KR100285007B1

KR100285007B1 - 항염증제로서유용한황함유의디-tert-부틸페놀화합물

Info

Publication number: KR100285007B1
Application number: KR1019980703670A
Authority: KR
Inventors: 랜덜 스트리커 매튜
Original assignee: 데이비드 엠 모이어; 더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date: 1995-11-15
Filing date: 1996-11-08
Publication date: 2001-04-02
Also published as: EP0863870B1; EP0863870A1; IL124431A0; DE69613395D1; ES2159054T3; ATE202084T1; DE69613395T2; BR9611472A; WO1997018191A1; HUP9902081A2; KR19990067642A; US5684204A; CN1078887C; CN1202151A; TR199800878T2; MX9803901A; NZ322777A; CA2237558A1; CZ151698A3; HUP9902081A3

Abstract

본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다 :

[식 중에서, (a) x 는 1 내지 5 이고 ; (b) y 는 1 내지 2 이며 ; (c) z 는 0 내지 5 이다].

본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 그 화합물을 이용한, 염증의 치료의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다. 법에 관한 것이다.

Description

항염증제로서 유용한 황 함유의 디-ｔｅｒｔ-부틸페놀 화합물{SULFUR CONTAINING DI-TERT-BUTYLPHENOL COMPOUNDS USEFUL AS ANTI-INFLAMMATORY AGENTS}

디-tert-부틸페놀 화합물은 플라스틱, 유지 (fat and oil) 용 안정화제로서 그 용도가 공지된 일군의 화합물이다 [참조 문헌 : 1973년 1월 16일, Engelhardt, Fruhstorfer, Hesse, Dennler 및 Baumer 에게 특허허여된 U.S. Patent No. 3,711,544].

특정 디-tert-부틸페놀 화합물 및, 구조적으로 그것과 관련된 다른 화합물은 상당한 항염증성 및/또는 진통성을 가진 것으로 알려져 왔다. 그러한 화합물, 그것의 제조 방법, 및 그것의 용도가 하기 참조 문헌에 공개되어 있다 : 문헌 [1974년 1월 8일, Tomcufcik, Grassing 및 Sloboda 에게 특허허여된 U.S. Patent No. 3,784,701 ; 1975년 11월 4 일, Schmidt 에게 특허허여된 3,917,672 ; 1978년 11월 7일, Moore 에게 특허허여된 4,124,725 ; 1978년 12월 19일, Moore 에게 특허허여된 4,130,666 ; 1979년 8월 21일, Moore에게 특허허여된 4,165,383 ; 1979년 10월 23일, Moore 에게 특허허여된 4,172,082 ; 1982년 11월 2일, Moore 에게 특허허여된 4,357,345 ; 1983년 11월 29일, Moore 에게 특허허여된 4,418,074 ; 1984년 4월 3일, Katsumi, Kondo, Yamashita, tedaka, Hosoe, Ariki, Yamashita 및 Watanobe 에게 특허허여된 4,440,784 ; 1985년 8월 13일, Moore 에게 특허허여된 4,535,165 ; 1987년 6월 30일, Bell 및 Moore 에게 특허허여된 4,677,113 ; 1987년 11월 24일, Loomans, Matthews 및 Miller 에게 특허허여된 4,708,966 ; 1987년 12월 22일, Bell 및 Moore 에게 특허허여된 4,714,776 ; 1989년 5월 23일, Muchowski, Greenhouse, Young 및 Murthy 에게 특허허여된 4,833,155 ; 1990년 11월 6일, Rustad 에게 특허허여된 4,968,710 ; 1991년 1월 1일, Hudec 에게 특허허여된 4,982,006 ; 1992년 2월 4일, Capris, Conner 및 Sircar에게 특허허여된 5,086,064 ; 1992년 4월 7일, Boschelli, Conner, Kostlan, Kramer, Mullican 및 Sircar 에게 특허허여된 5,102,897 ; 1987년 3월 4일 공개된, Riker Laboratories의 유럽 특허출원 제 0,212,848 호 ; 1983년 5월 26일 공개된, Riker Laboratories 의 PCT 특허출원 제 WO 83/01774 호 및 제 WO 83/91775 호 ; 1993년 4월 29일에 공개된, The Procter ＆ Gamble Company 의 WO 93/07865 ; Kaffenberger, R.M., T.H. Eichhold 및 M.J. Doyle, ″Determination of Tebufelone (A New Anti-Inflammatory Drug) Strength and Stability in Bulk Drug, Dosage Formulations and Feed Admixtures by Reversed-Phase High-Performance Liquid Chromatography″, Journal of Chromatozraphy, Vol. 505 (1990), pp. 349-356]. 그러한 화합물들은 또한 [Batt, D.G., ″5-Lipoxygenase Inhibitors and Their Anti-inflammatory Activities″, Progress in Medicine Chemistry, Vol, 29 (1992), pp. 1-15, 45-50] 및 거기에 공개된 참조문에 공개 및 검토되었다.

