffentlichung Nr. 53-005178 von Yoshitomi Pharm. Ind. KK, veröffentlicht am 1. Januar 1978; Hammond, M. L., I. E. Kopka, R. A. Zambias, C. G. Caldwell, J. Boger, F. Baker, T. Bach, S. Luell und D. E. Maclntyre, „2,3-Dihydro-5-benzofuranols as antioxidant-based inhibitors of leukotriene biosynthesis", J. Med. Chem., Bd. 32 (1989); S. 1006–1020; Ortiz de Montellano, P. R., und M. A. Correia, „Suicidal destruction of cytochrome P-450 during oxidative drug metabolism", Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., Bd. 23 (1983), S. 481–503; Chakrabarti, J. K., R. J. Eggleton, P. T. Gallagher, J. Harvey, T. A. Hicks, E. A. Kitchen und C. W. Smith, „5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as potential anti-infammatory agents", J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 1663–1668.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Verbindungen bereitzustellen, die eine wirksame entzündungshemmende, analgetische und/oder antioxidative Aktivität besitzen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Verbindungen bereitzustellen, die geringere Nebenwirkungen auslösen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Verfahren zum Behandeln einer Entzündung und/oder von Schmerzen bereitzustellen, in denen die vorliegenden Verbindungen verwendet werden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die folgende Struktur:
    Figure 00020001
    in der
    (a) n 1 bis 3 ist;
    (b) X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus O, S, SO oder SO2 besteht;
    (c) Y unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder die Y-Reste aneinander gebunden sind, so dass sie einen Alkanylring mit 3 bis 7 Atomen bilden;
    (d) Z ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 3 bis 10 Atomen darstellt, die kein Wasserstoffatom sind; und
    (e) Het einen Heteroarylrest bedeutet, der einen oder mehrere Ringe umfasst, wobei jeder Ring 5 bis 6 Atome enthält, die kein Wasserstoffatom sind, und wobei der Rest mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, N oder S ausgewählt ist.
  • Vorzugsweise ist X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.
  • Weiterhin ist bevorzugt, dass jedes Y unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom, einer Methyl- und einer Ethylgruppe besteht; und dass Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom, einem verzweigten C4-C6-Alkanylrest mit zwei Seitenketten, einem C3-C6-Cycloalkanylrest und einer Phenylgruppe besteht.
  • Die Verbindung ist bevorzugt, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, die beiden Y eine Methylgruppe darstellen und Z eine t-Butylgruppe ist.
  • Außerdem ist bevorzugt, dass Het aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus einer 2- oder 3-Furyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2- oder 3-Pyrrolyl-, entweder unsubstituiert oder am Stickstoffatom Alkyl-substituiert, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl-, 2- oder 5-Oxazolyl-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, entweder unsubstituiert oder am Stickstoffatom Alkyl-substituiert, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl-, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-, unsubstituiert oder am Stickstoffatom Alkyl-substituiert, 2- oder 5-Oxdiazolyl-, 2- oder 5-Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-, und n eins ist, Imidazothiazolinyl-, Imidazopyridinyl-, Imidazoimidazolinyl-, Indolyl-, Chinolyl-, Isochinolylgruppe.
  • Ferner ist die Verbindung bevorzugt, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet und Het aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer 2-Furanyl-; 2-Thienyl-; 2-(5-Bromthienyl)-; 4-Thiazolyl-; 4-(2-Guanidinothiazolyl)-; 5-Methyl-1,2,4-oxadizolyl-; 6-Imidazo-[2,1,b]thiazolinyl-; 1-Oxo-6-imidazo[2,1,b]thiazolinyl-; oder 2-Imidazo(1,2a)pyridingruppe besteht.
  • Ferner ist bevorzugt, dass die beiden Y eine Methylgruppe darstellen und Z eine t-Butylgruppe bedeutet.
  • Die vorliegende Aufgabe wird ferner erreicht durch
    • – eine Zusammensetzung, die eine Verbindung wie vorstehend und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, und
    • – eine Verbindung wie vorstehend als ein therapeutisches Mittel. Weiterhin wird die vorliegende Aufgabe erreicht durch
    • – die Verwendung der Verbindung wie vorstehend zum Herstellen eines Medikaments zum Behandeln einer Entzündung oder von Schmerzen, und zum Herstellen eines Medikaments zum Behandeln von Arthritis.
  • Die tägliche orale Verabreichung beträgt vorzugsweise 1 mg/kg bis 20 mg/kg.
  • In der Verwendung hier bedeutet, sofern nicht anderes angegeben ist, „Alkylrest" oder „Alkanylrest" eine unverzweigte, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffkette, die gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder substituiert ist. Bevorzugte Alkylreste sind C1-C10; stärker bevorzugt sind C1-C8 und besonders bevorzugt sind C1-C4. Bevorzugte Alkylreste stellen eine unverzweigte Kette dar. Bevorzugte verzweigte Alkylreste haben eine oder zwei Seitenketten, vorzugsweise eine Seitenkette. Bevorzugte cyclische Alkylreste sind monocyclisch oder sie stellen eine unverzweigte Kette mit einem monocyclischen Ende dar. Bevorzugte Alkylreste sind gesättigt. Bevorzugte Alkylreste sind unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Alkylreste sind mono-, di- oder trisubstituiert, stärker bevorzugt monosubstituiert. Bevorzugte Alkylsubstituenten umfassen ein Halogenatom, einen Hydroxy-, Oxo-, Alkoxy- (z.B. Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentoxy-), Aryloxy- (z.B. Phenoxy-, Chlorphenoxy-, Tolyloxy-, Methoxyphenoxy-, Benzyloxyphenoxy-, Alkyloxycarbonylphenoxy-, Acyloxyphenoxy-), Acyloxy- (z.B. Propionyloxy-, Benzoyloxy-, Acetoxy-), Carbamoyloxy-, Carboxy-, Mercapto-, Alkylthio-, Acylthio-, Arylthio- (z.B. Phenylthio-, Chlorphenylthio-, Alkylphenylthio-, Alkoxyphenylthio-, Benzylthio-, Alkyloxycarbonylphenylthio-), Aryl- (z.B. Phenyl-, Tolyl-, Alkyloxphenyl-, Alkyloxycarbonylphenyl-, Halogenphenyl-), Heterocyclyl (z.B. Piperidinyl-, Tetrahydrothienyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Oxazolidinyl-, Isoxazolidinyl-, Thiazolidinyl-, Isothiazolidinyl-, Azepinyl-, Oxepinyl-, Thiepinyl-, Triazolidinyl-, Tetrazolidinyl-), Heteroaryl-, Amino- (z.B. Amino-, mono- und di-C1-C3-Alkanylamino-, Methylphenylamino-, Methylbenzylamino-), C1-C3-Alkanylamido-, Urei do-, N'-Alkylureido-, N'-N'-Dialkylureido, N',N',N-Trialkylureido, Guanidino-, N'-Alkylguanidino-, N'-N"-Dialkylguanidino- oder Alkoxycarbonylrest.
  • Der hier verwendete Begriff „Alkoxyrest" bedeutet einen -O-Alkylrest.
  • Der hier verwendete Begriff „Arylrest" bedeutet einen Rest, der einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen aufweist. Bevorzugte Arylreste sind die Phenyl- und Naphthylgruppe; der am stärksten bevorzugte Arylrest ist die Phenylgruppe. Bevorzugte Arylreste sind unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Arylreste sind mono-, di- oder trisubstituiert, stärker bevorzugt monosubstituiert. Bevorzugte Arylsubstituenten umfassen die Hydroxy-, Mercapto-, Halogen-, Methyl-, Ethyl- und Propylgruppe.
  • Der hier verwendete Begriff „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder lod. Bevorzugte Halogene sind Fluor, Chlor und Brom; stärker bevorzugt sind Chlor und Brom, insbesondere Chlor.
  • Der hier verwendete Begriff „Heteroarylrest" bezieht sich auf einen Rest, der mindestens ein Heteroatom, einen oder mehrere Ringe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und insgesamt 1 bis 6 Heteroatome aufweist, die aus O, S und N ausgewählt sind. Bevorzugte Heteroarylreste umfassen 1 bis 3 Heteroatome im Ring. Spezifische bevorzugte heterocyclische Reste umfassen eine 2- oder 3-Furyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2- oder 3-Pyrrolyl-, entweder unsubstituiert oder am Stickstoffatom Alkyl-substituiert, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl-, 2- oder 5-Oxazolyl-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, entweder unsubstituiert oder am Stickstoffatom Alkyl-substituiert, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl-, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-, unsubstituiert oder am Stickstoffatom Alkylsubstituiert, 2- oder 5-Oxdiazolyl-, 2- oder 5-Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Imidazothiazolinyl-, Imidazopyridinyl-, Imidazoimidazolinyl-, Indolyl-, Chinolyl-, Isochinolylgruppe. Heteroarylreste sind unsubstituiert oder substituiert, vorzugsweise unsubstituiert. Bevorzugte substituierte Heteroarylreste sind mono-, di- oder trisubstituiert, stärker bevorzugt monosubstituiert. Bevorzugte Substituenten umfassen eine Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Thio-, Nitro-, Amino-, Amido-, Ureido-, Guanidino-, Thiocarbamamido-, Thioureidogruppe.
  • Verbindungen
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der folgenden Struktur:
    Figure 00040001
    in der
    (a) n 1 bis 3 ist;
    (b) X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus O, S, SO oder SO2 besteht;
    (c) Y unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder die Y-Reste aneinander gebunden sind, so dass sie einen Alkanylring mit 3 bis 7 Atomen bilden;
    (d) Z ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 3 bis 10 Atomen darstellt, die kein Wasserstoffatom sind; und
    (e) Het einen Heteroarylrest bedeutet, der einen oder mehrere Ringe umfasst, wobei jeder Ring 5 bis 6 Atome enthält und wobei der Rest mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, N oder S ausgewählt ist.
  • In der vorstehenden Struktur ist jedes Y unabhängig ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einem unverzweigten oder verzweigten Alkanylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einem cyclischen Alkylrest mit 3 Kohlenstoffatomen, der Cyclopropylgruppe, oder die Y-Reste sind aneinander gebunden, so dass sie einen unsubstituierten cyclischen Alkanylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring bilden. Jedes Y ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl- oder Cyclopropylgruppe, stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, am stärksten bevorzugt eine Methylgruppe. Vorzugsweise sind die beiden Y-Reste gleich. Wenn die Y-Reste aneinander gebunden sind, so dass sie einen cyclischen Ring bilden, ist der Ring vorzugsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentyl-, stärker bevorzugt eine Cyclopropylgruppe.
  • In der vorstehenden Struktur ist Z ausgewählt aus einem Wasserstoffatom oder einem verzweigten oder cyclischen Alkylrest und einer unsubstituierten oder Alkanylsubstituierten Phenyl- oder Benzylgruppe. Wenn Z kein Wasserstoffatom ist, weist Z vorzugsweise 3 bis 10 Atome auf, die kein Wasserstoffatom sind. Z ist bevorzugt gesättigt. Z ist bevorzugt ein verzweigter Alkanylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Z ist vorzugsweise ein verzweigter Alkanylrest mit 2 oder mehr Seitenketten, stärker bevorzugt mit 2 Seitenketten. Bevorzugte verzweigte Alkanylreste Z umfassen die t-Butyl-, Neopentyl-, Isopropylgruppe; am stärksten bevorzugt ist die t-Butylgruppe. Bevorzugte cyclische Alkanylreste Z umfassen eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylgruppe. Außerdem umfassen bevorzugte cyclische Alkanylreste Z eine Methyl- oder Ethylgruppe mit einer terminalen Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentyl-, insbesondere Cyclopropylmethyl- oder Cyclopropylethylgruppe. Außerdem ist ein bevorzugter Rest Z eine unsubstituierte Phenyl- oder Benzylgruppe.
  • In der vorstehenden Struktur ist Het aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus einer 2- oder 3-Furyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2- oder 3-Pyrrolyl-, entweder unsubstituiert oder am Stickstoffatom Alkyl-substituiert, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl-, 2- oder 5-Oxazolyl-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, entweder unsubstituiert oder am Stickstoffatom Alkylsubstituiert, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl-, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-, unsubstituiert oder am Stickstoffatom Alkyl-substituiert, 2- oder 5-Oxdiazolyl-, 2- oder 5-Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-, Imidazothiazolinyl-, Imidazopyridinyl-, Imidazoimidazolinyl-, Indolyl-, Chinolyl-, Isochinolylgruppe.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der folgenden Tabelle enthalten.