많은 디-tert-부틸페놀 화합물이 항염증성을 나타낸다고 증명되었으나, 많은 그러한 화합물은 항염증성을 거의 나타내지 않거나, 전혀 나타내지 않는다. 따라서, 활성에 관한 시험 없이 그러한 화합물이 실질적 항염증성을 갖는지의 여부를 예측하기가 일반적으로 불가능하다.

본 발명의 목적은 효과적인 항염증성, 진통성 및/또는 항산화성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 목적은 부작용을 거의 일으키지 않는 화합물을 제공하는 것이다.

그러나, 본 발명의 또다른 목적은 위 보호 효과를 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 또다른 목적은 본 화합물을 이용한 염증 및/또는 통증의 치료법을 제공하는 것이다.

[발명의 개요]

본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다 :

[식 중에서,

(a) x 는 1 내지 5 이고 ;

(b) y 는 1 내지 2 이며 ;

(c) z 는 0 내지 5 이다].

바람직하게는 x 가 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 이다. 바람직하게 z 가 0 내지 3, 더욱 바람직하게는 0 내지 1 이다. x 가 1 이고, z 가 1 일 경우, y 는 바람직하게 2 이다.

본 발명은 비스테로이드계 항염증 약제, 특히 치환된 황 함유의 디-tert-부틸페놀 화합물에 관한 것이다.

여기에 사용되는 바, ″알킬″ 은 비치환 또는 치환된, 직쇄, 측쇄 또는 환형 사슬의 포화 탄화수소 치환체를 의미한다. 바람직한 알킬은 탄소수 1 내지 12, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3, 특히 바람직하게는 탄소수 2 및 1 이다.

여기에서 사용되는 바, ″알카닐″ 은 포화 알킬을 의미한다.

여기에서 사용되는 바, ″알카녹시″ 는 Q-O- (여기에서, Q 는 알카닐임) 의 구조를 갖는 치환체를 의미한다.

여기에서 사용되는 바, ″알카닐티올″ 은 Q-S- (여기에서, Q 는 알카닐임) 의 구조를 갖는 치환체를 의미한다.

여기에서 사용되는 바, ″할로″ 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

화합물

본 발명은 하기 구조를 갖는 특별한 디-tert-부틸페놀 화합물에 관한 것이다 :

[식 중에서,

(a) x 는 1 내지 5 이고 ;

(b) y 는 1 내지 2 이며 ;

(c) z 는 0 내지 5 이다].

바람직하게는 x 가 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 이다. 바람직하게 z 가 0 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 이다. x 가 1 이고, z 가 1 일 경우, y 는 바람직하게 2 이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 하기 표에 나와 있는 x, y 및 z를 갖는 상기 구조를 갖는 화합물을 포함한다 :