    Figure 00060001
    Verbindung Nr. Het
    1 2-Furanyl
    2 2-Thienyl
    3 2-(5-Bromthienyl
    4 4-Thiazolyl
    5 4-(2-Guanidinothiazolyl
    6 5-Methyl-1,2,4-oxadizolyl
    7 6-Imidazo[2,1,b]thiazolinyl
    8 1-Oxo-6-imidazo[2,1,b]thiazolinyl
    9 2-Imidazo(1,2a)pyridin
  • Um die pharmakologische Aktivität zu bestimmen und festzulegen, werden die vorliegenden Verbindungen anhand verschiedener Tierversuche getestet, die dem Fachmann bekannt sind. Die entzündungshemmende Wirkung der vorliegenden Verbindungen kann einfach gezeigt werden, indem ein Test eingesetzt wird, mit dem die Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen getestet werden kann, das lokale Ödem zu antagonisieren, das für die entzündliche Reaktion charakteristisch ist. Beispiele solcher bekannten Tests umfassen den Carrageenan-Ödem-Test an der Ratte, den Test mit dem Oxazolon-induzierten entzündeten Ohr der Maus und den Test mit dem Arachidonsäure-induzierten entzündeten Ohr der Maus. Die analgetische Aktivität kann in bekannten Modellen getestet werden, wie dem Test mit Phenylbenzochinon-induzierten Verkrümmungen bei Mäusen und dem Randall-und-Selitto-Test bei Ratten. Ein weiterer geeigneter Test, der dem Fachmann bekannt ist, ist der Adjuvans-Arthritis-Test bei Ratten, der ein geeignetes Modell darstellt, mit dem die entzündungshemmende Wir kung, die antiarthritische und antiresorptive Aktivität in einem eher chronischen als einem akuten Modell bestimmt werden können.
  • Diese und andere geeignete Tests zum Bestimmen der pharmakologischen Aktivität sind beschrieben, und/oder es wird auf sie Bezug genommen im US Patent Nr. 4 130 666 von Moore, veröffentlicht am 19. Dezember 1978; US Patent Nr. 4 431 656 von Katsumi et al., veröffentlicht am 14. Februar 1984; US Patent Nr. 4 440 784 von Katsumi et al., veröffentlicht am 3. April 1984; in der Japanischen Patentanmeldung 85/54315 von Katsumi et al., veröffentlicht am 28. März 1985; in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 059 090 von Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., veröffentlicht am 1. September 1982; Opas, E. V., R. J. Bonney und J. L. Humes, „Prostaglandin und leukotriene synthesis in mouse ears inflamed by arachidonic acid", The Journal of Investigative Dermatology, Bd. 84, Nr. 4 (1985), S. 253–256; Swingle, K. F., R. L. Bell und G. G. I. Moore, „Anti-inflammatory activity of antioxidants", Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, Bd. III, Kapitel 4, K. D. Rainsford, Hrsg., CRC Press, Inc., (1985), S. 105–126; Adamkievicz, V. W., W. B. Rice und J. D. McColl, „Antiphlogistic effect of trypsin in normal and in adrenalectomized rats", Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Bd. 33 (1955), S 332–339; Sellye, H., „Further studies concerning the participation of the adrenal cortex in the pathogenesis of arthritis", British Medical Journal, Bd. 2 (1949), S. 1129–1135; und Winter, C. A., E. A. Risley und G. W. Nuss, „Carrageenan-induced edema in hind paw of the rats as an assay for antiinflammatory drugs", Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Bd. 111 (1962), S. 544–547; Otterness, I., und M. L. Bliven, „Laboratory methods for testing nonsteroidal antiinflammatory drugs", Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, Kapitel 3, J. G. Lombardino, Hrsg., John Wiley & Sons, Inc. (1985), S. 111–252; Hitchens, J. T., S. Goldstein, L. Shemano und J. M Beiler, „Analgesic effects of irritants in three models of experimentally-induced pain", Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 169, Nr. 2 (1967), S. 384–393; Milne, G. M., und T. M. Twomey, „The analgetic properties of piroxicam in animals and correlation with experimentally determined plasma levels", Agents and Actions, Bd. 10, Nr. 1/2 (1980), S. 31–37; Randall, L. O., und J. J. Selitto, „A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 111, Nr. 4 (1957), S. 409–419; Winter, C. A., und L. Faltaker, „Nociceptive thresholds as affected by parenteral administration of irritants and of various antinociceptive drugs", J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 148, Nr. 3 (1965), S. 373–379; wobei die Beschreibungen dieser Referenzen hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
  • Viele entzündungshemmende Arzneistoffe, insbesondere nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneistoffe (NSAIDs), verursachen unerwünschte gastrointestinale Nebenwirkungen, insbesondere wenn sie oral verabreicht werden; solche Nebenwirkungen können Ulzera und Erosionen umfassen. Diese Nebenwirkungen, die häufig asymptomatisch verlaufen, können so ernst werden, dass sie einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machen, und sie können sogar zum Tode führen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung lösen im Vergleich zu anderen NSAIDs im Allgemeinen weniger gastrointestinale Nebenwirkungen dieser Art aus. Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind sogar magenschützend, wobei sie den Magen und Darm vor Ulzera und Erosionen schützen, insbesondere vor solchen, die durch Ethanol oder andere NSAIDs ausgelöst werden.
  • Bestimmte NSAIDs bewirken, wenn sie systemisch verabreicht werden, einen unerwünschten Anstieg der systemischen Spiegel bestimmter Leberenzyme. Verbindungen der vorliegenden Erfindung lösen im Allgemeinen geringe oder keine Nebenwirkungen auf die Leberenzyme aus.
  • Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, können anhand der folgenden allgemeinen Reaktionsschemata hergestellt werden:
  • Die Furanyl- und Thienyl-substituierten Dihydrobenzofurane (DHBF) können durch Palladium(0)-vermittelte Stille-Kopplungsreaktionen (Zimmerman, E. K., Stille, J. K., Macromolecules 1985, 18: 321) zwischen dem 5-Bromderivat von DHBF und 2-(Tributylstannyl)furan oder 2-(Tributylstannyl)thiophen hergestellt werden. Weitere Reaktionen der 2-Thiophenverbindung durch eine Friedel-Crafts-Acylierung und Bromierung ergeben die Acyl- bzw. die Bromderivate.
  • Figure 00080001
  • Die Thiazole, Imidazothiazoline und das Imidazopyridin werden aus dem 5-Halogenacetylderivat des DHBF hergestellt. Das 5-Bromacetylderivat des DHBF wird aus dem 5-Acetylderivat synthetisiert, indem der entsprechende Trimethylsilylenolether (LDA, TMSCI) mit NBS umgesetzt wird; das 5-Chloracetylderivat von DHBF wird hergestellt, indem das 5-Acetylderivat des DHBF mit Benzyltrimethylammoniumdichloriodat umgesetzt wird (Kajigaeshi, S., Sakinami, T., Moriwaki, M., Fujisaki, S., Maeno, K., Okamoto, T., Synthesis 1988, 545). Die Reaktion der Bromacetylverbindung mit 2-Amino-2-thiazolin ergibt das Imidazothiazolin, das mit m-Chlorperbenzoesäure zu dem Sulfinylderivat oxidiert wird. Die Umsetzung der Bromacetylverbindung mit 2-Iminobiuret oder Ethylthiooxamid stellt die 2-substituierten Thiazolderivate bereit. Das unsubstituierte Thiazol wird durch Hydrolyse des 2-Carboethoxyderivats und einer hierauf folgenden Decarboxylierung hergestellt. Das Imidazopyridin wird durch Kondensation von 2-Aminopyridin mit dem Chloracetyl-DHBF-Derivat hergestellt.
  • Figure 00090001
  • Das Oxdiazol wird durch Kondensation zwischen Acetylchlorid und dem N-Hydroxyamidin der DHBF-Struktur in Pyridin hergestellt. Die N-Hydroxyamidinverbindung wird aus dem Cyanoderivat durch Reaktion mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in Gegenwart von Kaliumcarbonat hergestellt.
  • Figure 00090002
  • Synthesebeispiele
  • Die folgenden Beispiele stellen weitere Informationen zur Synthese der vorliegenden Verbindungen bereit, sollen diese jedoch in keiner Weise einschränken.
  • Beispiel 1
  • 7-tert.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-(2-furanyl)benzofblfuran
  • Ein Gemisch aus 5-Brom-7-terf.-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furan (1,13 g, 4,0 mMol), 2-(Tributylstannyl)furan (1,71 g, 4,8 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,46 g, 0,4 mMol) und 20 ml Toluol wird unter Argon bei Reflux 30 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in vacuo eingeengt, mit Ether verdünnt, mit einer wässrigen 10 % Ammoniumhydroxidlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch ein dunkles Öl erhalten wird. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (1 % Essigsäureethylester-Hexan) ergibt etwa 0,47 g (43 %) der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl.
  • Beispiel 2
  • 7-tert.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-(2-thienyl)benzo[b]furan
  • Ein Gemisch aus 5-Brom-7-tert.-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furan (2,26 g, 8,0 mMol), 2-(Tributylstannyl)thiophen (3,05 ml, 9,6 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,92 g, 0,8 mMol) und 40 ml Toluol wird unter Argon bei Reflux zwei Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ether verdünnt, mit einer wässrigen 10 % Ammoniumhydroxidlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo eingeengt, wodurch 6,44 g eines dunklen Öls erhalten werden. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,5 % Essigsäureethylester-Hexan) ergibt etwa 0,98 g (43 %) der Titelverbindung, anfangs als ein farbloses Öl, das beim Stehenlassen fest wird: Schmp. 61 bis 63°C.
  • Beispiel 3
  • 5-[2-(5-Bromthienyl)]-7-tert.-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furan
  • Eine Lösung von 7-tert.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-thienylbenzo[b]furan (0,86 g, 3,0 mMol) in 30 ml Hexan wird mit N-Bromsuccinimid (0,51 g, 2,85 mMol) und 70 % Perchlorsäure (10 ml) versetzt. Die resultierende Suspension wird eine Stunde gerührt, durch Celite filtriert und in vacuo eingeengt, wodurch ein dunkles viskoses Öl erhalten wird. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (0,5 % Essigsäureethylester-Hexan) ergibt etwa 0,60 g (55 %) der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff: Schmp. 89–90°C.
  • Beispiel 4
  • 4-[5-(7-tert.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furanyl)]thiazol
  • Schritt 1: 4-[5-(7-terf.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furanyl)1-2-(ethoxycarbonyl)thiazol
  • Ein Gemisch aus 5-Bromacetyl-7-tert.-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furan (3,58 g, 11,0 mMol) und Ethylthiooxamat (1,60 g, 12,0 mMol) wird zusammen mit 60 ml Ethanol zwei Stunden unter Reflux erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in vacuo eingeengt. Der feste Rückstand wird in Dichlormethan gelöst; diese Lösung wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo eingeengt, wodurch etwa 4,56 g des Rohprodukts erhalten werden. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (8 % Essigsäureethylester-Hexan) ergibt etwa 3,52 g (89 %) der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff: Schmp. 125–126°C.
  • 4-[5-(7-tert.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furanyl)]thiazol
  • Ein Gemisch aus 4-[5-(7-tert.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furanyl)]-2-(ethoxycarbonyl)thiazol (2,80 g, 7,8 mMol), Natriumhydroxid (0,6 g, 15,0 mMol) und 30 ml Ethanol werden eine halbe Stunde unter Reflux erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt, wodurch 2,16 g des Rohprodukts erhalten werden. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (10 Essigsäureethylester-Hexan) ergibt etwa 0,80 g (36 %) der Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff: Schmp. 100–101 °C.
  • Beispiel 5
  • 4-[5-(7-terf.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furanyl)]-2-guanidinothiazol
  • Ein Gemisch aus 5-Bromacetyl-7-tert.-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furan (0,66 g, 2,0 mMol), 2-Iminothiobiuret (0,24 g, 2,0 mMol) und 10 ml Aceton wird 24 Stunden unter Reflux erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in vacuo eingeengt. Der Rückstand wird in einem 1:1-Gemisch aus Essigsäureethylester und THF gelöst und diese Lösung mit einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo eingeengt. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (5 % Methanol-Chloroform) ergibt etwa 0,24 g (35 %) der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff: Schmp. 237–238°C.