화합물 번호	x	y	z
1	1	2	0
2	1	1	0
3	2	1	0
4	1	1	1
5	2	2	0
6	1	2	1

약리학적 활성을 결정하고 평가하기 위해, 당 분야 숙련가에게 공지된 각종 평가법으로 동물에서 본 화합물의 시험을 수행한다. 항염증의 반응 특성인 국소적 부종에 대해 반대 작용을 하는 본 화합물의 능력을 시험하기 위한 평가법을 이용하여, 본 화합물의 항염증성을 편리하게 증명할 수 있다. 그러한 공지된 시험의 예로서, 래트 카라게닌 부종 시험, 옥사졸론에 의해 유발된 염증이 생긴 마우스 귀 시험, 및 마우스 아라카돈산에 의해 유발된 염증이 생긴 귀 시험이 포함된다. 마우스에서의 페닐벤조퀴논에 의해 유도된 뒤틀림 (writhing) 시험, 및 래트에서의 Randall 및 Selitto 시험과 같은 기술이 공지된 방식으로 진통성을 시험할 수 있다. 또다른 유용한 기술 공지 시험은, 급성 보다 만성 방식으로 항염증성, 항관절염성 및 항재흡수성 (anti-resorptive)을 평가하기에 유용한 방식인 래트 보조의 관절염 시험이다.

약리학적 활성을 위해 적당한 상기 시험 및 기타 시험이 하기 문헌에 공개 및/또는 참조되어 있다 : 문헌 [1978년 12월 19일, Moore 에게 특허허여된 U.S. 특허 No. 4,130,666 ; 1984년 2월 14일, Katsumi 등에게 특허허여된 U.S. No. 4,431,656 ; 1984년 4월 3일, Katsumi 등에 특허허여된 U.S. 특허 No. 4,440,784 ; 1985년 3월 28일, Katsumi 등에 특허허여된 일본 특허 출원 85/54315 ; 1982년 9월 1일 공개된 Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd. 의 유럽 특허 출원 No. 0,059,090 ; Opas, E.V., R.J. Bonney 및 J.L. Humes, ″Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid″, The Journal of Investive Dermatology, Vol. 84, No. 4 (1985), pp. 253-256 ; Swingle, K.F., R.L. Bell 및 G.G.I. Moore, ″Anti-inflammatory Activity of Antioxidants″, Anti-infla Lmatory and Antirheumatic Drugs, Vol. III, Chapter 4, K.D. Rainsford, ed., CRC Press, Inc., (1985), pp. 105-126 ; Adamkiewicz, V.W., W.B. Fice 및 J.D. McCoII ″Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats″, Canadian Journal of Biochemistry ＆ Physiology, Vol. 33 (1955), pp. 332-339; Sellye, H., ″Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis″, British Medical Journal, Vol. 2 (1949), pp. 1129-1135; 및 Winter, C.A., E.A. Risley ＆ G.W. Nuss, ″Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Anti-inflammatory Drugs″ Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Vol. 111 (1962), pp. 544-547; Otterness, I., 및 M. L. Bliven, ″Laboratory Methods for Testing Nonsteroidal Antilnflammatory Drugs″, Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. Chapter 3, J. G. Lombardino, ed., John Wiley 및 Sons, Inc. (1985), pp. 111-252. Hitchens, J. T., S. Goldstein, L. Shemano 및 J. M. Beiler, ″Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain″, Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 169, No. 2 (1967) pp. 384-393; Milne, G. M. 및 T. M. Twomey, ″The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels″, Agents and Actions, Vol. 10, No. 1/2 (1980), pp. 31-37; Randall, L. 0. 및 J.J.Selitto, ″A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue″, Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 111, No. 4 (1957), pp. 409-419; Winter, C. A. 및 L. Faltaker, ″Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs″, J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 148, No. 3 (1965), pp. 373-379 (이 모든 참조문의 공개 내용은 여기에서 참조로 병용됨)].

많은 항염증 약제, 특히 비스테로이드계 항염증 약제 (NSAID) 는 특히 경구 투여될 경우, 바람직하지 못한 위장의 부작용을 일으키는데, 그 부작용은 궤양 및 미란을 포함할 수 있다. 종종 무증후성인 이 부작용은 입원이 요구될 만큼 심각해질 수 있고, 심지어 치사될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 다른 NSAID 에 비해, 심지어 많은 다른 디-tert-부틸페놀 유도체에 비해, 위장의 부작용을 덜 일으킨다. 본 발명의 일부 화합물은 궤양 및 미란, 특히 에탄올이나 기타 NSAID 에 의해 유발되는 그것들로부터 위를 보호하여, 위 보호성을 갖는다.

특정 디-tert-부틸페놀 유도체를 포함하는, 특정 NSAID 는 계통적으로 투여될 경우, 특정 간 효소의 계통적 수준에 있어 바람직하지 못한 증가를 일으킨다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 다른 디-tert-부틸페놀 화합물에 비해 그러한 간 효소 부작용을 덜 일으킨다.