  • Beispiel 6
  • 7-tert.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazolyl)benzo[b]furan
  • Schritt 1: 7-terf.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-benzo[b]furancarboxamidoxim
  • Ein Gemisch aus 7-tert.-Butyl-5-cyano-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furan (6,39 g, 27,9 mMol), Kaliumcarbonat (15,80 g, 114,0 mMol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (7,93 g, 114,0 mMol) und 135 ml Ethanol wird 20 Stunden unter Reflux erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und in vacuo eingeengt, wodurch ein fester Rückstand erhalten wird. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (20 % Essigsäureethylester-Hexan → 5 % Methanol-Dichlormethan) ergibt etwa 3,13 g (43 %) der Titelverbindung als einen farblosen schaumigen Feststoff: Schmp. 109–110°C.
  • Schritt 2: 7-tert.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-(5-methyl-1,2,4-oxydiazolyl)benzo[b]furan
  • Eine Lösung von 7-terf.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-benzo[b]furancarboxamidoxim(1,05 g, 4,0 mMol) in 20 ml Pyridin wird mit Acetylchlorid (0,43 ml, 6,0 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 22 Stunden bei 95°C erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Pyridin wird in vacuo bei 50°C entfernt; der Rückstand wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester aufgetrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingeengt, wodurch 1,33 g des Rohprodukts erhalten werden. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (10 % Essigsäu reethylester-Hexan) ergibt etwa 0,60 g (52 %) der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff: Schmp. 81–82°C.
  • Beispiel 7
  • 6-[5-(7-terf.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furanyl)]imidazo[2,1,b]thiazolin
  • Schritt 1: 5-Bromacetyl-7-tert.-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furan
  • Eine Lösung von 5-Acetyl-7-tert.-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furan (2,46 g, 10,0 mMol) in 25 ml wasserfreiem THF wird tropfenweise zu Lithiumdiisopropylamid (6,0 ml, 12,0 mMol, 2,0 M Lösung in Heptan-THF-Ethylbenzol) bei –78°C zugefügt. Die resultierende Lösung wird 15 Min. bei –78°C gerührt, und sodann wird Chlortrimethylsilan (1,5 ml, 12,0 mMol) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Min. bei –78°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt, 1,5 Std. gerührt, mit Wasser abgeschreckt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo eingeengt; der Rückstand wird in 25 ml wasserfreiem THF gelöst und bei 0°C mit N-Bromsuccinimid (1,78 g, 10,0 mMol) umgesetzt. Die resultierende gelbliche Lösung wird eine halbe Stunde bei 0°C gehalten, danach auf Raumtemperatur erwärmt, eine halbe Stunde gerührt, mit Wasser abgeschreckt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo eingeengt. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (5 % → 20 % Ether-Hexan) ergibt etwa 2,85 g (88 %) von 5-Bromacetyl-7-tert.-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furan als einen gelblichen Feststoff: Schmp. 54–56°C.
  • Schritt 2: 6-[5-(7-tert.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furanyl)]imidazo[2,1,b]-thiazolin
  • Ein Gemisch aus 5-Bromacetyl-7-tert.-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furan (0,81 g, 2,5 mMol) und 2-Aminothiazolin (0,25 g, 2,5 mMol) in 10 ml Ethanol wird 20 Stunden unter Reflux erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt und in Wasser gegossen. Diese Lösung wird mit einer wässrigen 20 % Kaliumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 9,0 eingestellt und sodann mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo eingeengt. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (20 % Ether-Hexan → Ether) ergibt etwa 0,52 g (63 %) der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff: Schmp. 189–190°C.
  • Beispiel 8
  • 6-[5-(7-terf.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furanyl)]imidazo[2,1,b]thiazolin-1-oxid
  • m-Chlorperbenzoesäure (0,82 g, ca. 2,6 mMol, Reinheit von 50 bis 60 %) wird zu einer Lösung von 6-[5-(7-tert.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furanyl)]imidazo[2,1,b]thiazolin (0,87 g, 2,6 mMol) in 10 ml Chloroform bei 0°C zugegeben. Die Umset zung ist innerhalb von fünf Minuten vollständig abgelaufen; danach wird das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch ein rosa Feststoff erhalten wird. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (35 Essigsäureethylestser-Hexan → 5 % Methanol-Chloroform) ergibt etwa 1,0 g eines rosafarbenen Feststoffs, der in Chloroform gelöst wird. Wenn diese Lösung mit Hexan versetzt wird, fallen etwa 0,67 g (75 %) der Titelverbindung als ein hellrosa Feststoff aus: Schmp. 217–219°C.
  • Beispiel 9
  • 2-[5-(7-tert.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furanyl)]imidazo[2,1 a]pyridin
  • Schritt 1: 5-Chloracetyl-7-tert.-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furan
  • Ein Gemisch aus Benzyltrimethylammoniumdichloriodat (31,70 g, 91,0 mMol), 5-Acetyl-7-tert.-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furan (12,35 g, 50,2 mMol), 300 ml 1,2-Dichlorethan und 120 ml Methanol wird 13 Stunden unter Reflux erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in vacuo eingeengt; sodann wird eine wässrige 5 % Natriumbisulfitlösung (125 ml) zu dem erhaltenen Rückstand zugefügt. Dieses Gemisch wird mit Ether extrahiert; der Extrakt wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch etwa 14,09 g (100 %) 5-Chloracetyl-7-tert.-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furan als ein rötlicher Feststoff hergestellt werden: Schmp. 76–77°C.
  • Schritt 2: 2-[5-(7-tert.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furanyl)]imidazo(1,2a)-ridin
  • Ein Gemisch aus 5-Chloracetyl-7-tert.-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]furan (1,12 g, 4,0 mMol) und 2-Aminopyridin (0,51 g, 5,4 mMol) in 10 ml Ethanol wird 2 Stunden unter Reflux erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in vacuo eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst; diese Lösung wird mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch etwa 1,63 g des Rohprodukts hergestellt werden. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (20 % → 25 % Essigsäureethylester-Hexan) ergibt etwa 0,43 g eines gelben Feststoffs, der mit Hexan gewaschen wird, wodurch 0,42 g (33 %) der Titelverbindung als ein farbloser Feststoff erhalten werden: Schmp. 187–188°C.
  • Beispiel 10
  • 7-terf.-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-(2-furanyl)benzo[b]thiophen
  • Ein Gemisch aus 5-Brom-7-tert.-butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzo[b]thiophen (1,20 g, 4,0 mMol), 2-(Tributylstannyl)furan (1,71 g, 4,8 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,46 g, 0,4 mMol) und 20 ml Toluol wird 30 Min. unter Argon bei Reflux erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in vacuo eingeengt, mit Ether verdünnt, mit einer wässrigen 10 % Ammoniumhydroxidlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch ein dunkles Öl erhalten wird. Die Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel (1 % Essigsäureethylester-Hexan) ergibt etwa 0,46 g (40 %) der Titelverbindung als ein Öl.
  • Zusammensetzungen
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine sichere und wirksame Menge der vorliegenden Erfindungen und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Der hier verwendete Begriff „sichere und wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung, die ausreichend groß ist, um in dem Zustand, der behandelt werden soll, signifikant eine positive Modifikation zu induzieren, die jedoch klein genug ist, um ernste Nebenwirkungen zu vermeiden (bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis), wie es der herkömmlichen Beurteilung durch einen Arzt entspricht. Eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung variiert mit jeweiligen Zustand, der behandelt wird, dem Alter und dem Gesundheitszustand des behandelten Patienten, der Schwere des Leidens, der Dauer der Behandlung, der Art der gleichzeitigen Therapie, dem jeweiligen pharmazeutisch verträglichen Träger, der eingesetzt wird, und ähnlichen Faktoren, die der behandelnde Arzt kennt und die er aufgrund seiner Erfahrung berücksichtigt.
  • Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfassen vorzugsweise von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 99,9 Gew.-% einer Verbindung, stärker bevorzugt etwa 20 % bis etwa 80 % und am stärksten bevorzugt etwa 40 % bis etwa 70 %.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten zusätzlich zu der Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Der hier verwendete Begriff „pharmazeutisch verträglicher Träger" bedeutet einen oder mehrere kompatible feste oder flüssige, als Füllstoff dienende Verdünnungsmittel oder Substanzen zum Einkapseln, die zum Verabreichen an einen Menschen oder ein niedereres Lebewesen geeignet sind. Der hier verwendete Begriff „kompatibel" bedeutet, dass die Bestandteile der Zusammensetzung mit der vorliegenden Verbindung und miteinander in einer Weise vermischt werden können, dass es zu keiner Wechselwirkung kommt, welche die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung unter herkömmlichen Einsatzbedingungen wesentlich reduzieren würde. Pharmazeutisch verträgliche Träger müssen natürlich ausreichend rein vorliegen und eine ausreichend geringe Toxizität aufweisen, um zum Verabreichen an den Menschen oder das niederere Lebewesen, der/das behandelt wird, geeignet zu sein.
  • Einige Beispiele von Substanzen, die als pharmazeutisch verträgliche Träger oder als Bestandteile davon dienen können, sind Zucker, z.B. Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, z.B. Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat; pulverisiertes Tragantharz; Malz; Gelatine; Talkum; feste Gleitmittel, z.B. Stearinsäure, Magnesiumstearat; Calciumsulfat; pflanzliche Öle, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Öl des Kakaobaums; Polyole, z.B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyethylenglykol; Alginsäure; Emulgatoren, z.B. die Tween®-Produkte; Netzmittel, z.B. Natriumlaurylsulfat; Farbstoffe; Geschmackstoffe, Excipienten; Tablettierhilfsmittel; Stabilisatoren; Antioxidantien; Konservierungsmittel; pyrogenfreies Wasser; isotonische Kochsalzlösung; und Phosphatpufferlösungen.
  • Die Auswahl eines pharmazeutisch verträglichen Trägers, der zusammen mit einer vorliegenden Verbindung eingesetzt werden soll, wird im Wesentlichen dadurch bestimmt, auf welchem Weg die Verbindung verabreicht werden soll.
  • Wenn die vorliegende Verbindung injiziert werden soll, wird sie vorzugsweise nicht-intravenös injiziert; der bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Träger ist eine sterile physiologische Kochsalzlösung, ein mit Blut kompatibles Suspendiermittel, dessen pH-Wert auf etwa 7,4 eingestellt wurde. Solche injizierbaren Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 1 % bis etwa 50 % der vorliegenden Verbindung, stärker bevorzugt etwa 5 % bis etwa 25 %, auch bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 600 mg der vorliegenden Verbindung pro Dosis.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger für die lokale Anwendung umfassen diejenigen, die für die Verwendung in Lotionen, Cremes, Gelen und dergleichen geeignet sind. Lokal anwendbare Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise etwa 1 % bis etwa 50 % eines Emollientiums, stärker bevorzugt etwa 5 % bis etwa 25 % eines Emollientiums. Solche lokal anwendbaren Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise etwa 0,1 % bis etwa 50 % der vorliegenden Verbindung, stärker bevorzugt etwa 0,5 % bis etwa 10 %, auch bevorzugt etwa 5 mg bis etwa 3500 mg pro Dosis.
  • Die bevorzugte Verabreichungsart der vorliegenden Verbindung ist peroral. Die bevorzugte Einheitsdosierungsform besteht somit in Tabletten, Kapseln und dergleichen, die eine sichere und wirksame Menge der Verbindung enthalten, die vorzugsweise etwa 5 mg bis etwa 3500 mg, stärker bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 1000 mg und am stärksten bevorzugt etwa 25 mg bis etwa 600 mg beträgt. Die pharmazeutisch verträglichen Träger, die zum Herstellen von Einheitsdosierungsformen für die orale Verabreichung geeignet sind, sind dem Fachmann bekannt. Ihre Auswahl wird von sekundären Überlegungen abhängen, wie Geschmack, Kosten und Lagerstabilität, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht kritisch sind, wobei die Auswahl ohne Schwierigkeiten von einem Fachmann getroffen werden kann.
  • Viele der vorliegenden Verbindungen sind hydrophob. Wenn eine Zusammensetzung auf Wasserbasis oder eine Zusammensetzung bereitgestellt werden soll, die in wässrigen Medien löslich oder damit mischbar ist, kann ein Lösungshilfsmittel zu der Zusammensetzung zugefügt werden. Nicht-einschränkende Beispiele solcher Lösungshilfsmittel umfassen Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol und Polyoxyethylen-(35)-rizinusöl.