본 발명에서 유용한 화합물은 하기 일반 반응식을 이용하여 제조될 수 있다 :

하기 비제한적 실시예는 본 화합물의 합성에 관한 정보를 더욱 제공한다 :

실시예 1

1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-2-(메틸술파닐)에탄온.

2,6-디-t-부틸페놀 (1.7680 g, 8.66 mmol) 을 화염 건조된 RBF 에 둔 후, 2-(메틸티오)아세트산 (0.8O mL, 9.19 mmol) 을 첨가한다. 이어서, 이를 아르곤으로 덮고, TFAA (1.30 mL, 9.20 mmol)를 빠른 속도로 주사기를 통해 첨가한다.

소량의 CH₂Cl₂를 혼합하면서 에이드에 첨가한다. 반응이 빠르게 자줏빛으로 되고, 짙어진다. 이어서, 헥산 중 10% EtOAc을 이용하여 TLC를 수행한다. 5 시간 후, 반응물을 주의하여 7O mL 포화 비카르보네이트에 붓고, 2 부의 Et₂O 로 추출한다. 결합된 유기물을 염수로 세정하고, 면을 통해 여과하며, 분자체 상에서 건조시킨 후, 회전 증발기 상에서 농축하여, 진공 하 건조시킨다. 이로써, EtOAc/헥산으로부터 결정화될 수 있는 백색 고체를 수득함으로써, mp = 108.5-109.5 ℃ 의 오렌지색 결정을 제조한다.

실시예 2

1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시-(3,5-디-t-페닐-2-(메틸술피닐)에탄온.

아르곤 하, 화염 건조된 플라스크에서 1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-2-(메틸술파닐)에탄온 (15.00 g, 50.94 mmol) 을 CH₂Cl₂(100 mL) 에 용해시킨 후, 얼음/H₂0 배쓰에서 냉각한다. mCPBA (85%, 10.45 g, 51.47 mmol)을 주의해서 첨가하여, 일부 H₂의 기체 방출을 일으킨다. 배쓰가 가온되도록 될 때의 마지막 20분까지 배쓰 온도를 유지시키면서, 반응물을 1.75 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 포화 비카르보네이트에 주입하고, 분리하며, 2 x CH₂Cl₂로 추출한다. 유기물을 회전 증발기 상에 농축시킨 후, 진공 하 건조시킨다 (거품 형성을 주의하면서). 이로써, 헥산 중 1.6 L 27.5 % 아세톤 및 100 % 아세톤으로 차례로 이용하여, 실리카 상의 속성 크로마토그래피로써 정제되는 빛의 그을린 색의 거품을 수득한다. 냉장으로 EtOAc/헥산으로써 결정화될 수 있는 백색 고체를 수득하여, mp = 143.6-144.9 ℃ 인 백색 결정을 제조한다.

실시예 3

1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-2-(메틸술포닐)에탄온.

아르곤 하, RBF 중에서 1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-2-(메틸술파닐)에탄올 (2.7422 mg, 9.31mmol)을 CH₂Cl₂(30 mL) 에 용해시킨 후, 얼음/H₂0 배쓰에서 냉각한다. mCPBA (85%, 4.35 g, 21.4 mmol)을 주의해서 첨가한다. 백색 석출물은 교반을 어렵게 만드므로, 더 많은 CH₂Cl₂을 첨가한다. 반응물을 하룻밤 동안 교반하여, 냉각 배쓰가 가온되도록 한다. 다음 날 아침, 그것을 분별 깔때기에 옮기고, ∼ 125 mL 로 희석하며, 2 x 희석 나트륨 비술피트 및 2 x 0.5 N 비카르보네이트를 이용하여 차례로 세정한다. 결합된 유기물을 면을 통해 여과하고, 분자체 상에 건조시키며, 회전 증발기 상에 농축시킨 후, 거품 형성에 주의하면서 진공 하에 건조시킨다. 이로써, EtOAc/헥산으로부터 결정화될 수 있는 황색 거품을 수득하여, mp = 138.6 ∼ 139.5 ℃ 의 백색 결정을 제조한다.

실시예 4

1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(메틸술피닐)프로판-1-온.

이 물질은 (1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-2-(메틸술피닐)에탄온의 방법)에 따라, 1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(메틸술파닐)프로판-l-온으로부터 수득된다. 생성물을 헥산 중 30 % 아세톤을 이용한 속성 크로마토그래피로써 정제하고, EtOAc/헥산으로부터 재결정된다. mp = 158.8-159.5 ℃

실시예 5

1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-2-(에틸술피닐)에탄온.

이 물질은 (1-(3,5,-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-2-(메틸술피닐)에탄온의 방법)에 따라, 1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-2-(에틸술파닐)에탄온으로부터 제조된다. 이 물질을 헥산 중 25% 아세톤을 이용한 속성 크로마토그래피로써 정제한 후, 냉장으로 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여, 백색 결정을 수득한다. mp = 133-134 ℃.

실시예 6

1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(메틸술포닐)프로판-1-온.

이 물질은 (1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-2-(메틸술파닐)프로판-1-온)의 방법)에 따라, 1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-3-(메틸술파닐)프로판-l-온으로부터 제조된다. 100% 아세톤을 이용한 속성 크로마토그래피 및 EtOAc/펜탄으로부터의 재결정을 차례로 수행하여, 백색 솜털같은 고체를 수득한다. mp = 167.9-168.5 ℃.

실시예 7

1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-2-(에틸술포닐)에탄온.

이 물질은 (1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-2-(메틸술포닐)에탄온의 방법)에 따라, 불순의 1-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-2-(에틸술파닐)에탄온으로부터 제조된다. EtOAc/헥산으로부터의 (조 생성물의) 결정화, 2 차 결정화, EtOAc을 이용한 속성 크로마토그래피 및 냉장으로의 3 차 결정화를 차례로 수행함으로써, 백색 결정을 수득한다. mp = 119.5-120.5 ℃.

본 발명의 조성물은 안전 유효량의 본 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 여기에서 사용된 바, ″안전 유효량″ 은 건전한 의약 기준 영역 내에서, 치료받는 상태에서 양성적 변형을 상당히 유도하는데 충분하면서도, (합당한 이익/위험 비에서) 심각한 부작용을 피할 만큼 적은 화합물의 양을 의미한다.

안전 유효량의 화합물은 치료받는 특별한 상태, 치료받는 환자의 연령 및 신체적 조건, 상태의 심각도, 치료 기간, 수반하는 치료의 성질, 이용되는, 특별한 약제학적으로 허용가능한 담체 등 요인등으로, 임하는 의사의 지식 및 전문적 기술 내에서 변화하게 된다.

본 발명의 조성물은 바람직하게 약 0.1 내지 약 99.9 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 80 중량 %, 가장 바람직하게는 약 40 내지 약 70 중량 % 의 화합물을 함유한다.

화합물에 부가하여, 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 여기에 사용된 ″약제학적으로 허용가능한 담체″ 이라는 용어는 인간이나 그 이하 하등 동물에 투여하기에 적당한 캡슐화 물질을 또는 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 충진제 희석물을의미한다. 여기에 사용되는 ″상용성″ 이라는 용어는 본 화합물과 서로 일반적인 사용 상황 하에서 조성물의 약제학적 효능을 상당히 감소시키는 상호 작용이 없는 방법으로 혼합가능한 조성물의 성분을 의미한다. 물론 약제학적으로 허용가능한 담체는 충분히 순도가 높고 충분히 독성이 적어, 치료받는 인간이나 그 이하 하등 동물에 투여하기에 적당하게 되도록 해야 한다.

약제학적으로 허용가능한 담체 또는 그의 성분으로 작용될 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스 ; 전분, 예컨대 옥분 및 감자분 ; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 ; 분말 트라가칸트 ; 맥아 ; 젤라틴 ; 탈크 ; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 ; 칼슘 술페이트 ; 트리글리세라이드 및 유도체 ; 식물성 유지, 예컨대 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥유 및 테오브로마(theobroma) 오일 ; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 ; 알긴산 ; 유화제, 예컨대 트윈스 (Tweens) (상표명) ; 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 ; 착색제 ; 향료, 부형제 ; 정제화제 (tableting agents) ; 안정화제 ; 항산화제 ; 보존제 ; 피로겐이 없는 물 ; 등장 염액 ; 및 인산염 완충액이다.