  • Besonders bevorzugte, für eine orale Zusammensetzung geeignete Träger für Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind beschrieben in den US-Patenten Nr. 5 189 066 von Kelm und Bruns, veröffentlicht am 23. Februar 1993, mit dem Titel „Pharmaceutical compositions of tebufelone", und Nr. 5 281 420 von Kelm und Dobrozsi, veröffentlicht am 25. Januar 1994, mit dem Titel „Solid dispersion compositions of tebufelone", die hier durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
  • Verfahren
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Krankheiten, die durch eine Entzündung gekennzeichnet sind, durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer vorliegenden Verbindung an einen Menschen oder ein niedereres Lebewesen, der/das eine solche Behandlung braucht. Der hier verwendete Begriff „Krankheiten, die durch eine Entzündung gekennzeichnet sind" bedeutet Leiden, die dafür bekannt sind, dass eine Entzündung beteiligt ist, und kann Leiden umfassen, wie Arthritis (z.B. rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Psoriasisarthritis, juvenile Arthritis, Reiter-Syndrom, infektiöse Arthritis und Spondylarthritis ankylopoetica, systemischer Lupus erythematodes und Gicht), außerdem das Vorliegen einer Entzündung, die mit einer identifizierbaren Krankheit assoziiert sein kann, wobei dies jedoch nicht der Fall sein muss. Krankheiten, die durch eine Entzündung gekennzeichnet sind, können ferner eine Entzündung in der Mundhöhle (z.B. eine Entzündung, die mit einer Gingivitis oder Paradontose zusammenhängt), eine Entzündung im Gastrointestinaltrakt (z.B. eine Entzündung, die mit Ulzera und dem Reizdarmsyndrom assoziiert ist), eine mit dermatologischen Krankheiten zusammenhängende Entzündung (z.B. Psoriasis, Akne und andere Entzündungen der Haut), eine mit dem Respirationstrakt assoziierte Entzündung (z.B. Asthma, Bronchitis und Allergien), und eine Entzündung im Zentralnervensystem (z.B. die Alzheimer-Krankheit) umfassen.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Schmerzen durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer vorliegenden Verbindung an einen Menschen oder ein niedereres Lebewesen, der/das eine solche Behandlung braucht. Schmerzen, die durch Verabreichen der vorliegenden Verbindungen behandelt oder verhindert werden können, können periphere Schmerzen, Menstruationsschmerzen, Zahnschmerzen und Schmerzen im unteren Rücken umfassen.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zum Verhindern einer oxidativen Schädigung an Entzündungsorten durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer vorliegenden Verbindung an einen Menschen oder ein niedereres Lebewesen, der/das eine solche Behandlung braucht. Obwohl man sich nicht auf einen bestimmten Mechanismus beschränken will, nimmt man an, dass die vorliegenden Verbindungen die Leukotrien-Synthese hemmen, so dass es zu einer geringeren Ansammlung von Neutrophilen an einem Entzündungsort kommt.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zum Behandeln oder Verhindern von Ulzera oder Erosionen im Magen oder Zwölffingerdarm durch Verabreichen einer sicheren und wirksamen Menge einer vorliegenden Verbindung an einen Menschen oder ein niedereres Lebewesen, der/das eine solche Behandlung braucht. Insbesondere können Ulzera oder Erosionen, die durch Ethanol oder nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneistoffe (NSAIDs) ausgelöst werden, durch Verabreichen von bevorzugten vorliegenden Verbindungen behandelt und/oder verhindert werden.
  • Geeignete Tests zum Bestimmen der gastrointestinalen Sicherheit oder der magenschützenden oder magenheilenden Eigenschaften der vorliegenden Verbindungen sind bekannt.
  • Verfahren zum Bestimmen der akuten gastrointestinalen Sicherheit sind in den folgenden Referenzen beschrieben, und/oder es wird darin auf sie Bezug genommen: Unangst, P. C., G. P. Shrum, D. T. Connor, R. D. Dyer und D. J. Schrier, „Novel 1,2,4-oxadiazoles and 1,2,4-thiadiazoles as dual 5-lipoxygenase und cyclooxygenase inhibitors", J. Med. Chem., Bd. 35 (1992), S. 3691–3698; und Segawa, Y., O. Ohya, T. Abe, T. Omata, et al., „Anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects and gastrointestinal toxicity of the new anti-inflammatory drug N-{3-[3-(piperidinylmethyl)phenoxy] propyl}carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl) 5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetate", Arzneim.-Forsch./Drug Res., Bd. 42 (1992), S. 954–992. In den darin beschriebenen Verfahren werden die Mägen der Tiere typischerweise zwei Stunden nach Verabreichen einer Verbindung untersucht. Verfahren zum Bestimmen der subchronischen gastrointestinalen Sicherheit sind in den folgenden Referenzen beschrieben, und/oder es wird darin auf sie Bezug genommen: Melarange, R., C. Gentry, et al., „Antiinflammatory and gastrointestinal effects of nabumetone or its active metabolite, 6-methoxy-2-naphthylacetic acid (6MNA)", Dig. Dis. Sci., Bd. 37 (1992), S. 1847–1852; und Wong, S., S. J. Lee, et al., „Antiarthritic profile of BF-389 – A novel antiinflammatory agent with low ulcerogenic liability", Agents Actions, Bd. 37 (1992), S. 90-91.
  • Verfahren zum Bestimmen eines akuten Magenschutzes sind in den folgenden Referenzen beschrieben, und/oder es wird darin auf sie Bezug genommen: Playford, R. J., D. A. Versey, S. Haldane, M. R. Alison und J. Calan, „Dose-dependent effects of fentanyl on indomethacin-induced gastric damage", Digestion, Bd. 49 (1991), S. 198-203. In dem dort beschriebenen Verfahren erhalten weibliche Lewis-Ratten (130 bis 175 g) die vorliegende Verbindung (40 mg/kg, zweimal pro Tag) oder einen Träger zwei Stunden und unmittelbar vor der Verabreichung einer magenschädigenden Dosis von Indomethacin oral verabreicht. Die Ratten werden vier Stunden später durch Ersticken mit CO2 getötet. Die Schäden im Magenkörper (hämorrhagische Läsionen in Millimeter) werden mit Hilfe einer digitalisierten Bildverarbeitung gemessen.
  • Das bevorzugte Verfahren zum Verabreichen der vorliegenden Verbindungen ist die orale Gabe, jedoch sind auch andere bekannte Verabreichungsverfahren möglich, z.B. die Gabe über die Haut/Schleimhaut (z.B. dermal, rektal und dergleichen) und die parenterale Applikation (z.B. durch subkutane Injektion, intramuskuläre Injektion, intraartikuläre Injektion, intravenöse Injektion und dergleichen). Außerdem ist die Verabreichung ins Auge möglich, ferner kann auch eine Inhalation erfolgen. Somit umfassen spezifische Verabreichungsarten, ohne darauf beschränkt zu sein, die orale, transdermale, Schleimhaut-, sublinguale, intranasale, intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale, subkutane und topische Verabreichung.