본 화합물과 함께 사용되는, 약제학적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 식에 의해 결정된다.

본 화합물을 주사하려고 할 경우, 비정맥내 주사가 바람직하고 ; 바람직한, 약제학적으로 허용가능한 담체는 pH 가 약 7.4 로 조정된 혈액 상응성 현탁화제와 함께 살균, 생리식염수이다. 그러한 주사용 조성물은 바람직하게 약 1 내지 약 50 %, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 25 % 의 본 화합물을 함유하고, 또한 일회 투여량으로 바람직하게 약 10 내지 약 600 mg 의 본 화합물을 함유한다.

국소적 적용에 적당한, 약제학적으로 허용가능한 담체는 로션, 크림, 겔 등으로 사용되기에 적당한 것들을 포함한다. 국소적 조성물은 바람직하게 약 1 내지 약 50 %, 바람직하게는 약 5 내지 약 25 % 의 연화제를 함유한다. 그러한 국소적 조성물은 바람직하게 약 0.1 내지 약 50 %, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 % 의 본 화합물을 함유하고, 또한 일회 투여량으로 약 5 내지 약 3500 mg 이 바람직하다.

본 화합물의 바람직한 투여 방식은 경구 투여이다. 그러므로 바람직한 단위 투여 형태는 정제, 캡슐 등이고, 그것은 바람직하게 약 5 내지 약 3500 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 약 25 내지 약 600 mg 의 안전 유효량의 화합물을 함유한다. 구강 투여용 단위 투여 형태의 제조에 적합한, 약제학적으로 허용가능한 담체는 당 분야 기술에 공지되어 있다. 그것의 선별은 맛, 가격 및 선반 안정성 (shelf stability)등과 같은 2 차적 고려 조건에 따라 좌우되나, 그것들은 본 발명의 목적에 제한적이지 않고, 당 분야 숙련가에 의해 어려움없이 이루어질 수 있다.

많은 본 화합물은 소수성이다. 수성 기재 조성물, 또는 수성 매질에 가용성이거나 혼화성인 조성물을 제공하고 할 경우, 가용화제가 조성물에 포함될 수 있다. 그러한 가용화제의 비제한적 예로서, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 폴리옥시에틸렌 (35) 비버 오일이 포함된다.

본 발명의 조성물에 적당한, 특히 바람직한 구강 조성물이 1993년 2월 23일, Kelm 및 Bruns 에 특허허여된 U.S. 특허 No. 5,189,066 (발명의 명칭 : ″테부펠론(Tebufelone) 이라는 약제학적 조성물″) 및 1994년 1월 25일, Kelm 및 Dobrozsi 에 특허허여된 5,281,420 (발명의 명칭 : ″테부펠론(Tebufelone) 이라는 고체 분산 조성물)″에 기재되어 있고, 이로써 여기에 참조로 병합된다.

본 화합물의 바람직한 투여 형태는 경구 투여이나, 다른 공지된 투여 방법도, 예컨대 피부 점막을 통해 (예를 들면, 피부, 직장 등으로), 및 비경구적을 통한 것 (예를 들면, 피하 주사, 근육 내 주사, 관절 내 주사, 정맥 내 주사 등) 도 고려된다. 눈 투여 및 흡입도 포함된다. 이에 특정 투여 방법에는, 비제한적으로 경구, 혈관, 점막, 혀밑, 코 내, 근육 내, 장 내, 정맥 내, 복막 내, 피하 및 국소적 투여가 포함된다.

본 화합물의 바람직한 투여량은 약 0.2 내지 약 70 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 12 mg/kg 이다. 바람직한 주사 투여량은 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 의 본 화합물을 함유한다. 바람직한 국소 투여량은 약 1 내지 약 200 mg/cm²의, 피부 표면에 적용되는 본 화합물을 함유한다. 바람직한 경구 투여량은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 10 mg/kg 의 본 화합물을 함유한다. 그러한 투여량은 바람직하게 1일 약 1 회 내지 약 6 회, 더욱 바람직하게는 1일 약 2 회 내지 약 4 회 투여한다. 그러한 1일 투여량은 바람직하게 1 주 이상동안, 또한 바람직하게 2 주 이상, 또한 바람직하게 1 달 이상, 또한 바람직하게 2 달 이상, 또한 바람직하게 6 달 이상, 1년, 2 년 또는 그 이상 동안 투여된다.

하기 비제한적 실시예는 본 발명을 설명한다.

실시예 A

정제 형태의 약제학적 조성물을 하기와 같이 제형하여, 통상적 방법, 예컨대 혼합 및 직접적 압밀(壓密) 로써 제조한다 :

구성 요소 양 (mg/정제)

화합물 1 200

미세결정 셀룰로스 100

나트륨 전분 글리콜레이트 30

마그네슘 스테아레이트 3

1일 2회 구강 투여될 경우, 상기 조성물은 류마티즘성 관절염을 앓는 환자에 있어 염증을 상당히 감소시킨다. 또한 골관절염을 앓는 환자에 이 조성물을 1 일 2 회 투여함으로써, 상당한 이익이 달성된다.

실시예 B

캡슐 형태의 약제학적 조성물을 하기와 같이 제형하여, 통상적 방법으로 제조한다 :

구성 요소 양 (mg/캡슐)

화합물 2 200

락토스 캡슐의 체적을 채우는 양

1일 1회 구강 투여되는 상기 캡슐은 류마티즘성 관절염 또는 골관절염을 앓는 환자의 종합적 증상을 상당히 감소시킨다.

실시예 C

구강 고체 투여 약제학적 조성물을 하기와 같이 제형하여 통상적 방법으로 제조한다 :

구성 요소 양 (중량 %)

화합물 6 20 %

플루로닉(Pluronic) F 108 40 %

트윈 (Tween) (상표명) 40 %

실시예 D

구강 고체 투여 약제학적 조성물을 하기와 같이 제형하여 통상적인 방법으로 제조한다 :

구성 요소 양 (중량 %)

화합물 6 50 %

트리글리세라이드 및 유도체 45 %

Cremaphor EL 5 %

본 발명의 또다른 측면은 염증을 특징으로 하는 질병을, 그러한 치료를 필요로 하는 인간이나 그 이하 하등 동물에 안전 유효량의 본 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방하는 방법이다. 여기에서 사용되는 ″염증을 특징으로 하는 질병″ 이라는 용어는 염증을 유발하는 것으로 알려진 상태를 의미하고, 예컨대 관절염 (예 : 류마티즘성 관절염, 골관절염, 건선 관절염, 연소기 관절염, 렐터 증후군, 감염성 관절염 및 경직 척추염, 계통적 낭창, 홍반 및 통풍) 과 같은 상태, 및 규명가능한 질병과 관련과 상관없이 염증의 존재를 포함할 수 있다. 또한 염증을 특징으로 하는 질병은 구강 내 염증 (예 : 치은염 또는 치주병과 관련된 염증) ; 위장 관(管) 내 염증 (예 : 궤양 및 흥분성 내장병과 관련된 염증) ; 피부병과 관련된 염증 (예 : 건선, 좌창 및 기타 피부 염증) ; 순환계 관과 관련된 염증 (예 : 천식, 기관지염 및 알레르기) ; 및 중추 신경계와 관련된 염증 (예 : 알츠하이머병)을 포함할 수 있다.

본 발명의 또다른 측면은 통증을, 그러한 치료가 필요한 인간이나 그 이하 하등 동물에 안전 유효량의 본 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예하는 방법이다. 본 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 통증은 말초적 통증, 생리통, 치통 및 아래등 통증을 포함할 수 있다.

본 발명의 또다른 측면은 이하에 대한 치료를 필요로 하는 인간이나 그 이하 하등 동물에 안전 유효량의 본 화합물을 투여함으로써, 산화성 스트레스 및 허혈성 상태로 인한 유리 라디칼 손상으로부터 보호하는 방법이다. 그러한 치료법은 허혈성 심장병, 아테롬성 동맥경화증, 졸중, 및 심장의 허혈성 세포 손상으로부터 보호함을 포함할 수 있다.