  • Bevorzugte Dosierungen der vorliegenden Verbindungen liegen im Bereich von etwa 0,2 mg/kg bis etwa 70 mg/kg, stärker bevorzugt von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 12 mg/kg. Bevorzugte injizierbare Dosierungen umfassen etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg der vorliegenden Verbindung. Bevorzugte topische Dosierungen umfassen etwa 1 mg/cm2 bis etwa 200 mg/cm2 der vorliegenden Verbindung, aufgetragen auf die Hautoberfläche. Bevorzugte orale Dosierungen umfassen etwa 0,5 mg/kg bis etwa 50 mg/kg, stärker bevorzugt etwa 1 mg/kg bis etwa 20 mg/kg, noch stärker bevorzugt etwa 2 mg/kg bis etwa 10 mg/kg der vorliegenden Verbindung. Solche Dosierungen werden vorzugsweise etwa einmal bis etwa sechsmal pro Tag verabreicht, stärker bevorzugt etwa zweimal bis etwa viermal pro Tag. Solche täglichen Dosierungen werden vorzugsweise mindestens eine Woche, auch bevorzugt mindestens zwei Wochen, auch bevorzugt mindestens einen Monat, auch bevorzugt mindestens zwei Monate, auch bevorzugt mindestens sechs Monate, ein Jahr, zwei Jahre oder länger verabreicht.
  • Zusammensetzungen und Verfahrensbeispiele
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung und sollen sie in keiner Weise einschränken.
  • Beispiel A
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen in Tablettenform werden durch herkömmliche Verfahren hergestellt, wie Mischen und direktes Pressen, wobei sie wie folgt formuliert werden:
  • Figure 00190001
  • Wenn die vorstehende Zusammensetzung zweimal pro Tag oral verabreicht wird, schwächt sie signifikant die Entzündung bei einem Patienten ab, der an rheumatoider Arthritis leidet. Ein signifikanter Nutzen wird auch durch ein zweimaliges Verabreichen dieser Verbindung pro Tag an einen Patienten erreicht, der an Osteoarthritis leidet.
  • Beispiel B
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung in Kapselform wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt, wobei sie wie folgt formuliert wird:
  • Figure 00190002
  • Die vorstehende Kapsel, die einmal pro Tag oral verabreicht wird, schwächt die Symptome eines Patienten wesentlich ab, der an rheumatoider Arthritis oder an Osteoarthritis leidet.
  • Beispiel C
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung in flüssiger Form wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt, wobei sie wie folgt formuliert wird:
  • Figure 00190003
  • Durch 50 ml der vorstehenden Zusammensetzung, einmal pro Tag oral verabreicht, werden die Symptome eines Patienten wesentlich abgeschwächt, der an rheumatoider Arthritis oder an Osteoarthritis leidet.
  • Beispiel D
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung in flüssiger Form wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt, wobei sie wie folgt formuliert wird:
  • Figure 00200001
  • Durch 50 ml der vorstehenden Zusammensetzung, zweimal pro Tag oral verabreicht, werden die Symptome eines Patienten wesentlich abgeschwächt, der an rheumatoider Arthritis oder an Osteoarthritis leidet.
  • Während hier bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben wurden, ist es für den Fachmann offensichtlich, dass verschiedene Änderungen und Modifikationen der hier beschriebenen Zusammensetzungen durchgeführt werden können, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen. Die beiliegenden Patentansprüche sollen alle Modifikationen dieser Art abdecken, die im Umfang der vorliegenden Erfindung liegen.

Claims (12)

  1. Verbindung der Struktur:
    Figure 00210001
    in der (a) n 1 bis 3 ist; (b) X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus O, S, SO oder SO2 besteht; (c) Y unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder die Ys aneinander gebunden sind, so dass sie einen Alkanylring mit 3 bis 7 Atomen bilden; (d) Z ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 3 bis 10 Atomen darstellt, die kein Wasserstoffatom sind; und (e) Het einen Heteroarylrest bedeutet, der einen oder mehrere Ringe umfasst, wobei jeder Ring 5 bis 6 Atome enthält und wobei der Rest mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, N oder S ausgewählt ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, in der jedes Y unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom, einer Methyl- und einer Ethylgruppe besteht; und wobei Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffatom, einem verzweigten C4-C6-Alkanylrest mit zwei Seitenketten, einem C3-C6-Cycloalkanylrest und einer Phenylgruppe besteht.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, die beiden Y eine Methylgruppe darstellen und Z eine t-Butylgruppe ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 3, in der Het aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus einer 2- oder 3-Furyl-, 2- oder 3-Thienyl-, 2- oder 3-Pyrrolyl-, entweder unsubstituiert oder am Stickstoffatom Alkyl-substituiert, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl-, 2- oder 5-Oxazolyl-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl-, entweder unsubstituiert oder am Stickstoffatom Alkyl-substituiert, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl-, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl-, unsubstituiert oder am Stickstoffatom Alkylsubstituiert, 2- oder 5-Oxdiazolyl-, 2- oder 5-Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-, und n eins ist, Imidazothiazolinyl-, Imidazopyridinyl-, Imidazoimidazolinyl-, Indolyl-, Chinolyl-, Isochinolylgruppe.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet und Het aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer 2-Furanyl-; 2-Thienyl-; 2-(5-Bromthienyl)-; 4-Thiazolyl-; 4-(2-Guanidinothiazolyl)-; 5-Methyl-1,2,4-oxadizolyl-; 6-Imidazo[2,1,b]thiazolinyl-; 1-Oxo-6-imidazo[2,1,b]thiazolinyl-; oder 2-Imidazo(1,2a)pyridingruppe besteht.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, in der die beiden Y eine Methylgruppe darstellen und Z eine t-Butylgruppe bedeutet.
  8. Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 7 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als therapeutisches Mittel.
  10. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder 7 zum Herstellen eines Medikaments zum Behandeln einer Entzündung oder von Schmerzen.
  11. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder 7 zum Herstellen eines Medikaments zum Behandeln von Arthritis.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die tägliche orale Verabreichung 1 mg/kg bis 20 mg/kg beträgt.
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