본 발명의 또다른 측면은 이하에 대한 치료를 필요로 하는 인간이나 그 이하 하등 동물에 안전 유효량의 본 화합물을 투여함으로써, 위 또는 십이지장 궤양 또는 미란의 치료법 또는 예방법이다. 특히, 에탄올 또는 비스테로이드게 항염증성 약제 (NSAID) 에 의해 유발되는 궤양 또는 미란은 바람직한 본 화합물의 투여로써 치료 및/또는 예방될 수 있다.

본 화합물의 위장 안전성 또는 위 보호 또는 장 치료 성질을 결정하기에 적당한 시험이 공지되어 있다.

급성 위장 안정성을 결정하는 방법이 하기 참조문에 공개 및/또는 참조되어 있다 : 문헌 [Unangst, P.C., G.P. Shrum, D.T. Connor, R.D. Dyer, 및 D.J. Schrier, ″Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors″, J. Med. Chem., Vol. 35 (1992), pp. 3691-3698 ; 및 Segawa, Y, 0. Ohva, T. Abe, T. Omata 등, ″Anti-inflammatory, Analgesic, and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of the New Anti-inflanimatory Drug N-(3-[3-(piperidinylmethyl) phenoxy]propyl)carbamoylmethylthio]ethyl-1-(p-chlorobenzoyl) 5-Methoxy-2-메틸-3-indolyl acetate″, Arzneim.-Forsch./Druiz Res., Vol. 42 (1992), pp. 954-992]. 거기에 공개된 방법으로 화합물을 투여하고나서 2 시간 경과 후, 동물의 위를 국소적으로 조사한다.

아만성의 위장 안전성을 결정하는 방법이 하기 참조문에 공개 및/또는 참조되어 있다 : 문헌 [Melarange, R., C. Gentry 등, ″Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite, 6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid (6MNA)″, Dig. Dis. Sci., Vol. 37 (1992), pp. 1847-1852 ; 및 Wong, S., S.J. Lee 등, ″Antiarthritic Profile of BF-389 - A Novel A-nti-inflammatory Agent With Low Ulcerogenic Liability″, Agents Actions, Vol. 37 (1992)), pp. 90-91].

급성 위 보호를 결정하는 방법이 하기 참조문에 공개 및/또는 참조되어 있다 : 문헌 [Playford, R.J., D.A. Versey, S. Haldane, M.R. Alison 및 J. Calan, ″Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indomethacin-induced Gastric Damage″, Digestion, Vol. 49 (1991), pp. 198-203]. 거기에 공개된 방법으로, 여성 루이스 쥐 (130-175 g) 에 본 화합물을 경구 투여하거나 (40 mg/kg b.i.d.), 인도메타신의 위를 손상시키는 투여량으로 투여하기 2 시간 전, 및 직전에 부형제 (vehicle)를 투여한다. 래트는 C0₂질식으로 인해 4 시간 후에 희생된다. 위 부위 손상 (출혈 외상의 밀리미터) 을 디지털화 이미징 상화 (imaging) 로써 측정한다.

본 발명의 특정 구현예를 기재하면서, 당 분야 숙련가에게 본 발명의 취지 및 영역을 벗어나지 않으면서 여기에 공개된 조성물에 각종 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 명백해질 것이다. 첨부된 청구 범위에, 본 발명의 영역 내에 속하는 그런 모든 변형이 포함되도록 한다.

Claims

하기 구조를 갖는 화합물 :

[식 중에서,

(a) x 는 1 내지 5 이고 ;

(b) y 는 1 내지 2 이며 ;

(c) z 는 0 내지 5 이다].
제 1 항에 있어서, x 가 1 내지 3 인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, z 가 0 내지 3 인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, y 가 1 인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, y 가 2 인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, x 가 1 또는 2 인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, z 가 0 인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, z 가 1 인 화합물.
(a) 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의, 안전 유효량의 화합물 ; 및

(b) 약제학적으로 허용가능한 담체 :

를 함유하는 약제학적 조성물.
제 2 항에 있어서, x 가 1 내지 2 인 화합물.
제 3 항에 있어서, z 가 0 내지 1 인 화합물.